太阳城集团

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作为SGLT2抑制剂的新的二苯基甲烷衍生物.pdf

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作为 SGLT2 抑制剂 苯基 甲烷 衍生物
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201280026961.9

申请日:

20120601

公开号:

CN103596564A

公开日:

20140219

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/357,A61K31/343,A61K31/35,A61K31/015,A61P3/00 主分类号: A61K31/357,A61K31/343,A61K31/35,A61K31/015,A61P3/00
申请人: 株式会社绿十字
发明人: 崔珣奎,宋光燮,李硕镐,金旼姝,徐希静,朴恩婷,孔渶圭,朴劭屋,姜炫求,郑明恩,李基男,金贤贞,李俊成,李珉禹,金美顺,洪东镐,姜美淑
地址: 韩国京畿道
优先权: 61/492,143
专利代理机构: 北京同立钧成知识产权代理有限公司 代理人: 臧建明
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法律状态
申请(专利)号:

CN201280026961.9

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及一种具有二苯基甲烷部分的化合物,所述二苯基甲烷部分对存在于肠和肾中的钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)具有抑制活性,涉及含有所述化合物作为可用于预防或治疗代谢病特别是糖尿病的活性成分的药物组合物。本发明还提供了制备所述化合物的方法,及使用所述化合物来预防或治疗代谢病、特别是糖尿病的方法。

权利要求书

1.一种式I的化合物,或其药学上可接受的盐或前药:其中,X为氧或硫;Y为C烷基、C烯基、C炔基、C烷氧基、C烷氧基-C烷基、C烷基亚磺酰基、C烷基磺酰基,或C烷硫基;环A为所述R,R,R,R和W各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、羧基、C烷基、C烯基、C炔基、C烷氧基、C烷氧基-C烷基、C烯基-C烷氧基、C炔基-C烷氧基、C环烷基、C环烯基、C环烷氧基、苯基-C烷氧基、单-或二-C烷氨基、C烷酰基、C烷酰基氨基、C烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C烷基氨基甲酰基、C烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C烷基硫烷基、C烷基亚磺酰基、C烷基磺酰基、C芳基硫烷基、C芳基磺酰基、C芳基、5至13元杂芳基或5至10元杂环烷基,所述R各自独立地为羟基、C烷基或C烷氧基,所述n为0-3中的一个整数,所述Z,Z,和Z各自独立地为–CH-、-CH=、-(CO)-、-O-、-S-、-NH-,或-N=,并且所述p为1-3中的一个整数;环B为条件为当环A为A-1时,则环B为B-2,其中,所述R,R,R,and R各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、羧基、氧代、C烷基、C烷硫基、C烯基、C炔基、C烷氧基、C烷氧基-C烷基、C烯基-C烷氧基、C炔基-C烷氧基、C环烷基、C环烷硫基、C环烯基、C环烷氧基、C环烷氧基-C烷氧基、苯基-C烷基、C烷硫基-苯基、苯基-C烷氧基、单-或二-C烷氨基、单-或二-C烷氨基-C烷基、C烷酰基、C烷酰基氨基、C烷基羰基、C烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C烷基氨基甲酰基、C烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C烷基亚磺酰基、C芳基硫烷基、C芳基磺酰基、C芳基、5-13元杂芳基、5-10元杂环烷基、5-10元杂环烷基-C烷基,或5-10元杂环烷基-C烷氧基,并且所述环C为C环烷基、C环烯基、C芳基、5-13元杂芳基,或5-10元杂环烷基;所述烷基、烯基、炔基或烷氧基可选地被选自以下的至少一个取代基取代:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C烷基和C炔基;且所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基可选地被选自以下的至少一个取代基取代:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C烷基和C烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述环A-2选自:3.根据权利要求1所述的化合物,其中所述环B-1选自:其中,R为氢,或C烷基,且R和R各自独立地C烷基,或者R和R连接形成5-10元杂环烷基。4.根据权利要求1所述的化合物,其中所述环B-2选自:5.根据权利要求1所述的化合物,其中所述环A为苯、1,2-二氢化茚、茚、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢苯并噻吩、苯并噻吩、四氢化萘、二氢化萘、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、异苯并二氢吡喃、异苯并吡喃、苯并间二氧杂环戊烯、苯并二噁烷、苯并噁嗪、四氢喹啉、四氢喹喔啉、四氢异喹啉、吲唑、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪,或苯并三嗪环,其可选地被权利要求1定义的取代基取代。6.根据权利要求1所述的化合物,其中所述环B为喹啉、喹喔啉、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、2,3-二氢苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯、苯并间二氧杂环戊烯、1,2-二氢化茚、四氢化萘、3,4-二氢-2H-硫代苯并吡喃、二氢苯并呋喃、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊二烯、四氢喹啉,或3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪环,其可选地被权利要求1定义的取代基取代。7.根据权利要求1所述的化合物,其选自:(1)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(2)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(3)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(4)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(5)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(6)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(6-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(7)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(8)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(9)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(10)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(11)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(12)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(13)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(14)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(15)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(16)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙基苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(17)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(18)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(19)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(20)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(21)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(22)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(23)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙氧基苯甲基)-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(24)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(25)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-3-基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(26)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-2-基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(27)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-甲氧基-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(28)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(29)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(30)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(31)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(32)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(33)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(34)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(35)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(36)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(37)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(38)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(39)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(40)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(41)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(42)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(43)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(44)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(45)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-环丙基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(46)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(47)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-氯苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(48)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(49)(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(50)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(51)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(52)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(53)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(54)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(55)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(56)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(57)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(58)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-甲基-5-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(59)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(60)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(61)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-2-甲基-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(62)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(63)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(64)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯(65)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯(66)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(67)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(68)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(69)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(70)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(71)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-((S)-甲基亚磺酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(72)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(73)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-异丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(74)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-异丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(75)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(76)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-羟基-2-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(77)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(78)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(79)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-环丙基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(80)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(81)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(82)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(83)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(84)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(85)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(86)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(87)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(88)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(89)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(90)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-苯甲基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(91)1-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙酮;(92)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-羟基乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(93)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-氟乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(94)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(95)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(96)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(97)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(98)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(99)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1,1-二氟乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(100)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-环丙基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(101)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羟基丁-3-炔-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(102)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(丙-1-烯-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(103)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(104)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙炔基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(105)4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基氰;(106)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(107)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-3,4,5-三醇;(108)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(109)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(110)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(111)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-羟基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(112)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(113)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(114)4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮;(115)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-羟基-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(116)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(117)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(118)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮杂环丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(119)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(120)2-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙腈;(121)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(122)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(123)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(环丙硫基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(124)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(125)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(126)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(127)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(128)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(129)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(130)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(131)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(132)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(133)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(134)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(135)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(136)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(137)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(138)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(139)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(140)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(141)7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(142)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(143)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-环丙基-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(144)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-丙基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(145)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(146)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(147)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(环戊氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(148)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环戊基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(149)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丁氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(150)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-叔丁基苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(151)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丁基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(152)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(153)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(154)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(155)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮杂环丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(156)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(157)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)硫代苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(158)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(3-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(159)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-3,4,5-三醇;和(160)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。8.一种制备式I-a化合物的方法,包括:(a)使式II化合物与式III化合物反应,得到式IV化合物;和(b)对式IV化合物进行脱保护并还原,得到式I-a化合物,其中,X、环A和环B与本文所定义相同,Hal为卤素,PG为三甲基甲硅烷基或苯甲基。9.根据权利要求8所述的方法,其中当PG为三甲基甲硅烷基时,步骤(b)是通过对式IV化合物脱保护以得到式V化合物、然后还原式V化合物得到式I-a化合物而进行的:10.根据权利要求8所述的方法,其中当PG为苯甲基时,步骤(b)是通过还原式IV化合物以得到式VI化合物、然后对式VI化合物脱保护以得到式I-a化合物而进行的:11.一种用于预防或治疗代谢病的药物组合物,含有权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药作为活性成分,并且含有药学上可接受的载体。12.一种用于预防或治疗哺乳动物代谢病的方法,包括将权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药给药于所述哺乳动物。13.一种用于抑制哺乳动物的钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的方法,包括将权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药给药于所述哺乳动物。14.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药用于制备预防或治疗代谢病的药物的用途。

说明书

技术领域

太阳城集团本发明涉及一种具有二苯基甲烷部分的新化合物,所述二苯基甲烷部分对肠和肾内存在的钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)具有抑制活性,涉及含有所述新化合物作为可用于预防或治疗糖尿病的活性成分的药物组合物。

背景技术

糖尿病的患病率已经成为世界人口日益关注的问题。2010年估计有2亿8500万人——相当于世界成年人口的6.4%——患有糖尿病。预计到2030年该数字将增长到4亿3800万,相当于世界成年人口7.8%。糖尿病的特征是,为一种慢性代谢紊乱,是由于身体无法产生胰岛素和/或身体无力对胰岛素循环作出适当响应而产生的。由胰腺分泌的胰岛素能增加组织吸收血糖的能力。因此,胰岛素功能的失调通常会导致与糖尿病患者相关的高血糖水平。存在两种普遍公认的糖尿病形式:1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM),其特点是,为与胰腺β-细胞相关的自身免疫疾病,而2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus NIDDM),其特点是,β细胞机能障碍和胰岛素抗性。2型糖尿病是最普遍的葡萄糖稳态异常,占所有糖尿病病例的约90-95%。由于人口老龄化和文化的迅速变化,如城市化的增加、饮食的改变、体力活动的减少及其他不健康的行为模式,糖尿病已经遍布全世界。

太阳城集团糖尿病负担是由血管并发症,如心血管疾病、中风、肾病、视网膜病、肾衰竭以及下肢感染和坏疽而引起的。虽然这些并发症是由多代代谢病引起的,但是高血糖症被认为是疾病的血管后果和糖尿病本身的发展的主要原因。最有害的是,高葡萄糖水平会加重胰岛素抗性,损害β细胞的功能,并最终导致β细胞的凋亡。β细胞功能的丧失会使高血糖症恶化,造成一个恶性循环,以β细胞惨遭破坏而告终。英国预防糖尿病研究(The United Kingdom Prevention of Diabetes Study UKPDS)表明,糖基化血红蛋白(HbA1c)增量的减少,降低了糖尿病相关的事件的风险[Stratton,I.M.et al.Br.Med.J.2000,321,405-412]。因此,可以建议,患有2型糖尿病的患者应降低HbA1C值至7%或更少。

治疗2型糖尿病最重要的策略包括对促使体重减轻的生活方式的干预,体重减轻会导致血糖控制的改善。如果对生活方式的干预不足以管理糖尿病,可能考虑广泛范围的抗糖尿病药物来治疗该病症(单一治疗和联合治疗)。这些治疗靶向肝脏来减少葡萄糖的输出,靶向小肠来减少葡萄糖的吸收、脂肪沉积,或靶向肌肉来提高细胞对葡萄糖的摄取或促进葡萄糖代谢,靶向血清蛋白酶来延长肠促胰岛素作用,靶向胰腺来增强胰岛素的释放。尽管广泛范围的抗高血糖药剂,但是许多患者仍难以实现HbA1C的靶向水平。在一项对控制血管危险因素的糖尿病患者进行复查的研究中,只有37.0%的参与者达到了HbA1C水平低于7.0%靶向目标[Saydah,S.H.et al.J.Am.Med.Assoc.2004,291,335-342]。此外,目前的治疗具有有限的持久性和/或伴随有明显的副作用,如胃肠不耐受、低血糖、体重增加,乳酸性酸中毒和水肿。因此,对糖尿病的治疗仍有明显未被满足的医疗要求。特别是,需要更安全、耐受性更好的药物,来提供增加的疗效和长期持久性。

显然需要新的方法来治疗不受控制的2型糖尿病患者,这促使对参与维持葡萄糖稳态的器官中的替代靶点进行了不断探索。在2型糖尿病的环境下,肾对葡萄糖的重吸收促进了血糖水平和随之而来的微血管并发症。对肾脏(一个大的未被开发的对葡萄糖稳态有贡献的器官)中可利用的分子靶点的评估激起了对促进尿糖排泄的新型抗高血糖药剂开发的兴趣。SGLT2的抑制剂能防止肾脏对来自肾小球滤液的葡萄糖的重吸收和提供非胰岛素依赖型控制高血糖的方式。

太阳城集团钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)使得Na+向降低的浓度梯度转运同时葡萄糖逆浓度梯度的转运偶联。两个重要的SGLT亚型已被克隆出并被确定为SGLT1和SGLT2。SGLT1位于肠、肾脏和心脏中,其表达能调节心脏的葡萄糖转运。SGLT1是一种高亲合力、低容量的转运蛋白,因此只占肾脏葡萄糖重吸收的一小部分。相比而言,SGLT2是一个低亲合力、高容量的转运蛋白,仅位于近曲小管上皮细胞的顶端结构域(apical domain)处。在健康个体中,大于99%的在肾小球过滤的血糖被重吸收,导致少于1%的总过滤葡萄糖在尿中排出。据估计,SGLT2促使90%的肾脏葡萄糖重吸收;余下的10%可能由远曲小管的SGLT1介导。SGLT2中的基因突变导致肾脏葡萄糖排泄增加了多达140g/天,这取决于所述突变对碳水化合物代谢没有明显的不利影响。由于基于对人类突变的研究,SGLT2似乎是肾脏葡萄糖重吸收的主要原因,因此SGLT2已变成一个感兴趣的治疗靶点[Lee,J.et al.Bioorg.Med.Chem.2010,18,2178-2194;van den Heuvel,L.P.et al.Hum.Genet.2020,111,544-547]。

太阳城集团将根皮苷从苹果树的根皮分离下来并作为第一SGLT抑制剂进行评估。尽管根皮苷具有抗糖尿病效力,但由于β-葡萄糖苷酶在肠道中的裂解,其代谢不稳定,妨碍了其发展成为治疗糖尿病的药物。随后,Tanabe Seiyaku报道了第一个作为可口服吸收的SGLT2抑制剂的T-1095,克服了根皮苷的缺点。T-1095在肠道内被吸收并被转化为活性形式,T-1095A。继发现T-1095之后,O-芳基糖苷,如舍格列净(sergliflozin)和瑞格列净(remogliflozin)是临床试验中最先进的。此外,对肠道β-葡萄糖苷酶介导的降解的关注,导致开发出舍格列净A和瑞格列净A,分别作为碳酸乙酯前药舍格列净和瑞格列净进行给药。随后,经过努力确定了适于口服给药而不需要前药的SGLT2抑制剂,导致发现了C-芳基糖苷衍生的SGLT2抑制剂。C-芳基糖苷似乎具有类药性质,具有增强的糖苷键化学稳定性。Bristol-Myers Squibb进行了广泛的SAR研究,确定了达格列净(dapagliflozin),一种治疗2型糖尿病的强效的、选择性SGLT2抑制剂。目前,达格列净是临床试验中最先进的SGLT2抑制剂,被认为是第一个进入市场的SGLT2抑制剂[Meng,W.et al.J.Med.Chem.2008,51,1145-1149]。另一方面,Mitsubishi Tanabe Pharma与Johnson&Johnson合作,正在开发坎格列净(canagliflozin),另一种新的C-芳基糖苷衍生的SGLT2抑制剂[Tanabe Seiyaku,WO2008013321]。

考虑到糖尿病对公众健康和对当前疗法无法满足的医疗需求的影响,SGLT2抑制剂成为当前感兴趣的研究课题并不奇怪,并在以下文献综述中有公布[Washburn,W.N.Expert Opin.Ther.Patents,2009,19,1485-1499;Washburn,W.N.J.Med.Chem.2009,52,1785-1794]。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有式I的二苯基甲烷部分的新化合物,或其药学上可接受的盐,或其前药,其有效作为SGLT2抑制剂,用于预防和/或治疗代谢病,特别是糖尿病。

本发明的另一个目的是提供一种制备本发明化合物的方法。

本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗代谢病,特别是糖尿病的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗代谢病,特别是哺乳动物糖尿病的方法。

太阳城集团本发明的另一个目的是提供一种用于抑制哺乳动物的钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的方法。

太阳城集团本发明的另一个目的是提供本发明化合物的用途。

根据本发明的一个方面,提供了一种式I化合物,或其药学上可接受的盐,或其前药,其中式I如本文所定义。

根据本发明的另一个方面,提供了一种用于制备权利要求1的式I-a化合物的方法,包括:

太阳城集团(a)使式II化合物与式III化合物反应,得到式IV化合物;和

(b)对式IV化合物进行脱保护(deprotecting)并还原,得到式I-a化合物,其中式II、III、IV和I-a如本文所定义。

太阳城集团根据本发明的另一个方面,提供了一种用于预防或治疗代谢病的药物组合物,包括作为活性成分的式I化合物;或其药学上可接受的盐或其前药;以及药学上可接受的载体。

根据本发明的另一个方面,提供了一种用于预防或治疗哺乳动物代谢病的方法,该方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药给药于所述哺乳动物。

太阳城集团根据本发明的另一个方面,提供了一种用于抑制哺乳动物的钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的方法,该方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药给药于所述哺乳动物。

根据本发明的另一个方面,提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药用于制备预防或治疗代谢病的药物的用途。

具体实施方式

太阳城集团本文使用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。本文所用“烷基”的实例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和己基。

太阳城集团本文使用的术语“取代的烷基”是指可选地被选自以下的一个或多个取代基取代的直链或支链的饱和烃基:可选地具有一至三个氟取代基的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、可选地具有一至三个氟取代基的Cl-2烷氧基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基、磺酰基、氧代(oxo)、羟基,巯基、氨基、胍基、羧基、氨基羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基(carboxyamide)、脲基、硝基、氰基和卤素。

本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。本文所用“烯基”的实例包括但不限于,乙烯基和丙烯基。

太阳城集团本文使用的术语“取代的烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并可选具有取代基的直链或支链烃基,所述取代基选自由可选地具有一至三个氟取代基的C1-3烷基、氨基、芳基、氰基和卤素组成的组。

本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。本文所用“炔基”的实例包括,但不限于,乙炔基和1-丙炔基。

太阳城集团本文使用的术语“取代的炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的并可选地具有一个或多个选自以下的取代基的直链或支链烃基:可选地具有一至三个氟取代基的C1-3烷基、氨基、芳基和卤素。

本文使用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

太阳城集团本文使用的术语“碳环基”是指由3至7个碳原子组成的非芳族环烃基。五元到七元环的环结构中可以含有一个双键。示例性的“碳环”基团包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环庚基。

太阳城集团本文使用的术语“取代的碳环基”是指由3至7个碳原子组成的非芳族环状烃基,其可选地被选自以下的一个或多个取代基取代:可选地具有一至三个氟取代基的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、可选地具有一至三个氟取代基的C1-2烷氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、羟基、巯基、氨基、胍基、羧基、氨基羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基、硝基、脲基、氰基和卤素。

本文使用的术语“芳基”是指可选地取代的苯环,或指通过稠合一个或多个可选取代基得到的环系统。示例性可选取代基包括取代的Cl-3烷基、取代的C2-3烯基、取代的C2-3炔基、杂芳基、杂环基、芳基、可选地具有一至三个氟取代基的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基、氨基羰基、羧基、氧代、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤素,或脲基。这类环或环体系可以可选地稠合至芳环(包括苯环)、碳环或杂环,所述芳环可选地具有一个或多个取代基。“芳基”基团的实例包括,但不限于,苯基、萘基、四氢化萘基、联苯基、2,3-二氢化茚基、蒽基或菲基,以及其取代的衍生物。

太阳城集团本文使用的术语“杂芳基”是指可选地取代的单环式五元至六元芳环,含有一个或多个选自以下的杂原子取代基:S、SO、SO2、O、N或N-氧化物,或指的是稠合至一个或多个环的芳环,例如杂芳环、芳环、杂环或碳环(例如,二环或三环环体系),各自具有可选取代基。

可选取代基的实例选自由以下基团组成的组:取代的Cl-3烷基、取代的C2-3烯基、取代的C2-3炔基、杂芳基、杂环基、芳基、可选地具有一至三个氟取代基的C1-3烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基、氨基羰基、羧基、氧代、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤素或脲基。本文所用“杂芳基”基团的实例包括,但不限于,苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并三唑基、苯并[1,4]二噁烷基、苯并呋喃基、9H-a-咔啉基、噌啉基、呋喃基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁唑基(oxazolyl)、氧代噻二唑基(oxothiadiazolyl)、噁二唑基、酞嗪基、吡啶基、吡咯基、嘌呤基、蝶啶基、吩嗪基、吡唑基、吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、哒嗪基(pyridazyl)、吡嗪基、嘧啶基、4-氧代-1,2-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]-喹啉-4-基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、噻吩基、三唑基、三嗪基、四唑并嘧啶基(tetrazolopyrimidinyl)、三唑并嘧啶基(triazolopyrimidinyl)、四唑基、噻唑基、噻唑烷基,及其取代体。

太阳城集团本文使用的术语“杂环”是指含有一个或多个选自S,SO,SO2,O,N或N-氧化物的杂原子部分且可选地被一个或多个选自以下的取代基取代的三至七元环:取代的Cl-3烷基、取代的C2-3烯基、取代的C2-3炔基、杂芳基、杂环基、芳基、可选地具有一至三个氟取代基的C1-3烷氧基、芳氧基、芳烷氧基(aralkoxy)、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基、氨基羰基、羧基、氧代、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤素和脲基。这类环可以是饱和的或具有一个或多个不饱和度。这类环可以可选地稠合至一个或多个的杂环、芳环、杂芳环或碳环,各自具有可选的取代基。

太阳城集团“杂环”部分的例子包括,但不限于,1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、咪唑烷-2,4-二酮哌啶基、哌嗪基、哌嗪-2,5-二酮基、吗啉基、二氢吡喃基、二氢噌啉基、2,3-二氢苯并[1,4]二噁烯基(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl)、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]-二氧杂环庚烯基(3,4-dihydro-2H-苯并[b][1,4]-dioxepinyl)、四氢吡喃基,2,3-二氢呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、二氢异噁烷基、四氢苯并二氮杂环庚烯基(tetrahydrobenzodiazepinyl)、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢萘啶基、四氢嘌呤基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、四氢喹喔啉基、四氢吡啶基、四氢咔啉基(tetrahydrocarbolinyl)、4H-苯并[1,3]-二噁烯基、苯并[1,3]二噁烷基(benzo[1,3]dioxonyl)、2,2-二氟苯并-[1,3]-二噁烷基、2,3-二氢-酞嗪-1,4-二酮基,及异吲哚-1,3-二酮基。

本文使用的术语“烷氧基”是指基团-ORa,其中Ra为如上文所定义的烷基。可在本发明中使用的示例性烷氧基基团包括,但不限于,甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。

本文使用的术语″芳烷氧基”是指基团-ORaRb,其中Ra为烷基,Rb为如上文所定义的芳基。

太阳城集团本文使用的术语″芳氧基”是指基团-ORb,其中Rb如上文所定义的芳基。

本文使用的术语“巯基”是指基团-SH。

太阳城集团本文使用的术语“硫烷基”是指基团-SRc,其中Rc为取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基,如上文所定义。

太阳城集团本文使用的术语“亚磺酰基”是指基团-S-(O)Rc,其中Rc为取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基,如上文所定义。

本文使用的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2Rc,其中Rc为取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基,如上文所定义。

太阳城集团本文使用的术语“氧代”是指基团=O。

本文使用的术语“羟基”是指基团-OH。

本文使用的术语“氨基”是指基团-NH2。该氨基基团可选地被如上文所定义的取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基所取代。

太阳城集团本文使用的术语“氰基”是指基团-CN。

本文使用的术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NH2。该氨基磺酰基基团可选地被如上文所定义的取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基所取代。

太阳城集团本文使用的术语“磺酰基氨基”是指基团-NHS(O)2Rc其中Rc为如上文所定义的取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基

本文使用的术语“羧基酰氨基”是指基团-NHC(O)Rc其中Rc为如上文所定义的取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基。

太阳城集团本文使用的术语“羧基”是指基团-C(O)OH。该羧基基团可选地被如上文所定义的取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基所取代。

本文使用的术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NH2。该氨基羰基基团可选地被如上文所定义的取代的烷基、取代的碳环基、芳基、杂芳基或杂环基所取代。

太阳城集团本文使用的术语“脲基”是指基团-NHC(O)NHRd,其中Rd为如上文所定义的氢、烷基、碳环基或芳基如上述定义。

本文使用的术语“胍基”是指基团-NHC(=NH)NH2。

太阳城集团本文使用的术语“酰基”是指基团-C(O)Re,其中Re为如本文定义的烷基、碳环基或杂环基。

本文使用的术语“芳酰基”是指基团-C(O)Rb,其中Rb为本文定义的芳基。

本文使用的术语“杂芳酰基”是指基团-C(O)Rf,其中Rf为本文定义的杂芳基。

太阳城集团本文使用的术语“酰氧基”是指基团-OC(O)Re,其中Re为本文定义的烷基、碳环基或杂环基。

太阳城集团本文使用的术语“芳酰氧基”是指基团-OC(O)Rb,其中Rb为本文定义的芳基。

本文使用的术语“杂芳酰氧基”是指基团-OC(O)Rf,其中Rf为本文定义的杂芳基。

太阳城集团应理解,本发明还包括本发明化合物的药学上可接受的盐及加成盐,例如氢氯酸盐、氢溴酸盐或三氟乙酸盐加成盐及钠盐、钾盐和镁盐。

太阳城集团另外,应理解,本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”是指无药理活性的化合物,其能通过新陈代谢生物转化作用而转化成活性药物。前药的实例包括载体连接型前药(carrier-linked prodrug)(例如,酯类似物),和生物前体型前药(bioprecursor prodrug)。本领域技术人员基于本发明化合物可以容易地设计和制备适宜的前药。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子,并且可以外消旋形式和旋光活性形式存在。所有这些化合物和非对映异构体都纳入本发明范围内。

在本发明的一个方面中,本发明的化合物具有以下结构:

其中,

X为氧或硫;

太阳城集团Y为C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基亚磺酰基、C1-7烷基磺酰基或C1-7烷硫基;

环A为

太阳城集团所述R1a,R1b,R4a,R4b和W各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C2-7烯基-C1-7烷氧基、C2-7炔基-C1-7烷氧基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-10环烷氧基、苯基-C1-7烷氧基、单-或二-C1-7烷氨基、C1-7烷酰基、C1-7烷酰基氨基、C1-7烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-7烷基氨基甲酰基、C1-7烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1-7烷基硫烷基、C1-7烷基亚磺酰基、C1-7烷基磺酰基、C6-14芳基硫烷基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基、5-13元杂芳基,或5-10元杂环烷基,

所述R2各自独立地为羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基,

所述n为0-3中的一个整数,

所述Z1,Z2和Z3各自独立地为-CH2-,-CH=,-(CO)-,-O-,-S-,-NH-或-N=,

所述p为1-3中的一个整数;

环B为

条件为,当环A为A-1时,则环B为B-2,

其中,

太阳城集团所述R5a,R5b,R6a和R6b各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、羧基、氧代(oxo)、C1-7烷基、C1-7烷硫基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C2-7烯基-C1-7烷氧基、C2-7炔基-C1-7烷氧基、C3-10环烷基、C3-7环烷硫基、C5-10环烯基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷氧基-C1-7烷氧基、苯基-C1-7烷基、C1-7烷硫基-苯基、苯基-C1-7烷氧基、单-或二-C1-7烷氨基、单-或二-C1-7烷氨基-C1-7烷基、C1-7烷酰基、C1-7烷酰基氨基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-7烷基氨基甲酰基、C1-7烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1-7烷基亚磺酰基、C6-14芳基硫烷基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基、5-13元杂芳基、5-10元杂环烷基、5-10元杂环烷基-C1-7烷基,或5-10元杂环烷基-C1-7烷氧基,并且

太阳城集团所述环C为C3-10环烷基、C5-10环烯基、C6-14芳基、5-13元杂芳基,或5-10元杂环烷基;

所述烷基、烯基、炔基或烷氧基可选地被选自以下的至少一个取代基取代:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C1-7烷基和C2-7炔基;且

所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基可选地被选自以下的至少一个取代基取代:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。

太阳城集团在本发明的一个实施方案中,环A-2可选自以下:

在本发明的另一个实施方案中,环B-1可选自以下:

太阳城集团其中,R7为氢或C1-7烷基,且

R8a和R8b各自独立地为C1-7烷基,或R8a和R8b连接而形成5-10元杂环烷基。

在本发明的另一个实施方案中,环B-2可选自以下:

在本发明的优选实施方案中,环A为苯、1,2-二氢化茚、茚、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、二氢苯并噻吩、苯并噻吩、四氢化萘、二氢化萘、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、异苯并二氢吡喃、异苯并吡喃、苯并间二氧杂环戊烯、苯并二噁烷、苯并噁嗪、四氢喹啉、四氢喹喔啉、四氢异喹啉、吲唑、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪,或苯并三嗪环,其可选地被本文定义的取代基取代。

太阳城集团在本发明的优选实施方案中,环B为喹啉、喹喔啉、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、2,3-二氢苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯、苯并间二氧杂环戊烯、1,2-二氢化茚、四氢化萘、3,4-二氢-2H-硫代苯并吡喃、二氢苯并呋喃、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊二烯(benzo[d][1,3]oxathiole)、四氢喹啉,或3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪环,其可选地被本文定义的取代基取代。

可在本发明使用化合物尤其选自:

太阳城集团(1)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(2)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(3)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(4)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(5)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(6)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(6-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(7)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(8)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(9)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(10)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(11)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(12)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(13)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(14)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(15)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(16)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙基苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(17)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(18)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(19)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(20)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(21)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(22)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(23)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙氧基苯甲基)-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(24)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(25)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-3-基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(26)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-2-基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(27)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-甲氧基-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(28)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(29)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(30)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(31)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(32)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(33)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(34)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(35)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(36)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(37)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(38)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(39)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(40)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(41)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(42)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(43)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(44)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(45)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-环丙基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(46)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(47)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-氯苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(48)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(49)(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(50)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(51)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(52)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(53)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(54)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(55)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(56)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(57)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(58)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-甲基-5-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(59)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(60)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(61)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-2-甲基-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(62)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(63)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(64)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯

太阳城集团(65)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯

(66)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(67)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(68)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(69)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(70)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(71)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-((S)-甲基亚磺酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(72)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(73)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-异丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(74)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-异丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(75)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(76)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-羟基-2-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(77)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(78)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(79)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-环丙基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(80)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(81)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(82)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(83)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(84)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(85)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(86)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(87)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(88)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(89)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(90)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-苯甲基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(91)1-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙酮;

(92)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-羟基乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(93)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-氟乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(94)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(95)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(96)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(97)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(98)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(99)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1,1-二氟乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(100)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-环丙基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(101)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羟基丁-3-炔-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(102)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(丙-1-烯-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(103)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(104)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙炔基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(105)4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基氰;

(106)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(107)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(108)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(109)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(110)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(111)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-羟基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(112)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(113)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(114)4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮;

(115)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-羟基-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(116)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(117)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(118)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮杂环丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(119)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(120)2-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙腈;

(121)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(122)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(123)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(环丙硫基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(124)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(125)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(126)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(127)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(128)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(129)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(130)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(131)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(132)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(133)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(134)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(135)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(136)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(137)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(138)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(139)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(140)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(141)7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮

(142)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(143)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-环丙基-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(144)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-丙基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(145)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(146)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(147)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(环戊氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(148)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环戊基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(149)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丁氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(150)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-叔丁基苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(151)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丁基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(152)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(153)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(154)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(155)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮杂环丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(156)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(157)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)硫代苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(158)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(3-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

太阳城集团(159)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-3,4,5-三醇;和

(160)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

本发明的式I化合物可有效用作抵抗钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)的抑制剂,从而预防或治疗代谢病。

相应地,本发明提供了一种用于预防或治疗代谢病的药物组合物,其含有式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药作为活性成分,并提供了药学上可接受的载体。

太阳城集团所述代谢病可以是糖尿病、心血管疾病,或高血压,优选糖尿病。

太阳城集团另外,本发明提供了一种用于预防或治疗哺乳动物的代谢病的方法,该方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于所述哺乳动物。

太阳城集团此外,本发明提供了一种用于抑制哺乳动物的SGLT2的方法,该方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于所述哺乳动物。

太阳城集团所述药物组合物可以口服给药或肠道外给药,例如,肌内给药或皮下给药。用于口服给药的制剂可以采取多种形式,如糖浆,片剂,胶囊剂,乳剂和锭剂。糖浆制剂一般含有所述化合物或其盐在液体载体中的悬浮液或溶液,所述液体载体例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水,可选地含有调味剂或着色剂。当所述组合物为片剂形式时,可以使用常规用于制备固体制剂的任一种药物载体。这类载体的实例包括,硬脂酸镁、白土、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当所述组合物为胶囊形式时,可以使用任何常规的包囊程序,例如,在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。当所述组合物被配制成软明胶壳胶囊形式时,可以使用水性胶、纤维素、硅酸盐或油制备常规用于制备分散体或悬浮液的任何药物载体。肌内或皮下给药的制剂可以采用液体形式,例如溶液、悬浮液和乳液,该制剂其包括含水溶剂,如水、生理盐水和林格溶液(Ringer′s solution);或亲脂性溶剂,如脂肪油、麻油、玉米油和合成脂肪酸酯。

