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一种治疗骨关节炎的药物组合物.pdf

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一种 治疗 骨关节炎 药物 组合
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201310052523.6

申请日:

20130207

公开号:

CN103083621A

公开日:

20130508

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/9066,A61K38/17,A61P19/08,A61P19/02,A61K35/56,A61K33/42,A61K33/10,A61K33/06,A61K31/375,A61K31/593,A61K31/355 主分类号: A61K36/9066,A61K38/17,A61P19/08,A61P19/02,A61K35/56,A61K33/42,A61K33/10,A61K33/06,A61K31/375,A61K31/593,A61K31/355
申请人: 涂雪莲
发明人: 涂雪莲,陈勇军
地址: 330800 江西省高安市大城镇迎宾路16号
优先权: CN201310052523A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN201310052523.6

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种治疗骨关节炎的药物组合物,该组合物由以下重量份的原料药制成:白芍1-100;甘草1-30;木瓜1-30;川芎1-20;姜黄1-20;钙源0.1-30;维生素C10~600;维生素D31.25-15;维生素E2.5~300。本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处,提供一种不但能有效改善骨关节炎疼痛、功能障碍等临床症状,而且又能有效延缓或抑制骨关节病理状态进一步向前发展并且不易对胃肠道产生副作用的药物组合物。

权利要求书

太阳城集团1.一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于该药物组合物由以下重量份的原料药制成:2.根据权利要求1所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于该药物组合物由以下重量份的原料药制成:3.根据权利要求1所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于该药物组合物由以下重量份的原料药制成:4.根据权利要求1或2或3所述的任一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于所述的钙源为碳酸钙、氯化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、酪蛋白钙、苹果酸钙、醋酸钙、硫酸钙、螯合钙、珍珠、珍珠母或牡蛎中的一种或两种以上的混合物。5.根据权利要求4所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于该药物组合物由以下重量份的原料药制成:6.根据权利要求1或2或3所述的任一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或煎膏剂中的一种。

说明书

技术领域

太阳城集团本发明涉及一种药物组合物;尤其是涉及一种用于治疗骨关节炎的药物组合物。

背景技术

太阳城集团骨关节炎(OA)是一种以关节软骨退变和关节周围形成骨质增生为病理特征的慢性进行性疾病,亦称为退行性关节炎。是一种年龄相关性疾病,在中年以后多发,有研究表明,骨关节炎在40岁以上人群的患病率为10%~17%,60岁以上则达50%,而在75岁以上人群中,80%患有骨关节炎。OA好发于负重大、活动多的关节,如膝、脊柱(颈椎和腰椎)、髋、踝、手等关节,该病的最终致残率达53%,严重危害中老年人健康。

世界卫生组织(WHO)非常重视骨关节疾病的危害,将骨关节疾病、心脑血管疾病、癌症并列为危害人类健康的三大杀手。WHO已将每年的10月12日定为“世界关节炎日”。我国不仅是人口大国,老龄化速度也非常快,至2005年我国60岁以上人口所占比率已达11.3%,达到14403万人;2008年人口变动抽查数据显示,60岁以上人口占比达14.0%;到2020年60岁以上老年人口数预计将增加到2.45亿。随着平均寿命的延长,老龄化人口数量的逐步增多,预计在今后较长的一段时期内,骨关节炎的患病人数会进一步增加,其对社会和经济的影响将进一步加大。

太阳城集团OA临床症状和体征以关节疼痛和功能障碍为主要表现:

