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一种中药复方制剂在制备治疗帕金森病的药物中的应用.pdf

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一种 中药 复方 制剂 制备 治疗 帕金森病 药物 中的 应用
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201110332563.7

申请日:

20111028

公开号:

CN103083623A

公开日:

20130508

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/9068,A61P25/16,A61K35/56 主分类号: A61K36/9068,A61P25/16,A61K35/56
申请人: 上海中药制药技术有限公司
发明人: 姚譞,汤秀珍,樊敏伟,杜晨捷
地址: 201203 上海市浦东新区张江高科技园区郭守敬路199号上海中医药创新园4楼
优先权: CN201110332563A
专利代理机构: 上海浦一知识产权代理有限公司 代理人: 王函
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法律状态
申请(专利)号:

CN201110332563.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种中药复方制剂在制备治疗帕金森病的药物中的应用,所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成:延胡索65-85、洋金花10-26、丹参100-135、肉桂10-26、附片10-26、沉香22-42、木香32-52、干姜10-26、豆蔻10-26、人参10-26、珍珠粉70-110、桃仁65-85、红花65-85、当归65-85、川芎30-50。本发明中药复方制剂治疗帕金森病具有疗效确切显著,作用独特,安全可靠,病情稳定,毒副作用小等优点。对于满足医疗临床需求与市场需求,具有重要意义。

权利要求书

1.一种中药复方制剂在制备治疗帕金森病的药物中的应用,所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成:延胡索65-85、洋金花10-26、丹参100-135、肉桂10-26、附片10-26、沉香22-42、木香32-52、干姜10-26、豆蔻10-26、人参10-26、珍珠粉70-110、桃仁65-85、红花65-85、当归65-85、川芎30-50。2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述治疗帕金森病的药物包括用于改善帕金森疾病进展和晚期运动并发症的药物以及用于缓解应用L-多巴治疗的帕金森病患者的症状的药物。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药复方制剂(上市中成药济泰片)的新用途,尤其涉及一种中药复方制剂在制备治疗帕金森病的药物中的应用。

背景技术

太阳城集团帕金森病(Parkinson disease,PD),又名震颤麻痹,是一种慢性神经退行性疾病,其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元的变性死亡,导致脑内多巴胺神经递质减少,出现静止性震颤、肌肉僵直和运动减少等临床表现。

太阳城集团伴随社会老龄化,PD正日益成为我国一个严重的医学与社会问题,亟待解决。PD的发病率约为4.5-16/100000人/年。PD影响所有种族,男性略微易感。PD平均发病年龄主要在60岁早期与中期,其中约有5-10%患者在21-40岁间出现始发症状。研究报告显示,我国65岁以上PD患病率,男性1.7%,女性1.6%,位居老年神经系统退行性疾病第二位。PD患者晚期可发展至全身僵直,不能起床,健康状况与日俱下,最后常死于各种并发症。

药物疗法是PD的主要治疗措施,但目前我国临床尚缺乏理想的PD药物。PD患者需要接受长期的药物治疗,左旋多巴一直作为临床治疗的主导用药,然而,该药长期应用可出现异动症、剂末现象和“开关”现象等严重副反应,并可增加脑内自由基生成,损伤多巴胺神经元。多巴丝肼、普拉克索、甲磺酸溴隐亭、培高利特、司来吉兰、恩他卡朋、吡贝地尔等,均服用方便,可不同途径、不同程度地控制症状,缓解病情,但PD病因病机的多样性和不确定性,决定了单一化学药品多无确切疗效;而注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠等神经营养剂可促进多巴胺(DA)能神经元修复,但价格高昂、用药不便,不利于患者长期应用。此外,从知识产权看,国产PD药品几乎全是仿制品种,严重缺乏自主知识产权。

太阳城集团济泰片是申请人生产的纯中药戒毒药品,它是根据明清鄂东四大名医之一的杨际泰先生在清代道光、同治年间独创的戒断鸦片毒瘾的古代秘方,针对当代毒品特性,运用现代科学技术,采用先进工艺流程,经十余年临床验证,研制而成的不含任何麻醉剂、不会产生药物依赖的戒毒中成药。济泰片已获得国家知识产权局颁发的发明专利证书(专利号为:ZL99116602.7)和国家食品药品监督管理局批准的药品生产批文号,同时也被公安部列入我国公安系统强制戒毒所用药目录。

济泰片主要由延胡索、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、珍珠粉、附子、肉桂、人参、干姜、木香、豆蔻、沉香、洋金花十五味中药制成,不含依赖性物质和任何麻醉剂,也没有任何合成物质。具有活血行气、散寒止痛、温肾健脾、清心安神之功能。主要用于缓解阿片类药成瘾者的脱毒治疗,在其他方面的应用和治疗,未见报道。