太阳城集团优选地,所述组合物针对特定的患者以特定的剂量形式进行配制。

用于口服给药的每剂量单位适宜含有0.1mg-500mg、优选1mg-100mg的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药。

太阳城集团用于口服给药的合适的每日剂量为约0.01mg/kg/kg体重至40mg/kg体重的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药,并可一天给药1至6次,这取决于患者的病情。

太阳城集团本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或前药用于制造预防或治疗代谢病、特别是糖尿病的药物的用途。

本发明的化合物可以通过若干种方法制备。本发明的化合物及其制备可结合以下合成方案更好地理解,所述合成方案仅仅是可制备本发明化合物的方法的说明,不是为了限制所附权利要求书中限定的本发明范围。

总体的合成顺序

本发明的一些特定化合物,例如式I-a化合物可以通过下述制备:a)使式II化合物与式III化合物反应,得到式IV化合物;和(b)对式IV化合物进行脱保护和还原,得到式I-a化合物,

其中,X、环A和环B与文中定义相同,Hal为卤素,PG为三甲基甲硅烷基或苯甲基。

在本发明的一个实施方案中,当PG为三甲基甲硅烷基时,步骤(b)是通过对式IV化合物脱保护以得到式V化合物、然后还原式V化合物得到式I-a化合物而进行的:

在本发明的另一个实施方案中,当PG为苯甲基时,步骤(b)是通过还原式IV化合物以得到式VI化合物、然后对式VI化合物脱保护以得到式I-a化合物而进行的:

下文对上述过程的具体实例进行详细描述。

得到所需化合物I-5的总体合成路线说明于方案1中。卤代化合物I-2的金属-卤素的交换之后、将新生成的(nascent)有机金属化合物添加到全甲硅烷基化的(persilylated)葡糖酸内酯或硫代葡糖酸内酯(thiogluconolactone)(Tetrahedron Lett.1981,22,5061-5062;J.Med.Chem.2010,53,3247-3261)I-1中,生成相应的内半缩醛I-3的混合物,所述内半缩醛I-3通过用在甲醇中的甲磺酸在低温条件(-78~-40℃)下处理而原位转化为脱甲硅烷基化的O-甲基内半缩醛。使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚对内半缩醛I-4的端基异构的甲氧基基团进行还原,生成相应的α,β-异构体混合物。通过对全乙酰化混合物的选择性结晶或对最终化合物实施制备型HPLC(反相)而分离所需的β-异构体I-5。

太阳城集团也可使用全苯甲基化的葡糖酸内酯或硫代葡糖酸内酯(Tetrahedron Lett.1981,22,5061-5062;J.Med.Chem.2010,53,3247-3261)II-1,代替全甲硅烷基化的葡糖酸内酯或硫代葡糖酸内酯I-1,来制备相应的内半缩醛II-3,使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚对所述内半缩醛II-3进行还原。使用Pd/C在氢气氛下或使用BCl3在低温(<0℃)下对苯甲基基团进行脱保护。

太阳城集团由化合物1通过三个步骤制备关键中间体4。使用乙酰酐通过弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应将起始原料1以定量产率转换成相应的5-乙酰化中间体2。使甲基酮化合物2在加热条件下(55℃)下进行卤仿反应,得到苯甲酸3。用溴和AgNO3在酸性条件下对苯甲酸3进行溴化反应,得到2,5-二溴化物中间体4。

将二溴化的苯甲酸4转换为相应的酰基氯5,用于对化合物III-1的弗瑞德-克来福特酰化反应,以提供所需的二芳基酮III-2。在三氟化硼醚化物(boron trifluoride etherate)的存在下通过三乙基硅烷对二芳基酮III-2进行还原,得到糖苷配基III-3。替代地,也可通过温勒伯(Weinreb)酰胺9合成另一所需的糖苷配基III-6,所述温勒伯酰胺9是由所述酸4通过在温和条件下用N,O-二甲基羟胺盐酸盐、HOBt、EDCI和NMM进行处理以良好产率而制得。温勒伯酰胺9与适当的有机金属亲核试剂如格利雅(Grignard)试剂III-4反应,生成所需的酮III-5。最后,在三氟化硼醚化物的存在下用三乙基硅烷还原二芳基酮III-5,得到糖苷配基III-6。

太阳城集团全甲硅烷基化的内酯12与方案3中制备的糖苷配基IV-1(方案3中的III-3或III-6)通过在低温(-78℃)下的锂-卤素交换反应进行偶联。对所生产的内半缩醛IV-2通过用在甲醇中的甲磺酸在低温条件条件(-78~-40℃)下进行处理,原位转化成脱甲硅烷基化的O-甲基内半缩醛。使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚对内半缩醛IV-3的端基异构的甲氧基基团进行还原,生成相应的四元醇,然后将所需的β-异构体(IV-4)通过装配有反相柱的制备型HPLC进行分离。衍生物IV-4通过用钯催化剂进行氢化而脱溴,得到另一衍生物IV-5。

太阳城集团将方案3中制备的糖苷配基V-1(方案3中的III-3或III-6)通过在低温(-78℃)下的锂-卤素交换反应而纳入全苯甲基化的内酯13中。使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚还原所生产的内半缩醛,得到溴化物中间体V-2,用来作为进一步衍生作用的起始原料,如方案5中所示。将中间体V-2的溴取代基通过在加热条件(120℃)下用Cu(I)Cl进行处理而以定量产率转换成氯取代基V-3。溴化物中间体V-2用n-BuLi进行锂化反应,随后与N-氟苯磺酰亚胺在低温(-78℃)下反应,得到相应的氟化合物V-5。对溴化物V-2锂化、之后用碘甲烷处理,也适用于制备甲基取代的衍生物V-7。将溴化物V-2进行锂化反应,并用DMF处理,得到相应的苯甲醛,所述苯甲醛与DAST((二乙氨基)三氟化硫)反应,生成二氟甲基取代的化合物V-9。将所述苯甲醛用NaBH4转化成苯甲醇,并将该苯甲醇用DAST处理,得到单氟甲基取代的化合物V-11。使用Pd/C在氢气氛下通过氢化作用对苯甲基进行脱保护,然后通过装配有反相柱的制备型HPLC分离所需的β-异构体(V-4,V-6,V-8,V-10,V-12)。

[情形A]

[情形B]

太阳城集团含有烯丙氧基基团的糖苷配基部分VI-2,由酸21(参见方案8)制备。将酸21用草酰氯转变成相应的酰基氯,随后通过弗瑞德-克来福特酰化作用与取代的苯偶联。在三氟化硼醚化物的存在下,用三乙基硅烷还原生成的酮VI-1,得到糖苷配基VI-2。将该糖苷配基VI-2通过n-BuLi进行锂化反应处理,并与全甲硅烷基化的内酯偶联,以生成内半缩醛的α,β-混合物,将该混合物用甲磺酸转化成脱甲硅烷基化的O-甲基内半缩醛VI-3。使用三乙基硅烷和三氟化硼醚化物还原化合物VI-3的端基异构的甲氧基基团。全乙酰化之后,将得到的四乙酸用乙醇重结晶,得到纯的β-端基异构体VI-5。用NaOMe水解化合物VI-5以定量产率生成四元醇VI-6。将该四元醇VI-6通过用苯甲基溴和NaH处理而进行保护,以用于之后的反应。最后,全苯甲基化的中间体VI-7的烯丙基用NaBH4和催化量的Pd(PPh3)4通过还原进行脱保护,得到含有酚部分的关键中间体VI-8。

太阳城集团方案6中的情形B代表得到也含有酚部分的关键中间体VI-10的另一条路径。使用相同的起始原料21通过温勒伯酰胺制备所需的酮VI-9,然后实施类似的反应(情形A中的VI-1至VI-8)由VI-9生产VI-10。

方案6中制备的关键中间体VII-1(VI-8或VI-10)的羟基基团的邻位在乙酸介质中被分子溴选择性溴化。碳酸钾介导的苯酚VII-1与合适的溴代醇的O-烷基化反应在温和的加热条件下进行,得到相应的酚醚VII-3。使用三苯基膦和CCl4将所述化合物VII-3的羟基基团用氯替代,生成氯化的化合物VII-4。用n-BuLi处理使芳基溴在烷基氯上的成环反应,生成杂环化合物VII-5,例如二氢苯并呋喃。使用Pd/C在氢气氛下进行脱苯甲基化,得到最终产物VII-6。

使用市售的氰化物36作为起始原料。通过CF3SO3H促进化合物36与NBS在乙腈中的选择性单溴化作用。在K2CO3的存在下用烯丙基溴能有效对化合物37实施酚保护。将所得化合物38在乙醇水溶液中用氢氧化钠水解,随后使用SOCl2和甲醇转化为相应的甲酯39。通过用LiBH4还原所述酯39制备甲硅烷基保护的醇41,随后在咪唑的存在下用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)将所得醇40进行甲硅烷基化。

太阳城集团使用n-BuLi对溴化物41锂化之后,将锂化的芳族化合物添加到全苯甲基化的葡糖酸内酯,生成内半缩醛42的α,β-异构体混合物。端基异构的醇使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚进行还原,随后通过用NaBH4和Pd(PPh3)4处理对烯丙基基团实施选择性脱保护,得到关键中间体44。杂环中间体VIII-5通过方案7中描述的一般过程(从VII-1至VII-5)制备。使用TBAF将甲硅烷基醚VIII-5裂解成醇VIII-6之后,在催化量的吡啶存在下通过用PBr3处理,将羟基基团用溴原子替代,生成相应的苯甲基溴VIII-7。通过钯催化反应,使适当的苯硼酸与苯甲基溴VIII-7偶联,即Suzuki偶联,以提供化合物VIII-8,使用Pd/C在氢气氛下对化合物VIII-8进行脱苯甲基化,得到最终产物VIII-9。

[情形A]

[情形B]

使用MeI和K2CO3将市售酸51转化为相应的甲基酯52。将52的硝基通过在氢气氛下的催化还原反应转变成53的氨基。使用溴化剂如NBS对53实施溴化,得到化合物54。在酸性条件下用NaNO2将胺化合物54进行重氮化,然后用Cu(I)Cl进行氯化,得到化合物55。在碱性条件下水解化合物55生成苯甲酸56,用硼烷二甲基硫醚络合物将苯甲酸56还原成苯甲醇57。使用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)在咪唑存在下对苯甲醇57的甲硅烷基进行保护,以提供关键中间体58。

如情形B中(方案9)所示,另一个关键中间体IX-2由已在情形A中(方案9)提到的酸56制备。用草酰氯和DMF作为催化剂将所述酸56转化成相应的酰基氯59,随后与N,O-二甲基羟胺盐酸盐偶联,得到温勒伯酰胺60。温勒伯酰胺60与适当的有机金属亲核试剂如格利雅试剂反应,生成二芳基酮IX-1。另一方面,酰基氯59通过弗瑞德-克来福特反应直接转化成二芳基酮IX-1。三乙基硅烷和三氟化硼醚化物对IX-1还原处理,以提供所需的糖苷配基IX-2。

将方案9中制备的溴化物58用n-BuLi进行锂化反应,并添加至全苯甲基化的葡糖酸内酯,随后将所得内半缩醛还原并用NaSEt进行脱甲基化,以提供含苯酚部分的化合物62。在乙酸中使用溴将溴原子纳入该苯酚的邻位,以提供溴苯酚63。用合适的溴代醇在碱性条件下对溴苯酚63进行O-烷基化,得到相应的苯酚醚X-1。该中间体X-1可以由X-2转化成最终的四元醇X-3(参见方案7和方案8)。

太阳城集团对方案9中制备的溴化物IX-2进行锂化反应[情形B]、之后与全苯甲基化的葡糖酸内酯进行偶联反应,生成内半缩醛XI-1的混合物。在BF3·OEt2的存在下用Et3SiH还原端基异构的羟基基团,随后使用NaSEt对XI-2进行脱甲基化,生成含有酚基的中间体XI-3。在酸性介质中用溴进行单溴化反应,得到邻-溴苯酚化合物XI-4。用合适的溴苯酚和碱进行处理得到O-烷基化中间体XI-5,使用与方案7中所用相同的过程对O-烷基化中间体XI-5进行环化,生成化合物XI-6。使用Pd/C在氢气气氛下对XI-6进行脱保护,随后进行色谱纯化(反相),得到最终化合物XI-7。

还开发了通过关环复分解(ring-closing metathesis,RCM)的另一合成路线,来生成不同的杂双环部分,如方案12中所示。用过量的n-BuLi处理化合物71来生成含有邻羟基苯乙烯部分的中间体82。用烯丙基溴在碱性条件下对82的酚基进行烷基化,之后使用格鲁布斯第二代催化剂(Grubb’s2nd generation catalyst)进行RCM,得到环化的烯基化合物84。使用Pd/C在氢气气氛下进行氢化反应,进行脱苯甲基化和烯烃还原,得到最终的化合物E023。

使用方案7中涉及的关键中间体VII-3来制备其它杂双环部分,如方案13中所示。使用二烷基膦基联芳基配体进行的钯催化分子内醚化反应被应用于对VII-3的环化。随后通过氢化反应对生成的杂双环XIII-1进行脱苯甲基化,得到最终产物XIII-2。

[情形A]

太阳城集团含有不同杂双环部分的其他糖苷配基的合成路线示于方案14中。在情形A中(方案14),支链杂双环部分由化合物38制备(参见方案8)。烯丙基基团的分子内环化生成化合物87的甲基支化的二氢苯并呋喃部分。随后在乙醇水溶液中用NaOH水解,生成相应的酸88。在催化量的DMF的存在下用草酰氯处理得到酰基氯,所述酰基氯与芳基化合物通过弗瑞德-克来福特反应偶联,生成二芳基酮89。用Et3SiH和BF3·OEt2还原酮89得到所需的糖苷配基90。该糖苷配基90与葡糖酸内酯偶联、脱保护、还原并纯化,得到最终化合物E014(参见方案1)。

太阳城集团在情形B中(方案14),由化合物38制备苯并噻吩部分(参见方案8)。烯丙基基团通过微波辐射发生分子内迁移,生成关键中间体91。化合物91在碱性条件下与二甲硫基氨基甲酰基偶联,生成硫代羰酸酯(thionoester)92,在加热条件下通过Newman-Kwart重排反应将硫代羰酸酯92转化成相应的硫代氨基甲酸酯93。水解93,之后在K2CO3的存在下进行烯丙基化反应,得到化合物94。化合物94的氰基基团通过常规方法有效转换为相应的甲基酯95。通过格鲁布斯第二代催化剂使化合物95进行分子内环化反应,生成苯并噻吩部分96,将该苯并噻吩部分96用NaOH的乙醇水溶液和草酰氯处理,生成相应的酰基氯。酰基氯与芳基化合物进行弗瑞德-克来福特酰化反应,生成二芳基酮98。用Et3SiH和BF3·OEt2还原酮98,得到所需的糖苷配基99。将该糖苷配基99与葡糖酸内酯偶联、脱保护、还原并纯化,得到最终化合物E048(参见方案1)。

[情形A]

[情形B]

太阳城集团如方案15中所示,各种苯基部分可以被纳入苯甲基溴中间体(情形A中的106;情形B中的111)中。卤代化合物(100或107)用n-BuLi进行锂化反应,之后与全苯甲基化的内酯13进行偶联。将所得内半缩醛(101或108)用Et3SiH和BF3·OEt2还原。通过TBAF介导的脱甲硅烷基化作用完成化合物102和109的脱保护,生成苯甲醇103和110。在吡啶的存在下通过苯甲基氯进行化合物103的酯化之后,通过由异丙醇进行选择性结晶而分离出所需的β-异构体104。用LiOH水解β-异构体104,得到苯甲醇105。通过PBr3与吡啶的处理,对苯甲醇(105和110)进行溴化,生成相应的苯甲基溴(106和111)。苯甲基溴(106和111)和合适的苯基硼化合物(无法商购得到的苯基硼化合物在方案16中制备)之间进行Suzuki交叉偶联反应制得二苯基甲基中间体(XV-1或XV-3)。通过用Pd/C在氢气氛下进行氢化作用或在低温下用BCl3进行处理,实现化合物XV-1和XV-3的脱苯甲基化。粗品产物通过装配有反相柱的制备型HPLC纯化,以提供纯的β-异构体(XV-2或XV-4)。

市售苯胺XVI-1可以通过与NaNO2和CuBr的桑德迈尔(Sandmeyer)反应而转化成相应的溴化物XVI-2。用联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)对XVI-2进行钯催化硼化,生成所需的苯基硼酸酯XVI-3。使用该硼酸酯XVI-3进行方案8、10和15中提及的Suzuki交叉偶联反应。

使用由已知方法(WO2008/101939,实施例V)制备的起始溴化物XVII-1使用合适的硼酸通过Suzuki交叉偶联反应来提供芳基苯基连接的化合物XVII-2。用NaOMe使化合物XVII-2进行脱乙酰化,生成最终产物XVII-3。

如方案18和19中所示,主要糖核心(main sugar core)是由D-葡萄糖转变为L-木糖。吗啉酰胺134由L-木糖133通过已知方法(WO 2009/014970 A1)提供。卤代糖苷配基通过n-BuLi的处理与吗啉酰胺134偶联,产生酮135,该酮135随后被NaBH4还原成相应的醇,关键中间体136。在酸性条件下,呋喃糖136转改变为吡喃糖,然后用常规方法乙酰化,得到全乙酰化的化合物137。硫代甲基基团通过用硫脲和TMSOTf处理、之后添加MeI好DIPEA而直接纳入中间体137中。所得甲噻喃糖(methanthiapyranose)138使用NaOMe进行脱乙酰,得到最终产物E095。另一方面,经由溴化物139制备甲氧基吡喃糖140。用HBr的乙酸溶液处理中间体137得到吡喃木糖基溴化物139,用ZnO的甲醇溶液将该溴化物139转化成相应的甲氧基吡喃糖140。用NaOMe进行脱乙酰化作用,得到最终产物E096。对于化合物E097,即甲氧基吡喃糖E096的异构体的合成路线示于方案19中。通过装配有反相柱的制备型HPL将全乙酰化异构中间体143与140分离。

如方案20中所示,异二氢苯并呋喃部分是由6-溴苯酞(6-bromophthalide)144制备的。用DIBAL-H还原化合物144得到内半缩醛145。通过添加格利雅试剂使内半缩醛145开环,生成化合物XX-1,然后用TIPSCl和TIPSOTf对醇进行保护,以提供糖苷配基XX-2。所得溴化物XX-2被锂化,并与全甲硅烷基化的内酯12偶联,得到相应的内半缩醛XX-3。用Et3SiH和BF3·OEt2进行处理,实现内半缩醛的还原及脱硅硅烷基化,随后用Ac2O在碱性条件下进行乙酰化,得到全乙酰化的中间体XX-4。用TBAF对XX-4的残留的保护基团进行脱保护。用对-TsCl(p-TsCl)对制成的二醇XX-5进行脱水环化反应,生成化合物XX-6的异二氢呋喃部分。通过装配有反相柱的制备型HPLC进行脱乙酰化和纯化,得到所需的产物XX-7。

太阳城集团如方案21中所示,各种取代基,如乙酰基、羟基乙基、乙烯基和环丙基,被纳入非取代苯基环的对位(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,4465-4470)。

实验部分

太阳城集团本文所用的用于描述本发明的方法、方案和实施例的符号和惯例与当代科学文献中使用的那些是一致的,所述科学文献例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。

所有反应均在室温(rt或r.t.)在惰性气氛下进行,除非另有说明。正丁基锂(Aldrich)用N-苯甲基苯甲酰胺作为指示剂滴定。所有试剂均按最高商业质量购买,可无需进一步纯化即可使用,除非另有说明。涉及对水分和/或空气敏感的化合物的所有试验均在具有橡胶隔片的烘箱和/或火焰干燥的玻璃器皿中在正氮气压下使用标准Schlenck技术进行。微波反应使用Biotage Initiator微波反应器进行。NMR光谱在Varian400-MR(400MHz1H,100MHz 13C)光谱仪上或Bruker Ultrashield 400plus(400MHz1H,100MHz13C)光谱仪上得到。除非另有说明,否则NMR光谱相对于四甲基硅烷(δ=0.00)内标物、以ppm(δ)记录,并按如下报道:化学位移,多重度(multiplicity)(s=单峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,quint=五重峰,sext=六重峰,m=多重峰,br=宽峰),偶联常数,和积分。13C NMR光谱参照的是残余氯仿-d1(δ=77.0)或DMSO-d6(δ=39.7)。质谱是用Agilent 6110 quadruple LC-MSD(ESI+)获得的。在Jeol JMS-700Mstation(10kV,HFAB)上获得高分辨质谱。在Rudolph Autopol III数字旋光仪上得到旋光度(optical rotation)。在Gilson纯化体系上用制备型HPLC实施提纯。将约100mg的产品在1mL甲醇中注射到制备型HPLC的SunFire Prep C18 OBD 5μm30x100mm柱上,太阳城集团30min,梯度从5%到90%乙腈水溶液,流速为45mL/min。使用Biotage SP1和Isolera纯化体系用乙酸乙酯和己烷进行正相柱色谱法。使用E.Merck230-400目硅胶根据Still等人的方法(J.Org.Chem.43,2923,1978)实施快速色谱法。通过薄层色谱法(TLC)在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)使用UV灯和对甲氧基苯甲醛溶液作为显色剂或通过HPLC分析在Agilent 1200系列体系上对反应进行监测。

太阳城集团下述合成方案仅用于对可制备本发明化合物的方法进行说明,并不意欲限制所附权利要求中限定的本发明范围。

制备中间体:

1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(2)

太阳城集团在0℃将1,2-二氢化茚(1,12.25mL,0.10mol)和Ac2O(11.34mL,0.12mol)的混合物滴加至AlCl3(26.7g,0.2mol)在DCM(100mL)中的浆液中,太阳城集团为1h。将反应混合物温热至室温并搅拌15h。将混合物通过缓慢添加水(20~30mL)和1M HCl(50mL)冷却至0℃并淬灭。将有机层分离,用盐水和饱和NaHCO3溶液洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗产物2在高真空下干燥并可无需进一步纯化而使用(16.1g,0.10mol,100%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),2.95(t,J=7.6Hz,4H),2.58(s,3H),2.12(m,2H);[M+H]+161。

太阳城集团 2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸(3)

太阳城集团在0℃将溴(20.5mL,0.4mol)添加到KOH(72.9g,1.3mol)在水(250mL)中的溶液中。在0℃向所得溶液中缓慢添加化合物2(16.0g,0.1mol))。将反应混合物在55℃加热过夜,然后用Na2S2O3(14.8g,0.094mol)淬灭。用浓HCl(40~50mL)将混合物酸化至pH2~3。将沉淀物通过过滤收集,并用水洗涤。将粗产物3在高真空下干燥,并可无需进一步纯化而使用(15.4g,0.095mol,95%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(br s,-COOH,1H),7.95(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),2.97(t,J=7.6Hz,4H),2.13(m,2H);[M+H]+163。

太阳城集团 4,7-二溴-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸(4)

向化合物3(5.0g,30.8mmol)和浓HNO3(20.0mL)在乙酸(92mL)中的混合物中滴加溴(4.6mL,62.1mmol)和AgNO3(12.3g,72.6mmol)在水(31mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后,用盐水(250mL)使反应淬灭,并将该混合物用乙酸乙酯(450mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物4在高真空下干燥并可无需进一步纯化而使用(8.5g,26.7mmol,87%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),3.16-3.09(m,4H),2.16(m,2H);[M+H]+321.

(4,7-二溴-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(5-1)

在0℃在氮气气氛下向粗品酸4(12.1g,37.9mmol)和催化量的DMF(0.45mL)在DCM(63mL)中的混合物中滴加草酰氯(4.95mL,56.8mmol)。将该反应混合物在室温(rt)搅拌3h并真空蒸发,得到粗品酰基氯(化合物5)。在0℃向化合物5在DCM(67mL)中的溶液中添加苯甲醚(4.23mL,38.8mmol)。搅拌5分钟后,分份添加AlCl3(5.2g,38.8mmol)。将该反应混合物温热至室温并在室温下搅拌过夜。冷却至0℃后,将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用DCM(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物5-1(3.9g,9.5mmol,25%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=11.6Hz,2H),7.26(s,1H),6.94(d,J=12.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.14-3.08(m,4H),2.19(m,2H);[M+H]+411。

4,7-二溴-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚(6)

在0℃在氮气气氛下,向酮5-1(3.9g,9.5mmol)在CH2Cl2/CH3CN(31mL/31mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(4.8mL,28.5mmol)和三氟化硼二乙醚(3.7mL,28.5mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌15h。向该混合物中缓慢添加饱和K2CO3溶液(50mL)并将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需产物6(3.2g,8.1mmol,85%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.79(s,3H),3.06(t,J=7.8Hz,2H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),2.11(m,2H)。

太阳城集团 (4,7-二溴-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(4-乙氧基苯基)甲酮(7)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.26(s,1H),6.92(d,J=9.2Hz,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.14-3.06(m,4H),2.21-2.14(m,2H),1.45(t,J=6.8Hz,3H);[M+H]+425。

4,7-二溴-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚(8)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),4.01(q,J=7.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.08-2.98(m,4H),2.12(m,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).

太阳城集团 4,7-二溴-N-甲氧基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酰胺(9)

太阳城集团在室温下,向酸4(4.8g,15.0mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中添加EDCI(3.83g,20mmol)、HOBT(2.70g,20mmol)、NMM(8.8mL,80mmol)和N,O-二甲基羟胺-HCl(1.95g,20mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水(50mL)淬灭,并用DCM(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物9(0.27g,0.73mmol,7%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),3.51(s,3H),3.36(s,3H),3.10-3.04(m,4H),2.14(m,2H);[M+H]+364。

太阳城集团 (4,7-二溴-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(4-乙基苯基)甲酮(10)

在0℃在氮气气氛下,向酰胺9(0.27g,0.73mmol)在无水THF(2.7mL)的溶液中滴加4-乙基苯基溴化镁(3.65mL,0.5M,在THF中,1.83mol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌15h。将该反应混合物用1M HCl溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物10(0.25g,0.62mmol,85%)。

太阳城集团[M+H]+409。

4,7-二溴-5-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚(11)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J=3.2Hz,4H),7.09(s,1H),4.02(s,2H),3.08-2.99(m,4H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),2.14(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。

太阳城集团 (3R,4S,5R,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3,4,5-三 (三甲基甲硅烷氧基)-6-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇(14)

在-78℃在氮气气氛下,向溴化物6(0.92g,2.32mmol)在无水THF(12.3mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,在己烷中,1.21mL,3.02mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌0.5-1h。然后滴加TMS保护的葡糖酸内酯(1.41g,3.02mmol)在THF(6mL)中的溶液,并将该混合物在同一温度下搅拌3h。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(15mL)淬灭,并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗品中间体14,其可无需进一步纯化而使用(2.03g,2.59mmol,111%)。TLC(10%EtOAc/己烷)Rf=0.33。

太阳城集团 (3R,4S,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基 甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(15)

在-78℃在氮气气氛下,向粗品醇14(2.03g)在无水THF(11.9mL)中的溶液中添加CH3SO3H(0.6N,在MeOH中,7.0mL,4.18mmol)。将该混合物缓慢温热至-40℃,太阳城集团为2h。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭,并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗品中间体15,其可无需进一步纯化而使用(0.94g,1.85mmol,80%)。[M-OMe]+477。

(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基 苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)四氢-2H-吡喃-2-醇(16)

-78℃在氮气气氛下,向溴化物6(3.21g,8.10mmol)在无水THF(28.3mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,在己烷中,3.40mL,8.51mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌0.5-1h。然后滴加全苯甲基化葡糖酸内酯13(4.37g,8.10mmol)在THF(9.6mL)中的溶液,并将该混合物在同一温度下搅拌3h。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭,并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗品中间体16,其可无需进一步纯化而使用(6.96g,8.13mmol,100%)。

太阳城集团TLC(25%EtOAc/己烷)Rf=0.24;[M+H]+877。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(7-溴-6-(4-甲氧基 苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)四氢-2H-吡喃(17)

太阳城集团-60℃在氮气气氛下,向中间体16(6.96g,8.13mmol)在CH2Cl2(40.1mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(3.24mL,16.2mmol)和三氟化硼二乙醚(2.55mL,16.2mmol)。将该混合物温热至-30℃,太阳城集团为3h。向该混合物中缓慢添加饱和K2CO3溶液(50mL),并将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需的中间体17(2.87g,3.42mmol,42%)。

TLC(25% EtOAc/己烷)Rf=0.53;[M+Na]+863。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(7-氯-6-(4-甲氧基 苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)四氢-2H-吡喃(18)

太阳城集团向中间体17(0.76g,0.91mmol)在DMF(3.8mL)中的溶液中添加Cu(I)Cl(2.24g,22.6mmol)。将该混合物在120℃搅拌4h。将该反应混合物用盐水(50mL)淬灭,并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗品中间体18,其可无需进一步纯化而使用(0.77g,0.97mmol,106%)。

太阳城集团[M+Na]+817。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(7-氟-6-(4-甲氧基 苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)四氢-2H-吡喃(19)

-78℃在氮气气氛下,向中间体17(1.01g,1.2mmol)在无水THF(12.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,在己烷中,0.77mL,1.92mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌20min。然后滴加N-氟苯磺酰亚胺(0.68g,2.16mmol)在THF(3.0mL)中的溶液,并将该混合物在同一温度下搅拌1h。将该反应混合物用饱和NaCl溶液(10mL)淬灭,并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗品中间体19,其可无需进一步纯化而使用(0.95g,1.21mmol,101%)。

[M+Na]+801。

太阳城集团 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(6-(4-甲氧基苯甲 基)-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)四氢-2H-吡喃(20)

-78℃在氮气气氛下,向中间体17(0.95g,1.13mmol)在无水THF(12.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,在己烷中,0.72mL,1.81mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌0.5h。然后滴加碘甲烷(0.13mL,2.03mmol)在THF(1.0mL)中的溶液,并将该混合物缓慢温热至0℃,太阳城集团为3h。该反应混合物用1M HCl溶液(30mL)淬灭,并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗品中间体20,其可无需进一步纯化而使用(0.88g,1.13mmol,100%)。

[M+Na]+797。

4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸(21)

将化合物38(15.6g,57.4mmol)和NaOH(80.0g,2.11mol)在EtOH(220mL)与水(110mL)中的混合物在回流下搅拌6小时。将冷却的混合物真空浓缩,并用水(400mL)稀释。将该混合物冷却至5℃并用浓HCl酸化。通过过滤收集沉淀的固体。将该固体物用EtOAc溶液,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,以提供为白色固体的粗产物21(17.0g,100%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.96(s,1H),6.10-6.01(m,1H),5.52(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.39(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.68(dt,J=4.6,1.6Hz,2H)。

4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(22)

向4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸21(5.0g,17.2mmol)在CH2Cl2(50mL)中的悬浮液中添加N,O-二甲基羟胺HCl(2.1g,20.6mmol)、EDCI(4.9g,25.8mmol)、HOBT(4.7g,34.4mmol)和NMM(9.5mL,86.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时,并真空蒸发以除去挥发性物质。将该混合物用EtOAc/H2O(100mL/100mL)萃取。有机层经MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物用己烷(100mL)溶解(triturate),并在室温搅拌30min。将固体沉淀,过滤,用己烷(50mL)洗涤并在高真空下干燥,得到所需产物(5.5g,95%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.93(s,1H),6.15-6.01(m,1H),5.53(ddd,J=17.3Hz,3.0Hz,1.7Hz,1H),5.39(ddd,J=10.6Hz,2.8Hz,1.4Hz,1H),4.70(dt,J=4.2Hz,1.6Hz,2H),3.57(br s,3H),3.35(br s,3H);[M+Na]+334。

太阳城集团 (3R,4S,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(23)

太阳城集团化合物23是在方案14中由4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸(21)制得的。

太阳城集团 (3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(24)

在-55℃向粗化合物23(7.14g14.4mmol)在CH2Cl2/CH3CN(75mL/75mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(4.6mL,28.9mmol)和三氟化硼二乙醚(3.6mL,28.9mmol)。将该混合物缓慢温热至0℃。向该混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(75mL),来淬灭反应,并真空蒸发该混合物以除去CH2Cl2和CH3CN。用EtOAc(100mL x2)萃取该混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品(3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(24,6.36g)可无需进一步纯化而用于下一步骤。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯 甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(25)

在0℃,向粗品化合物24(6.36g)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加Ac2O(13.0mL,137.0mmol)、Et3N(20.0mL,137.0mmol)和催化量的DMAP。将该混合物在0℃搅拌15min并在室温搅拌3小时。将该混合物在减压下浓缩以除去挥发性物质。将剩余物用EtOAc(50mL)稀释,并依次用H2O(100mL)、1N HCl水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物用EtOH(50mL)重结晶。使所需产物沉淀并通过过滤收集沉淀物,用冷EtOH(50mL)洗涤,在高真空下干燥,以得到标题化合物25(1.37g)。

太阳城集团[M+Na]+655。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-3,4,5-三 (苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃(26)