1)关节疼痛及压痛:初期为轻度或中度间断性隐痛,休息时好转,活动后加重,晚期可出现持续性疼痛或夜间痛。关节局部有压痛,在伴有关节肿胀时尤为明显。

太阳城集团2)关节僵硬:在早晨起床时关节僵硬及发紧感,也称为晨僵。

太阳城集团3)关节肿大:手关节或部分膝关节肿大明显。

4)骨摩擦音(感):由于关节软骨破坏,关节面不平,关节活动时出现骨摩擦音(感)。

太阳城集团5)关节无力、活动障碍:关节疼痛、活动度下降、肌肉萎缩、软组织挛缩可引起关节无力,行走时脚软或关节绞锁,不能完全伸直或活动障碍。

现代医学对OA的病因及发病机制还不够明确,认为OA是在力学因素和生物学因素:如年龄、肥胖、负重、损伤、血液微循环障碍、自由基代谢、内分泌紊乱等共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质、软骨下骨质三者正常分解与合成代谢失衡的一种慢性、进展性关节疾病。其治疗的总体原则是在疾病的早期采取药物和非药物相结合,在疾病进展的晚期,必要时采取手术治疗,在治疗骨关节炎时,在现有技术水平条件下,由于已经发生的病理学改变一般不能逆转,因此治疗的目的主要是缓解或消除疼痛等症状,改善或恢复关节功能,延缓病情发展,矫正畸形,以提高患者的生活质量。

太阳城集团在骨关节炎的临床治疗用药中,非甾体抗炎药(NSAIDs)是最常用的一类治疗药物。其主要包括:丙酸衍生物如布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬;苯酰酸衍生物如双氯芬酸;吲哚酰酸类如舒林酸、阿西美辛;吡喃羧酸类如依托度酸;非酸性类如萘丁美酮;昔康类如美洛昔康;磺酰苯胺类如尼美舒利;昔布类如塞来昔布、罗非昔布。但是NSAIDs在广泛使用的同时,也出现了各种不良反应,尤其是消化道损伤和肾损害以及近年来环氧化酶-2(COX-2)抑制剂所发生的心血管事件,其中NSAIDs引发的消化道溃疡发生率据美国一份医学周刊报道达15%~30%,这些不良反应患者中,严重的需要住院治疗,及其严重的可造成死亡,此外,还有报道认为非甾体抗炎药在长期应用中可能抑制关节软骨细胞外基质的合成代谢,不利于损伤修复。

发明内容

太阳城集团本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处,提供一种不但能有效改善骨关节炎疼痛、功能障碍等临床症状,而且又能有效延缓或抑制骨关节病理状态进一步向前发展并且不易对胃肠道产生副作用的药物组合物。

太阳城集团为了达到上述目的,本发明采用以下方案:

一种治疗骨关节炎的药物组合物,由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团如上所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团如上所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于该药物组合物由以下重量份的原料药制成:

如上所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于该药物组合物由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团如上所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,其中所述的钙源可以为碳酸钙、氯化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、酪蛋白钙、苹果酸钙、醋酸钙、硫酸钙、螯合钙、珍珠、珍珠母或牡蛎等中的一种或两种以上的混合物。

如上所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,该药物组合物由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团如上所述的一种治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于本发明药物组合物除上述的原料药外,可与药剂学上适宜的辅料结合,制成适合临床使用的各种剂型,如可为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或煎膏剂。

太阳城集团本发明的药物组合物用于治疗骨关节炎,将中药传统方剂芍药甘草汤适当加味后与西药成分结合起来,同时添加了对骨关节炎有治疗作用的药物:姜黄及抗氧化剂维生素C和维生素E,以期进一步增强其在骨关节炎治疗中的效果。

本发明药物组合物与其它常用治疗骨关节炎药物的对比如下:

从以上对比分析可知,作为抗炎镇痛效果明显的骨关节炎临床治疗一线用药的非甾体抗炎类药物,其临床使用量仍非常的大,据不完全统计,全世界每天有3~4千万人次在使用NSAIDs,然而其多发的不良反应也为临床用药所诟弊。NSAIDs常见的不良反应包括消化道损害、肾损害和肝损害,以对胃肠系统的刺激和组织损害最为常见;选择性COX-2抑制剂作为一类新型NSAIDs,虽然避免了胃肠道不良反应的发生,但有数据表明使用这类药物会增加心血管不良事件的风险。另外值得注意的是,NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加,50~59岁,60~69岁及70~79岁,其上消化道出血的相对危险性分别为20~49岁的1.6、3.1和5.6倍,然而骨关节炎作为年龄相关性疾病,偏偏中老年人群为其多发人群,国外调查25岁以下人群中的发病率一般不超过5%,但在80岁人群中90%以上有之,老年人群随着生理机能的逐步退化及各种基础疾病的长期积累,诸多不利因素的叠加,更加重了不良反应产生的概率和程度。另一类药物软骨活性物质口服起效缓慢,缓解症状效果不佳,而且其有效性还需要进一步的临床证明。再一类川乌、草乌类毒性中药类,虽然镇痛抗炎效果明显,但同样面临不良反应多的风险。