在室温,向乙酸酯(acetate)25(1.37g,2.16mmol)在MeOH(50mL)中的悬浮液中添加NaOMe(25wt%,在MeOH中,0.5mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。向该混合物中添加冰冷的AcOH以酸化该混合物。将该混合物在减压下浓缩。粗品((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(25-1)可无需进一步纯化而用于下一步骤中。

太阳城集团在0℃,向粗品化合物25-1和苯甲基溴(2.6mL,21.6mmol)在THF/DMF(30mL/10mL)中的溶液中分份添加NaH(60%,分散在矿物油中,1.3g,32.4mmol)。将该反应混合物逐渐升至室温并在室温下搅拌15小时。将该混合物冷却至0℃并向该混合物中添加饱和NH4Cl水溶液(150mL)。将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物用正相柱色谱法纯化,得到所需产物26(1.50g,85%(2步))。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.23(m,14H),7.21-7.11(m,5H),7.08-7.03(m,3H),6.83(d,J=6.4Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),6.02-5.91(m,1H),5.38(d,J=17.2Hz,1H),5.18(d,J=10.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.76(d,J=11.2Hz,1H),4.61-4.48(m,7H),3.95-3.86(m,5H),3.79-3.72(m,2H),3.64-3.56(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+847。

5-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(27)

在,向化合物26(1.50g,1.82mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.22g,0.18mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加NaBH4(0.56g,14.6mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌12小时。将该反应混合物冷却至0℃并向该混合物中添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)。将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物用正相柱色谱法纯化,得到标题产物27(0.98g,68%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.38-7.18(m,16H),7.17-7.11(m,2H),7.03-6.91(m,5H),6.88(s,1H),6.75-6.68(m,2H),4.94-4.79(m,3H),4.59-4.42(m,4H),4.31(d,J=9.2Hz,1H),4.02-3.82(m,5H),3.79-3.63(m,5H),3.57-3.49(m,1H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+807。

2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(28)

太阳城集团在0℃,向苯酚27(0.98g,1.24mmol)在AcOH(12mL)中的溶液中添加Et3N(0.37mL,1.86mmol)和溴(77μL,1.50mmol)。将该混合物在0℃搅拌5min并在室温搅拌12小时。将该反应混合物冷却至0℃,并向该混合物中添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)。将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用H2O(50mL x2)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(28,1.08g)可无需进一步纯化而用于下一步骤。

[M+Na]+885。

太阳城集团 3-(2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)丙烷-1-醇(29)

在室温向粗品化合物28(1.33g,1.54mmol)和K2CO3(0.322g,2.31mmol)在丙酮(20mL)中的悬浮液中添加3-溴丙醇(0.30mL,2.31mmol)。将该混合物在55℃搅拌15小时。将该反应混合物冷却至r.t并过滤以除去无机盐。真空浓缩滤液。剩余物使用正相柱色谱法纯化,得到标题产物29(1.47g,100%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.22(m,13H),7.21-7.11(m,6H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=6.7Hz,2H),6.73(d,J=8.6Hz,2H),4.90(s,2H),4.87(d,J=10.8Hz,1H),4.61(d,J=10.8Hz,1H),4.59-4.42(m,3H),4.10-3.94(m,6H),3.93-3.75(m,5H),3.55-3.49(m,3H),2.33(dd,J=6.9Hz,5.3Hz,1H),2.11(quint,J=6.0Hz,2H),1.97-1.93(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+943。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-溴-4-氯-2-(3- 氯丙氧基)-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(29-1)

在室温向溴化物29(1.47g,1.59mmol)在CH3CN(25mL)中的悬浮液中添加三苯基膦(1.1g,3.98mmol)和CCl4(2.5mL)。将该混合物在55℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至r.t并真空浓缩。剩余物使用正相柱色谱法纯化,得到所需产物29-1(1.03g,70%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.22(m,13H),7.21-7.10(m,6H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=6.7Hz,2H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),4.89(s,2H),4.87(d,J=11.0Hz,1H),4.63(d,J=10.8Hz,1H),4.55-4.43(m,4H),4.10-4.03(m,4H),3.99-3.91(m,4H),3.88-3.65(m,7H),2.21-2.04(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+961。

太阳城集团 5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-8-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯并二氢吡喃(30)

在-78℃向氯化物29-1(1.03g,1.09mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M,在己烷中,0.87mL,2.18mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌12小时。向该混合物中添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)。将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物用正相柱色谱法纯化,得到标题产物30(255mg,28%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.23(m,13H),7.21-7.07(m,6H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=6.7Hz,2H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),4.96-4.83(m,3H),4.68-4.61(m,2H),4.49(dd,J=12.6Hz,11.6Hz,2H),4.09-3.91(m,8H),3.83-3.69(m,4H),3.61-3.54(m,2H),2.76(t,J=6.7Hz,2H),1.98-1.83(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+847。

(4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基)(4-乙基苯基)甲酮(31)

太阳城集团在0℃,向温勒伯酰胺22(4.5g,13.4mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加4-乙基苯基溴化镁(0.5M,在THF中,50.8mL,26.9mmol)。将该反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌15小时。向该反应混合物中添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)。将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将剩余物用己烷(100mL)溶解并在室温搅拌30min。将固体沉淀、过滤、用己烷(50mL)洗涤,并在高真空下干燥,得到标题产物(4.30g,73%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=6.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.98(s,1H),6.18-6.03(m,1H),5.55(ddd,J=17.3Hz,3.0Hz,1.7Hz,1H),5.41(ddd,J=10.6Hz,2.8Hz,1.4Hz,1H),4.71(dt,J=4.2Hz,1.6Hz,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+379。

2-溴-3-氯-4-(4-乙基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(32)

太阳城集团在0℃在氮气气氛下,向5-氯-4-(4-乙基苯甲基)-2-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(3.0g,3.90mmol)和TEA(1.63mL)在乙酸(20.1mL)中的混合物中滴加溴(0.30mL,5.85mmol)。在室温搅拌2h后,将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭,并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物32(2.99g,3.53mmol,90%)。

[M+Na]+871。

太阳城集团 2-(2-溴-3-氯-4-(4-乙基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯 甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙醇(33)

太阳城集团在室温向中间体32(2.99g,3.53mmol)和K2CO3(0.73g,5.29mmol)在丙酮(35mL)中的混合物中添加2-溴乙醇(0.38mL,5.29mmol)。在50℃搅拌15h之后,将该反应混合物冷却至室温。通过过滤除去沉淀物,真空浓缩滤液。剩余物溶于EtOAc(100mL)中,用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗品中间体33,其可无需进一步纯化而使用(3.04g,3.41mmol,97%)。

[M+Na]+915。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-溴-4-氯-2-(2-氯 乙氧基)-5-(4-乙基苯甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(34)

太阳城集团向中间体33(3.04g,3.41mmol)的溶液中添加三苯基膦(2.23g,8.52mmol)和CCl4(3.7mL)。在55℃搅拌2h之后,蒸发掉溶剂。将剩余物溶于EtOAc(100mL)中,用饱和NaHCO3溶液洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物34(1.62g,1.78mmol,52%)。

[M+Na]+933。

4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基 甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(35)

太阳城集团-78℃在氮气气氛下,向中间体34(1.18g,1.30mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中n-BuLi(2.5M,在己烷中,0.78mL,1.94mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物用1M HCl溶液(10mL)淬灭,并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗品中间体35,其可无需进一步纯化而使用(1.03g,1.30mmol,100%)。

[M+Na]+817。

5-溴-2-氯-4-羟基苯基氰(37)

在-30℃,向2-氯-4-羟基苯基氰(10g,65.1mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中添加CF3SO3H(6.33g,71.6mmol)和NBS(16.2g,94.1mmol)。在室温搅拌18小时之后,将该混合物用饱和NaHSO4水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体产物37(10.5g,66%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.17(s,1H);[M+H]+232。

4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基氰(38)

将化合物37(20.5g,88.1mmol)、烯丙基溴化物(11.2mL,132mmol)和K2CO3(24.4g,176mmol)在丙酮(440mL)中的混合物在回流下搅拌3小时。将该混合物过滤并真空浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体产物38(15.6g,65%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.00(s,1H),6.09-5.99(m,1H),5.51(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.30(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.68(dt,J=4.6,1.6Hz,2H);[M+H]+272。

太阳城集团 4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(39)

太阳城集团在0℃在氮气气氛下,向化合物21(17.0g,58.0mmol)在MeOH(380mL)中的溶液中滴加SOCl2(21.1mL,291mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min,然后在0℃搅拌14小时。将该混合物在真空中浓缩并倒入饱和NaHCO3水溶液中,用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到白色固体粗产物39(17.7g,99%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),6.93(s,1H),6.10-6.00(m,1H),5.50(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.37(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.66(dt,J=4.6,1.6Hz,2H),3.91(s,3H);[M+H]+305。

太阳城集团 (4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基)甲醇(40)

在0℃在氮气气氛下,向化合物40(17.7g,58.0mmol)在THF(230mL)中的溶液中滴加LiBH4(2.0M,在THF中,72.5mL,145mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min,然后在回流下搅拌5小时。在0℃向冷却的混合物中添加MeOH(50mL)并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到无色油状粗产物40(16.2g,100%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),6.89(s,1H),6.10-6.03(m,1H),5.49(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.34(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.69(d,J=3.6Hz,2H),4.60(dt,J=4.6,1.6Hz,2H)。

(4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(41)

在0℃在氮气气氛下,向化合物40(16.2g,58.0mmol)和咪唑(5.17g,75.8mmol)在THF(116mL)中的混合物中滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)(19.4mL,75.8mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时。向该混合物中添加水(100mL)并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需的TBDPS保护的无色油状产物41(26.6g,88%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.69-7.67(m,4H),7.44-7.37(m,6H),6.83(s,1H),6.10-6.00(m,1H),5.49(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.33(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.59(dt,J=4.6,1.6Hz,2H),1.11(s,9H);[M+Na]+515。

((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)- 四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(烯丙氧基)-2-氯苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(43)

步骤1)在-78℃在氮气气氛下,向溴化物41(5.53g,10.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,4.66mL,11.67mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌40min。然后滴加苯甲基保护的葡糖酸内酯(5.24g,9.73mmol)在THF(10mL)中的溶液,并将该混合物在同一温度下搅拌2小时。通过添加饱和氯化铵淬灭该反应混合物。添加完成之后,将溶液逐渐升至室温。分离有机层,并用EtOAc萃取水层。有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到化合物42(9.57g),其可无需进一步纯化而用于下一步骤。

[M+Na]+997。

步骤2)在-60℃,向粗品化合物42(6.57g,6.73mmol)在CH2Cl2(42mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.61mL,10.0mmol)和三氟化硼二乙醚(1.26mL,10.0mmol)。将该混合物缓慢温热至-20℃。向混合物中添加饱和K2CO3水溶液(20mL),以淬灭该反应,并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物43(1.81g,27%)。

[M+Na]+981。

6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2- 基)-2-溴-4-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-3-氯苯酚(45)

步骤1)在0℃在氮气气氛下,向化合物43(1.81g,1.88mmol)和Pd(PPh)3(427mg,0.37mmol)在THF(25mL)中的混合物中添加NaBH4(569mg,15.0mmol)。将该混合物在室温搅拌20小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物。用EtOAc萃取该混合物。有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到化合物44(1.5g,86%),其可无需进一步纯化而用于下一步骤。

[M+Na]+941。

步骤2)在0℃,向化合物44(2.19g,2.38mmol)在AcOH(12mL)中的溶液中滴加TEA(0.497mL,3.57mmol)和Br2(0.146mL,2.85mmol)。将该混合物在0℃搅拌15min,并在室温搅拌3小时。向该混合物中添加饱和氯化铵,并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物45(2.05g,79%)。

[M+Na]+1019。

太阳城集团 ((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)- 四氢-2H-吡喃-2-基)-3-溴-2-氯-4-(2-氯乙氧基)苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷 (46)

步骤1)将化合物45(2.0g,1.85mmol)、2-溴醇(0.196mL,2.77mmol)和K2CO3(511mg,3.70mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在回流下搅拌18小时。将该混合物过滤并真空浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到棕色油状粗产物45-1(1.9g,100%)。

[M+Na]+1063。

步骤2)将化合物45-1(2.4g,2.3mmol)、三苯基膦(1.50g,5.76mmol)和CCl4(2.40mL,27.6mmol)在CH3CN(23mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物46(1.3g,53%)。

太阳城集团[M+Na]+1081。

((7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃 -2-基)-4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(47)

在-78℃在氮气气氛下,向化合物46(1.3g,1.22mmol)在THF(12mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,0.73mL,1.83mmol)。将该混合物在-78℃至5℃搅拌18小时。将该混合物用1N HCl淬灭,并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物47(827mg,71%),其以α:β=1:3的比例主要含有β-异构体。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.69(m,4H),7.50(s,1H),7.40-7.27(m,18H),7.22-7.15(m,6H),6.92-6.99(m,2H),4.98-4.87(m,3H),4.82-4.72(m,2H),4.66-4.41(m,7H),4.032(d,J=11.2Hz,1H),3.86-3.59(m,6H),3.14-3.09(m,2H),1.10(s,9H);[M+Na]+967。

太阳城集团 (7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2- 基)-4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇(48)

在0℃,向化合物47(827mg,0.87mmol)在THF(4.0mL)中的溶液中滴加四正丁基氟化铵(1.0M,在THF中,2.17mL,2.17mmol)。在室温搅拌2小时后,该混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体产物48(578mg,93%)。

[M+Na]+729。

7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2- 基)-5-(溴甲基)-4-氯-2,3-二氢苯并呋喃(49)

在0℃在氮气气氛下,向化合物48(578mg,0.81mmol)在Et2O(14mL)中的溶液中添加吡啶(0.007mL,cat.)和三溴化磷(0.038mL,0.40mmol)。在室温搅拌20小时后,该混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到黄色油状粗产物49(654mg)。

[M+Na]+791。

4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧 基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(50)

在0℃在氮气气氛下,向化合物49(623mg,0.81mmol)、K2CO3(447mg,3.24mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(306mg,2.02mmol)在丙酮(7.5mL)和H2O(2.5mL)中的混合物中添加氯化二(三苯基膦)钯(56mg,0.08mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min,然后在室温搅拌16小时。将该混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物50(407mg,62%)。

太阳城集团[M+Na]+819。

3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(52)

在室温下,向3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(25.0g,126mmol)和K2CO3(35.0g,253mmol)在DMF(126mL)中的混合物中添加MeI(15.8mL,253mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。向该混合物中倒入水(200mL),然后在5℃搅拌30min。通过过滤收集沉淀的固体,用水和己烷洗涤。在减压下干燥该固体,得到粗品形式的白色固体化合物52(26.2g,98%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.50(t,J=8.2Hz,1H),7.26(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),3.39(s,3H),3.99(s,3H);[M+Na]+235。

2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(53)

将化合物52(26.2g,124mmol)和Pd/C(10wt.%,6.0g)在THF(400mL)和MeOH(200mL)中的悬浮液在在H2气氛和室温下搅拌18小时。向该混合物中添加EtOAc(300mL)并通过硅藻土垫(Celite pad)过滤。真空浓缩滤液,得到无色油状粗产物53(22.4g,99%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.85(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.58(t,J=8.2Hz,1H),6.00(brs,2H),3.87(s,3H);[M+H]+182。

2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(54)

在0℃,向化合物53(22.4g123mmol)在DMF(250mL)中的溶液中分份添加N-溴代琥珀酰亚胺(21.9g,123mmol)。将该混合物在0℃搅拌0.5h。向该混合物中添加水,并用EtOAc(500mL x2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需的白色固体化合物54(27.5g,86%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=2.2Hz,1H),6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.03(brs,1H),3.87(s,3H);[M+H]+260。

太阳城集团 5-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(55)

在0℃,向化合物54(27.0g,103mmol)在H2O(70mL)和浓HCl(70mL)中的溶液中滴加NaNO2(21.5g,311mmol)在H2O(50mL)中的溶液。搅拌1小时后,在0℃向该反应混合物中滴加Cu(I)Cl在浓HCl(80mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌18小时。向该混合物中添加水(300mL)并用EtOAc(500mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。白色固体粗产物55在高真空下干燥并可无需进一步纯化而使用(29.0g,100%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),3.93(s,36H),3.92(s,3H);[M+H]+278。

太阳城集团 5-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲酸(56)

在0℃,向化合物55(25.0g,89.4mmol)在THF(100mL)、H2O(100mL)和MeOH(100mL)中的溶液中滴加5N NaOH水溶液。将该混合物在室温搅拌1小时。向该混合物中添加浓HCl进行酸化并将该混合物用EtOAc(500mLx2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到为有机固体的粗品酸56(22.6g,96%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.13(s,1H),3.89(s,3H);[M+H]+265。

(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)甲醇(57)

太阳城集团在0℃在氮气气氛下,向酸56(10.1g,38.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加三氟化硼-二甲基硫醚(14.4mL,152mmol)。将该混合物在室温搅拌18小时。在0℃向该反应混合物滴加MeOH。将该混合物用EtOAc/H2O(150mL/150mL)萃取,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到黄色油状粗品醇57(9.50g,100%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J=2.2Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),4.77(s,2H),3.91(s,3H);[M+Na]+273。

(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(58)

太阳城集团在0℃在氮气气氛下,向醇57(6.49g,25.8mmol)和咪唑(2.30g,33.5mmol)在THF(50mL)中的混合物中滴加TBDPSCl(8.59mL,33.5mmol)。将该混合物在室温搅拌5小时。向该混合物中添加水(100mL)并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需的TBDPS保护的无色油状产物58(9.60g,75%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.67(m,4H),7.52-7.51(m,1H),7.46-7.37(m,6H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),4.78(s,2H),3.88(s,3H),1.21(s,9H)。

太阳城集团 5-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲酰氯(59)

在0℃在氮气气氛下,向化合物56(3.82g,14.3mmol)在CH2Cl2(63mL)中的溶液中滴加DMF(0.20mL)和(COCl)2(1.63mL,18.7mmol)。在室温搅拌20小时后,将该混合物在真空中浓缩,得到粗品酰基氯59,其可无需进一步纯化而被用于下一反应。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.92(s,3H)。

5-溴-2-氯-N,3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(60)

在0℃在氮气气氛下,向酰氯59(3.41g,14.3mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中滴加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.18g,42.9mmol)。然后,在0℃向该混合物中添加TEA(12.0mL,85.8mmol)。搅拌18小时后,混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体产物60(3.45g,80%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,2H),3.92(s,3H),3.51(s,3H),3.37(s,3H);[M+H]+308。

(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)(4-乙基苯基)甲酮(61)

太阳城集团在0℃在氮气气氛下,向化合物60(3.45g,11.2mmol)在THF(44mL)中的溶液中滴加4-乙氧基苯基溴化镁(0.5M in THF,44.8mL,22.4mmol)。在室温搅拌15小时后,用1N HCl(10mL)淬灭该混合物。将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体产物61(3.92g,99%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=2.2Hz,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),3.95(s,3H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H);[M+H]+353。

1-(4-乙基苯甲基)-5-溴-2-氯-3-甲氧基苯(62)

在0℃在氮气气氛下,向化合物61(4.45g,12.6mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中滴加三乙基硅烷(6.00mL,37.8mmol)和三氟化硼二乙醚(4.67mL,37.8mmol)。在室温搅拌5小时后,用饱和K2CO3水溶液(30mL)淬灭该混合物,并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物62(2.40g,56%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.08(m,4H),6.93(q,J=2.4Hz,2H),4.04(s,2H),3.88(s,3H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+H]+339。

(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-2-(3-((叔丁基二苯基 甲硅烷氧基)甲基)-4-氯-5-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-2-醇(61-1)

在-78℃在氮气气氛下,向溴化物58(8.69g,17.7mmol)在THF(80mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,7.73mL,19.3mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌40min。然后滴加苯甲基保护的葡糖酸内酯(8.67g,16.1mmol)在THF(20mL)中的溶液,并将该混合物在同一温度下搅拌2小时。通过添加饱和氯化铵淬灭该反应混合物。添加完成后,将溶液逐渐升至室温。分离有机层,用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到标题化合物61-1(15.0g),其可无需进一步纯化而用于下一步骤。

太阳城集团[M+Na]+971。

2-溴-5-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-6-氯-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三 (苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(63)

步骤1)在-60℃,向粗品化合物61-1(15.0g,16.1mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(5.14mL,32.2mmol)和三氟化硼二乙醚(4.04mL,32.2mmol)。将该混合物缓慢温热至-20℃,太阳城集团为5小时。向该混合物中添加饱和K2CO3水溶液(30mL)以淬灭该反应,并用EtOAc(150mL)萃取。用MgSO4干燥有机层,过滤并真空浓缩。粗产物61-2(6.83g)可无需进一步纯化而用于下一步骤。

[M+Na]+955。

步骤2)将粗品化合物61-2(6.83g,7.31mmol)和乙硫醇钠(1.84g,21.9mmol)在DMF(36mL)中的混合物在90℃搅拌6小时。向该混合物中添加1N HCl(50mL)并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗产物62(5.32g)可无需进一步纯化而用于下一步骤。

太阳城集团[M+Na]+941。

太阳城集团步骤3)在0℃,向化合物62(5.32g,5.76mmol)在AcOH(28mL)中的溶液中滴加TEA(1.2mL,8.64mmol)和Br2(0.295mL,5.76mmol)。将该混合物在0℃搅拌15min,并在室温搅拌3小时。向混合物中添加饱和氯化铵并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物63(5.08g,31%)。

[M+Na]+1014。

太阳城集团 ((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)- 四氢-2H-吡喃-2-基)-4-溴-2-氯-3-(2-氯乙氧基)苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷 (64)

太阳城集团步骤1)将化合物63(2.90g,2.9mmol),2-溴醇(0.308mL,4.35mmol)和K2CO3(801mg,5.80mmol)在丙酮(15mL)中的混合物在回流下搅拌17小时。将该混合物过滤并真空浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到无色油状粗产物63-1(2.92g,96%)。

[M+Na]+1063。

太阳城集团步骤2)将化合物63-1(2.90g,2.78mmol),三苯基膦(1.83g,6.95mmol)和CCl4(2.90mL,3.36mmol)在CH3CN(27mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物64(2.76g,93%)。

太阳城集团[M+Na]+1081。

太阳城集团 ((4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃 -2-基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(65)

在-78℃在氮气气氛下,向化合物64(2.70g,2.54mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,2.03mL,5.08mmol)。将该混合物在-78℃至5℃搅拌18小时。将该混合物用1N HCl淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物65(1.87g,77%),其以α:β=1:3的比例主要含有β-异构体。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.69(m,4H),7.41-7.28(m,22H),7.22-7.16(m,4H),6.90(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),5.00-4.90(m,3H),4.84-4.77(m,2H),4.71-4.60(m,2H),4.54-4.51(m,4H),4.44-4.37(m,1H),4.22(d,J=9.6Hz,1H),3.93(d,J=10.4Hz,1H),3.81-3.68(m,5H),3.27-3.06(m,2H),1.10(s,9H);[M+Na]+967。

太阳城集团 (7-氯-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H- 吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲醇(66)

太阳城集团在0℃,向化合物65(1.80g,1.9mmol)在THF(9.5mL)中的溶液中滴加四正丁基氟化铵(1.0M in THF,4.75mL,4.75mmol)。在室温下搅拌2小时后,混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物66(1.28g,94%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,12H),7.24-7.17(m,6H),7.01(s,1H),6.90(dd,J=7.6,1.6Hz,2H),4.95(ABq,ΔνAB=12.5Hz,JAB=11.2Hz,2H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.72(d,J=6.8Hz,2H),4.63(d,J=10.8Hz,1H),4.57-4.53(m,3H),4.49-4.42(m,1H),4.20(d,J=9.6Hz,1H),3.95(d,J=10.8Hz,1H),3.81-3.72(m,4H),3.57-3.50(m,2H),3.32-3.24(m,1H),3.17-3.08(m,1H),1.7(t,J=6.6Hz,1H);[M+Na]+729。

6-(溴甲基)-7-氯-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲 基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(67)

太阳城集团在0℃在氮气气氛下,向化合物66(1.28g,1.80mmol)在Et2O(30mL)中的溶液中添加吡啶(0.015mL,cat.)和三溴化磷(0.085mL,0.9mmol)。在室温搅拌20小时后,混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到棕色油状产物67(1.42g)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,12H),7.22-7.16(m,6H),7.00(s,1H),6.90(dd,J=6.4,1.2Hz,2H),4.95(ABq,ΔνAB=10.9Hz,JAB=11.2Hz,2H),4.87(d,J=10.8Hz,1H),4.63(d,J=10.8Hz,1H),4.60-4.48(m,5H),4.34-4.37(m,1H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.00(d,J=10.8Hz,1H),3.80-3.70(m,4H),3.56-3.49(m,2H),3.29-3.20(m,1H),3.10-3.02(m,1H);[M+Na]+791。

太阳城集团 7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧 基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(68)

太阳城集团在0℃在氮气气氛下,向化合物67(700mg,0.9mmol),K2CO3(497mg,3.6mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(341mg,2.25mmol)在丙酮(9.0mL)和H2O(3.0mL)中的混合物中添加氯化二(三苯基膦)钯(63mg,0.09mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min,然后在室温搅拌16小时。该混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物68(340mg,46%)。

[M+Na]+819。

(3S,4R,5R,6R)-2-(3-(4-乙基苯甲基)-4-氯-5-甲氧基苯基)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃(69)

太阳城集团步骤1)在-78℃在氮气气氛下,向溴化物62(2.40g,7.00mmol)在THF(26.0mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,2.94mL,7.35mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌40min。然后滴加苯甲基保护的葡糖酸内酯(3.60g,6.70mmol)在THF(8.8mL)中的溶液,并将该混合物在同一温度下搅拌2小时。通过添加饱和氯化铵淬灭该反应混合物。添加完成后,将溶液逐渐升至室温。分离有机层,并用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到内半缩醛化合物的混合物(5.4g),其可无需进一步纯化而用于下一步骤。

[M+Na]+821。

步骤2)在-60℃,向粗品内半缩醛化合物(5.4g,6.70mmol)在CH2Cl2(27mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(2.14mL,13.4mmol)和三氟化硼二乙醚(1.65mL,13.4mmol)。将该混合物缓慢温热至-20℃。向混合物中添加饱和K2CO3水溶液(20mL)以淬灭反应,并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物69(3.96g,75%)。

太阳城集团对于β端基异构体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.270(m,12H),7.23-7.15(m,8H),7.10-7.07(m,4H),6.90(d,J=1.4Hz,1H),6.84(d,J=1.4Hz,1H),6.39(ABq,ΔνAB=10.8Hz,JAB=11.0Hz,2H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.77(t,J=10.8Hz,1H),4.67-4.53(m,4H),4.49-4.41(m,2H),4.14(t,J=9.2Hz,1H),3.97-3.86(m,1H),3.79-3.74(m,6H),3.65-3.56(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H);

对于α端基异构体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.270(m,12H),7.23-7.15(m,8H),7.10-7.07(m,4H),6.92(d,J=1.4Hz,1H),6.88(d,J=1.4Hz,1H),5.13(d,J=4.8Hz,1H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.77(t,J=10.8Hz,1H),4.67-4.53(m,4H),4.49-4.41(m,2H),4.14(t,J=9.2Hz,1H),3.97-3.86(1H,m),3.77-3.74(m,4H),3.71(s,3H),3.65-3.56(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.52(q,J=7.6Hz,2H),1.14(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+805。

太阳城集团 3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2- 基)-5-(4-乙基苯甲基)-2-溴-6-氯苯酚(70)

步骤1)将粗品化合物69(1.50g,1.91mmol)和乙硫醇钠(482mg,5.73mmol)在DMF(9.5mL)中的混合物在90℃搅拌6小时。向混合物中添加1NHCl(50mL)并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品苯酚化合物(1.50g)可无需进一步纯化而用于下一步骤。

[M+Na]+791。

步骤2)在0℃,向粗品苯酚化合物(1.49g,1.94mmol)在AcOH(9.70mL)中的溶液中滴加TEA(0.405mL,2.91mmol)和Br2(0.119mL,2.32mmol)。将该混合物在0℃搅拌15min并在室温搅拌3小时。向混合物中添加饱和氯化铵并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物70(1.42g,86%)。

[M+Na]+869。

(3S,4R,5R,6R)-2-(5-(4-乙基苯甲基)-2-溴-4-氯-3-(2-氯乙氧基)苯基)-3,4,5- 三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃(71)

步骤1)将化合物70(1.42g,1.67mmol),2-溴醇(0.178mL,2.51mmol)和K2CO3(348mg,2.51mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在回流下搅拌17小时。将该混合物过滤并并真空浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到无色油状粗产物70-1(1.29g,86%)。

[M+Na]+913。

太阳城集团步骤2)将化合物70-1(1.29g,1.44mmol),三苯基膦(945mg,3.61mmol)和CCl4(1.5mL,17.5mmol)在CH3CN(14mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物71(1.16g,88%)。

[M+Na]+931。

4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2- 基)-6-(4-乙基苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃(72)

太阳城集团在-78℃在氮气气氛下,向化合物71(1.16g,1.27mmol)在THF(12.7mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,1.27mL,3.17mmol)。将该混合物在-78℃至5℃搅拌18小时。将该混合物用1N HCl淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到棕色油状产物72(493mg,48%)。

[M+Na]+817。

(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(73)

在室温,向酸56(4.9g,18.57mmol)在CH2Cl2(62mL)中的溶液中添加草酰氯(2.1mL,24.14mmol)和催化量的DMF。将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物真空蒸发并在高真空下干燥。将粗品酰基氯用CH2Cl2(93mL)溶解并冷却至0℃。在0℃向该混合物中添加苯乙醚(2.4mL,18.57mmol)并在0℃搅拌5min。在0℃向该反应混合物中分份添加AlCl3(2.7g,20.43mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min,温热至室温并在室温搅拌15小时。将该混合物倒入冰水并用CH2Cl2(100mL x2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗产物73在高真空下干燥并可无需进一步纯化而使用(7.0g)。

[M+H]+368。

5-溴-2-氯-1-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基苯(74)

太阳城集团在0℃,向甲酮73(7.0g,18.94mmol)在CH2Cl2/CH3CN(60mL/60mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(9.1mL,56.81mmol)和三氟化硼二乙醚(7.0mL,56.81mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌15小时。向该混合物中缓慢添加饱和K2CO3水溶液(80mL)并用EtOAc(100mL x2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需产物74(5.7g,87%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.07(m,2H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.88(d,J=2.0Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),4.03-3.98(m,4H),3.88(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(75)

步骤1)(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(74-3)

太阳城集团在-78℃在氮气气氛下,向溴化物74(5.74g,16.14mmol)在甲苯/THF(72mL/36mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,7.8mL,19.36mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌40min。然后滴加TMS保护的葡糖酸内酯74-1(9.04g,19.36mmol)在甲苯(30mL)中的溶液,并将该混合物在同一温度下搅拌1小时。在-78℃,向粗品醇74-2的溶液中添加CH3SO3H(0.6N,在MeOH中,53.8mL,32.28mmol)。将该混合物缓慢温热至-40℃。向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)以淬灭该反应。用水稀释后,将该混合物在室温搅拌30min并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇74-3(6.6g)可无需进一步纯化而用于下一步骤。

步骤2)(3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(74-4)

在-50℃,向三醇74-3(6.6g,14.14mmol)在CH2Cl2/CH3CN(70mL/70mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(4.5mL,28.28mmol)和三氟化硼二乙醚(3.6mL,28.28mmol)。将该混合物缓慢温热至0℃并在0℃搅拌2小时。向该混合物中缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)并用EtOAc(100mL x2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物was可无需进一步纯化而用于下一步骤。

太阳城集团步骤3)(2S,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(74-5)

在0℃,向化合物74-4(6.2g)在CH2Cl2(95mL)中的溶液中添加Ac2O(13.4mL,141.4mmol),Et3N(19.7mL,141.4mmol)和催化量的DMAP。将该混合物在0℃搅拌15min并在室温搅拌15小时。将该混合物在减压下浓缩以除去挥发性物质。剩余物用EtOAc(200mL)稀释,并依次用H2O(100mL)、1N的HCl水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物74-4的α,β-异构体混合物(1.9g)。74-4的端基异构体混合物用EtOH(100mL)重结晶。通过过滤收集沉淀物并用冷EtOH(50mL)洗涤,在高真空下干燥,得到标题化合物74-5(2.5g,26%(5步))。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-7.04(m,2H),6.84(d,J=1.6Hz,1H),6.81-6.79(m,2H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),5.30-5.19(m,2H),5.09(t,J=9.6Hz,1H),4.31-4.25(m,2H),4.15(dd,J=12.4,2.4Hz,1H),4.08-3.95(m,4H),3.91(s,3H),3.82-3.77(m,1H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H),1.69(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+629。

太阳城集团步骤4)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(75)

太阳城集团在室温,向乙酸酯74-5(2.5g,4.12mmol)在MeOH(40mL)中的悬浮液中添加NaOMe(25wt % in MeOH,0.75mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。向混合物中添加冰冷AcOH以酸化该混合物。将该混合物在减压下浓缩。剩余物可无需进一步纯化而用于下一步骤。

太阳城集团 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧 基苯甲基)-5-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃(76)

在0℃在氮气气氛下,向化合物75(4.12mmol)在DMF/THF(20mL/60mL)中的溶液中滴加NaH(60%油,825mg,20.6mmol)和苯甲基溴(4.9mL,41.2mmol),并将该混合物在室温搅拌16小时。向该混合物中添加水(20mL)以淬灭该反应。用水稀释后,将混合物在室温下搅拌30min并用EtOAc(200mL)萃取。有机层用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物76(3.0g,93%)。

太阳城集团[M+Na]+821。

太阳城集团 2-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(77)

在90℃向化合物76(3.0g,3.82mmol)在DMF(38mL)中的混合物中添加NaSEt(1.1g,13.35mmol)。将该混合物在90℃搅拌6小时。向混合物中添加1N HCl(50mL)并用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物77(3.0g)。

[M+Na]+807。

2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(78)

在0℃,向化合物77(2.36g,3.0mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中滴加TEA(0.6mL,4.51mmol)和Br2(0.18mL,3.61mmol)。将该混合物在0℃搅拌15min并在室温搅拌15小时。向混合物中添加饱和氯化铵并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物可无需进一步纯化而用于下一步骤。

太阳城集团[M+Na]+885。

2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙醇(79)

在0℃,向粗品化合物78(2.67g,3.1mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中添加2-溴乙醇(0.33mL,4.63mmol)和K2CO3(640mg,4.63mmol)。将该混合物在50℃搅拌15小时。将该混合物过滤并真空浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物79(2.68g,95%)。

[M+Na]+929。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(2-溴-4-氯 -3-(2-氯乙氧基)-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(80)

在0℃,向醇79(2.68g,2.95mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中添加CCl4(3.4mL,35.41mmol)和PPh3(1.9g,7.38mmol)。将该混合物在55℃搅拌3小时。将该混合物过滤并真空浓缩。所得物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物80(2.59g,95%)。

[M+Na]+947。

7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(81)

在-78℃在氮气气氛下,向化合物80(2.59g,2.79mmol)在THF(28mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,2.2mL,5.59mmol)。将该混合物在在-78℃至10℃搅拌18小时。该混合物用1N HCl淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到棕色油状产物81(2.0g,88%)。

[M+Na]+833。

2-氯-3-(4-乙基苯甲基)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基 甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-6-乙烯基苯酚(82)

太阳城集团在-78℃在氮气气氛下,向化合物71(1.16g,1.27mmol)在THF(12.7mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,1.27mL,3.17mmol)。将该混合物在-78℃至5℃搅拌18小时。将该混合物用1N HCl淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到棕色油状产物82(404mg,40%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,16H),7.22-7.16(m,4H),7.10-7.01(m,4H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),5.68-5.59(m,1H),4.95-4.84(m,2H),4.64-4.38(m,7H),4.17-3.91(m,3H),3.80-3.54(m,4H),3.53-3.51(m,1H),3.31-3.22(m,1H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+817。

太阳城集团 (3S,4R,5R,6R)-2-(3-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-乙烯基苯 基)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃(83)

太阳城集团将化合物82(320mg,0.4mmol)和烯丙基溴化物(0.05mL,0.6mmol)及K2CO3(110mg,0.8mmol)在丙酮(2.0mL)中的混合物在回流下搅拌18小时。该混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物83(130mg,37%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.28(m,16H),7.20-7.15(m,5H),7.06-6.99(m,4H),6.86-6.84(d,J=8.0Hz,2H),6.13-6.03(m,1H),5.71(d,J=17.5Hz,1H),5.54(d,J=10.8Hz,1H),5.37(d,J=17.5Hz,1H),5.22(d,J=10.8Hz,1H),4.88-4.84(m,3H),4.63-4.56(m,3H),4.48(d,J=12.0Hz,1H),4.39-4.33(m,3H),4.06(q,J=18.1Hz,2H),3.90(d,J=10.8Hz,1H),3.76-3.64(m,4H),3.532(s,1H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+857。

太阳城集团 8-氯-7-(4-乙基苯甲基)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基 甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-苯并吡喃(84)

太阳城集团将化合物83(145mg,0.17mmol)和格鲁布斯第二代催化剂(25mg,0.03mmol)在CH2Cl2(34mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将该混合物在真空中浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色油状产物84(120mg,82%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.29(m,12H),7.23-7.15(m,6H),7.06(q,J=8.4Hz,4H),6.94-6.91(m,3H),6.87(s,1H),5.76-5.72(m,1H),4.92-4.85(m,3H),4.81-4.79(m,2H),4.66-4.49(m,3H),4.40-4.34(m,2H),4.02(q,J=16.4Hz,2H),3.93(d,J=10.8Hz,1H),3.82-3.70(m,4H),3.60-3.54(m,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+829。

2-(2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙醇(85)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.31(m,13H),7.27-7.18(m,6H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=6.5Hz,2H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),4.95(s,2H),4.93(d,J=10.8Hz,1H),4.65(d,J=10.9Hz,1H),4.60-4.49(m,4H),4.18-4.12(m,3H),4.07-4.00(m,5H),3.93(q,J=6.0Hz,1H),3.87-3.79(m,4H),3.67-3.63(m,1H),3.56(t,J=5.5Hz,1H),2.83-2.77(m,1H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+929。

5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-8-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(86)

太阳城集团在室温下向醇85(1.02g,1.12mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(5mg,0.023mmol),2′-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺(10mg,0.028mmol)和Cs2CO3(0.55g,1.68mmol)。将该混合物抽真空并用氮气回填。将该混合物在100℃搅拌20小时。将该混合物冷却至室温并过滤以除去无机盐。真空浓缩滤液,剩余物用正相柱色谱法纯化,得到粗产物86(509mg,55%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.23(m,13H),7.21-7.08(m,6H),7.05-6.98(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.75-6.68(m,2H),4.97-4.84(m,3H),4.69-4.57(m,2H),4.53-4.44(m,3H),4.17-4.05(m,3H),3.99-3.84(m,6H),3.82-3.71(m,6H),1.39-1.31(m,3H);[M+Na]+849。

7-溴-4-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-腈(87)

使化合物38(2.03g,7.45mmol)在乙二醇(5mL)在250℃处于微波条件下90min。该反应混合物冷却至室温并用EtOAc/H2O(50mL/100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空蒸发。剩余物使用正相柱色谱法纯化,得到标题产物(1.05g,52%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),5.26-5.14(m,1H),3.50(dd,J=16.6Hz,9.0Hz,1H),2.97(dd,J=16.4Hz,7.6Hz,1H),1.57(d,J=6.0Hz,3H);[M+H]+272。

太阳城集团 7-溴-4-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸(88)

太阳城集团向化合物87(2.1g,7.71mmol)在EtOH(40mL)和H2O(20mL)中的悬浮液中添加NaOH(11g,270mmoL)。将该混合物在100℃搅拌15小时。将该混合物冷却至室温并真空蒸发以除去EtOH。将该混合物用H2O(100mL)稀释并冷却至0℃。在搅拌下,向该混合物中添加浓HCl以酸化该反应混合物。使产物沉淀,过滤,用H2O(150mL)洗涤。所需产物在高真空下在45℃干燥12小时(2.4g,100%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.05(br s,1H),8.13(s,1H),5.25-5.13(m,1H),3.52(dd,J=16.2Hz,9.0Hz,1H),2.99(dd,J=16.2Hz,7.4Hz,1H),1.57(d,J=6.4Hz,3H);[M+H]+291。

(7-溴-4-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)(4-乙氧基苯基)甲酮(89)

太阳城集团在室温,向化合物88(2.4g,8.23mmol)在CH2Cl2(50mL)中的悬浮液中添加草酰氯(0.87mL,9.88mmol)和催化量的DMF。将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物真空蒸发并在高真空下干燥。将粗品酰基氯用CH2Cl2(45mL)溶解并冷却至0℃。在0℃向该混合物中添加苯乙醚(1.1mL,8.28mmol)并在0℃搅拌5min。在0℃向该反应混合物中分份添加AlCl3(1.1g,8.28mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min,温热至室温并在该温度下搅拌15小时。将该混合物倒入冰水中,并用CH2Cl2(50mL x2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。粗产物89可无需进一步纯化而用于下一步骤(3.15g)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=2.4Hz,2H),6.95-6.85(m,3H),5.11-5.01(m,1H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.50(dd,J=16.1Hz,9.0Hz,1H),2.99(dd,J=16.0Hz,7.6Hz,1H),1.51(d,J=6.4Hz,3H),1.42(t,J=7.0Hz,3H);[M+H]+395。

太阳城集团 7-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(90)

在0℃,向粗品甲酮89(3.15g,7.96mmol)在CH2Cl2/CH3CN(25mL/25mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(3.8mL,23.9mmol)和三氟化硼二乙醚(3.0mL,23.9mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌15小时。向该混合物中缓慢添加饱和K2CO3水溶液(70mL)并用EtOAc(50mL x2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过正相柱色谱法纯化,得到所需产物90(2.68g,85%(2-steps))。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),7.06(d,J=2.4Hz,2H),6.82(d,J=6.2Hz,2H),5.11-5.01(m,1H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.90(s,2H),3.42(dd,J=16.1Hz,8.9Hz,1H),2.91(dd,J=16.1Hz,7.6Hz,1H),1.51(d,J=6.3Hz,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H);[M+H]+381。

3-烯丙基-5-溴-2-氯-4-羟基苯基氰(91)

太阳城集团将4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基氰38(2.5g,9.17mmol)溶于乙二醇(10mL)。然后在内部温度控制在200℃的情况下,用微波辐射该溶液15min。冷却至室温后,所得溶液用硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体标题化合物91(1.7g,68%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),5.96-5.86(m,1H),5.14-5.09(m,2H),3.68(dt,J=1.6,6.4Hz,2H);[M+H]+272。

O-2-烯丙基-6-溴-3-氯-4-氰基苯基二甲基氨基硫甲酸酯(carbamothioate) (92)

太阳城集团向3-烯丙基-5-溴-2-氯-4-羟基苯基氰91(1.7g,6.24mmol),Et3N(2.6mL,18.7mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加二甲基硫代氨基甲酰氯(925mg,7.5mmol)。在反应混合物中添加DMAP(762mg,6.24mmol)之后,所得溶液在50℃搅拌过夜。将水(50mL)和EtOAc(50mL)倒入烧瓶中,实施常规的后处理(work-up)。收集有机相,然后用硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体所需产物(1.7g,75.8%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.84(s,1H),5.92-5.82(m,1H),5.16-5.05(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.51(s,3H),3.50-3.44(m,1H),3.43(s,3H);[M+H]+359。

S-2-烯丙基-6-溴-3-氯-4-氰基苯基二甲基氨基硫甲酸酯(93)

将O-2-烯丙基-6-溴-3-氯-4-氰基苯基二甲基氨基硫甲酸酯92(1.7g,4.73mmol)溶解在二苯基醚(20mL)中之后,反应混合物过夜加热至180℃。通过HPLC监测反应进程。反应完成后,将所得溶液通过硅胶柱色谱法纯化(首先,用正己烷洗涤二苯基醚),得到浅黄色固体标题化合物93(1.55g,91.2%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.86(s,1H),5.94-5.80(m,1H),5.19-5.09(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.59(s,3H),3.52-3.48(m,1H),3.37(s,3H);[M+H]+359。

3-烯丙基-4-(烯丙硫基)-5-溴-2-氯苯基氰(94)

太阳城集团在0℃,向S-2-烯丙基-6-溴-3-氯-4-氰基苯基二甲基氨基硫甲酸酯93(1.55g,4.31mmol)在THF(60mL)与MeOH(30mL)的混合物中的溶液中添加KOH(440mg,8.62mmol)。反应溶液在室温下搅拌4小时。反应完成后,在减压下蒸发掉挥发性溶剂。用EtOAc的常规后处理通过用1N HCl进行酸化而进行。用MgSO4干燥所得溶液,然通过蒸发除去溶剂。进一步纯化之后,粗品化合物用于下一步骤。

在粗品3-烯丙基-5-溴-2-氯-4-巯基苯基氰和K2CO3(1.79g,12.9mmol)在CH3CN(80mL)中的混合物中,滴加烯丙基溴(1.12mL,12.9mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜,然后过滤。蒸发所得溶液并用硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体状所需产物94(1.1g,总产率77.7%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.81(s,1H),5.92-5.82(m,1H),5.79-5.71(m,1H),5.56-5.49(m,2H),5.28-5.09(m,2H),4.79-4.70(m,2H),3.51-3.48(m,2H);[M+H]+328。

5-溴-2-氯-3-(丙-1-烯基)-4-(丙-1-烯硫基)苯甲酸甲酯(95)

向3-烯丙基-4-(烯丙硫基)-5-溴-2-氯苯基氰94(1.1g,3.35mmol)在EtOH(90mL)与H2O(10mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(545mg,13.4mmol)。该反应混合物温热至100℃并搅拌过夜。反应完成后,将所得溶液冷却至室温。使用1N HCl溶液酸化反应溶液,用EtOAc进行常规后处理。通过用MgSO4干燥而除去挥发性溶剂。可无需进一步纯化,粗品酸用于下一步骤。将粗品酸溶解在MeOH(50mL)中,用SOCl2(1mL)即时(provisionally)处理。该反应混合物回流过夜,将所得溶液冷却至室温并真空蒸发。剩余物用硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体状所需产物(710mg,总产率63%)。

[M+H]+362。

7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(96)

在室温,向初始二烯化合物(710mg,1.96mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加第二代格鲁布斯催化剂(170mg,0.20mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜,用硅藻土过滤,并蒸发掉挥发性溶剂。剩余物用硅胶柱色谱法纯化,得到浅黄色固体标题化合物(567mg,88%)。

太阳城集团 1H NMR(CDCl3)δ8.10(s,1H),7.81-7.74(m,2H),4.15(s,3H);[M+H]+305。

7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羧酸(97)

向7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯96(1.06g,3.3mmol)在含水EtOH(40mL)中的溶液中添加NaOH(400mg,10mmol)。该反应混合物在室温搅拌3小时。反应完成后,减压下除去挥发性溶剂,用1N HCl实施酸化。用MgSO4干燥,然后用EtOAc进行常规后处理。蒸发掉挥发性溶剂后,剩余物可无需进一步纯化而使用,产率为~88%。

太阳城集团[M+H]+292。

(7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-基)(4-乙氧基苯基)甲酮(98)

太阳城集团将粗7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羧酸97(847mg,2.91mmol)溶解在CH2Cl2中之后,在0℃小心添加(COCl)2(0.49mL,5.82mmol)和催化量的DMF。所得溶液在室温搅拌过夜。在减压下蒸发掉挥发性物质,并在真空下干燥。该粗品化合物可无需进一步纯化而用于下一步骤。在0℃,向粗品7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羰基氯在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加乙氧基苯(462mg,3.78mmol)和AlCl3(464mg,3.49mmol)。该反应混合物温热至室温后,搅拌4小时。所得化合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc进行常规后处理。用硅胶柱色谱法纯化,得到灰白色固体标题化合物(917mg,79.8%)。

1H NMR(CDCl3)δ8.20(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.20-7.16(m,2H),4.19(q,J=8.4Hz,2H),1.34(t,J=8.4Hz,3H);[M+H]+395。

7-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯并[b]噻吩(99)

在0℃,向(7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-基)(4-乙氧基苯基)甲酮98(917mg,2.32mmol)在CH2Cl2(9mL)与CH3CN(30mL)的混合物中的溶液中添加Et3SiH(1.6mL,9.27mmol)和BF3·Et2O(0.47mL,3.48mmol)。该反应混合物温热至室温,然后搅拌过夜。所得溶液用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭,并用EtOAc进行常规后处理。蒸发掉挥发性溶剂后,用硅胶柱色谱法纯化剩余物,得到灰白色固体标题化合物(761mg,84%)。

太阳城集团 1H NMR(CDCl3)δ8.19(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.52-7.47(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.18(q,J=8.4Hz,2H),3.88(s,2H),1.35(t,J=8.4Hz,3H);[M+H]+381。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-(溴甲基)-4- 氯苯基)四氢-2H-吡喃(106)

太阳城集团步骤1)(2-氯-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)甲醇(103)

太阳城集团标题化合物103由市售5-溴-2-氯苯甲酸根据已知方法制备。(Bioorg.Med.Chem.2010,18,2178–2194)

步骤2)2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基苯甲酸酯(104)

在室温下,向醇103(9.9g,14.88mmol)在吡啶(36mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(1.9mL,16.37mmol)。将该混合物在室温搅拌6小时。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物的端机异构体混合物(10.5g)。将104的端基异构体混合物用IPA(150mL)重结晶。通过过滤收集沉淀物并用冷IPA(50mL)洗涤,在高真空下干燥,得到标题化合物104的β-端基异构体(6.13g,54%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J=1.2,1.6Hz,2H),7.56-7.52(m,2H),7.42-7.37(m,4H),7.33-7.27(m,13H),7.20-7.11(m,5H),6.90(dd,J=1.6,2.0Hz,2H),5.42(s,2H),4.91(q,J=11.2Hz,2H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.64-4.44(m,4H),4.23(d,J=9.6Hz,1H),3.90(d,J=10.4Hz,1H),3.82-3.72(m,4H),3.61-3.57(m,1H),3.46(t,J=9.2Hz,1H);[M+Na]+791。

太阳城集团步骤3)(2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)甲醇(105)

太阳城集团在室温下,向苯甲酸酯104(6.13g,7.97mmol)在THF/MeOH/H2O(150mL/5mL/5mL)中的溶液中添加LiOH一水合物(1.0g,23.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物用EtOAc/饱和NH4Cl水溶液(100mL/100mL)萃取。有机层用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到标题化合物105(5.33g,10%),其可无需进一步纯化而用于下一步骤。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.38-7.17(m,20H),6.94-6.92(m,2H),4.96-4.46(m,9H),4.23(d,J=9.2Hz,1H),3.86(d,J=10.4Hz,1H),3.81-3.67(m,4H),3.61-3.59(m,1H),3.44(t,J=9.2Hz,1H);[M+Na]+687。

太阳城集团步骤4)(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)四氢-2H-吡喃(106)

在0℃,向醇105(5.33g,8.01mmol)在醚(50mL)中的溶液中添加三溴化磷(0.26mL,2.80mmol)和催化量的吡啶。将该混合物温热至室温并在室温搅拌15小时。将该混合物用EtOAc/H2O(100mL/150mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题溴化物106(4.15g,71%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.34-7.25(m,15H),7.22-7.11(m,5H),6.94-6.92(m,2H),4.96-4.85(m,3H),4.69-4.46(6H),4.19(d,J=9.2Hz,1H),3.91(d,J=10.8Hz,1H),3.82-3.71(m,4H),3.59-3.56(m,1H),3.45(t,J=9.2Hz,1H);[M+Na]+749。

(2-甲基-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢-2H- 吡喃-2-基)苯基)甲醇(110)

太阳城集团标题化合物110由市售5-溴-2-甲基苯甲酸根据已知方法制备。(ACS Med.Chem.Lett.2011,2,182–187)

2-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸酯(114)

步骤1)2,3-二氢苯并[b]噻吩(112)

太阳城集团在50℃在加热回流下,将三氟乙酸(5.2mL)缓慢添加到苯并噻吩(1g,7.45mmol)与三乙基硅烷(3.6mL,22.35mmol)的混合物中,太阳城集团为125小时。冷却至0℃后,通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将该混合物用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空蒸发。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到中间体112(415mg,41%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.16(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.00(td,J=7.4,1.2Hz,1H),3.36-3.32(m,2H),3.29-3.25(m,2H)。

太阳城集团步骤2)5-溴-2,3-二氢苯并[b]噻吩(113)

向2,3-二氢苯并[b]噻吩112(400mg,2.94mmol)在二氯甲烷(5.9mL)中的溶液中添加铁粉(10.4mg,1.47mmol)。在搅拌和冰浴下向该混合物中滴加溴(0.15mL,2.94mmol)。该混合物在同一温度下搅拌30分钟。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并用二氯甲烷对其进行萃取。有机层用水洗涤,用硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需产物113(396mg,63%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.29(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),3.38-3.34(m,2H),3.28-3.24(m,2H);[M+H]+215。

步骤3)2-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸酯(114)

太阳城集团在室温下,向5-溴-2,3-二氢苯并[b]噻吩(113)(390mg,1.81mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中添加联硼酸频那醇酯(1.38g,5.44mmol),Pd(dppf)2Cl2(30mg,0.036mmol)和CH3CO2K(890mg,9.07mmol)。将该混合物在100℃搅拌15小时。该反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物114(260mg,55%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.55(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),3.37-3.32(m,2H),3.29-3.25(m,2H),1.33(s,12H);[M+H]+263。

太阳城集团 5-溴-1-异丙基-1H-吲唑(115)和5-溴-2-异丙基-2H-吲唑(116)

在0℃,向5-溴-1H-吲唑(1g,5.07mmol)在DMF(17mL)中的溶液中添加2-溴丙烷(0.7mL,7.61mmol)和氢化钠(60%oil)(223mg,5.58mmol)。将该混合物室温搅拌12小时。将该混合物倒入水中并用EtOAc(50mL x2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物115(680mg,47%)和116(500mg,35%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.86(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.33(d,J=9.2Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),1.59(s,3H),1.57(s,3H);δ7.90(d,J=0.8Hz,1H),7.80(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.43(dt,J=9.2,0.8Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),1.66(s,3H),1.64(s,3H);[M+H]+239。

太阳城集团 5-(2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氢 -2H-吡喃-2-基)苯甲基)-1-异丙基-1H-吲唑(117)

太阳城集团在0℃,向苯甲基溴(1.1g,1.52mmol)在甲苯/EtOH(1.35mL/1.5mL)中的溶液中添加化合物115(870mg,3.04mmol)的频那醇酯、Pd(PPh3)4(90mg,0.076mmol)和Cs2CO3(990mg,3.04mmol)。将该混合物在100℃搅拌15小时。该反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物117(780mg,63%)。

[M+Na]+829。

太阳城集团 6-(2-氯-5-(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢 -2H-吡喃-2-基)苯甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(119)

向(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)-四氢-2H-吡喃(106)(500mg,0.687mmole)在丙酮(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基硼酸(247mg,1.37mmole)和K2CO3(380mg,2.75mmole)。该反应混合物在冰浴中冷却,然后添加二氯化二(三苯基膦)钯(II)(24.1mg,0.0344mmole)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加盐水,所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥,溶剂在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化,得到无色胶状标题化合物(501mg,0.640mmole,93%)。

太阳城集团[M+Na]+805。

太阳城集团 5-溴-2,3-二氢-1H-茚(120)

用浓氢溴酸处理5-氨基-1,2-二氢化茚。将该悬浮液冷却至-5℃,在0℃至5℃之间的温度下在30分钟的太阳城集团内通过另外的漏斗添加5M亚硝酸钠溶液。在0℃至5℃持续搅拌20分钟。该反应混合物立刻成为极深色的流体浆料。在第二个反应容器中,制备溴化铜(I)的浓氢溴酸溶液,并预热至40℃。当分份添加重氮盐浆料时,观察到气体的逸出非常缓慢,加热到60℃时,变得激烈。在60℃搅拌40min后,不再逸出气体。将混合物倒入水中。将产物用乙酸乙酯萃取两次。通过过滤除去一些沉淀的溴化铜,以促进相分离。将有机萃取物用水洗涤两次,并用盐水洗涤一次。将合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥,过滤,并蒸干。通过快速色谱法,得到浅黄色油状标题化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),2.78-2.86(m,4H),1.99-2.06(m,2H)。

2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸酯(121)

向5-溴-2,3-二氢-1H-茚(120)(800mg,4.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加联硼酸频那醇酯(2.1g,8.2mmol)并脱氧两次。向其中添加乙酸钾(2.0g,20.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(84mg,0.12mmol),并再次脱氧。该反应混合物加热至100℃,太阳城集团为12小时。该反应混合物通过硅藻土床过滤并蒸干。将粗品化合物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物(820mg,83%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),2.91(q,J=7.2,6.0Hz,4H),2.05(m,2H),1.34(s,12H)。

[M+H]+245。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(4-氯-3-((2,3-二 氢-1H-茚-5-基)甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃(122)

在室温下,向(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)-四氢-2H-吡喃(106)(580mg,0.8mmole)在甲苯/EtOH(9mL/8mL)中的溶液中添加2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼酸酯(121)(400mg,1.6mmol)、四(三苯基膦)钯(180mg,0.16mmol)和Cs2CO3(2.1g,2.32mmol)。将该混合物在100℃搅拌。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物(425mg,70%)。

太阳城集团[M+Na]+787。

6-(2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢 -2H-噻喃-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(126)

太阳城集团在-78℃在氮气气氛下,向6-(5-溴-2-氯苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(124,384mg,1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,0.45mL,1.1mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌0.5h。然后滴加(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-2-酮(123,300mg,0.54mmol,该化合物参照以下文献合成:H.Driguez and B.Henrissat,Tetrahedron Lett.1981,22,5061-5062,Kakinuma,H.,et al.,J.Med.Chem.2010,53,3247-3261)在四氢呋喃(5mL)中的溶液,并将该混合物在同一温度下搅拌15min。通过添加饱和氯化铵溶液淬灭该反应混合物。添加完成后,将溶液逐渐升至室温。分离有机层,水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。该粗品剩余物通过硅胶柱色谱法(硅胶,3-30%四氢呋喃的己烷溶液)纯化,得到白色固体(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)四氢-2H-噻喃-2-醇(125,416mg,0.51mmol,95%)。

向内半缩醛(125,410mg,0.50mmol)在二氯甲烷/乙腈(4mL/4mL)中的-15℃溶液中添加三乙基硅烷(0.49mL,3.02mmol),然后添加三氟化硼二乙醚(0.26mL,2.01mmol),速率为,使得反应温度保持在-15和0℃之间。将溶液在0.5h内温热至0℃,之后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。在减压下除去有机挥发物后,剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。之后用乙酸乙酯萃取水层,合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。粗品剩余物通过硅胶柱色谱法(硅胶,3-25%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化,得到为白色固体的标题化合物(126,215mg,0.27mmol,53%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=4.4Hz,1H),7.36-7.25(m,15H),7.21-7.14(m,5H),6.76-6.72(m,4H),6.64(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.93(d,J=10.8Hz,1H),4.90(s,2H),4.63(d,J=10.4Hz,1H),4.55-4.53(m,3H),4.22(s,4H),4.06(d,J=15.2Hz,3H),3.96-3.88(m,4H),3.85-3.81(m,2H),3.73(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),3.55(t,J=8.8Hz,1H),3.15-3.10(m,1H);[M+Na]+821。

6-(5-溴-2-氯苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(130)

在0℃,向5-溴-4-甲氧基-2-氯苯甲酸(128,4g,15.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌悬浮液中添加草酰氯(1.6mL,18.3mmol)和DMF(2滴)并搅拌2h。将该混合物浓缩,将剩余无色固体溶于二氯甲烷(100mL)。向该溶液中分份添加1,4-苯并二噁烷(2mL,16.7mmol)然后分份添加AlCl3(2.23g,16.7mmol)。在室温搅拌过夜后,将混合物倒入冰水并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用1M HCl、水和盐水洗涤,然后用硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。粗品剩余物用二氯甲烷/乙腈(35mL/35mL)稀释,在-10℃添加三乙基硅烷(7.4mL,45.6mmol),然后后添加三氟化硼二乙醚(5.8mL,45.6mmol)。将溶液在5h内温热至室温,之后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。在减压下除去有机挥发性物质后,粗品剩余物用硅胶柱色谱法(3-10%四氢呋喃的己烷溶液)纯化,得到为白色固体的标题化合物(130,3.6g,9.74mmol,64%;3steps)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),6.94(s,1H),6.83(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.69-6.67(m,1H),4.27(s,4H),3.93(s,2H),3.90(s,3H)。

太阳城集团 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(5-(4-乙基苯甲基)-4’-甲氧基-6-甲 基联苯基-3-基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(132)

太阳城集团向(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-溴-5-(4-乙基苯甲基)-4-甲基苯基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(131)(WO2008/101939,实施例V)(500mg,0.807mmole)在甲苯(6mL)和水(3mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯基硼酸(147mg,0.969mmole),Pd(OAc)2(18.1mg,0.0807mmole),三环己基四氟硼酸鏻(59.4mg,0.161mmole),和K3PO4(685mg,3.23mmole)。将该混合物在100℃搅拌过夜。冷却至环境温度后,将混合物用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到为黄色固体的标题化合物(484mg,0.748mmole,93%)。

太阳城集团[M+Na]+669。

((3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊 烯-5-基)(吗啉基)甲酮(134)

步骤1)(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇

在室温下,向L-(-)-木糖(133,19.15g,127.5mmol)和MgSO4(30.72g,255.0mmol)在丙酮(190mL)中的悬浮液中添加浓H2SO4(1.9mL)。12h后,将该反应混合物(所有L-(-)-木糖已被消耗)过滤,并将收集的固体用丙酮洗涤(两次,每次20mL)。用NH4OH溶液将搅拌中的黄色滤液中和至pH≈9。通过过滤除去悬浮固体。浓缩滤液,得到黄色油状的粗品二丙酮化物中间体。将该黄色油悬浮于水(5mL)中,然后用1N HCl的水溶液将pH从9调至2。将反应混合物在室温搅拌12h。所得混合物通过添加25%(w/w)K3PO4的水溶液进行中和,直至pH≈7。将该混合物用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化,得到黄色油状标题化合物(12.63g,52%)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.88(d,J=4.0Hz,1H),4.47(d,J=4.0Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),4.11(d,J=2.8Hz,1H),3.83-3.71(m,2H),1.45(s,3H),1.29(s,3H)。

步骤2)(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸

太阳城集团在室温下,向(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇(14.6g,76.7mmol),NaHCO3(19.3g,230.3mmol)和NaBr(1.6g,15.4mmol)在丙酮/水(120/40mL)中的溶液中,添加TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基)(0.24g,1.5mmol)。将该混合物冷却至0℃,然后分多份添加三氯异氰脲酸(17.8g,76.7mmol)。在室温下将悬浮液搅拌12h。添加甲醇(2.0mL)并将该混合物在室温搅拌2h。过滤混合物,用丙酮洗涤(两次,每次20mL)。减压下除去有机溶剂,水层用EtOAc萃取,有机层在真空下浓缩。添加丙酮,过滤混合物。浓缩滤液,得到为浅黄色固体的所需酸(9.0g,58%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.98(d,J=3.6Hz,1H),4.71(d,J=3.2Hz,1H),4.51(d,J=3.6Hz,1H),4.36(d,J=3.6Hz,1H),1.45(s,3H),1.31(s,3H)。

太阳城集团步骤3)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)(吗啉基)甲酮(134)

在室温下,向(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(9.0g,44.2mmol)和HBTU(25.1g,66.3mmol,N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯)在四氢呋喃中的悬浮液中,添加4-甲基吗啉(7.3mL,66.3mmol)。1h后,在室温下向该混合物中添加吗啉(5.8mL,66.3mmol)。12h后,过滤所得混合物,并用四氢呋喃洗涤滤饼。真空浓缩滤液,粗品通过硅胶柱色谱法纯化,得到为黄色固体的标题化合物(5.8g,48%)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.01(d,J=3.6Hz,1H),5.10(s,1H),4.59(d,J=2.4Hz,1H),4.57(d,J=3.6Hz,1H),4.47(d,J=2.4Hz,1H),3.85-3.62(m,6H),3.53-3.49(m,2H),1.49(s,3H),1.33(s,3H);[M+H]+274。

(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6- 羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲酮(135)

太阳城集团在-78℃,向溴化物(2.5g,7.4mmol)在甲苯/四氢呋喃(10/5mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M,在己烷中的溶液)。1h后,在-78℃,(使用套管)向该混合物中添加134(0.67g,2.5mmol)的甲苯(5mL)溶液。1h后,所得混合物用CH3OH淬灭,用EtOAc稀释,用饱和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化,得到为白色固体的标题化合物(0.77g,70%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),6.80(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),6.68-6.65(m,2H),6.06(d,J=3.6Hz,1H),5.21(d,J=2.4Hz,1H),4.57(d,J=4.0Hz,1H),4.55(br s,1H),4.23(s,4H),4.04-4.02(m,2H),1.54(s,3H),1.35(s,3H);[M+H]+447。

(3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇(136)

向化合物135(0.77g,1.7mmol)在CH3OH中的溶液中添加CeCl3.7H2O并将该混合物在室温搅拌,直至所有固体均溶解。然后将该混合物冷却至-78℃,分多份添加NaBH4。将该混合物在-78℃搅拌1h,缓慢温热至0℃并用饱和NH4Cl溶液淬灭。将该混合物在减压下浓缩,除去CH3OH然后用EtOAc萃取,用饱和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到为白色固体的所需醇(0.67g,87%)。得到的产物无需进一步纯化而用于下一步骤。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=1.6Hz,1H),6.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.02(d,J=3.6Hz,1H),5.18(t,J=2.8Hz,1H),4.50(d,J=4.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.13-4.12(m,2H),4.01-3.99(m,2H),3.81(d,J=2.8Hz,1H),1.55(s,3H),1.30(s,3H);[M+Na]+471。