以下通过进一步对本发明组合物进行分析与说明,阐述本发明组合物的创新性及有益效果。

1、处方设计更合理:

在骨关节炎的治疗中,缓解或消除症状、改善或恢复关节功能、延缓病情发展是其主要治疗目的。本发明组合物的处方设计从治疗前期快速消除症状、恢复关节功能,后期抑制病情发展入手,将中药成分与钙、维生素D和抗氧化剂结合起来。

太阳城集团1.1本发明的药物组合物中,芍药甘草汤是张仲景《伤寒论》中的著名方剂,由白芍和甘草两味药组成,是常用的缓急止痛方,具有和营散逆,舒挛止痛的功用,主治伤寒伤阴,筋脉失濡,腿脚挛急,脘腹疼痛,现代药理研究证明其具有显著的解痉、镇痛、镇静、抗炎、抗溃疡等药理作用。方中白芍味苦、酸,具有平肝止痛,养血敛阴的功效;甘草味甘,具有补脾益气,缓急止痛等功效;二者相合,共奏酸甘化阴,柔肝益脾,缓急止痛之功,共为君药。木瓜平肝舒筋,和胃化湿,加用木瓜增强其舒筋活络,消肿缓急的功效,是为臣药。川芎、姜黄均能活血行气止痛,有利于通顺血脉,破除血痹,加用川芎、姜黄有扩张血管,改善微循环,促进成骨的功效,是为佐助药。全方共奏缓急止痛,止痉挛、消肿的功效。

1.2随着年龄的增加,人体的骨骼系统和其他各生理系统一样,发生生理性老化。骨质疏松和骨关节炎作为两种年龄相关性疾病,虽然两者的关系目前尚未有定论,但对老年人而言,骨质疏松和骨关节炎往往是同时存在的。维生素D可通过促进胃肠道对钙的吸收、肾小管对钙的重吸收、影响降钙素分泌增加和甲状旁腺激素分泌减少的动态平衡来影响骨健康,还可通过调节钙代谢影响骨健康,同时在关节软骨的转换中发挥重要作用。因此在OA治疗中补充适量的钙和维生素D,一方面能改善骨的高转换态,另一方面能抑制炎症的发展,保证OA骨的重建。

太阳城集团1.3补钙强化剂分为有机钙和无机钙两类,无机钙大多难溶于水,或者对胃肠道刺激大;在有机钙中,醋酸钙是一种较好的补钙强化剂,醋酸钙为白色针状结晶,颗粒或粉末,微有乙酸味,能溶于水,微溶于乙醇,0.2mol/L醋酸钙溶液的pH值为7.6。醋酸钙溶于水就可以立即解离为醋酸根和钙离子两部分,醋酸根参与人体三羧酸循环,能降低血液粘稠度,有利于畅通微循环;钙离子被肠道直接吸收进入人体被利用。醋酸钙溶解度是以碳酸钙为主要成分的活性钙的400余倍。另外,人体对醋酸钙的吸收利用率为78.51%±5.25%,储留率为97.90%±1.07%,与此对应,葡萄糖酸钙的吸收利用率为27%,乳酸钙的吸收利用率为32%,碳酸钙吸收利用率为38%。

1.4OA患者软骨降解的病理发生除因软骨基质酶降解和合成新的基质受到抑制的原因外,关节软骨细胞的凋亡异常是一个重要原因。现已证明白细胞介素1(IL-1)、一氧化氮(NO)、自由基等是参与OA发病过程的重要介质。降低IL-1水平,抑制NO水平,减少自由基对软骨细胞的损伤,对延缓软骨退变,促进软骨修复极为有利。本发明组合物中白芍含有的有效成分白芍总苷、川芎中含有的川芎嗪及姜黄中含有的姜黄素等,均有较好的降低IL-1、NO水平的作用,加用抗氧化剂维生素C和维生素E,能更好的抑制自由基损伤,同时维C还能促进胶原和粘多糖的合成,而胶原和粘多糖又是骨组织的主要组成成分,维E有保护微循环的作用。