(3S,4R,5S,6S)-6-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)四 氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(137)

将化合物136(0.67g,1.5mmol)在AcOH/水(4.0/2.5mL)中的溶液在100℃搅拌12h。所得混合物冷却至室温,在减压下浓缩。粗品油用乙酸酐(1.2mL,12.0mmol)在吡啶(4.0mL)中在0℃处理。将该混合物在室温搅拌8h。所得混合物用水淬灭,用EtOAc萃取,用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到为白色固体的标题化合物(0.65g,75%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.09-7.07(m,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.64-6.60(m,2H),6.44(d,J=3.6Hz,1Hα),5.84(d,J=8.4Hz,1Hβ),5.56(t,J=10.0Hz,1Hα),5.34(t,J=9.2Hz,1Hβ),5.27-5.19(m,1H),5.12-5.06(m,1Hβ),5.06-5.01(m,1Hα),4.79(d,J=10.4Hz,1Hα),4.47(d,J=9.6Hz,1Hβ),4.23(s,4H),4.04-3.88(m,2H),2.19(s,3Hα),2.10(s,3Hβ),2.06(s,3Hβ),2.04(s,3Hα),2.01(s,3Hα),2.00(s,3Hβ),1.76(s,3Hα),1.74(s,3Hβ);[M+Na]+599。

太阳城集团 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(138)

向化合物137(200mg,0.35mmol)和硫脲(53mg,0.70mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中,添加TMSOTf(96μL,0.53mmol),并该反应混合物加热至80℃,太阳城集团为3h。将混合物冷却至室温,向其中添加MeI(55μL,0.87mmol)和DIPEA(0.30mL,1.75mmol),并将该混合物搅拌3h。所得混合物用EtOAc稀释,用水洗涤。有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品用制备型HPLC(反相)纯化,得到为白色固体的标题化合物(60mg,30%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),5.31(d,J=9.2Hz,1H),5.19(d,J=9.6Hz,1H),5.04(d,J=9.6Hz,1H),4.50(d,J=10.0Hz,1H),4.37(d,J=10.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.03-3.89(m,2H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),2.00(s,3H),1.74(s,3H);[M+Na]+587。

(2S,3S,4R,5S,6S)-2-溴-6-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基) 苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(139)

太阳城集团将化合物137(100mg,0.17mmol)用33%HBr的AcOH(350μL)溶液在室温处理30min。将该反应混合物用CH2Cl2(1mL)稀释,搅拌30min,再次用CH2Cl2(50mL)稀释,用冷水(10mL x2)和饱和NaHCO3溶液(40mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到为灰白色固体的标题化合物(100mg,99%)。得到的产物无需进一步纯化而用于下一步骤。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=4.0Hz,1H),6.64-6.61(m,2H),5.64(t,J=9.6Hz,1H),5.11(t,J=10.0Hz,1H),4.95(dd,J=10.0,2.8Hz,2H),4.23(s,4H),4.05-3.88(m,2H),2.12(s,3H),2.02(s,3H),1.77(s,3H);[M+Na]+619。

太阳城集团 (2S,3S,4R,5S,6S)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(140)

将化合物139(100mg,0.17mmol)和ZnO(14mg,0.17mmol)在CH3OH(2.0mL)中的混合物在70℃搅拌1h。所得混合物通过硅藻与EtOAc过滤,并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC(反相)纯化,得到为白色固体的标题化合物(40mg,43%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),5.28(t,J=9.6Hz,1H),5.10(dd,J=9.6,8.0Hz,1H),5.02(t,J=9.6Hz,1H),4.54(d,J=8.0Hz,1H),4.34(d,J=10.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.04-3.90(m,2H),3.48(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H),1.74(s,3H);[M+Na]+571。

太阳城集团 (2S,3S,4R,5S)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)-6- 甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(142)

在室温,向E093(210mg,0.5mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的悬浮液添加吡啶(350μL,4.4mmol),Ac2O(410μL,4.4mmol)和DMAP(3.0mg,0.03mmol)。12h后,所得混合物用EtOAc稀释,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到为白色固体的标题化合物(240mg,87%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.13-7.08(m,1H),5.56(t,J=9.6Hz,1Hα),5.28(t,J=9.6Hz,1Hβ),5.10(dd,J=9.6,8.0Hz,1Hβ),5.04-4.99(m,4H),4.64(d,J=10.0Hz,1Hα),4.54(d,J=8.4Hz,1Hβ),4.34(d,J=10.0Hz,1Hβ),4.23(s,4H),4.01-3.92(m,2H),3.48(s,3Hβ),3.41(s,3Hα),2.10(s,3Hα),2.07(s,3Hβ),1.99(s,3Hα),1.98(s,3Hβ),1.74(s,3Hα),1.73(s,3Hβ);[M+Na]+571。

太阳城集团 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(143)

将端基异构体混合物142样品通过制备型HPLC(反相)分离成两种异构体。第一异构体被确定为β-异构体(140,30mg,白色固体),第二异构体被确定为α-异构体(143,40mg,白色固体)。

太阳城集团α异构体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),6.66-6.62(m,2H),5.56(t,J=9.6Hz,1H),5.04-4.98(m,3H),4.64(d,J=10.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.05-3.89(m,2H),3.41(s,3H),2.10(s,3H),1.99(s,3H),1.74(s,3H);[M+Na]+571。

太阳城集团 (4-溴-2-((4-乙基苯基)(三异丙基甲硅烷氧基)甲基)苯甲氧基)三异丙基硅 烷(147)

太阳城集团步骤1)在-78℃,向6-溴苯酞(144,550mg,2.58mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中缓慢添加DIBAL-H(2.7mL,1.0M,在己烷中的溶液),并将该反应混合物在-78℃搅拌1.5h。所得混合物用饱和Na2SO4淬灭并温热至室温。向该混合物中添加无水Na2SO4,并将该混合物搅拌12h,然后过滤,并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化,得到为黄色油状的6-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇(145,530mg,96%)。

步骤2)在0℃,向化合物145(2.1g,9.77mmol)在四氢呋喃(40.0mL)中的溶液中缓慢添加4-乙基苯基溴化镁(39mL,0.5M,在THF中的溶液),并将该反应混合物在室温搅拌12h。所得混合物用饱和NH4Cl淬灭,用EtOAc稀释,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化,得到为黄色油状的(5-溴-2-(羟基甲基)苯基)(4-乙基苯基)甲醇(146,1.53g,49%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.26-7.17(m,5H),5.97(s,1H),4.58(d,J=12.8Hz,1H),4.43(d,J=12.4Hz,1H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。

步骤3)在0℃,向化合物146(1.53g,4.76mmol)、咪唑(1.1g,16.66mmol)和DMAP(57mg,0.47mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中缓慢添加TIPSCl(2.0mL,9.52mmol),并将该反应混合物在室温搅拌8h。所得混合物用EtOAc稀释,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到为黄色油状的所需标题化合物。得到的产物无需进一步纯化而用于下一步骤。

太阳城集团步骤4)在0℃,向(5-溴-2-((三异丙基甲硅烷氧基)甲基)苯基)(4-乙基苯基)甲醇(4.76mmol)和2,6-卢剔啶(1.6mL,13.51mmol)在二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中缓慢添加TIPSOTf(1.8mL,6.75mmol),并将该反应混合物在室温搅拌12h。所得混合物用CH3OH淬灭,用EtOAc稀释,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化,得到为黄色油状的标题化合物(2.94g,97%2-step)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),5.81(s,1H),4.63-4.61(m,2H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.11-0.94(m,42H)。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-乙基苯基)-1,3-二氢异苯并呋 喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(151)

步骤1)在-78℃,向溴化物(147,2.94g,4.64mmol)在四氢呋喃/甲苯(5.0/10.0mL)中的溶液中缓慢添加正丁基锂溶液(2.0mL,2.5M,在己烷中),并将该反应混合物搅拌1h。然后滴加TMS保护的葡糖酸内酯12(2.4g,5.10mmol)在甲苯(5mL)中的溶液,并将该混合物在-78℃搅拌1小时。1h后,所得混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭,然后将溶液逐渐升至室温。将该混合物用EtOAc稀释用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到所需的为黄色油状的(3R,4S,5R,6R)-2-(3-((4-乙基苯基)(三异丙基甲硅烷氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷氧基)甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基甲硅烷氧基)-6-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)-四氢-2H-吡喃-2-醇148。所得产物无需进一步纯化而用于下一步骤。

步骤2)在-30℃,向化合物148(4.88g,4.77mmol)在二氯甲烷/乙腈(15.0/15.0mL)中的溶液中缓慢添加三乙基硅烷(1.5mL,9.54mmol)和三氟化硼二乙醚(0.9mL,7.15mmol),并将该反应混合物搅拌0.5h。将该混合物用CH3OH淬灭,用EtOAc稀释,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。

步骤3)在室温,向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((4-乙基苯基)(三异丙基甲硅烷氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇在二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中,添加Ac2O(3.9mL,41.5mmol)、DMAP(30mg,0.24mmol)和吡啶(3.3mL,41.5mL),并将该混合物搅拌12h。所得混合物用EtOAc稀释,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化,得到为白色固体的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-((4-乙基苯基)(三异丙基甲硅烷氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(149,870mg,20%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.69(m,2H),7.25-7.15(m,3H),7.07-7.04(m,2H),5.89-5.84(m,1H),5.38-5.15(m,3H),4.76-4.60(m,2H),4.45-4.41(m,1H),4.33-4.28(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.89-3.83(m,1H),2.60-2.54(m,2H),2.09-2.08(m,3H),2.06(s,3H),2.02-2.00(m,3H),1.78(s,3H),1.19-1.10(m,3H),1.09-0.95(m,42H)。

步骤4)向化合物149(870mg,0.98mmol)在四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中,在0℃,缓慢添加四丁基氟化铵溶液(5.0mL,1.0M,在四氢呋喃中),并将该反应混合物搅拌2h。所得混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭,用EtOAc稀释,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化,得到为浅黄色固体的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-((4-乙基苯基)(羟基)甲基)-4-(羟基甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(150,500mg,89%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.32(m,2H),7.26-7.21(m,3H),7.19-6.98(m,2H),6.06-6.04(m,1H),5.33-5.28(m,1H),5.25-5.19(m,1H),5.13-5.02(m,1H),4.66-4.63(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.40-4.37(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.84-3.80(m,1H),2.68-2.61(m,2H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.00-1.99(m,3H),1.84-1.83(m,3H),1.25-1.20(m,3H)。

太阳城集团步骤5)向化合物150(500mg,0.87mmol)在甲苯(10.0mL)中的溶液中,添加p-TsCl(183mg,0.96mmol),将该反应混合物在12h内加热至90℃。所得混合物用EtOAc稀释,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化,得到为黄色固体的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-乙基苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(151,380mg,79%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.25(m,3H),7.22-6.87(m,4H),6.11-6.10(m,1H),5.34-5.07(m,5H),4.35-4.32(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.81-3.74(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.07-2.06(m,3H),2.04(s,3H),1.99-1.97(m,3H),1.81(s,3H),1.25-1.16(m,3H)。

太阳城集团 4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(153)

步骤1)向发烟HNO3(230mL)中分份添加乙酸酯152(56g,288mmol),同时温度应保持在-20℃至0℃。添加完成后,将该混合物在0℃搅拌30min。在搅拌情况下将该混合物倒入水(1.3L)中。将该混合物在室温搅拌1hr并使粗产物沉淀。过滤粗产物并用H2O(1L)洗涤,在高真空下干燥。

步骤2)向粗品硝基化合物在THF/MeOH/H2O(450mL/150mL/150mL)中的混合物中,添加LiOH一水合物(25g,576mmol)。将该混合物在r.t搅拌15小时。将该混合物用10% HCl水溶液(pH~5)酸化。将该混合物用EtOAc(500mLX2)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物153(38g,67%(2步))。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.75(s,1H),7.65(d,J=8.57Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H)。

太阳城集团 5-溴-4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(154)

在0℃,向醛153(28.0g,142mmol)和I2(1.5g)在AcOH(160mL)中的混合物中,添加Br2(8.0mL,157mmol)。将该混合物温热至室温并在室温搅拌15小时。在搅拌的情况下,将该混合物倒入水(2.0L)中。将该混合物在室温搅拌30min。将该混合物用EtOAc(1LX2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到化合物154(38g,98%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.12(s,1H),7.80(s,1H),3.81(s,3H)。

太阳城集团 2-氨基-5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(155)

太阳城集团向苯酚154(25.4g,92mmol)在EtOH/H2O(350mL/100mL)中的混合物中,添加FeSO47H2O(4.7g)和Fe粉(47g)。将该混合物在100℃搅拌1hr。将该混合物冷却至50℃并通过硅藻土过滤除去无机物。真空下浓缩滤液,得到标题化合物155(19.0g,84%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.63(s,1H),7.56(s,1H),6.94(br s,2H),3.65(s,3H)。

5-溴-2-氯-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(156)

向苯酚155(13.0g,52.8mmol)在c-HCl(40mL)中的混合物中添加H2O(20mL)。将该混合物冷却至0℃。在0℃,向该混合物中缓慢分份添加NaNO2(5g),在0℃极缓慢地向其中添加CuCl(8.0g,溶解在浓HCl(80mL)中)。将该混合物在100℃搅拌1hr并冷却至室温。使产物沉淀,过滤,用H2O(500mL)洗涤,并在高真空下干燥,得到标题化合物156(12.9g,92%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.11(s,1H),7.80(s,1H),3.12(s,3H)。

太阳城集团 5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(157)

向醛156(15.0g,56.5mmol)在THF(300mL)中的混合物中,添加硫酸二甲酯(7.0mL,73.5mmol)和LiOH一水合物(3.1g,73.5mmol)。将该混合物在65℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤除去不溶物。滤液用EtOAc/50% NaCl水溶液(200mL/500mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物157(11.1g,70%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.96(s,1H),3.97(s,3H),3.94(s,3H)。

5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸(158)

向醛157(11.1g,39.4mmol),2-甲基-2-丁烯(105mL,985mmol)在t-BuOH(300mL)中的混合物中,添加KH2PO4(38g,276mmol)。向该反应混合物中添加NaClO2(32g,355mmol,溶解在H2O(160mL)中)。将该混合物在室温搅拌15小时。将该混合物真空蒸发,以除去溶剂。剩余物用EtOAc/5%HCl水溶液(500mL/300mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到标题化合物158(11.6g,99%)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),7.80(s,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H)。

(5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮methyl苯甲酰胺(159)

太阳城集团实施与制备73类似的方法得到化合物159,不同在于使用化合物158。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.29(s,1H),6.96(d,J=8.6Hz,2H),4.05(q,J=6.99Hz,2H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),1.48(t,J=7.0Hz,3H)。

太阳城集团 1-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯(160)

实施与制备74类似的方法得到化合物160,不同在于使用化合物159。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.121(d,J=8.6Hz,2H),7.09(s,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),4.05(q,J=6.99Hz,2H),3.99(s,2H),3.94(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E151)

实施与制备75类似的方法得到化合物E151,不同在于使用化合物160。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.56(d,J=9.2Hz,1H),4.13-3.94(m,4H),3.93-3.84(m,7H),3.67(dd,J=11.9Hz,5.7Hz,1H),3.59-3.45(m,2H),3.42-3.34(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+491。

太阳城集团 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙 氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃(162)

实施与制备76类似的方法得到化合物162,不同在于使用化合物E151。

太阳城集团[M+Na]+851。

2-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-6-甲氧基-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(163)

实施与制备77类似的方法得到化合物163,不同在于使用化合物162。

[M+Na]+837。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-羟基-2-甲氧基苯 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E152)

太阳城集团实施与制备E005类似的方法得到化合物E152,不同在于使用化合物163。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.86(s,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.52(d,J=9.6Hz,1H),4.06-3.97(m,4H),3.91-3.83(m,4H),3.66(dd,J=12.0Hz,5.6Hz,1H),3.59(t,J=9.2Hz,1H),3.50(t,J=8.4Hz,1H),3.46-3.34(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+477。

太阳城集团 2-氯-3-(4-乙基苯甲基)-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲 氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(161)

实施与制备27类似的方法得到化合物161。

[M+Na]+791。

太阳城集团 2-溴-6-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(162)

太阳城集团实施与制备28类似的方法得到化合物162。

[M+Na]+869。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(烯丙氧基)-2-溴-4-氯-5-(4-乙基苯甲基)苯 基)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(163)

太阳城集团实施与制备29类似的方法得到化合物163,不同在于使用烯丙基溴和Cs2CO3。

[M+Na]+909。

太阳城集团 7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(164)

太阳城集团向163(1.52g,1.71mmol)的溶液中添加Bu3SnH(3.7ml,13.7mmol)和AIBN(112mg,0.68mmol)。在120℃搅拌20h后,添加10%KF水溶液,以淬灭该反应。剩余物溶于EtOAc(100mL),用饱和NaHCO3溶液洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物164(538mg,40%)。

[M+Na]+831。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E153)

实施与制备73类似的方法得到化合物E152。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13-7.07(m,4H),6.98(s,0.7H),6.92(s,0.3H),4.87(s,4H),4.68-4.55(m,1H),4.33-4.24(m,2H),4.08-3.98(m,2H),3.90(dd,J=12.7Hz,0.9Hz,1H),3.81-3.60(m,2H),3.51-3.33(m,4H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.39(d,J=6.9Hz,0.9H),1.33(d,J=7.0Hz,2.1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

太阳城集团 (5-溴-2-氯-3-羟基苯基)(苯基)甲酮(166)

在室温,向化合物56(6.0g,22.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的悬浮液中,添加草酰氯(2.4mL,27.1mmol)和催化量的DMF。将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物真空蒸发,并在高真空下干燥。将粗品酰基氯用苯(100mL)溶解,并冷却至0℃。在0℃,向该反应混合物中分份添加AlCl3(6.9g,52.0mmol)。将该混合物在90℃搅拌15小时。将该混合物冷却至室温并真空蒸发。剩余物冷却至0℃并添加1N HCl水溶液。将该混合物用EtOAc(150mL x1)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物166(7.33g,定量产率)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.82(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),5.94(s,1H)。

太阳城集团 (3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基)(苯基)甲酮(167)

太阳城集团实施与制备163类似的方法得到化合物167。

[M+H]+351。

太阳城集团 1-(烯丙氧基)-3-苯甲基-5-溴-2-氯苯(168)

在0℃,向甲酮167(7.9g,22.6mmol)在TFA(90mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(18.5mL,113mmol)和催化剂三氟甲磺酸。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌15小时。将该混合物真空蒸发。剩余物用EtOAc稀释(150mL)并用饱和NaHCO3水溶液中和。将该混合物用EtOAc(150mL x1)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物168(6.1g,80.1%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.19(m,5H),6.96(dd,J=9.4Hz,2.1Hz,2H),6.13-6.03(m,1H),5.51(dd,J=17.2Hz,1.4Hz,1H),5.37(dd,J=10.5Hz,1.2Hz,1H),4.62(dd,J=3.6Hz,1.4Hz,1H),4.11(s,2H)。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(烯丙氧基)-5-苯甲基-4-氯苯基)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(169)

实施与制备76类似的方法得到化合物169,不同在于使用化合物168。

太阳城集团[M+Na]+803。

3-苯甲基-2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲 基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(170)

实施与制备27类似的方法得到化合物170,不同在于使用化合物169。

[M+Na]+763。

3-苯甲基-6-溴-2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基) 甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(171)

实施与制备28类似的方法得到化合物171,不同在于使用化合物170。

[M+Na]+841。

3-(3-苯甲基-6-溴-2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲 氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)丙烷-1-醇(172)

太阳城集团实施与制备29类似的方法得到化合物172,不同在于使用化合物171。

[M+Na]+899。

太阳城集团 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(5-苯甲基-2-溴-4-氯-3-(3-氯丙氧基)苯基)-3,4,5-三(苯 甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(173)

实施与制备29-1类似的方法得到化合物173,不同在于使用化合物172。

太阳城集团[M+Na]+917。

太阳城集团 7-苯甲基-8-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲 基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯并二氢吡喃(174)

实施与制备30类似的方法得到化合物174,不同在于使用化合物173。

太阳城集团[M+Na]+803。

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-苯甲基-8-氯苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基甲基)四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(175)

实施与制备E005类似的方法得到化合物175,不同在于使用化合物174。

[M+Na]+443。

太阳城集团 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(7-苯甲基-8-氯苯并二氢吡喃-5- 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(176)

实施与制备25类似的方法得到化合物176,不同在于使用化合物175。

太阳城集团[M+Na]+611。

太阳城集团 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(7-(4-乙酰基苯甲基)-8-氯苯并二氢 吡喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(177)

在0℃,向乙酸酯176(500mg,0.85mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加AlCl3(691mg,5.18mmol)和乙酰氯(0.37mL,5.18mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温放置3小时。将该混合物冷却至0℃并添加1N HCl水溶液以淬灭该反应。将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物177(540mg,定量产率)。

[M+Na]+653。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(7-(4-乙酰基苯甲基)-8-氯苯并二 氢吡喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(178)

在-20℃,向乙酸酯177(540mg,0.86mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaBH4(65mg,1.71mmol)和MeOH(0.23mL,5.56mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温放置3小时。向该混合物中添加饱和NaHCO3水溶液以淬灭该反应。将该混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物178(480mg,89%)。

[M+Na]+655。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(8-氯-7-(4-乙烯基苯甲基)苯并二 氢吡喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(179)

太阳城集团向乙酸酯178(480mg,0.76mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中,添加p-TsOH一水合物。将该混合物在120℃搅拌90min。将该混合物冷却至室温并真空蒸发。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物179(270mg,58%)。

[M+Na]+637。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(8-氯-7-(4-环丙基苯甲基)苯并二氢 吡喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(180)

太阳城集团将Et2Zn(1.1M in甲苯,4mL,4.39mmol)和CH2Cl2(8mL)的混合物冷却至0℃。在0℃向该混合物中添加TFA((0.34mL,4.39mmol)的CH2Cl2(4mL))溶液。将该混合物在0℃搅拌1hr。在0℃向该混合物中添加CH2I2((0.36mL,4.39mmol)的CH2Cl2(4mL))溶液。将该混合物在0℃搅拌1hr。在0℃向该混合物中添加乙酸酯179((270mg,0.44mmol)的CH2Cl2(4mL))溶液。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌15小时。将该混合物用萃取EtOAc/饱和NH4Cl水溶液(50mL/50mL)。有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物使用正相柱色谱法纯化,得到标题产物180(152mg,55%)。

太阳城集团[M+Na]+651。

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-环丙基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E155)

在室温,向乙酸酯180(152mg,0.24mmol)在MeOH(5mL)中的悬浮液中添加NaOMe(25wt%in MeOH,0.05mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。向混合物中添加冰AcOH以酸化该混合物。将该混合物在减压下浓缩。剩余物通过制备型HPLC(反相)纯化,得到化合物E155(37mg,34%)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.00(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),4.90(s,4H),4.43-4.37(m,1H),4.38-4.16(m,2H),4.03(ABq,ΔνAB=10.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.37-3.32(m,2H),3.05-2.92(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.91-1.82(m,1H),0.97-0.90(m,2H),0.66-0.61(m,2H);[M+Na]+483。

太阳城集团 3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(182)

实施与制备22类似的方法得到化合物182。

[M+H]+334。

太阳城集团 (3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(183)

太阳城集团实施与制备31类似的方法得到化合物183,不同在于使用化合物182。

[M+H]+381。

太阳城集团 1-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)苯(184)

实施与制备74类似的方法得到化合物184,不同在于使用化合物183。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.94(dd,J=14.3Hz,2.1Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.14-6.03(m,1H),5.51(qd,J=8.6Hz,0.76Hz,1H),5.51(qd,J=5.3Hz,0.66Hz,1H),4.63-4.59(m,2H),4.04(s,2H),3.82(s,3H)。

2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯酚(185)

将溴化物184(2.52g,6.85mmol)在N,N-二乙基苯胺(8mL)中的混合物在200℃搅拌45小时。将该混合物冷却至室温并用EtOAc/1N HCl水溶液(100mL/100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需产物185(2.3g,91%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.99(s,1H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),6.00-5.95(m,1H),5.87(s,1H),5.15-5.05(m,2H),3.98(s,2H),3.82(s,3H),3.62(dt,J=5.4Hz,1.5Hz,2H)。

(2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 (186)

太阳城集团向苯酚185(2.29g,6.23mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1M在THF,9.35mL,9.35mmol)、咪唑(1.3g,18.7mmol)和催化剂DMAP。将该混合物在50℃搅拌15小时。将该混合物用EtOAc/50%NaCl水溶液(100mL/500mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物186(2.57g,86%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.01(s,1H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),5.93-5.81(m,1H),5.08-4.96(m,2H),3.99(s,2H),3.83(s,3H),3.58(dt,J=5.1Hz,1.6Hz,2H),1.05(s,9H),0.30(s,6H)。

3-(6-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯-4-(4-甲氧基苯甲基)苯基) 丙烷-1-醇(187)

在0℃,向溴化物186(2.57g,5,33mmol)在THF(35mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(10M在THF,0.18mL,1.76mmol)。将该混合物在室温搅拌1hr。将该混合物冷却至0℃并向该混合物中添加H2O(0.5mL)、3NNaOH水溶液(1.1mL)、35%H2O2(0.65mL)。将该混合物在50℃搅拌30min并冷却至室温。将该混合物用EtOAc/50%NaCl水溶液(100mL/100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物187(1.73g,65%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.01(s,1H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.83(s,3H),3.63(q,J=5.9Hz,2H),2.91(t,J=7.5Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),1.47-1.44(m,1H),1.05(s,9H),0.30(s,3H)。

太阳城集团 3-溴-6-氯-2-(3-羟基propyl)-5-(4-甲氧基苯甲基)苯酚(188)

太阳城集团在0℃,向醇187(1.73g,3.46mmol)在THF(28mL)中的溶液中添加TBAF(1M,在THF中,7.0mL,6.92mmol)。将该混合物在室温搅拌1hr。将该混合物用EtOAc/饱和NH4Cl水溶液(500mL/50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物188(1.19g,89%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J=8.7Hz,2H),6.98(s,1H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.79(br s,1H),3.99(s,2H),3.83(s,3H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),2.98(t,J=7.0Hz,2H),1.97-1.87(m,3H)。

5-溴-8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃(189)

太阳城集团(步骤1)在室温,向醇188(1.19g,3.09mmol)在苯(30mL)中的溶液中添加PPh3(1.21g,4.63mmol)和咪唑(1.18g,4.63mmol)。向该反应混合物中添加I2(在苯(3mL)中,0.42g,6.18mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时。将该混合物用醚/饱和NaHCO3水溶液(100mL/100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品碘化物可无需进一步纯化而用于下一步骤。

(步骤2)向粗品碘化物(1.60g)在丙酮(35mL)中的溶液中添加K2CO3(0.64g,4.64mmol)。将该混合物在50℃搅拌15小时。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到所需产物189(0.97g,85%(2-步))。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J=8.7Hz,2H),6.96(s,1H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),4.28(t,J=5.2Hz,2H),4.01(s,2H),3.82(s,3H),2.77(t,J=6.6Hz,2H),2.10-2.02(m,2H)。

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E156)

太阳城集团实施与制备E011类似的方法得到化合物E156,不同在于使用化合物189。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.00(s,1H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),4.91(s,4H),4.42-4.36(m,1H),4.25-4.19(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=10.0Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.55-3.33(m,4H),3.05-2.97(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.05-1.99(m,2H);[M+Na]+473。

(5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯基)(4-环丙基苯基)甲酮(190)

实施与制备159类似的方法得到化合物190。

[M+H]+395。

太阳城集团 1-溴-4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯(191)

太阳城集团实施与制备160类似的方法得到化合物191。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.09(m,3H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),4.01(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.01-0.94(m,2H),0.75-0.67(m,2H)。

太阳城集团 6-溴-3-氯-4-(4-环丙基苯甲基)苯-1,2-二醇(192)

太阳城集团实施与制备77类似的方法得到化合物192。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.2Hz,2H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),6.90(s,1H),5.74(s,1H),5.59(s,1H),3.98(s,2H),1.95-1.84(m,1H),1.00-0.94(m,2H),0.73-0.67(m,2H)。

太阳城集团 7-溴-4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(193)

在室温,向苯酚192(1.75g,4.95mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加二溴甲烷(0.42mL,5.94mmol)和Cs2CO3(5.7g,17.3mmol)。将该混合物在90℃搅拌12小时。将该混合物冷却至室温并过滤,以除去无机盐。滤液用EtOAc/50%NaCl水溶液(100mL/500mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物193(1.17g,65%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J=8.2Hz,2H),7.00(d,J=8.2Hz,2H),6.77(s,1H),6.10(s,2H),3.93(s,2H),1.91-1.83(m,1H),0.99-0.90(m,2H),0.69-0.63(m,2H)。

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E158)

实施与制备E011类似的方法得到化合物E158,不同在于使用化合物193。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.2Hz,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.88(s,1H),6.06(dd,J=7.0Hz,1.0Hz,2H),4.85(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=10.9Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(d,J=10.5Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.60(t,J=9.2Hz,1H),3.49-3.33(m,3H),1.93-1.81(m,1H),0.97-0.89(m,2H),0.68-0.60(m,2H);[M+Na]+471。

5-溴-2-氯-N,3,4-tri甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(195)

实施与制备182类似的方法得到化合物195,不同在于使用化合物158。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.55(br s,3H),3.39(br s,3H)。

太阳城集团 (5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯基)(4-异丙基苯基)甲酮(196)

太阳城集团实施与制备183类似的方法得到化合物196,不同在于使用化合物195。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.30(s,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),3.08-2.95(m,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H)。

7-溴-4-氯-5-(4-异丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(197)

太阳城集团实施与制备193类似的方法得到化合物197。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),6.84(s,1H),6.13(s,2H),3.99(s,2H),2.98-2.85(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H)。

太阳城集团 8-溴-5-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(200)

实施与制备193类似的方法得到化合物200,不同在于使用1,2-二溴乙烷。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.2Hz,2H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),6.96(s,1H),4.41-4.36(m,4H),3.99(s,2H),2.09-1.83(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。

6-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)苯-1,2-二醇(201)

实施与制备77类似的方法得到化合物201,不同在于使用化合物160。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.2Hz,2H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.85(s,1H),5.80(br s,1H),5.68(br s,1H),4.04(d,J=7.0Hz,2H),3.96(s,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。

2,3-双(烯丙氧基)-1-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯(202)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),6.87(d,J=8.2Hz,2H),6.21-6.08(m,2H),5.46-5.39(m,2H),5.31-5.25(m,2H),4.63-4.54(m,4H),4.04(d,J=7.0Hz,2H),4.00(s,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-(2,3-双(烯丙 氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(203)

实施与制备162类似的方法得到化合物203,不同在于使用化合物202。

太阳城集团[M+Na]+903。

太阳城集团 3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯 甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯-1,2-二醇(204)

太阳城集团在0℃,向化合物203(2.82g,2.06mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.23g,6.00mmol)和Pd(PPh3)4(0.23g,0.20mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌12h。将该混合物冷却至0℃并向该混合物中缓慢添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)。将该混合物用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物204(1.42g,86%)。

[M+Na]+823。

太阳城集团 6-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-9-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯 甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯 (205)

实施与制备200类似的方法得到化合物205,不同在于使用1,3-二溴丙烷。

[M+Na]+863。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二 氧杂环庚烯-6-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E164)

实施与制备E005类似的方法得到化合物E164,不同在于使用化合物205。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.82(d,J=8.7S Hz,2H),4.85(s,4H),4.63-4.55(m,1H),4.31-4.17(m,2H),4.17-4.07(m,2H),4.05-3.93(m,4H),3.88(dd,J=11.9Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.41-3.34(m,2H),2.29-2.10(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,1H);[M+Na]+503。

太阳城集团 1-(烯丙氧基)-3-苯甲基-5-溴-2-氯苯(206)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.21-7.18(m,2H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.10-6.00(m,1H),5.46(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.33(dq,J=10.8,1.6Hz,1H),4.58(dt,J=5.2,1.6Hz,2H),4.08(s,2H);[M+H]+337。

太阳城集团 Methyl4-溴-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-羧酸酯(207)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),4.75(t,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.34(s,3H),3.33(t,J=9.2Hz,2H);[M+H]+291,293。

4-溴-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛(208)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.57(s,1H),4.79(t,J=9.2Hz,2H),3.34(t,J=9.2Hz,2H);[M+H]+261。

4-溴-7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃(209)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.79(s,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.22(t,J=8.8Hz,2H),1.88-1.81(m,1H),0.94-0.89(m,2H),0.67-0.63(m,2H);[M+H]+363。

太阳城集团 4-溴-7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃(210)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.71(t,J=8.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.79(s,3H),3.26(t,J=8.8Hz,2H);[M+H]+353。

太阳城集团 4-溴-7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃(211)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),6.78(s,1H),4.70(t,J=8.8Hz,2H),4.00(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]+366。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(烯丙氧基)-5-苯甲基-4-氯苯基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(212)

1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31-7.27(m,2H),7.22-7.21(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),6.12-6.03(m,1H),5.47(dq,J=17.6,2.0Hz,1H),5.35(t,J=9.6Hz,1H),5.30(dq,J=10.4,1.6Hz,1H),5.12(t,J=9.6Hz,1H),5.06(t,J=9.6Hz,1H),4.66-4.62(m,3H),4.13-4.03(m,5H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),1.95(s,3H),1.70(s,3H);[M+Na]+611。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(烯丙氧基)-5-苯甲基-4-氯苯基)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(213)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,13H),7.26-7.19(m,10H),6.94(d,J=1.6Hz,2H),6.91(dd,J=14.8,2.0Hz,2H),6.10-6.00(m,1H),5.46(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.31(dq,J=10.8,1.6Hz,1H),4.94(ABq,JAB=15.2Hz,2H),4.90(d,J=10.8Hz,1H),4.70-4.64(m,2H),4.57(d,J=12.4Hz,1H),4.52-4.49(m,2H),4.46(d,J=10.8Hz,1H),4.23-4.16(m,2H),4.08(d,J=15.2Hz,1H),3.89(d,J=10.8Hz,1H),3.84-3.75(m,4H),3.61-3.57(m,1H),3.48-3.44(m,1H);[M+Na]+803。

3-苯甲基-2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(214)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,13H),7.27-7.21(m,8H),7.18-7.16(m,2H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),6.98(dd,J=7.6,2.0Hz,2H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),4.93(ABq,JAB=16.0Hz,2H),4.89(d,J=10.8Hz,1H),4.67(d,J=4.8Hz,1H),4.64(d,J=6.0Hz,1H),4.57(d,J=12.4Hz,1H),4.46(d,J=10.4Hz,1H),4.19-4.12(m,2H),4.03(d,J=15.2Hz,1H),3.95(d,J=10.4Hz,1H),3.82-3.75(m,4H),3.61-3.57(m,1H),3.49-3.45(m,1H);[M+Na]+763。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(6-苯甲基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(215)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.59(s,1H),5.30(t,J=9.2Hz,2H),5.19(t,J=9.6Hz,1H),4.77-4.68(m,2H),4.35-4.32(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.21-4.14(m,1H),4.11(m,1H),4.02(d,J=15.6Hz,1H),3.83-3.79(m,1H),3.42(td,,J=8.8,1.6Hz,2H),2.10(s,3H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),1.70(s,3H);[M+Na]+597。

太阳城集团 2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯酚(216)

将1-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)苯(1.20g,3.26mmol)在二乙基苯胺(3mL)中的溶液在密封管中在200℃在氮气气氛下加热24h。将该混合物冷却至室温并通过缓慢添加1M HCl(50~100mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(100~150mL)萃取。有机层用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物216(1.10g,2.99mmol,92%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),5.97-5.87(m,1H),5.10-5.06(m,1H),5.05-5.03(m,1H),3.95(s,2H),3.79(s,3H),3.58(d,J=6.4Hz,2H);[M+H]+369。

O-2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基二甲基氨基硫甲酸酯 (217)

在室温,向化合物216(1.62g,4.41mmol)和N,N’-二甲基氨基甲酰氯(1.09g,8.81mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加DMAP(0.93g,7.64mmol)和TEA(2.45mL,17.6mmol)。在35℃搅拌过夜后,将该反应混合物冷却至室温并用1M HCl(50mL)淬灭。将该混合物用DCM(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到白色固体化合物217(1.82g,4.00mmol,91%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.92-5.82(m,1H),5.07-5.05(m,1H),5.04-5.00(m,1H),3.98(ABq,ΔνAB=20.8Hz,JAB=15.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.56-3.51(m,1H),3.48(s,3H),3.42-3.38(m,1H),3.37(s,3H);[M+H]+456。

S-2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基二甲基氨基硫甲酸酯 (218)

将化合物217(1.70g,3.74mmol)在苯醚(8mL)中的溶液在240℃在氮气气氛下搅拌24h。将该反应混合物用硅胶柱色谱法纯化,得到化合物218(1.48g,3.25mmol,87%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),5.91-5.82(m,1H),5.05(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),5.05(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),4.96(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),4.04(s,2H),3.83(d,J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.17(br s,3H),3.03(br s,3H);[M+H]+456。

太阳城集团 S-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-氧基乙基)苯基二甲基氨基硫甲酸 酯(219)

太阳城集团向218(1.48g,3.25mmol)在THF/水(15mL/15mL)中的溶液中添加NaIO4(2.78g,13.02mmol)和OsO4(0.4mL,2.5%,异丙醇中)。在室温搅拌过夜后,用饱和Na2SO3溶液(20mL)淬灭反应,并将混合物用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗产物219在高真空下干燥并可无需进一步纯化而使用(1.57g,3.44mmol,106%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.38(s,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.19(d,J=1.2Hz,2H),4.05(s,2H),3.81(s,3H),3.14(br s,3H),3.01(br s,3H);[M+Na]+480。

太阳城集团 S-3-溴-6-氯-2-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基二甲基氨基硫甲酸 酯(220)

太阳城集团在0℃在氮气气氛下,向化合物219(1.46g,3.18mmol)在THF/MeOH(70mL/7mL)中的溶液中添加NaBH4(132mg,3.50mmol)。在0℃搅拌2hr后,将该反应混合物用饱和NaHCO4(50mL)淬灭,用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物220(1.02g,2.22mmol,70%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.03(s,2H),3.84(t,J=6.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.40(t,J=6.6Hz,2H),3.19(br s,3H),3.04(br s,3H);[M+H]+460。

4-溴-7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩(221)

太阳城集团将化合物220(0.96,2.09mmol)和KOH(0.70g,12.6mmol)在THF/MeOH(9.6mL/9.6mL)中的混合物在密封管中在60℃加热4hr。冷却至室温后,将该反应混合物用1M HCl(40mL)淬灭,并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物221(0.65g,1.76mmol,84%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.93(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),3.93(s,2H),3.79(s,3H),3.46-3.36(m,4H);[M+H]+371。

太阳城集团 5-溴-8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)硫代苯并二氢吡喃(222)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.08(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.79(s,3H),3.01-2.98(m,2H),2.84(t,J=6.2Hz,2H),2.15-2.09(m,2H);[M+H]+385。

1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙酮(223)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.65(m,2H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),2.84-2.78(m,4H),2.57(s,3H),1.84-1.79(m,4H);[M+H]+175。

5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸(224)

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.78(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),2.86-2.78(m,4H),1.84-1.79(m,4H);[M+H]+177。

1,4-二溴-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸(225)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),2.86-2.78(m,4H),1.85-1.79(m,4H);[M+H]+335。

制备最终衍生物:

实施例001

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E001)

太阳城集团-60℃在氮气气氛下,向化合物15(0.94g,1.85mmol)在CH2Cl2/CH3CN(8.9mL/8.9mL)中的溶液中,添加三乙基硅烷(0.59mL,3.7mmol)和三氟化硼二乙醚(0.46mL,3.7mmol)。将该混合物温热至-30℃,太阳城集团为2h。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭,并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。剩余物通过制备型HPLC(反相)纯化,得到化合物E001(0.15g,0.306mmol,17%)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),4.19(d,J=9.2Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=15.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=10.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.22-3.14(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.06(m,2H);[M-OH]+461。

实施例002

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E002)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08-7.03(m,3H),6.93(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),4.22(d,J=9.2Hz,1H),3.96(q,J=6.8Hz,2H),3.86-3.82(m,3H),3.67-3.62(m,1H),3.50(t,J=8.8Hz,1H),3.46-3.42(m,1H),3.37-3.35(m,2H),3.06-2.97(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.00(m,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H);[M-OH]+397。

实施例003

太阳城集团(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E003)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),4.19(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=15.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.96(q,J=6.8Hz,2H),3.84(d,J=11.2Hz,1H),3.66-3.62(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.22-3.13(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.06(m,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H);[M-OH]+475。

实施例004

太阳城集团(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E004)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),7.12(ABq,ΔνAB=7.4Hz,JAB=8.4Hz,4H),4.26(d,J=9.2Hz,1H),4.11(ABq,ΔνAB=14.8Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.91(d,J=11.6Hz,1H),3.73-3.68(m,1H),3.52-3.47(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.16-3.07(m,1H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.63(t,J=7.6Hz,2H),2.13(m,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H);[M-OH]+459。

实施例005

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E005)

向化合物18(0.87g,1.09mmol)在THF/MeOH(8.9mL/8.9mL)中的溶液中添加Pd/C(10% Pd,122mg)。将该混合物在室温和氢气气氛下搅拌15h。通过过滤除去催化剂,然后真空浓缩滤液。剩余物通过制备型HPLC(反相)纯化,得到化合物E005(0.11g,0.25mmol,23%)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.22(d,J=6.4Hz,1H),3.99(ABq,ΔνAB=16.5Hz,JAB=15.2Hz,2H)),3.86(d,J=8.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.48-3.44(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.081(m,2H);[M+Na]+457。

实施例006

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E006)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.08(m3H),6.79(dt,J=8.0,2.5Hz,2H),4.20(d,J=9.2Hz,1H),3.91-3.83(m,3H),3.74(s,3H),3.69-3.63(m,1H),3.48-3.44(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.11-3.04(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.09(m,2H);[M+Na]+441。

实施例007

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(6-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢 -1H-茚-4-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E007)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),4.23(d,J=9.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.86(d,J=12.0Hz,1H),3.72(s,1H),3.68-3.64(m,1H),3.54(t,J=8.8Hz,1H),3.49-3.44(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.11-3.03(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),2.08-2.00(m,5H);[M+Na]+437。

实施例008

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E008)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),4.21(d,J=9.6Hz,1H),4.04-3.94(m,4H),3.87(d,J=11.2Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),2.082(m,2H),1.35(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+471。

实施例009

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E009)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),4.24(d,J=9.2Hz,1H),3.97(q,J=6.8Hz,2H),3.91(s,2H),3.88(d,J=12.4Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.55(t,J=8.8Hz,1H),3.50-3.45(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.13-3.04(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.83(t,J=7.2Hz,2H),2.09-2.02(m,5H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]+451。

实施例010

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E010)

太阳城集团向化合物35(1.03g,1.30mmol)在THF/MeOH(30mL/30mL)中的溶液中添加Pd/C(10% Pd,154mg)。将该混合物在室温和氢气气氛下搅拌15h。通过过滤除去催化剂,然后在真空下浓缩滤液。剩余物通过制备型HPLC(反相)纯化,得到化合物E010(0.28g,0.64mmol,49%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),7.07(s,4H),4.61(sext,J=8.8Hz,2H),4.30(d,J=9.6Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=9.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.67-3.62(m,1H),3.59(t,J=14.8Hz,1H),3.45-3.39(m,1H),3.37-3.40(m,2H),3.23(t,J=8.4Hz,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+457。

实施例011

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E011)

太阳城集团在-78℃在氮气气氛下,向溴化物90(2.38g,6.24mmol)在甲苯/THF(30mL/15mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M,在己烷中,2.5mL,6.24mmol),并将该混合物在同一温度下搅拌40min。然后滴加TMS保护的葡糖酸内酯(2.30g,4.80mmol)的甲苯(15mL)溶液,并将该混合物在-78℃搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭该反应混合物。添加完成之后,将溶液逐渐升至室温。将反应混合物在室温搅拌1小时。分离有机层,用EtOAc(50mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到化合物(3R,4S,5R,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3,4,5-三(三甲基甲硅烷氧基)-6-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇,其无需进一步纯化而用于下一步骤(4.46g)。

在-78℃,向粗品醇(4.46g,5.79mmol)的THF(50mL)溶液中添加CH3SO3H(0.6N,在MeOH中,18mL,10.4mmol)。将该混合物缓慢温热至-30℃。向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)以淬灭该反应。用水稀释后,将混合物在室温下搅拌30min并用EtOAc(100mL x2)萃取。有机层用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。粗品(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2.52g)可无需进一步纯化而用于下一步骤。在-60℃,向三醇化合物(2.52g)在CH2Cl2/CH3CN(25mL/25mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.7mL,10.2mmol)和三氟化硼二乙醚(1.3mL,10.2mmol)。将该混合物缓慢温热至-10℃。向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)以淬灭该反应。将该反应混合物在室温搅拌并真空蒸发,以除去CH2Cl2和CH3CN。将该混合物用EtOAc(100mL x2)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。剩余物使用反相制备型HPLC纯化,得到标题化合物E011(81mg,2.8%(3-步))。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=3.5Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),5.04-4.95(m,1H),4.83(s,4H),4.31(t,J=8.6Hz,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.96-3.81(m,3H),3.69-3.62(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.49-3.25(m,4H),2.81(dd,J=16.0Hz,7.4Hz,2H),1.45(t,J=6.2Hz,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+NH4]+482

实施例012

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E012)

太阳城集团在室温,向化合物30(255mg,0.309mmol)在THF/MeOH(15mL/15mL)中的溶液中添加10% Pd/C(71mg)。将该反应混合物在室温和氢气气氛下搅拌15小时,并过滤。在真空下浓缩滤液,剩余物使用反相制备型HPLC纯化,得到标题化合物E012(51mg,36%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),4.90(s,4H),4.66-4.55(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.93(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=10.6Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+487。

实施例013

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯 -5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E013)

在室温,向化合物86(509mg,0.615mmol)在THF/MeOH(10mL/10mL)中的溶液中添加10%Pd/C(77mg)。将该反应混合物在室温和氢气气氛下搅拌15小时,并过滤。在真空下浓缩滤液,剩余物使用反相制备型HPLC纯化,得到标题化合物E013(75mg,10%)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.88(s,4H),4.63-4.55(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.96(ABq,ΔνAB=13.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(d,J=11.0Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),3.53-3.44(m,2H),3.41-3.36(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+489。

实施例014

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E014)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=3.5Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),5.04-4.95(m,1H),4.83(s,4H),4.31(t,J=8.6Hz,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.96-3.81(m,3H),3.69-3.62(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.49-3.25(m,4H),2.81(dd,J=16.0Hz,7.4Hz,2H),1.45(t,J=6.2Hz,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+NH4]+482。

实施例015

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E015)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),4.90(s,4H),4.66-4.55(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.93(ABq,ΔνAB=13.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=10.6Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+487。

实施例016

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E016)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.64-4.57(m,1H),4.21-4.07(m,2H),3.96(ABq,ΔνAB=13.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=10.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.71-3.60(m,1H),3.49-3.42(m,2H),3.38-3.33(m,2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.04-1.96(m,2H);[M+Na]+473。

实施例017

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E017)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),7.09(s,4H),4.92(s,4H),4.68-4.61(m,1H),4.24-4.11(m,2H),4.02(ABq,ΔνAB=11.8Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.87(d,J=10.6Hz,1H),3.73-3.62(m,1H),3.53-3.47(m,2H),3.43-3.31(m,2H),2.82(t,J=6.6Hz,2H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),2.07-2.01(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

实施例019

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E019)

太阳城集团将化合物68(340mg,0.48mmol)和Pd/C(10%wt.,45mg)在THF(4.0mL)和MeOH(2.0mL)中的悬浮液在室温和H2气氛下搅拌24小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤,并在真空下浓缩。剩余物通过制备型HPLC(C18)纯化,得到白色固体产物E019(15mg,7%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.09(m,2H),6.84(s,1H),6.81-6.79(m,2H),4.62(t,J=8.6Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=17.9Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.88(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.70-3.65(m,1H),3.49-3.35(m,5H);[M+Na]+459。

实施例020

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙基苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟 基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E020)

将化合物72(490mg,0.61mmol)和Pd/C(10%wt.,74mg)在THF(4mL)和MeOH(2mL)中的悬浮液在室温和H2气氛下搅拌14小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤,并在真空下浓缩。剩余物通过制备型HPLC(C18)纯化,得到棕色固体产物E020(25mg,8%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(dd,J=10.2,8.6Hz,4H),6.85(s,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.5Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.2Hz,1H),3.69-3.65(m,1H)3.49-3.35(m,5H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+457。

实施例021

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E021)

将化合物50(407mg,0.51mmol)和Pd/C(10%wt.,50mg)在THF(5.0mL)和MeOH(2.5mL)中的悬浮液在室温和H2气氛下搅拌24小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤,并在真空下浓缩。剩余物通过制备型HPLC(C18)纯化,得到白色固体产物E021(65mg,27%)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,1H),7.04(dt,J=8.2,2.4Hz,2H),6.79(dt,J=8.2,2.4Hz,2H),4.65-4.54(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),3.94(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.85(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.68-3.57(m,2H),3.46-3.35(m,3H),3.21(t,J=8.6Hz,2H);[M+Na]+459。

实施例022

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E022)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.66-4.55(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.01-3.94(m,4H),3.87-3.84(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.45-3.37(m,3H),3.2(t,J=8.6Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+473。

实施例023

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E023)

将84(170mg,0.21mmol)和Pd/C(10wt.%,25.5mg)在THF(2.0mL)和MeOH(1.0mL)中的悬浮液在室温和H2气氛下搅拌6小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤,并在真空下浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化,得到白色固体产物E023(28mg,28%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(ABq,ΔνAB=7.4Hz,JAB=8.4Hz,2H),6.98(s,1H),4.38-4.36(m,1H),4.22-4.18(m,2H),4.02(ABq,ΔνAB=7.2Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.86(d,J=12.2Hz,1H),3.65(dd,J=12.2,5.2Hz,1H),3.52-3.45(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.03-2.82(m,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),2.00-1.98(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

实施例024

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E024)

太阳城集团将化合物81(2.0g,2.46mmol)和Pd/C(10%wt.,200mg)在THF(12mL)和MeOH(12mL)中的悬浮液在室温和H2气氛下搅拌16小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤,并在真空下浓缩。剩余物通过制备型HPLC(C18)纯化,得到产物E024(514mg,46%)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),6.82(s,1H),6.76(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),4.59(t,J=8.8,Hz,2H),4.11(d,J=9.2,Hz,1H),3.99-3.93(m,4H),3.89-3.83(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.47-3.37(m,4H),3.37-3.33(m,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+473。

实施例025

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(喹啉-6-基甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(E025)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.27(t,J=8.4Hz,1H),7.94(t,J=8.4Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.52-7.32(m,4H),4.33(ABq,ΔνAB=10.5Hz,JAB=15.6Hz,2H),4.12(d,J=9.2Hz,1H),3.87(d,J=10.4Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.48-3.38(m,4H);[M+H]+416。

实施例026

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(喹喔啉-6-基甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E026)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,2H),8.0(dd,J=4.0,3.2Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.51(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),4.33(ABq,ΔνAB=9.8Hz,JAB=15.6Hz,2H),4.14(d,J=9.6Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.48-3.39(m,4H);[M+H]+417。

实施例029

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基) 甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E029)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.36(m,2H),7.31(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),6.87-6.85(m,1H),6.80-6.78(m,2H),4.14-4.11(m,5H),4.02(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.92-3.88(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.50-3.41(m,4H),2.14(quint,J=5.6Hz,2H);[M+NH4]+454。

实施例030

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E030)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.22(m,2H),7.16-7.14(m,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.74-6.70(m,2H),4.13-4.10(m,5H),3.92-3.89(m,3H),3.74-3.67(m,1H),3.52-3.42(m,4H),2.21(s,3H),2.14(quint,J=5.2Hz,2H);[M+Na]+439。

实施例031

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-4-氯苯基)-6-(羟基甲基)四 氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E031)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J=5.6Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.26-7.23(m,1H),4.26(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),4.12(d,J=9.2Hz,1H),3.91-3.88(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.49-3.40(m,4H);[M+NH4]+438。

实施例032

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)甲基)苯基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E032)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.30(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.03-7.01(m,2H),6.93-6.89(m,2H),4.08-4.03(m,2H),4.01-3.95(m,3H),3.87-3.83(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.18-3.14(m,2H);[M+Na]+445。

实施例033

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氯苯基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E033)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98-7.97(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.46-7.36(m,3H),7.32-7.27(m,5H),7.19-7.14(m,2H),5.61(s,2H),4.26-4.16(m,2H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),3.91-3.80(m,1H),3.74-3.65(m,1H),3.49-3.39(m,4H);[M+H]+495。

实施例034

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E034)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.33(m,3H),7.30-7.26(m,2H),7.11(d,J=2.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.35(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),4.20(ABq,ΔνAB=24.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),4.08(d,J=9.6Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.78(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.48-3.37(m,4H);[M+Na]+440。

实施例035

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E035)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90-7.89(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.39-7.31(m,4H),4.21(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),4.09(d,J=9.2Hz,1H),4.03(s,3H),3.88-3.85(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.45-3.37(m,4H);[M+H]+419。

实施例036

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E036)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=0.4Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.30(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),4.21-4.15(m,5H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),3.88-3.85(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.46-3.35(m,4H);[M+H]+419。

实施例037

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E037)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J=0.8Hz,1H),7.48(t,J=0.8Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.30-7.26(m,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),4.18(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),4.06(d,J=9.6Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.43-3.32(m,4H),1.41(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]+433。

实施例038

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2-乙基-2H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E038)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J=0.4Hz,1H),7.47(d,J=9.2Hz,1H),7.39(d,J=0.8Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.27(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),4.14(ABq,ΔνAB=18.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),4.06(d,J=9.6Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.43-3.32(m,4H),1.54(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]+433。

实施例039

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-异丙基-1H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E039)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.30(dd,J=8.8,1.6Hz,2H),4.94-4.88(m,1H),4.20(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),3.88-3.85(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.46-3.38(m,4H),1.54(s,3H),1.52(s,3H);[M+H]+447。

实施例040

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2-异丙基-2H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E040)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J=0.8Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.43-7.42(m,1H),7.38-7.36(m,2H),7.30(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.20(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),4.17(ABq,ΔνAB=18.7Hz,JAB=15.4Hz,2H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.47-3.38(m,4H),1.63(s,3H),1.61(s,3H);[M+H]+447。

实施例041

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羟基甲 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E041)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.07(m,2H),7.01(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=1.6Hz,1H),6.79-6.77(m,2H),4.08-4.03(m,2H),4.00-3.95(m,3H),3.88(s,3H),3.86(d,J=2.0Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.47-3.33(m,4H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);[M+NH4]+456。

实施例042

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-羟基苯基)-6-(羟基甲基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E042)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11-7.08(m,2H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),6.81-6.78(m,2H),4.05-3.95(m,5H),3.89-3.86(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.47-3.36(m,4H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+447。

实施例043

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-5-甲 氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E043)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J=1.6Hz,1H),6.93(d,J=1.6Hz,1H),6.70(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),6.65-6.62(m,2H),4.18(s,4H),4.09(d,J=9.6,Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=22.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.92-3.86(m,4H),3.71(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.48-3.35(m,4H);[M+Na]+475。

实施例044

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯并 二氢吡喃-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E044)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.61-6.59(m,1H),4.62-4.60(m,1H),4.18(s,4H),4.15-4.11(m,2H),3.91(d,J=3.6,Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.47-3.45(m,2H),3.38-3.36(m,2H),2.77(t,J=6.8Hz,2H),2.04-1.98(m,2H);[M+NH4]+496。

实施例045

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3- 二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E045)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.83(s,1H),6.79-6.67(m,1H),6.64-6.61(m,2H),4.61(t,J=8.6,Hz,2H),4.17(s,4H),4.14(d,J=9.2,Hz,1H),3.96-3.86(m,3H),3.69-3.64(m,1H),3.48-3.36(m,6H);[M+Na]+487。

实施例046

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E046)

在-78℃,向7-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯并[b]噻吩99(906mg,2.37mmol)在THF(30ml)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M,在己烷中,1.04mmol,2.61mmol),内部温度不超过-70℃。在-78℃搅拌30min后,向该反应混合物中滴加全甲硅烷基化的葡萄糖酸内酯12(1.11g,2.38mmol)的THF(20mL)溶液。将其在-78℃搅拌10min,然后搅拌4小时同时缓慢升至室温。所得溶液用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。用MgSO4干燥,用EtOAc收集有机相。除去挥发性溶剂并在真空下干燥后,粗产物可无需进一步纯化而使用。

向粗品中间体溶液与MeOH(50mL)中添加甲磺酸(3mL),将反应温度过夜升至90℃。蒸发并在真空下干燥后,粗品化合物可无需进一步纯化而使用。

将粗品中间体溶于CH2Cl2(30mL)和CH3CN(30mL)的混合物。冷却至-10℃后,滴加Et3SiH(0.77mL)和BF3·Et2O(0.39mL),保持内部温度在-20~-10℃。在-10℃搅拌30min后,将该反应混合物温热至0℃并搅拌5小时。所得溶液用饱和NaHCO3溶液淬灭,用EtOAc进行常规后处理。使用制备型HPLC纯化为灰白色固体的标题化合物(65mg,总产率6%)。

太阳城集团 1H NMR(CDCl3)δ8.20(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.24-7.18(m,2H),4.96-4.60(m,2H),4.19(q,J=8.4Hz,2H),4.12-3.88(m,2H),3.77(s,2H),3.82-3.60(m,3H),3.57-3.49(m,1H),2.65-2.63(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.35(t,J=8.4Hz,3H);[M+Na]+488。

实施例047

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-3,4,5-三醇(E047)

太阳城集团6-(2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(126,204mg,0.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中与BCl3(1.5mL)在0℃反应。将该反应混合物在0℃搅拌0.5h。用甲醇淬灭反应后,在减压下蒸发掉溶剂。通过反相制备型HPLC(SunFireTM Prep,5-50%的乙腈水溶液梯度)纯化,得到白色固体标题化合物(E047,13mg,产率12%)。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.19(m,2H),6.73-6.70(m,1H),6.65-6.63(m,2H),4.19(s,4H),3.95(s,2H),3.93(d,J=3.6Hz,1H),3.77-3.70(m,3H),3.59(dd,J=8.8,10.0Hz,1H),3.24(t,J=8.4Hz,1H),3.02-2.97(m,1H);[M+Na]+461。

实施例048

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲 氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-3,4,5-三醇(E048)

化合物E048(17mg,产率3.4%;3步)根据用于合成E047所述的方法使用白色固体化合物123(600mg,1.08mmol)和130(880mg,2.38mmol)制备。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),6.98(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.61(dd,J=2.0,5.6Hz,2H),4.18(s,4H),3.92(dd,J=4.0,11.2Hz,1H),4.88(d,J=4.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(dd,J=6.4,11.2Hz,1H),3.59(dd,J=9.2,10.0Hz,1H),3.24(t,J=8.8Hz,1H),3.00-2.95(m,1H);[M+Na]+491。

实施例049

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E049)

在0℃,向6-(2-氯-5-(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(119)(501mg,0.640mmole)的溶液中添加BCl3(1M在DCM中,5.1mL,5.12mmole)。将反应混合物在0℃搅拌30min,之后用MeOH淬灭,并在在真空下浓缩。所得粗品剩余物通过反相制备型HPLC纯化,得到为白色固体的标题化合物(89.4mg,0.211mmole,33%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.76-6.74(m,1H),6.65-6.63(m,2H),4.94(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),4.82(d,J=5.6Hz,1H),4.43(t,J=5.6Hz,1H),4.18(s,4H),3.99(d,J=9.6Hz,1H),3.93(ABq,ΔνAB=16.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.72-3.67(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.23-3.08(m,5H);[M+Na]+445。

实施例050

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-二甲氨基)苯甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E050)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=20.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.73-3.66(m,1H),3.45-3.33(m,4H),2.90(s,6H);[M+Na]+430。

实施例051

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(3,4-二甲氧基苯甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四 氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E051)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.85-6.82(m,2H),6.73(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.09(d,J=9.2Hz,1H),4.04(ABq,ΔνAB=11.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.45-3.26(m,4H);[M+Na]+447。

实施例052

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-羟 基苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E052)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25(s,1H),6.87(s,1H),6.71(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),6.65-6.63(m,2H),4.54(d,J=9.2Hz,1H),4.20(s,4H),3.94-3.85(m,3H),3.74-3.70(m,1H),3.52-3.41(m,4H);[M+Na]+461。

实施例053

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲 氧基苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E053)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(d,J=26.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.72-6.70(m,1H),6.65-6.61(m,2H),4.35-4.30(m,1H),4.21-4.20(m,4H),4.16(dd,J=3.2,1.2Hz,1H),4.11-4.03(m,2H),3.93-3.89(m,2H),3.86(s,3H),3.84-3.82(m,1H),3.70-3.65(m,2H);[M+Na]+475。

实施例054

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-4-甲基苯 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E054)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20-7.19(m,2H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.59-6.54(m,2H),4.17(s,4H),4.08(d,J=9.2Hz,1H),3.90-3.87(m,3H),3.71-3.67(m,1H),3.47-3.35(m,4H),2.18(s,3H);[M+Na]+425。

实施例055

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(3,4-二羟基苯甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E055)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(br s,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.62(d,J=7.6Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.63(br s,4H),3.98(d,J=9.2Hz,1H),3.87(ABq,ΔνAB=20.8Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.69(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.44(dd,J=11.6,5.6Hz,1H),3.28-3.09(m,5H);[M+Na]+419。

实施例056

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氯苯 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E056)

太阳城集团向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(3,4-二羟基苯甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E055)(30mg,0.0756mmole)在DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3和CH2I2(7.3μL)。该反应混合物在100℃搅拌过夜并过滤。所得粗品溶液通过反相制备型HPL纯化,得到为棕色胶状标题化合物(16mg,0.0401mmole,53%)。

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.71-6.65(m,3H),5.87(s,2H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=17.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.69(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.48-3.38(m,4H);[M+Na]+431。

实施例057

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E057)

太阳城集团在室温,向溶液of(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(4-氯-3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃(122)(425mg,0.56mmol)在THF:MeOH(v/v=1:1)(8mL)中的溶液中添加Pd/C。将该混合物在H2下搅拌2h,通过过滤除去Pd/C,在减压下除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化,得到标题化合物(42mg,0.10mmol,18%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.40(m,3H),6.97-7.13(m,3H),4.07-4.14(m,3H),3.90-3.93(m,1H),3.71-3.75(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.39-3.52(m,3H),3.31-3.33(m,1H),2.82-2.89(m,4H),2.07(q,J=29.6Hz,2H);[M+Na]+427。

实施例058

太阳城集团 6-(2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2- 基)苯甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(E058)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD).δ7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),6.96-7.02(m,2H),6.89-6.93(m,1H),6.01-6.83(m,1H),5.28(d,J=17.2Hz,1H),5.17(d,J=16.8Hz,1H),4.75-4.76(m,2H),4.00-4.02(m,1H),3.79-3.83(m,1H),3.60-3.64(m,1H),3.32-3.40(m,3H),3.15(t,J=18.0Hz,1H);[M+Na]+458。

实施例059

太阳城集团 6-(2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2- 基)苯甲基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(E059)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.37(m,3H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),6.80(d,J=1.6Hz,1H),4.54(s,2H),4.11(d,J=9.5Hz,1H),4.05(ABq,ΔνAB=16.0Hz,JAB=15.3Hz,2H),3.86-3.90(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.39-3.49(m,3H),3.35(s,1H),3.31(s,3H);[M+Na]+472。

实施例060

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲 基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E060)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.35(m,3H),6.85-6.92(m,3H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=20.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.86-3.89(m,1H),3.69(dd,J=11.6,5.2Hz,1H),3.38-3.45(m,3H),3.27-3.29(m,1H),2.69(d,J=5.2Hz,4H),1.75-1.78(m,4H);[M+Na]+441。

实施例061

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(硫代苯并二氢吡喃-6-基甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E061)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.35(m,3H),6.85-6.91(m,3H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=17.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.2,1.6Hz,1H),3.69(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.38-3.48(m,3H),3.27-3.29(m,1H),2.95-2.98(m,2H),2.71(t,J=6.0Hz,2H),2.01-2.07(m,2H);[M+Na]+459。

实施例063

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)苯 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E063)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42-7.35(m,3H),6.73-6.67(m,2H),6.58-6.53(m,2H),4.50(dd,J=30.0,16.8Hz,2H),4.28-4.25(m,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),3.85(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),3.43-3.35(m,5H),3.24(t,J=8.8Hz,1H)。MNa+444。

实施例064

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基) 甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E064)

1H NMR(400MHz,MeOD).δ7.36-7.33(m,2H),7.27(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.74-6.58(m,3H),4.10(d,J=9.6Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),3.89-3.84(m,3H),3.71-3.67(m,1H),3.48-3.27(m,4H),1.29(s,6H);[M+Na]+473。

实施例065

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E065)

1H NMR(400MHz,MeOD).δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=1.6Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.95(d,J=1.6Hz,1H),6.88(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),4.07(d,J=9.2Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=20.8Hz,JAB=16.0Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.47-3.27(m,4H),3.04-2.98(m,1H),2.92-2.86(m,1H);[M+H]+421。

实施例066

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊二烯-5-基甲基)-4-氯苯 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E066)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.36-7.34(m,2H),7.29(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.00(d,J=1.6Hz,1H),6.84(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),5.64(s,2H),4.10(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=16.8Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.48-3.28(m,4H);[M+Na]+447。

实施例067

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)甲基)苯 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E067)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),6.84-6.47(m,2H),4.12-4.06(m,3H),4.00(ABq,ΔνAB=15.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.47-3.25(m,4H),1.81-1.77(m,2H),1.29(s,6H);[M+Na]+471。

实施例068

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((4H-苯并[d][1,3]二噁烯-6-基)甲基)-4-氯苯 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E068)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD).δ7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=1.6Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),5.19(s,2H),4.82(s,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.02(ABq,ΔνAB=14.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.48-3.26(m,4H);[M+Na]+445。