1.5从以上分析可知:中药成分芍药甘草汤适当加味与钙和维生素D及抗氧化剂在治疗中起作用是相辅相成的。单用中药成分其抗炎镇痛、缓解症状的效果较好,但抑制关节进一步发生损害的效果有所欠缺;单用或合用钙加维生素D与抗氧化剂,缓解症状的效果很差,将中药成分与钙和维生素D及抗氧化剂结合以来,不但能进一步增强消除症状的效果,而且能很好的抑制关节进一步发生退行性变。

2、针对了中老年人身体机能的变化情况:

中老年人随年龄的增加,肌体及脏腑功能逐渐减弱,表现在血循环上为血液流变学改变及微循环血栓,血液有呈粘、浓、凝、聚变化的倾向,正常的血液供应是保证骨营养与重建的基础,本发明药物组合物一方面能积极改善血液循环状况,另一方面又有直接促进骨形成的作用。

太阳城集团本发明的药物组合物中的各味药根据中医药理论及芍药甘草汤在临床中对治疗各种痛证、痉挛的长期运用,合理优化处方比例及组合,从多途径、多系统起作用,而且副作用少,适合长期用药,从而为骨关节炎患者的治疗提供了一个安全、有效的制剂,达到了本发明的目的。

本发明的药物组合物,可与药剂学上适宜的辅料结合,制成适合临床使用的各种剂型,如可为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或煎膏剂等。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述:

实施例1

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团制备成滴丸剂:取白芍、甘草、木瓜、川芎、姜黄用60%~75%的乙醇渗漉提取72h~84h,低温回收乙醇至无醇味并适当浓缩成稠浸膏;钙源(如选择珍珠),预先粉碎成超微粉或纳米粉;取聚乙二醇6000(PEG-6000)适量至容器中,加热至90℃~95℃,待全部熔融后,加入珍珠超微粉(纳米粉)、维生素C、维生素D3、维生素E和上述稠浸膏,分散均匀,以液体石蜡为冷却剂滴制成丸,取出滴丸,甩干石蜡,即得滴丸剂。

实施例2

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团制备成片剂:取白芍、甘草、木瓜、川芎、姜黄用60%~75%的乙醇渗漉提取72h~84h,低温回收乙醇至无醇味并适当浓缩,再喷雾干燥得干膏粉;取所得的干膏粉,加入适量淀粉、糖粉和甘露醇,及钙源(如选择乳酸钙、酪蛋白钙、氯化钙三者混合物)、维生素C、维生素D3、维生素E,混匀,制成颗粒,干燥,拌入适量硬脂酸镁,压成片剂。

实施例3

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

制备成颗粒剂:取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次,滤过,滤液浓缩至适量,放冷,加乙醇使溶液含醇量为75%,静置24小时,滤过,回收乙醇,浓缩至稠浸膏,真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉;姜黄用60%~75%的乙醇渗漉提取72h~84h,低温回收乙醇至无醇味并适当浓缩后,加入适量β-环糊精振磨包合后,减压干燥,粉碎;取上述所得的两种干膏粉及钙源(如选择乳酸钙、酪蛋白钙、氯化钙三者混合物)、维生素C、维生素D3、维生素E,加入适量糖粉及糊精,混匀,制成有糖型颗粒剂;或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖,混匀,制成无糖型颗粒剂。

实施例4

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

制备成浓缩丸:取甘草、木瓜,加水煎煮两次,浓缩,得稠浸膏;其余量的白芍、川芎、姜黄及钙源(如选择磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙)混合均匀后超微粉碎得超微粉;将所得超微粉与维生素C、维生素D3、维生素E混合均匀,加入前述稠浸膏作为粘合剂,泛制成丸。

实施例5

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团制备成水蜜丸:取白芍、甘草、木瓜、川芎、姜黄及钙源(如选择磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙)混合均匀后超微粉碎得超微粉;将所得超微粉与维生素C、维生素D3、维生素E混合均匀,加入适量的炼蜜和开水作为粘合剂,泛制成丸。