实施例069

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-4-氯苯基)-6-(羟基 甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E069)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),5.93(ABq,ΔνAB=4.4Hz,JAB=3.6Hz,2H),4.11(d,J=9.6Hz,1H),3.93(ABq,ΔνAB=16.8Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.49-3.27(m,4H);[M+Na]+443。

实施例072

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-6-基) 甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E072)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.81-6.78(m,2H),6.67(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),4.34-4.32(m,2H),4.10(d,J=9.6Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=19.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.48-3.27(m,4H),3.12-3.09(m,2H);[M+Na]+461。

实施例073

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己 二烯-6-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E073)

太阳城集团向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-6-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E072)(50mg,0.114mmole)在CH2Cl2中的溶液中添加mCPBA(76.6mg,0.342mmole)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜并在真空下浓缩。所得粗品剩余物通过反相制备型HPLC纯化,得到为灰白色固体的标题化合物(18.4mg,0.0391mmole,34%)。

1H NMR(400MHz,MeOD).δ7.64-7.56(m,1H),7.40-7.31(m,4H),7.03-6.82(m,1H),4.78-4.75(m,2H),4.14-4.10(m,3H),3.88(dd,J=12.4,2.4Hz,1H),3.70(dd,J=16.8,5.2Hz,1H),3.62-3.59(m,2H),3.47-3.27(m,4H);[M+Na]+493。

实施例074

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-oxo-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯 -6-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E074)

在0℃,向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-6-基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E072)(50mg,0.114mmole)的DCM溶液中添加mCPBA(25.5mg,0.114mmole)。将该反应混合物在环境温度搅拌过夜并在真空下浓缩。所得粗品剩余物通过反相制备型HPLC纯化,得到白色固体标题化合物(21.4mg,0.0470mmole,31%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.43-7.31(m,5H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),4.60-4.57(m,2H),4.13-4.11(m,3H),3.88(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.70(dd,J=22.4,5.2Hz,1H),3.49-3.24(m,4H),3.21-3.16(m,2H);[M+Na]+477。

实施例075

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙基苯甲基)-4’-甲氧基-6-甲基联苯基-3- 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E075)

向(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(5-(4-乙基苯甲基)-4’-甲氧基-6-甲基联苯基-3-基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(450mg,0.696mmole)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOMe(25wt%,在MeOH中,2.1mL,9.05mmole)。将该反应混合物在环境温度下搅拌2h,之后添加AcOH(3mL)。通过反相制备型HPLC进行纯化,得到白色固体标题化合物(207mg,0.433mmole,62%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.26(d,J=1.6Hz,1H),7.21-7.18(m,3H),7.10(d,J=3.2Hz,4H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.05(s,1H),3.91(dd,J=11.6,1.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.74-3.70(m,1H),3.50-3.42(m,4H),3.62(q,J=7.6Hz,2H),2.09(s,3H),1.23(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+501。

实施例076

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙基苯甲基)-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟基甲基)- 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E076)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δ7.42(t,J=7.2Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.26(d,J=6.8Hz,2H),7.18(s,1H),7.10(q,J=7.6Hz,4H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),4.91(d,J=5.2Hz,2H),4.77(d,J=5.6Hz,1H),4.42(t,J=5.6Hz,1H),4.08(q,J=5.2Hz,1H),4.03-3.94(m,3H),3.68(dd,J=10.4,5.6Hz,1H),3.29-3.12(m,4H),2.56(q,J=7.6Hz,2H),2.05(s,3H),1.15(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

实施例077

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙氧基苯甲基)-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟基甲 基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E077)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6MeOD)δ7.42(t,J=7.2Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.26(d,J=7.2Hz,2H),7.16(s,1H),7.09-7.04(m,3H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),4.91-4.89(m,2H),4.76(d,J=5.6Hz,1H),4.42(t,J=5.6Hz,1H),4.00-3.95(m,5H),3.71-3.67(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.29-3.12(m,4H),2.05(s,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+487。

实施例078

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙氧基苯甲基)-4’-氟-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟 基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E078)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.30-7.26(m,3H),7.17-7.06(m,5H),7.82(dt,J=8.8,2.0Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.04-3.98(m,5H),3.90(d,J=12.0Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.49-3.37(m,3H),2.07(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+505。

实施例079

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-溴-5-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)- 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E079)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.23(s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),4.05-3.97(m,4H),3.90(d,J=12.0Hz,1H),3.73(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),3.48-3.37(m,4H),2.28(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+489。

实施例081

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-乙氧基苯甲基)-4’,6-二甲基联苯基-3-基)-6-(羟基 甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E081)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25-7.21(m,3H),7.17-7.14(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.05-3.99(m,4H),3.91(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.50-3.42(m,4H),2.40(s,3H),2.08(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+501。

实施例083

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4’-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟 基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E083)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.23(m,3H),7.15(d,J=1.6Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),4.12(d,J=9.2Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.47-3.35(m,4H),2.05(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+521。

实施例084

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-6-甲基联 苯基-3-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E084)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.19-7.15(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.05-7.02(m,3H),6.95(d,J=1.6Hz,1H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),6.42-6.38(m,2H),3.97(s,4H),3.92(d,J=9.2Hz,1H),3.74(s,2H),3.67(d,J=12.0Hz,1H),3.50-3.46(m,1H),3.29-3.19(m,4H),1.84(s,3H);[M+Na]+501。

实施例085

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-溴-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-4-甲 基苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E085)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.00(d,J=1.6Hz,1H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),6.36-6.32(m,2H),3.97(s,4H),3.86(d,J=9.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.68(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.50(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),3.25-3.18(m,4H),2.05(s,3H);[M+Na]+503。

实施例086

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6’-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-6-甲基联苯基-3-基)-6-(羟 基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E086)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47-7.44(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.28(dd,J=14.4,2.0Hz,1H),7.23-7.22(m,1H),7.10-7.04(m,3H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.6Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.90-3.86(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.47-3.38(m,4H),1.93(d,J=2.8Hz,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+521。

实施例087

3’-(4-乙氧基苯甲基)-2’-甲基-5’-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲 基)-四氢-2H-吡喃-2-基)联苯基-3-腈(E087)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70-7.68(m,1H),7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.30(d,J=1.6Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.6Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.90-3.86(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.50-3.35(m,4H),2.06(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+512。

实施例088

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-5-(4-乙基苯甲 基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E088)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.22(d,J=1.6Hz,1H),7.13(d,J=1.6Hz,1H),7.07(dd,J=13.2,8.4Hz,4H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=1.6Hz,1H),6.69(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.25(s,4H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),4.02(s,2H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.49-3.38(m,4H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),2.06(s,3H),1.20(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+529。

实施例089

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-3-基)苯基)-6-(羟 基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E089)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42(dd,J=4.8,3.2Hz,1H),7.23-7.22(m,3H),7.08-7.04(m,3H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.48-3.39(m,4H),2.12(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+493。

实施例090

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-2-基)苯基)-6-(羟 基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E090)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),7.08-7.04(m,3H),6.96(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.88(d,J=11.2Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.47-3.35(m,4H),2.18(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+493。

实施例091

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E091)

在室温,向化合物138(50mg,0.09mmol)在CH3OH(5.0mL)中的悬浮液中添加NaOMe(100μL,25%,在CH3OH中的溶液)。1h后,将所得混合物在真空中浓缩。粗品通过制备型HPLC(反相)纯化,得到白色固体标题化合物(29mg,74%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),6.65-6.63(m,2H),4.32(d,J=9.2Hz,1H),4.16(s,4H),4.09(d,J=8.8Hz,1H),3.94(ABq,ΔνAB=23.1Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.61-3.58(m,1H),3.52-3.43(m,2H),2.11(s,3H);[M+Na]+461。

实施例092

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-甲氧基-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E092)

在室温,向化合物140(40mg,0.07mmol)在CH3OH(5.0mL)中的悬浮液中添加NaOMe(100μL,25%,在CH3OH中的溶液)。1h后,所得混合物在真空中浓缩。粗品通过制备型HPLC(反相)纯化,得到白色固体标题化合物(18mg,62%)。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.22(m,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.73-6.70(m,1H),6.63-6.61(m,2H),4.19(d,J=7.2Hz,1H),4.10(s,4H),4.02(d,J=9.2Hz,1H),3.91(ABq,ΔνAB=27.6Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.54-3.51(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.35(s,3H);[M+Na]+445。

实施例093

(2S,3R,4R,5S)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)-6- 甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E093)

0.35M HCl在CH3OH中的溶液通过在0℃向CH3OH(1.0mL)中添加AcCl(25μL,0.35mmol)并搅拌15min而制备。化合物136(50mg,0.11mmol)用该溶液在80℃在密封瓶中处理2h。该反应混合物冷却至室温,用K2CO3淬灭,直至呈碱性。将该混合物用CH2Cl2稀释,过滤并在真空下浓缩。粗品通过制备型HPLC(反相)纯化,得到白色固体标题化合物(22mg,48%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.77-6.74(m,1H),6.67-6.65(m,2H),4.79(d,J=4.0Hz,1Hα),4.38(d,J=9.6Hz,1Hα),4.27(d,J=7.6Hz,1Hβ),4.17(s,4H),4.10(d,J=9.2Hz,1Hβ),4.03-3.91(m,2H),3.81(t,J=9.2Hz,1Hα),3.64-3.58(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.46(s,3Hβ),3.37(s,3Hα);[M+Na]+445。

实施例094

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-甲氧基-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E094)

太阳城集团在室温,向化合物143(40mg,0.07mmol)在CH3OH(5.0mL)中的悬浮液中添加NaOMe(100μL,25%,在CH3OH中的溶液)。1h后,将所得混合物在真空中浓缩。粗品通过制备型HPLC(反相)纯化,得到白色固体标题化合物(12mg,42%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.24(m,2H),7.14-7.12(m,1H),6.73-6.71(m,1H),6.63-6.61(m,2H),4.71(d,J=2.8Hz,1H),4.34(d,J=9.6Hz,1H),4.11(s,4H),3.94-3.90(m,2H),3.83-3.79(m,1H),3.54(d,J=8.0Hz,1H),3.39-3.34(m,1H),3.28(s,3H);[M+Na]+445。

实施例095

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲 氧基苯基)-6-(甲硫基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E095)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),7.01(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.64-6.63(m,2H),4.63(d,J=9.6Hz,1H),4.35(d,J=9.6Hz,1H),4.18(s,4H),3.92-3.91(m,2H),3.82(s,3H),3.53(t,J=8.8Hz,1H),3.47(t,J=8.8Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),2.11(s,3H);[M+Na]+491。

实施例096

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲 氧基苯基)-6-甲氧基-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E096)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),7.01(s,1H),6.70(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),6.65-6.63(m,2H),4.64(d,J=9.2Hz,1H),4.28(d,J=7.6Hz,1H),4.18(s,4H),3.92(ABq,ΔνAB=8.1Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.52-3.42(m,2H),3.46(s,3H),3.28-3.25(m,1H);[M+Na]+475。

实施例097

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-甲 氧基-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E097)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.09(m,3H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.29(d,J=7.6Hz,1H),4.23(d,J=8.8Hz,1H),4.03(ABq,ΔνAB=21.2Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.75(s,3H),3.65-3.61(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.51(s,3H),3.18-3.09(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.96(t,J=7.6Hz,2H),2.07(m,2H);[M+Na]+501。

实施例098

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-羟 基苯基)-6-(甲硫基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E098)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),6.79(s,1H),6.70-6.68(m,1H),6.64-6.61(m,2H),4.63(d,J=9.2Hz,1H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),4.18(s,4H),3.863.85(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.36-3.33(m,1H),2.13(s,3H);[M+Na]+477。

实施例099

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙基苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-6-(羟基甲 基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E099)

在室温,向151(380mg,0.68mmol)在CH3OH(5.0mL)中的悬浮液中添加K2CO3(65mg,0.47mmol)。1.5h后,过滤所得混合物,然后通过制备型HPLC(反相)纯化,得到灰白色固体标题化合物(145mg,55%)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.22(m,4H),7.20-7.18(m,2H),6.98(d,J=19.6Hz,1H),6.09(br s,1H),5.26(dt,J=12.4,3.6Hz,1H),5.08(d,J=11.6Hz,1H),4.81(br s,4H),3.98(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),3.67-3.63(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.25-3.01(m,4H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),1.17(t,J=7.6Hz,3H);[M+H]+387。

实施例100

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(3-苯基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E100)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.32(m,4H),7.31-7.26(m,3H),6.99(d,J=20.0Hz,1H),6.13(br s,1H),5.29(dt,J=12.4,2.8Hz,1H),5.10(d,J=11.6Hz,1H),4.75(br s,4H),3.98(dd,J=9.2,7.6Hz,1H),3.65(ddd,J=11.6,4.8,1.6Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.25-3.01(m,4H);[M+H]+359。

实施例101

太阳城集团 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(3-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃 -5-基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E101)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.22(m,4H),6.97-6.89(m,3H),6.07(br s,1H),5.23(dq,J=12.6,2.4Hz,1H),5.06(d,J=11.6Hz,1H),4.92-4.89(m,2H),4.74-4.70(m,1H),4.41(br s,1H),3.98(dd,J=9.2,7.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.67-3.64(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.25-3.02(m,4H);[M+H]+389。

实施例102

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(3-(4-(甲硫基)苯基)-1,3-二氢异苯并呋 喃-5-基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E102)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.22(m,6H),6.98(d,J=18.4Hz,1H),6.09(br s,1H),5.26(dt,J=11.6,2.8Hz,1H),5.08(d,J=11.6Hz,1H),4.91(br s,2H),4.74(br s,1H),4.42(br s,1H),3.98(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),3.66(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),3.45-3.36(m,1H),3.25-3.02(m,4H),2.46(s,3H);[M+H]+405。

实施例103

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3- 二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E103)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),6.74-6.61(m,3H),4.88(s,4H),4.61-4.56(m,1H),4.37-4.32(m,2H),4.31-4.24(m,2H),4.20(s,3H),3.92(ABq,ΔνAB=11.5Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.88(d,J=11.2Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),3.53-3.43(m,2H),3.41-3.31(m,3H);[M+Na]+503。

实施例104

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯 -5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E104)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.88(s,4H),4.63-4.55(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.31-4.25(m,2H),3.96(ABq,ΔνAB=13.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(d,J=11.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.73-3.64(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.41-3.35(m,2H);[M+Na]+475。

实施例105

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E105)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,4H),4.86(s,5H),4.62-4.54(m,1H),4.37-4.32(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=11.8Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.88(d,J=10.5Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),3.54-3.44(m,2H),3.41-3.36(m,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+473。

实施例106

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3- 二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E106)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),6.72(d,J=8.0Hz,2H),6.68-6.64(m,2H),4.21(d,J=9.2Hz,1H),4.21(s,4H),3.98(ABq,ΔνAB=16.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.90(d,J=11.2Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.52-3.46(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.23-3.14(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),2.12(m,2H),1.35(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+485。

实施例107

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-甲基 -2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E107)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),6.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),4.27(d,J=9.2Hz,1H),4.20(s,4H),3.93-3.89(m,3H),3.73-3.67(m,1H),3.59(t,J=7.0Hz,1H),3.53-3.48(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.16-3.08(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),2.12-2.05(m,5H);[M+Na]+465。

实施例108

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基) 甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E108)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),6.93(t,J=54.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.64-6.56(m,2H),4.33(d,J=9.2Hz,1H),4.22(s,4H),4.06(ABq,ΔνAB=12.0Hz,JAB=16.0Hz,2H),3.92(d,J=12.4Hz,1H),3.74-3.70(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.47-3.42(m,2H),3.19-3.08(m,3H),3.03-2.95(m,1H),2.17-2.08(m,2H);[M+Na]+501。

实施例109

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲氧基四 氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E109)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),7.08(d,J=6.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.79(d,J=6.8Hz,2H),4.63(d,J=9.6Hz,1H),4.27(d,J=7.6Hz,1H),4.01-3.95(m,4H),3.82(s,3H),3.51-3.42(m,5H),3.28-3.24(m,1H),1.36(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+461。

实施例110

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E110)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),6.12-6.02(m,1H),5.43(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.26(dq,J=10.8,1.6Hz,1H),4.63(d,J=10.0Hz,1H),4.58-4.57(m,2H),4.35(d,J=9.6Hz,1H),3.97(br s,2H),3.75(s,3H),3.59-3.56(m,1H),3.46(t,J=8.8Hz,1H),3.36-3.33(m,2H),2.10(s,3H);[M+Na]+489。

实施例111

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲硫基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E111)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),4.46(d,J=9.6Hz,1H),4.26(d,J=9.6Hz,1H),3.99-3.91(m,4H),3.77(s,3H),3.40-3.24(m,2H),3.17-3.12(m,1H),2.00(s,3H),1.29(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+477。

实施例112

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲基磺酰 基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E112)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),7.09-7.06(m,3H),6.81(d,J=6.8Hz,2H),4.60(d,J=9.2Hz,1H),4.46(d,J=9.6Hz,1H),3.99-3.92(m,4H),3.78(s,3H),3.64-3.59(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.90(s,3H),1.30(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+509。

实施例113

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-5-甲 氧基苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E113)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),6.71-6.69(m,1H),6.66-6.63(m,2H),4.40(d,J=9.6Hz,1H),4.18(br s,4H),4.14(d,J=9.6Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=13.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.46(t,J=8.8Hz,1H),3.37(t,J=9.6Hz,1H),2.15(s,3H);[M+Na]+491。

实施例114

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E114)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),6.87(d,J=1.6Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),4.13(d,J=9.2Hz,1H),4.06-3.96(m,4H),3.88(s,3H),3.47-3.42(m,1H),3.38-3.34(m,2H),2.14(s,3H),1.35(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+477。

实施例115

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-甲氧 基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E115)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.12-6.03(m,1H),5.44(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.27(dq,J=10.8,1.6Hz,1H),4.65(d,J=9.6Hz,1H),4.60-4.57(m,2H),4.27(d,J=7.6Hz,1H),3.97(br s,2H),3.75(s,3H),3.56(t,J=9.2Hz,1H),3.48-3.41(m,4H),3.29-3.25(m,2H);[M+Na]+473。

实施例116

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E116)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),4.22-4.19(m,1H),3.96(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.47-3.44(m,2H),3.38-3.36(m,2H),3.19-3.10(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),2.86(s,6H),2.12-2.04(m,2H);[M+H]+448。

实施例117

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E117)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.68(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),5.70(dd,J=17.6,0.8Hz,1H),5.15(d,J=11.2Hz,1H),4.24-4.21(m,1H),4.06(ABq,ΔνAB=16.5Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.12-2.05(m,2H);[M+Na]+453。

实施例118

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E118)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),4.23-4.20(m,1H),4.01(ABq,ΔνAB=17.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.12-2.05(m,2H),1.87-1.80(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.59(m,2H);[M+Na]+467。

实施例119

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E119)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.14-7.12(m,3H),6.68(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),5.70(dd,J=17.6,0.8Hz,1H),5.15(dd,J=11.2,0.8Hz,1H),4.67-4.56(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.87-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.23(t,J=8.8Hz,2H);[M+Na]+455。

实施例120

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E120)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(s,1H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),4.64-4.57(m,2H),4.29(d,J=9.6Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.60(t,J=8.8Hz,1H),3.45-3.41(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.22(t,J=8.8Hz,2H),1.87-1.81(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.59(m,2H);[M+Na]+469。

实施例121

太阳城集团 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-环丙基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E121)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),4.63-4.60(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.96(ABq,ΔνAB=13.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.39-3.35(m,2H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.04-1.98(m,2H),1.87-1.80(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.58(m,2H);[M+Na]+483。

实施例122

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E122)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.20(s,1H),4.67-4.56(m,2H),4.33(d,J=9.6Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.87-3.83(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.47-3.36(m,3H),3.23(t,J=8.6Hz,2H);[M+Na]+497.

实施例123

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-氯苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E123)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.21(m,2H),7.17-7.14(m,3H),4.67-4.56(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=8.9Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.46-3.36(m,3H),3.23(t,J=8.8Hz,2H);[M+Na]+463。

实施例124

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E124)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),6.91(s,1H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),4.17-4.13(m,3H),3.89-3.86(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.48-3.41(m,3H),3.38-3.34(m,3);[M+Na]+497。

实施例125

太阳城集团 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6- 甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E125)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.06(m,2H),6.79-6.76(m,3H),4.61(t,J=8.6Hz,2H),4.11-4.09(m,1H),4.01-3.95(m,4H),3.44-3.36(m,4H),3.11-3.07(m,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.28(d,J=6.0Hz,3H);[M+Na]+457。

实施例126

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E126)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.07(m,2H),6.80-6.77(m,3H),4.68-4.55(m,3H),4.15(d,J=9.2Hz,1H),4.00-3.95(m,3H),3.53-3.39(m,4H),3.26-3.24(m,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+475。

实施例127

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(1-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E127)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10-7.06(m,2H),6.88(s,1H),6.79-6.76(m,2H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.12-4.07(m,2H),4.01-3.95(m,4H),3.62(t,J=9.4Hz,1H),3.47-3.40(m,3H),3.47-3.34(m,1H),3.15(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.24(d,J=6.4Hz,3H),2:1mixture;[M+Na]+487。

实施例128

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E128)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.07(m,2H),6.80-6.76(m,3H),6.04(td,J=54.0,0.8Hz,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.16(d,J=2.0Hz,1H),4.01-3.95(m,4H),3.66-3.34(m,6H),3.29-3.27(m,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+493。

实施例129

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E129)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01-6.99(m,2H),6.77-6.75(m,3H),4.51(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.89-3.87(m,3H),3.69-3.65(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.27-3.18(m,1H),1.99(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+453。

实施例130

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E130)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.82-6.78(m,3H),5.00-4.94(m,1H),4.11(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=18.5Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.75(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.45-3.36(m,5H),3.06-3.00(m,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)1:1mixture;[M+Na]+473。

实施例131

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E131)

1H NMR(400MHz,CD3OD)7.12-7.07(m,3H),6.80-6.78(m,2H),5.02-4.95(m,1H),4.61(t,J=9.0Hz,1H),3.93(ABq,ΔνAB=13.7Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.74(s,3H),3.67-3.63(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.45-3.49(m,4H),2.84-2.78(m,1H),1.45(d,J=6.2Hz,3H)1:1mixture;[M+Na]+473。

实施例132

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E132)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)7.13(s,1H),7.10-7.04(m,4H),5.02-4.94(m,1H),4.31(dd,J=9.6,8.4Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=8.4Hz,JAB=16.8Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.46-3.37(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.45(d,J=6.2Hz,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+471。

实施例133

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E133)

1H NMR(400MHz,CD3OD)7.11(s,1H),7.05-7.03(m,2H),6.95-6.93(m,2H),5.02-4.94(m,1H),4.31(dd,J=9.6,8.4Hz,1H),3.95(ABq,ΔνAB=12.0Hz,JAB=16.4Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.39-3.35(m,4H),2.85-2.79(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.45(d,J=6.2Hz,3H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.59(m,2H)1:1混合物;[M+Na]+483。

实施例134

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-甲基-5-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E134)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)7.13(s,1H),7.09-7.03(m,4H),5.00-4.94(m,1H),4.31(dd,J=9.6,8.4Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=19.0Hz,JAB=13.0Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.39-3.35(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.53(t,J=7.6Hz,2H),1.65-1.56(m,2H),1.45(d,J=6.0Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+485。

实施例135

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E135)

1H NMR(400MHz,CD3OD)7.09-7.07(m,2H),6.82-6.77(m,3H),5.00-4.94(m,1H),4.11(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),4.00-3.95(m,4H),3.90-3.86(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.45-3.40(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.93-2.87(m,1H),1.46(d,J=6.0Hz,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+487。

实施例136

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E136)

1H NMR(400MHz,CD3OD)7.10-7.05(m,4H),6.84(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.11(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),3.99(ABq,ΔνAB=19.5Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.46-3.35(m,4H),2.93-2.87(m,1H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+471。

实施例137

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-2-甲基-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E137)

1H NMR(400MHz,CD3OD)7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.86(s,1H),5.71(dd,J=17.6,0.8Hz,1H),5.16(dd,J=10.8,0.8Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),4.12(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),4.02(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.46-3.35(m,4H),2.94-2.88(m,1H),1.46(d,J=6.0Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+469。

实施例138

太阳城集团 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E138)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),6.83(s,1H),5.02-4.94(m,1H),4.10(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=19.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.45-3.42(m,5H),2.93-2.87(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.63-0.59(m,2H)1:1混合物;[M+Na]+483。

实施例139

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E139)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)7.17(s,1H),7.07-7.02(m,4H),4.23-4.20(m,1H),4.02(ABq,ΔνAB=16.8Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.95(t,J=12.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.12-2.04(m,2H);[M+Na]+441。

实施例140

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯(E140)

1H NMR(400MHz,CD3OD)7.40-7.32(m,4H),7.25(s,1H),4.29-4.23(m,1H),4.14(s,2H),3.98-3.86(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.20-3.13(m,1H),3.07-3.02(m,1H),3.05(s,3H),2.93(t,J=7.4Hz,2H),2.13-2.06(m,2H);[M+Na]+456。

实施例141

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯(E141)

1H NMR(400MHz,CD3OD)7.41-7.34(m,4H),6.91(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.18-4.10(m,3H),3.98-3.87(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.48-3.42(m,3H),3.39-3.36(m,3H),3.04(s,3H);[M+Na]+458。

实施例142

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻 吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E142)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)7.13-7.08(m,3H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.10(dd,J=9.4,4.2Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.75(s,3H),3.69-3.61(m,2H),3.51-3.40(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.31-3.06(m,1H),2.99-2.92(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)1.5:1混合物;[M+Na]+489。

实施例143

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻 吩-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E143)

1H NMR(400MHz,CD3OD)7.13-7.06(m,3H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.10(dd,J=9.4,4.4Hz,1H),4.02-3.96(m,4H),3.88-3.85(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.48-3.40(m,2H),3.38-3.36(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.99-2.92(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)1.5:1混合物;[M+Na]+503。

实施例144

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E144)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)7.13(s,1H),7.08-7.04(m,4H),4.09(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),4.03-3.94(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.10-3.05(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)2:1混合物;[M+Na]+487。

实施例145

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E145)

1H NMR(400MHz,CDCl3)7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.99(s,1H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),5.05-4.94(m,1H),4.44-4.35(m,2H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.94-3.89(m,2H),3.78-3.66(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.39-3.30(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.15(d,J=3.2Hz,3H),1.45(d,J=7.4Hz,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)2:1混合物;[M+Na]+503。

实施例146

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E146)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.04-7.02(m,3H),6.73(d,J=7.2Hz,2H),4.88-4.82(m,1H),4.55-4.49(m,2H),4.04-4.02(m,1H),3.92-3.85(m,6H),3.24-3.22(m,1H),2.80(s,3H),2.74-2.71(m,1H),1.35-1.32(m,6H)2:1混合物;[M+Na]+535。

实施例147

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-((S)-甲基亚磺酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E147)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.03-7.01(m,3H),6.74(d,J=6.8Hz,2H),4.92-4.88(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.23-4.08(m,1H),3.95-3.80(m,6H),3.34-3.22(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.64(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.37-1.33(m,6H)2:1混合物;[M+Na]+519。

实施例148

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁 烯-5-基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E148)

1H NMR(400MHz,CDCl3)7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.81(s,1H),6.79(d,J=2.4Hz,2H),4.67(d,J=9.6Hz,1H),4.38-4.34(m,3H),4.31-4.25(m,2H),4.02-3.97(m,4H),3.70-3.62(m,2H),3.55-3.51(m,1H),2.78(br.s,1H),2.49(br.s,1H),2.14(s,3H),2.10(br.s,1H),1.39(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+505。

实施例149

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-异丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E149)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=4.2Hz,1H),7.07(s,4H),4.99-4.91(m,1H),4.29(t,J=9.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.83(d,J=11.9Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.55(t,J=9.2Hz,1H),3.45-3.39(m,1H),3.37-3.30(m,3H),3.28(quint,J=1.6Hz,4H),2.84-2.76(m,2H),1.42(t,J=6.28Hz,3H),1.19(d,J=6.9Hz,6H);M+Na+485。

实施例150

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E150)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,4H),6.82(d,J=7.0Hz,1H),4.09(dd,J=8.8,3.7Hz,1H),3.97(ABq,J=15.26Hz,2H),3.85(d,J=12.0Hz,1H),3.65-3.62(m,1H),3.55(q,J=8.1Hz,1H),3.40-3.37(m,2H),3.33-3.98(m,2H),3.05-2.99(m,1H),2.91-2.78(m,2H),1.44(d,J=6.24Hz,3H),1.19(d,J=6.9Hz,6H);M+Na+485。

实施例151

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E151)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.56(d,J=9.2Hz,1H),4.13-3.94(m,4H),3.93-3.84(m,7H),3.67(dd,J=11.9Hz,5.7Hz,1H),3.59-3.45(m,2H),3.42-3.34(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+491。

实施例152

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-羟基-2-甲氧基苯 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E152)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.86(s,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.52(d,J=9.6Hz,1H),4.06-3.97(m,4H),3.91-3.83(m,4H),3.66(dd,J=12.0Hz,5.6Hz,1H),3.59(t,J=9.2Hz,1H),3.50(t,J=8.4Hz,1H),3.46-3.34(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+477。

实施例153

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E153)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13-7.07(m,4H),6.98(s,0.7H),6.92(s,0.3H),4.87(s,4H),4.68-4.55(m,1H),4.33-4.24(m,2H),4.08-3.98(m,2H),3.90(dd,J=12.7Hz,0.9Hz,1H),3.81-3.60(m,2H),3.51-3.33(m,4H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.39(d,J=6.9Hz,0.9H),1.33(d,J=7.0Hz,2.1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

实施例154

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E154)

太阳城集团使用与制备E015类似的方法。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),4.85(s,4H),4.68-4.60(m,1H),4.21-4.11(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=11.8Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.91-3.84(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.52-3.46(m,2H),3.41-3.35(m,2H),2.82(t,J=6.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.09-2.00(m,2H);[M+Na]+489。

实施例155

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-环丙基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E155)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.00(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),4.90(s,4H),4.43-4.37(m,1H),4.38-4.16(m,2H),4.03(ABq,ΔνAB=10.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.37-3.32(m,2H),3.05-2.92(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.91-1.82(m,1H),0.97-0.90(m,2H),0.66-0.61(m,2H);[M+Na]+483。

实施例156

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E156)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.00(s,1H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),4.91(s,4H),4.42-4.36(m,1H),4.25-4.19(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=10.0Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.55-3.33(m,4H),3.05-2.97(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.05-1.99(m,2H);[M+Na]+473。

实施例157

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-5-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E157)

太阳城集团使用与制备E156类似的方法。

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.7Hz,2H),7.00(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.95(s,4H),4.42-4.37(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.06-3.95(m,4H),3.92-3.85(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.07-2.97(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+487。

实施例158

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E158)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.2Hz,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.88(s,1H),6.06(dd,J=7.0Hz,1.0Hz,2H),4.85(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=10.9Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(d,J=10.5Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.60(t,J=9.2Hz,1H),3.49-3.33(m,3H),1.93-1.81(m,1H),0.97-0.89(m,2H),0.68-0.60(m,2H);[M+Na]+471。

实施例159

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E159)

太阳城集团实施与制备E158类似的方法得到化合物E159,不同在于使用化合物197。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17-7.09(m,4H),6.89(s,1H),6.06(dd,J=7.4Hz,1.1Hz,2H),4.87(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=9.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=12.0Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.52-3.23(m,3H),2.94-2.79(m,1H),1.24(d,J=6.9Hz,6H);[M+Na]+473。

实施例160

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E160)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.87(s,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.06(dd,J=6.9Hz,1.1Hz,2H),4.86(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),4.02(ABq,ΔνAB=12.1Hz,JAB=7.0Hz,2H),3.96(d,J=3.6Hz,2H),3.89(dd,J=11.9Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.41-3.35(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+473。

实施例161

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E161)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.88(s,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.06(dd,J=7.1Hz,1.1Hz,2H),4.89(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=11.1Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.73-3.63(m,1H),3.62-3.55(m,1H),3.49-3.32(m,3H);[M+Na]+461。

实施例162

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E162)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,4H),6.89(s,1H),6.06(dd,J=7.0Hz,1.1Hz,2H),4.86(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89(dd,J=12.0Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.41-3.35(m,2H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+459。

实施例163

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁 烯-5-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E163)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.2Hz,2H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),6.95(s,1H),4.86(s,4H),4.63-4.54(m,1H),4.36-4.31(m,2H),4.30-4.22(m,2H),3.99(ABq,ΔνAB=13.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(d,J=11.5Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.53-3.43(m,2H),3.40-3.35(m,2H),1.90-1.82(m,1H),0.96-0.89(m,2H),0.66-0.59(m,2H);[M+Na]+485。

实施例164

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二 氧杂环庚烯-6-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E164)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.82(d,J=8.7S Hz,2H),4.85(s,4H),4.63-4.55(m,1H),4.31-4.17(m,2H),4.17-4.07(m,2H),4.05-3.93(m,4H),3.88(dd,J=11.9Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.41-3.34(m,2H),2.29-2.10(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,1H);[M+Na]+503。

实施例165

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧 杂环庚烯-6-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E165)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,4H),4.86(s,4H),4.63-4.56(m,1H),4.31-4.19(m,2H),4.17-4.07(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=11.8Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.88(dd,J=11.9Hz,1.4Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),3.52-3.44(m,2H),3.41-3.33(m,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),2.31-2.11(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+487。

实施例166

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-苯甲基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E166)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.24(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.89(s,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=8.8Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.92-3.89(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.52-3.42(m,3H),3.40-3.38(m,2H),3.36-3.30(m,2H);[M+Na]+429。

实施例168

1-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃 -2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙酮(E168)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(dt,J=8.4,1.6Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.95(s,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),4.21(d,J=9.2Hz,1H),4.17(d,J=5.2Hz,2H),3.94-3.91(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.55-3.47(m,3H),3.45-3.38(m,3H),2.61(s,3H);[M+H]+449,[M+Na]+471。

实施例169

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-羟基乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E169)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),6.91(s,1H),4.82(q,J=6.4Hz,1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=9.2Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=17.5Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.92(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.54-3.44(m,3H),3.42-3.31(m,3H),1.45(d,J=6.4Hz,3H);[M+Na]+473。

实施例170

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-氟乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E170)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.91(s,1H),4.81(q,J=6.4Hz,1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=9.2Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.92(d,J=11.2Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.54-3.44(m,3H),3.42-3.39(m,3H),1.45(d,J=6.4Hz,1H);[M+Na]+475。

实施例171

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E171)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.72(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),5.74(dd,J=17.6,1.2Hz,1H),5.19(dd,J=10.8,1.2Hz,1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=8.8Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.91(dd,J=11.6,1.2Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.53-3.44(m,3H),3.41-3.31(m,3H),1.45(d,J=6.4Hz,1H);[M+Na]+455。

实施例172

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E172)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=8.0Hz,2H),6.81(s,1H),4.59(t,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=19.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87-3.84(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.47-3.37(m,3H),3.35-3.33(m,3H),1.85-1.79(m,1H),0.91-0.86(m,2H),0.61-0.57(m,2H);[M+Na]+469。

实施例173

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-环丙基苯甲基)苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E173)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.87(s,1H),4.42-4.41(m,1H),4.01-4.36(m,1H),4.31-4.29(m,1H),4.15(s,2H),4.12-4.10(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.77-3.73(m,1H),1.92-1.85(m,1H),0.97-0.92(m,2H),0.68-0.64(m,2H);[M+Na]+467。

实施例174

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-丙基苯甲基)苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E174)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.10(s,4H),6.96(d,J=0.8Hz,1H),4.43(d,J=10.0Hz,1H),4.17(s,2H),3.92(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.78(dd,J=9.6,8.8Hz,1H),3.71(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.54-3.44(m,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),1.63(sect,J=7.2Hz,2H),0.94(t,J=7.6Hz,2H);[M+Na]+469。

实施例175

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋 喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E175)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.90(s,1H),6.64(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=9.2Hz,1H),4.05(ABq,ΔνAB=17.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.91(d,J=11.6Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.48-3.45(m,3H),3.40-3.38(m,3H),1.53(s,6H);[M+Na]+487。

实施例176

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E176)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),6.92(s,1H),6.72(t,J=56.4Hz,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=9.2Hz,2H),4.13(d,J=6.0Hz,2H),3.93-3.89(m,1H),373-3.68(m,1H),3.51-3.45(m,3H),3.43-3.37(m,3H);[M+Na]+479。

实施例177

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1,1-二氟乙基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E177)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),6.92(s,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=8.8Hz,1H),4.11(d,J=6.0Hz,2H),3.92-3.89(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.53-3.45(m,3H),1.90(t,J=18.4Hz,3H);[M+Na]+493。

实施例178

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-环丙基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E178)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),6.78(s,1H),4.54(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=8.8Hz,1H),3.92(m,2H),3.93-3.89(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.55-3.47(m,2H),3.43-3.37(m,4H),2.01(s,3H),1.90-1.83(m,1H),0.95-0.90(m,2H),0.65-0.61(m,2H);[M+Na]+449,[M+K]+465。

实施例179

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羟基丁-3-炔-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并 呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E179)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.87(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.15(d,J=8.8Hz,1H),4.04(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.49-3.42(m,3H),3.41-3.35(m,3H),2.98(s,1H),1.68(s,3H);[M+Na]+449,[M+K]+497。

实施例180

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(丙-1-烯-2-基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E180)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.85(s,1H),5.31-5.30(m,1H),5.01-5.00(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.2Hz,1H),4.02(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.48-3.39(m,3H),3.37-3.26(m,3H),2.10-2.09(m,3H);[M+Na]+469。

实施例181

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E181)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,4H),6.88(s,1H),4.64(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=9.2Hz,1H),4.03(ABq,ΔνAB=18.1Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.90(dd,J=12.0,1.2Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.52-3.42(m,3H),3.40-3.33(m,3H),2.87(sept,1H),1.24(d,J=7.2Hz,6H);[M+Na]+471。

实施例182

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙炔基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E182)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.90(s,1H),4.64(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=9.2Hz,2H),4.07(ABq,ΔνAB=15.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.92-3.90(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.52-3.45(m,3H),3.44-3.38(m,3H);[M+Na]+453。

实施例183

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-((甲氨基)甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三氟乙酸盐(E183)

太阳城集团[M+H]+450,[M+Na]+472。

实施例184

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-((二甲氨基)甲基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋 喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三氟乙酸盐(E184)

[M+H]+464,[M+Na]+486。

实施例185

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮丙啶-1-基甲基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋 喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三氟乙酸盐(E185)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.89(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.18(s,2H),4.15(d,J=9.2Hz,2H),4.09(d,J=4.4Hz,2H),3.90-3.87(m,1H),3.80-3.77(m,2H),3.70-3.66(m,1H),3.50-3.41(m,3H),3.39-3.34(m,3H),3.11-3.08(m,2H);[M+H]+462,[M+Na]+484。

实施例186

太阳城集团 4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2- 基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基氰(E186)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.92(s,1H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),4.17(ABq,ΔνAB=24.7Hz,JAB=36.0Hz,2H),4.14(d,J=3.2Hz,2H),3.90-3.87(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.51-3.41(m,3H),3.39-3.33(m,3H);[M+Na]+454。

实施例187

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E187)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.0Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.84(s,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.2Hz,2H),3.99(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.86(dd,J=11.6,0.8Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),3.48-3.38(m,3H),3.36-3.25(m,3H),2.52(t,J=7.2Hz,2H),1.59(sept,J=7.2Hz,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+471。

实施例188

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-3,4,5-三醇(E188)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.76(s,1H),4.63(td,J=8.0,1.6Hz,2H),3.95(s,2H),3.92(d,J=3.6Hz,1H),3.79-3.75(m,3H),3.74(s,3H),3.71(d,J=6.4Hz,1H),3.56(dd,J=10.0,8.8Hz,1H),3.42-3.35(m,2H),3.24-3.20(m,1H),3.01-2.96(m,1H),0.90(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+475。

实施例189

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E189)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.87(s,1H),6.65-6.60(m,2H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=16.9Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),3.48-3.36(m,6H),2.44(s,3H);[M+Na]+475。

实施例190

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E190)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),4.16(d,J=8.8Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=20.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.90(dd,J=12.4Hz,1.2Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.51-3.3.83(m,6H),2.88(s,6H);[M+H]+450。

实施例191

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3- 二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E191)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.14(s,1H),6.73-6.71(m,1H),6.67-6.64(m,2H),4.70-4.59(m,2H),4.33(d,J=9.6Hz,1H),4.21(s,4H),3.92(ABq,ΔνAB=8.6Hz,JAB=11.8Hz,2H),3.88(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),3.63(t,J=9.2Hz,1H),3.49-3.38(m,3H),3.26(t,J=8.8Hz,2H);[M+Na]+487。

实施例192

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-羟基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟 基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E192)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.01(d,J=8.6Hz,2H),6.84(s,1H),6.68(d,J=8.6Hz,2H),4.63(t,J=8.6Hz,2H),4.15(d,J=9.2Hz,1H),3.95(ABq,ΔνAB=19.4Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.89(dd,J=12.2,1.4Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.50-3.38(m,6H);[M+Na]+445。

实施例193

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E193)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.86(s,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.64(t,J=8.8Hz,2H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.05(t,J=6.2Hz,2H),4.00-3.94(m,2H),3.90(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.85-3.83(m,1H),3.75(t,J=6.2Hz,2H),3.71-3.67(m,1H),3.51-3.38(m,5H),2.01-1.95(m,2H);[M+Na]+503。

实施例194

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E194)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.87(s,1H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=9.2Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.1Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.93-3.89(m,3H),3.72-3.68(m,1H),3.52-3.40(m,6H),1.84-1.75(m,2H),1.06(t,J=7.4Hz,3H);[M+Na]+487。

实施例195

太阳城集团 4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(E195)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),4.76(s,2H),4.52(d,J=9.6Hz,1H),4.09(ABq,ΔνAB=20.1Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.72-3.69(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.53-3.43(m,3H);[M+H]+451。

实施例196

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-羟基-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E196)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.30(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),5.41-5.37(m,1H),4.59-4.52(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.70-3.66(m,1H),3.61(td,J=9.1,2.7Hz,1H),3.49-3.39(m,3H);[M-H2O]+434。

实施例197

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E197)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.12(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),4.66-4.57(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),3.93-3.86(m,3H),3.69-3.64(m,1H),3.61(d,J=9.6Hz,1H),3.48-3.37(m,3H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.88(s,6H);[M+H]+450。

实施例198

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并 呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E198)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),4.62(t,J=8.6Hz,2H),4.14(d,J=8.8Hz,1H),4.073-4.05(m,2H),3.98(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.91(d,J=13.6Hz,1H),3.84-3.82(m,2H),3.70-3.65(m,1H),3.50-3.36(m,7H),0.59-0.54(m,2H),0.53-0.47(m,2H);[M+Na]+529。

实施例199

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮杂环丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E199)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.97(d,J=8.6Hz,2H),6.82(s,1H),6.58(d,J=8.6Hz,2H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.2Hz,1H),3.96-3.86(m,3H),3.69-3.66(m,3H),3.49-3.39(m,6H),3.16(t,J=7.0Hz,2H)1.85-1.78(m,2H);[M+Na]+480。

实施例200

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E200)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),6.90(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.16(d,J=8.8Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=13.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.70-3.65(m,1H),3.50-3.33(m,6H);[M+Na]+513。

实施例201

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E201)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.24(s,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),4.60(d,J=9.6Hz,1H),4.10(ABq,ΔνAB=15.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.71-3.65(m,2H),3.50(t,J=8.8Hz,1H),3.44-3.42(m,2H),2.40(s,3H);[M+H]+479。

实施例202

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E202)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(s,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),4.59(d,J=9.6Hz,1H),4.10(ABq,ΔνAB=17.5Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,5H),3.74(s,3H),3.69-3.64(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.43-3.39(m,2H);[M+Na]+487。

实施例203

2-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃 -2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙腈(E203)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.19(q,J=7.6Hz,4H),6.84(s,1H),4.58(t,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=8.8Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=15.8Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.80(s,2H),3.66-3.61(m,1H),3.46-3.11(m,6H);[M+H]+446。

实施例204

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并 呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E204)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.81(s,1H),6.60(d,J=8.6Hz,2H),5.21-5.16(m,1H),4.95(t,J=6.8Hz,2H),4.64-4.56(m,4H),4.10(d,J=8.8Hz,1H),3.94(ABq,ΔνAB=16.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.84(d,J=11.6Hz,1H),3.65-3.61(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.34-3.30(m,2H);[M+Na]+501。

实施例205

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-异丙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E205)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),4.57(t,J=8.8Hz,2H),4.51-4.45(m,1H),4.10(d,J=8.8Hz,1H),3.92(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.84(d,J=11.2Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.43-3.35(m,4H),3.33-3.31(m,2H),1.23(d,J=6.0Hz,6H);[M+Na]+487。

实施例206

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(环丙硫基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E206)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20(d,J=8.2Hz,2H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),6.83(s,1H),4.58(t,J=8.6Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=17.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=11.6Hz,1H),3.66-3.61(m,2H),3.45-3.31(m,5H),2.18-2.12(m,1H),1.02-0.98(m,2H),0.56-0.52(m,2H);[M+Na]+501。

实施例207

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E207)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.88(s,1H),6.37(d,J=4.0Hz,1H),5.96(d,J=4.0Hz,1H),4.61(t,J=8.6Hz,2H),4.96(d,J=8.8Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=18.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.78(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.48-3.35(m,6H);[M+H]+443。

实施例208

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氢吡喃-8-基)-6-(甲 硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E208)

1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.09(d,J=8.6Hz,2H),7.07(s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),4.72(d,J=9.6Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.99(ABq,ΔνAB=10.5Hz,JAB=15.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.71(t,J=9.0Hz,1H),3.592-3.513(m,2H),3.49(brs,1H),2.82-2.78(m,2H),2.52(brs,1H),2.31(brs,1H),2.14(s,3H),2.06-2.02(m,2H);[M+Na]+489。

实施例209

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E209)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.15(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=13.7Hz,JAB=17.2Hz,2H),3.92-3.89(m,1H),3.78(s,3H),3.74-3.67(m,2H),3.50-3.39(m,5H),3.37-3.36(m,2H);[M+Na]+475。

实施例210

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(二乙氨基)苯甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E210)

1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.49(q,J=18.6,8.6Hz,4H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),4.21(s,2H),4.14(d,J=9.6Hz,1H),3.90-3.87(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.48-3.44(m,1H),3.41-3.39(m,2H),1.29(s,4H),1.13(t,J=7.8Hz,6H);[M+H+]436。

实施例211

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-吗啉基苯甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(E211)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.35-7.26(m,3H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.01(ABq,J=19.1Hz,2H),(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),3.80(t,J=4.8Hz,4H),3.69(dd,J=11.8,5.4Hz,1H),3.48-3.35(m,3H),3.29-3.27(m,1H),3.07(t,J=4.8Hz,4H);[M+Na+]472。

实施例212

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁 嗪-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E212)

1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),6.68(s,1H),4.60(d,J=9.2Hz,1H),4.22-4.15(m,2H),3.98(ABq,J=12.0Hz,2H),3.92(d,J=3.2Hz,2H),3.86(d,J=12.0Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.44(t,J=4.4Hz,2H),3.38-3.37(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.30(s,1H);[M+H+]465。

实施例213

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E213)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.08-7.06(m,3H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.64-4.62(m,1H),4.21-4.18(m,2H),4.00-3.95(m,4H),3.85(d,J=12.0Hz,1H),3.67-3.63(m,1H),3.49-3.47(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.09(q,J=2.8Hz,2H),2.80(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+H+]480。

实施例214

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 -8-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E214)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.06(d,J=2.4Hz,4H),6.68(s,1H),4.58(d,J=9.2Hz,1H),4.19-4.17(m,2H),3.94(d,J=2.0Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.49-3.43(m,5H),3.37-3.35(m,2H),2.58(d,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+H+]450。

实施例215

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E215)

1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.18(d,J=4.0Hz,1H),7.09(s,4H),4.65-4.57(m,1H),4.36(t,J=10.8Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),4.00(ABq,J=10.4Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.60-3.40(m,4H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na+]471。

实施例216

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E216)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.14(d,J=4.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.63-4.55(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.94(ABq,J=10.5Hz,2H),3.85(d,J=12.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.69-3.60(m,2H),3.56-3.35(m,4H),1.32(d,J=6.8Hz,3H);[M+Na+]473。

实施例217

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E217)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.18(s,1H),7.10(s,4H),4.37.d,J=9.6Hz,1H),4.26.ABq,J=10.2Hz,2H),4.01.ABq,J=11.1Hz,2H),3.88.d,J=11.6Hz,1H),3.71-3.60(m,2H),3.40-3.50(m,3H),2.61(dd,J=15.2,7.6Hz,2H),1.48(s,6H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na+]485。

实施例218

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋 喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E218)

1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.14(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.38(d,J=9.6Hz,1H),4.24(ABq,J=8.9Hz,2H),3.87-3.84(m,1H),3.74(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.59(t,J=9.4Hz,1H),3.44-3.36(m,3H),1.46(s,6H);[M+Na+]487。

实施例219

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋 喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E219)

1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.15(s,1H),7.08(d,J=7.2Hz,2H),6.78(d,J=7.2Hz,2H),4.34(d,J=9.2Hz,1H),3.93-3.84(m,3H),3.71-3.66(m,4H),3.57-3.46(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.02(s,2H),1.46(d,J=4.0Hz,6H);[M+Na+]487。

实施例220

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋 喃-7-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E220)

1H NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.15(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.34(d,J=9.2Hz,1H),3.97-3.92(m,4H),3.85(d,J=11.6Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.02(s,2H),1.46(d,J=5.2Hz,6H),1.34(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na+]501。

实施例221

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-6-(羟基甲基)-四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E221)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35-7.31(m,2H),7.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.70(br s,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.01(d,J=10.0Hz,1H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),3.49-3.27(m,9H),2.07-2.04(m,4H);[M+Na]+456。

实施例222

步骤1:(3S,4R,5R,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-3-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃

太阳城集团向2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(500mg,0.579mmole)在丙酮(15mL)中的溶液中连续添加K2CO3(120mg,0.869mmole)和烯丙基溴化物(75μL,0.869mmole)。所得溶液在60℃搅拌过夜,用饱和NaHCO3稀释,并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤、然后用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩。粗品剩余物在纯化设备上纯化,得到无色胶状标题化合物(325mg,62%)。

太阳城集团[M+Na]+925。

太阳城集团步骤2:4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃

太阳城集团向(3S,4R,5R,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-3-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃(325mg,0.359mmole)在甲苯(15mL)中的溶液中一次性添加三丁基氢化锡(0.29mL,1.08mmole)和AIBN(5.9mg,0.0359mmole)。所得溶液回流过夜。将该反应混合物在KF垫上过滤,之后在真空下浓缩。粗品剩余物在纯化设备上纯化,得到无色胶状标题化合物(102mg,34%)。

太阳城集团[M+Na]+847。

步骤3:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇

太阳城集团在室温,向4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(102mg,0.124mmol)在THF/MeOH(4mL/2mL)中的溶液中添加10% Pd/C(50mg)。将该反应混合物在室温和氢气气氛下搅拌15小时,并过滤。在真空下浓缩滤液,剩余物使用反相制备型HPLC纯化,得到白色固体标题化合物(24mg,42%)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E222)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.12(d,J=4.0Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.78(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),4.62(dd,J=18.4,8.8Hz,1H),4.31(ABq,ΔνAB=6.4Hz,JAB=9.6Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),3.98(q,J=7.2Hz,2H),3.95(d,J=4.0Hz,1H),3.85(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.67-3.55(m,3H),3.46-3.35(m,3H),1.37-1.29(m,6H);[M+Na]+487。

实施例223按与制备实施例222相同的方法使用3-溴-2-甲基丙烷而不是烯丙基溴来合成。

实施例223

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋 喃-7-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E223)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.13(s,1H),7.07(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),6.79(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),4.33(d,J=9.6Hz,1H),4.24(ABq,ΔνAB=8.8Hz,JAB=8.4Hz,2H),4.01-3.95(m,4H),3.85(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.67-3.56(m,2H),3.49-3.36(m,3H),1.46(d,J=0.8Hz,6H),1.36(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+501。

实施例224和225按与制备实施例222和223相同的方法使用2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚而不是2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚来合成。

实施例224

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E224)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.10-7.08(m,2H),6.93-6.87(m,1H),6.79-6.77(m,2H),4.63-4.55(m,1H),4.30-4.22(m,2H),4.01-3.96(m,4H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.77-3.57(m,2H),3.49-3.39(m,4H),1.37-1.29(m,6H);[M+Na]+487。

实施例225

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋 喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E225)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.93(s,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.45(d,J=9.6Hz,1H),4.23(ABq,ΔνAB=9.6Hz,JAB=8.8Hz,2H),4.01-3.96(m,4H),3.84(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.66-3.61(m,2H),3.49-3.45(m,1H),3.39-3.37(m,2H),1.46(d,J=10.0Hz,6H),1.35(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+501。

实施例226

步骤1:2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸乙酯

向2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚(1.00g,1.16mmole)在丙酮(15mL)中的溶液中连续添加K2CO3(240mg,1.74mmole)和烯丙基溴化物(0.19mL,1.74mmole)。所得溶液在60℃搅拌过夜,用饱和NaHCO3稀释,并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,然后用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩。粗品剩余物在纯化设备上纯化,得到无色胶状标题化合物(1.09g,99%)。

太阳城集团[M+Na]+971。

步骤2:2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸

太阳城集团向2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(1.09g,1.14mmole)在THF/MeOH/H2O(12mL/4mL/4mL)的混合物中的溶液中添加LiOH.H2O(144mg,3.42mmole)。所得溶液在室温搅拌过夜。该反应混合物在真空中浓缩并用水稀释。所得溶液用1N-HCl溶液酸化,之后用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并在真空下浓缩,得到棕色胶状标题化合物(1.03g,98%)。

[M+Na]+943。

步骤3:2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺

向2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸(1.03g,1.12mmole)在DMF(20mL)中的溶液中连续添加二甲羟胺、HCl(131mg,1.34mmole)、EDC(257mg,1.34mmole)、HOBt(181mg,1.34mmole)和NMM(0.44mL,4.03mmole)。所得溶液在室温下搅拌过夜,用饱和NaHCO3稀释,并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,然后用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩。粗品剩余物在纯化设备上纯化,得到无色胶状标题化合物(1.02g,94%)。

[M+Na]+986。

太阳城集团步骤4:7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮

在-78℃,向2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.02g,1.06mmole)在THF(15mL)中的溶液中添加nBuLi(1.3mL,3.18mmole,2.5M,在己烷中)。所得溶液温热至室温并搅拌过夜,用饱和NH4Cl稀释,并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,然后用挂盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩。粗品剩余物在纯化设备上纯化,得到黄色胶状标题化合物(429mg,49%)。

[M+Na]+847。

步骤5:7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮

太阳城集团在室温,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(144mg,0.174mmol)在THF/MeOH(4mL/2mL)中的溶液中添加10%Pd/C(14mg)。该反应混合物在室温和氢气气氛下搅拌15小时,并过滤。在真空下浓缩滤液,剩余物使用反相制备型HPLC纯化,得到黄色固体标题化合物(32mg,39%)。

7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)- 四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(E226)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25(s,1H)7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),5.06(d,J=9.2Hz,1H),4.85-4.74(m,2H),4.12(ABq,ΔνAB=16.8Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.99(q,J=7.2Hz,2H),3.84(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,2.8Hz,1H),3.53-3.43(m,4H),1.35(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+487。

实施例227

步骤1:7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇

太阳城集团在0℃,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(285mg,0.345mmole)在THF/MeOH(9mL/3mL)中的溶液中添加NaBH4(39.2mg,1.04mmole)。所得溶液在0℃搅拌1hr,用1N-HCl稀释,并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,然后用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩。粗品剩余物在纯化设备上纯化,得到黄色胶状标题化合物(260mg,91%)。

太阳城集团[M+Na]+849。

太阳城集团步骤2:7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃

太阳城集团在0℃,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(260mg,0.314mmole)和碘甲烷(40μL,0.628mmole)在DMF(10mL)中的混合物溶液中添加NaH(25.1mg,0.628mmole)。将所得溶液在室温下搅拌过夜,用饱和NaHCO3稀释,并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,然后用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩。粗品剩余物在纯化设备上纯化,得到黄色胶状标题化合物(238mg,90%)。

[M+Na]+863。

步骤3:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇

在室温,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(124mg,0.147mmol)在THF/MeOH(4mL/2mL)中的溶液中添加10%Pd/C(12mg)。将该反应混合物在室温和氢气气氛下搅拌15小时,然后过滤。在真空下浓缩滤液,剩余物使用反相制备型HPLC纯化,得到白色固体标题化合物(38mg,54%)。

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E227)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.93(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),5.46(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),4.66(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),4.45(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),4.26(d,J=9.6Hz,1H),4.06-3.87(m,5H),3.72(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),3.55-3.50(m,1H),3.46-3.37(m,3H),3.36(s,3H),1.35(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+503。

实施例228

步骤1:7-环丙基6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃

太阳城集团向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(235mg,0.290mmole)在甲苯(10mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(49.8mg,0.580mmole),Pd(OAc)2(19.5mg,0.0290mmole),2-双环己基膦基-2’,6’-二甲氧基二苯基(23.8mg,0.0580mmole),和K3PO4(246mg,1.16mmole)。所得溶液在110℃搅拌过夜,用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,然后用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩。粗品剩余物在纯化设备上纯化,得到黄色胶状标题化合物(102mg,43%)。

太阳城集团[M+Na]+839。

步骤2:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-环丙基6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇

在室温,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(102mg,0.125mmol)在THF/MeOH(4mL/2mL)中的溶液中添加10%Pd/C(10mg)。该反应混合物在室温和氢气气氛下搅拌15小时,并过滤。在真空下浓缩滤液,剩余物使用反相制备型HPLC纯化,得到白色固体标题化合物(17mg,29%)。

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-环丙基6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E228)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.77(s,1H),6.75(d,J=9.2Hz,2H),4.46(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.2Hz,1H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.97(q,J=6.8Hz,2H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.20-3.12(m,2H),1.49-1.42(m,1H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),0.76-0.74(m,4H);[M+Na]+456。

在制备实施例228的过程中,实施例229作为副产物被分离出。

实施例229

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-丙基-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E229)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.10-6.96(m,2H),6.80-6.74(m,3H),4.50(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.90-3.85(m,3H),3.73-3.65(m,1H),3.53-3.42(m,2H),3.38-3.33(m,3H),3.26-3.18(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.37-1.33(m,5H),0.84(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+481。

实施例230

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋 喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E230)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.82(s,1H),6.76(d,J=7.6Hz,2H),6.41(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),6.34(d,J=1.2Hz,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=8.8Hz,1H),3.87(dd,J=26.0,14.8Hz,3H),3.69-3.65(m,1H),3.48-3.40(m,3H),3.37-3.35(m,4H),3.18(t,J=7.2Hz,2H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),1.90-1.84(m,2H);[M+Na]+484。

实施例231

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲 基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E231)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.82(s,1H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.41(m,2H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.15-4.12(m,3H),3.91-3.85(m,4H),3.69-3.65(m,2H),3.49-3.35(m,7H);[M+Na]+486。

实施例232

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(环戊氧基)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E232)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),4.75-4.73(m,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(d,J=10.8Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.49-3.33(m,6H),1.94-1.85(m,2H),1.80-1.72(m,4H),1.66-1.59(m,2H);[M+Na]+513。

实施例233

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环戊基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E233)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(dd,J=13.6,8.4Hz,4H),6.85(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.49-3.33(m,6H),3.01-2.86(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.60-1.51(m,2H);[M+Na]+497。

实施例234

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丁氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E234)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.06(d,J=8.4Hz,2H),6.83(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),4.63-4.59(m,3H),4.13(d,J=8.8Hz,1H),3.95(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.88(d,J=11.2Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.47-3.35(m,6H),2.49-2.39(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.89-1.64(m,2H);[M+Na]+499。

实施例235

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-叔丁基苯甲基)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E235)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.86(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.49-3.35(m,6H),1.28(s,9H);[M+Na]+485。

实施例236

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-环丁基苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4- 基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E236)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(s,4H),6.84(s,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=8.8Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.2Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.54-3.33(m,6H),2.34-2.27(m,2H),2.16-1.95(m,3H),1.89-1.80(m,1H);[M+Na]+483。

实施例237

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E237)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=54.4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),4.33(d,J=9.2Hz,1H),4.11(ABq,ΔνAB=12.7Hz,JAB=16.0Hz,2H),3.92(d,J=11.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.74-3.69(m,1H),3.56-3.49(m,2H),3.46-3.41(m,2H),3.16-3.08(m,3H),3.03-2.95(m,1H),2.17-2.07(m,2H);[M+Na]+473。

实施例238

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-(羟基 甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E238)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.11(d,J=3.2Hz,4H),4.26(d,J=9.2Hz,1H),4.06(ABq,ΔνAB=15.9Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.90(d,J=12.8Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.53-3.46(m,2H),3.43-3.39(m,2H),3.21-3.15(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.98(t,J=3.2Hz,2H),2.62(q,J=3.2Hz,2H),2.16-2.07(m,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。

实施例239

太阳城集团 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E239)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.13-7.10(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.87(d,J=54.4Hz,1H),4.33(d,J=12.0Hz,1H),4.14(ABq,ΔνAB=12.3Hz,JAB=16.8Hz,2H),3.91(d,J=12.4Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.17-3.09(m,3H),3.03-2.94(m,1H),2.62(q,J=7.5Hz,2H),2.16-2.07(m,2H),1.23(t,J=9.0Hz,3H);[M+Na]+471。

实施例240

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮杂环丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E240)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.56(d,J=8.4Hz,2H),4.20(d,J=9.0Hz,1H),3.92(ABq,ΔνAB=18.9Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.86(d,J=11.2Hz,1H),3.66(t,J=6.2Hz,2H),3.65-3.63(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.18-3.10(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.11-2.04(m,2H),1.83-1.77(m,2H);[M+NH4]+478。

实施例241

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E241)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),3.91(ABq,ΔνAB=15.8Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.86(d,J=11.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.47-3.39(m,3H),3.38-3.32(m,4H);[M+Na]+=475。

实施例242

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)硫代苯并二氢吡喃-5- 基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E242)

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.48(d,J=8.8Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=9.6Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.86(d,J=12.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.67-3.62(m,1H),3.51-3.44(m,2H),3.41-3.36(m,2H),3.07-2.96(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.12-2.06(m,2H);[M+Na]+=489。

实施例243

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(3-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6,7,8-四 氢萘-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E243)

太阳城集团 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),4.53(d,J=9.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.91(d,J=11.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.72-3.67(m,1H),3.66(t,J=9.2Hz,1H),3.57-3.52(m,1H),3.46-3.42(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.69(t,J=5.8Hz,2H),2.07(s,3H),1.88-1.77(m,4H);[M+Na]+=451。

太阳城集团 体外测试(In vitro assay)

测试1:人SGLT2的克隆和细胞系构建

来自成人正常组织肾(Invitrogen)的人SGLT2(hSGLT2)基因通过PCR扩增。将hSGLT2序列克隆到用于哺乳动物表达的pcDNA3.1(+)中,并稳定转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中。表达SGLT2的克隆根据对G418抗生素(遗传霉素)的抗性和在14C-α-甲基-d-吡喃葡糖苷(14C-AMG)摄取试验中的活性来选择。

太阳城集团测试2:抑制剂对人体SGLT2活性的影响

太阳城集团对于钠依赖性葡萄糖转运实验,表达hSGLT2的细胞以5x104个细胞/孔的密度接种到含有10%胎牛血清的RPMI培养基1640的96孔培养板中。在板上放置1天后,使用所述细胞。将它们在预处理缓冲液(10mM HEPES,5mM Tris,140mM氯化胆碱,2mM KCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,pH7.4)中在37℃培育10min。然后将它们在含14C标记的AMG(8μM)和本发明化合物或二甲亚砜(DMSO)载体的摄取缓冲液(10mM HEPES,5mM Tris,140mM NaCl,2mM KCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,and1mM14C未标记的AMG pH7.4)中在37℃培育2h。细胞用洗涤缓冲液(含有10mM AMG的预处理缓冲液,在室温)洗涤两次,然后使用液体闪烁计数器测定放射活性。IC50是使用GraphPad PRISM通过非线性回归分析测得[Katsuno,K.et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,320,323-330;Han,S.et al.Diabetes,2008,57,1723-1729]。本发明化合物和它们的IC50示于下表1中。

表1.hSGLT2的抑制活性

*参照化合物达格列净IC50=1.35±0.15nM(室内测试)。

**这些数据是通过单次测定得到的。

活体测试

太阳城集团测试3:正常动物尿中的葡萄糖排泄

动物

雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠由Charles River实验室购买。所有的动物都被安置在23±2℃的室内,光/暗周期为12小时(7:00点亮灯),喂食标准食物和水,自由采食。

正常动物尿中的葡萄糖排泄

为进行糖尿评估,将隔夜禁食的SD大鼠(5周龄)放入代谢笼中,进行超过24小时的基线尿液收集。对大鼠进行称重,随机分成实验组(n=4),并口服给药50%葡萄糖水溶液(2g/kg)和本发明化合物(E005,E010,和E020)。将大鼠放回代谢笼,进行24小时尿液收集。测量尿量后,使用LabAssayTM(Wako Pure Chemicals)确定尿中的葡萄糖浓度。每200克体重的数据进行回归处理[Katsuno,K.et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,320,323-330;Han,S.et al.糖尿病,2008,57,1723-1729]。

结果如图2所示。图2表示的是单次口服给药达格列净以及本发明化合物(E005,E010,和E020)对正常SD大鼠尿中葡萄糖排泄(A)及尿量(B)的影响。所有结果都用平均值±S.E.M表示。统计学分析使用单向ANOVA、随后进行Dunnett事后检验(Dunnett’s post hoc test)而进行。*P<0.05,**P<0.01,与载体相比。

太阳城集团如上所示,本发明化合物对钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)表现出抑制活性,因此可有效用作SGLT2抑制剂。

太阳城集团本文
本文标题:作为SGLT2抑制剂的新的二苯基甲烷衍生物.pdf
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