实施例6

太阳城集团本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团制备成咀嚼片:取白芍、甘草、木瓜、川芎、姜黄用60%~75%的乙醇加热回流提取两次,真空浓缩至无醇味后再适当浓缩,真空干燥后粉碎得干膏粉;取所得的干膏粉,加入适量糖粉、甘露醇及山梨醇、钙源(如选择微粉级或纳米级碳酸钙)、维生素C、维生素D3、维生素E,混匀,制成颗粒,干燥,拌入适量硬脂酸镁或微粉硅胶,压成咀嚼片。

实施例7

太阳城集团本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

制备成分散片:取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次,滤过,滤液浓缩至适量,放冷,加乙醇使溶液含醇量为75%,静置24小时,滤过,回收乙醇,浓缩至稠浸膏,真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉;姜黄用60%~75%的乙醇渗漉提取72h~84h,低温回收部分乙醇后,用大孔吸附树脂吸附,用60%~85%的乙醇解吸后适当浓缩,得稠浸膏;取前述所得的干膏粉及稠浸膏,加入适量羧甲基淀粉钠、醋酸钙、维生素C、维生素D3、维生素E,混匀,制成颗粒,干燥,拌入适量硬脂酸镁或微粉硅胶、羧甲基纤维素钠,压成分散片。

实施例8

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

制备成水蜜丸:取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次,滤过,滤液浓缩至适量,放冷,加乙醇使溶液含醇量为75%,静置24小时,滤过,回收乙醇,浓缩至稠浸膏,真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉;姜黄经超微粉碎成超微粉;取上述干膏粉、超微粉、醋酸钙、维生素C、维生素D3、维生素E混合均匀,加入适量的炼蜜和开水作为粘合剂,泛制成丸。

实施例9

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

制备成颗粒剂:取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次,滤过,滤液浓缩至适量,放冷,加乙醇使溶液含醇量为75%,静置24小时,滤过,回收乙醇,浓缩至稠浸膏,真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉;姜黄用60%~75%的乙醇渗漉提取72h~84h,低温回收部分乙醇后,用大孔吸附树脂吸附,用60%~85%的乙醇解吸后适当浓缩,得稠浸膏,加入适量β-环糊精振磨包合后,减压干燥,粉碎;取上述所得的两种干膏粉、醋酸钙、维生素C、维生素D3、维生素E,加入适量糖粉及糊精,混匀,制成有糖型颗粒剂;或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖,混匀,制成无糖型颗粒剂。

实施例10

太阳城集团本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

太阳城集团制备成颗粒剂:钙源如选择葡萄糖酸钙,制备方法同实施例9。

实施例11

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

制备成煎膏剂:取白芍、甘草、木瓜、川芎、牡蛎加水煎煮两次,滤过,滤液浓缩至适量,得稠膏1;姜黄用60%~75%的乙醇渗漉提取72h~84h,低温回收乙醇至无醇味并适当浓缩,得稠膏2;将稠膏1、稠膏2及适量炼蜜、维生素C、维生素D3、维生素E混匀,制成煎膏剂。

实施例12

太阳城集团本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

制备成硬胶囊:取白芍、甘草、木瓜、川芎、姜黄用60%~75%的乙醇渗漉提取72h~84h,低温回收乙醇至无醇味并适当浓缩,真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉;取所得的干膏粉,加入适量淀粉、钙源(如选择螯合钙和磷酸钙的混合物)、维生素C、维生素D3、维生素E,混匀,制粒,充填,制成硬胶囊剂。

实施例13

本发明治疗骨关节炎的药物组合物,其特征在于主要由以下重量份的原料药制成:

制备成软胶囊:取白芍、甘草、木瓜、川芎、姜黄用60%~75%的乙醇渗漉提取72h~84h,低温回收乙醇至无醇味并适当浓缩,真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉;取所得的干膏粉、钙源(如选择碳酸钙和氯化钙的混合物)、维生素C、维生素D3、维生素E混匀,再加入适量大豆油、蜂蜡和大豆磷脂,混匀,压制成软胶囊。

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