发明内容

太阳城集团本发明的目的在于开辟古方老药的新用途,济泰片重用延胡索、丹参为君,功擅活血行气;当归、川芎可增强活血行气,驱风止痉;附子(制)、肉桂、干姜、豆蔻与人参,大补元气元阳,可温通经脉、散寒解痉;木香、沉香行气解郁,调中止痛,共为臣;珍珠粉可助丹参清心安神,为佐;洋金花解痉止痛,可引领诸药直达病所,为使。诸药合用,可标本兼治,共同发挥温肾健脾、活血行气、驱风解痉功用。利用其活血行气、清心安神等方面的功效,将其应用于帕金森病治疗,增加其适应症。

本发明提供了一种中药复方制剂(即济泰片)的新用途,即该中药复方制剂在制备治疗帕金森病的药物中的应用,所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成:延胡索65-85、洋金花10-26、丹参100-135、肉桂10-26、附片10-26、沉香22-42、木香32-52、干姜10-26、豆蔻10-26、人参10-26、珍珠粉70-110、桃仁65-85、红花65-85、当归65-85、川芎30-50。

所述治疗帕金森病的药物包括用于改善帕金森疾病进展和晚期运动并发症的药物以及用于缓解应用L-多巴治疗的帕金森病患者的症状的药物。

用济泰片治疗帕金森病,具体服用方法和用量为:

本发明中济泰片用于治疗帕金森病的用量和疗程可根据患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整,但一股为每日口服2~3次,每次1~2片,每片0.4克,可长期使用。

经过药效学研究发现,本发明的济泰片在槟榔碱和氧化震颤素引起的小鼠震颤模型中表现出明显的改善作用。可见,(1)济泰片可用于改善帕金森疾病(PD)进展和晚期运动并发症;(2)济泰片可用于缓解应用L-多巴治疗的PD患者的症状为目的的治疗。本发明济泰片治疗帕金森病具有疗效确切显著,作用独特,安全可靠,病情稳定,毒副作用小等优点。因此,研究与开发治疗帕金森病的药物,具有良好的社会效益和乐观的市场前景,对于满足医疗临床需求与市场需求,具有重要意义。

具体实施方式

以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述:

试验例1

济泰片(简称JTP)对槟榔碱引起震颤的药效学研究

1、实验目的

帕金森病患者最直观的临床表现是肌肉的静止性震颤。槟榔碱为胆碱能M受体激动剂,可以引起肌肉的剧烈收缩,可以很好地模拟临床PD患者的震颤表现。因此本部分选用槟榔碱肌肉震颤模型,评价JTP对震颤的改善作用。

2、实验材料

太阳城集团动物:昆明种小鼠,体重23±1g,购自中国医学科学院实验动物中心。清洁级,合格证号:SCXK(京)2009-0007。饲养条件:屏障级动物房饲养,许可证号:SYXK(京)2009-0004,标准饲养盒内饲养,每盒5只。

受试药物:济泰片片剂(JTP),上海中药制药技术有限公司,国药准字:Z20044197,采用专利号为:ZL99116602.7的说明书公开的组方及方法制得。

阳性对照药L-DOPA:美多芭(多巴丝肼片),上海罗氏制药有限公司,国药准字H10930198,批号:SH0895;安坦(Trihexyphenidyl,盐酸苯海索):天津力生制药股份有限公司,国药准字H12020224。

太阳城集团槟榔碱盐酸盐:Sigma公司产品,货号:SZB710VX。

3、实验方法

太阳城集团分组:正常对照组,赋形剂组,模型组,JTP低剂量组,JTP中剂量组,JTP高剂量组,L-DOPA37.5mg/kg+JTP中剂量组,L-DOPA75mg/kg阳性对照组和安坦15mg/kg组,每组10只小鼠。

太阳城集团JTP各剂量组和阳性药提前7天给药,于第7天末次给药1h后尾静脉注射槟榔碱1.25mg/kg。记录小鼠给予槟榔碱到开始出现震颤的太阳城集团,记为潜伏期,记录小鼠从开始出现震颤至震颤结束的太阳城集团,为震颤持续太阳城集团。观察震颤太阳城集团上限为120s。

4、实验结果

药物对槟榔碱引起小鼠震颤潜伏期和持续太阳城集团的影响

正常对照组小鼠注射生理盐水后无震颤出现,其它组小鼠尾静脉注射槟榔碱开始出现震颤。JTP高剂量组震颤潜伏期与模型组相比明显提高(P<0.01),持续太阳城集团明显降低(P<0.01)。JTP中剂量(P<0.01)、JTP+L-DOPA(P<0.01)能明显降低小鼠震颤持续太阳城集团,但对震颤潜伏期无明显影响。阳性药L-DOPA对震颤潜伏期和持续太阳城集团均无改善作用,阳性药安坦可明显提高小鼠震颤潜伏期(P<0.01),缩短震颤持续太阳城集团(P<0.01)(表1)。

表1.JTP对槟榔碱引起震颤的影响(n=9~10)

**P<0.01vs.Control小鼠,#P<0.05,##P<0.01vs.槟榔碱模型小鼠

5、小结

JTP对槟榔碱引起的小鼠震颤有明显的改善作用。提示,JTP可能为胆碱能M受体阻断剂。L-DOPA在临床上没有报道具有M受体阻断作用,在本实验中也没有观察到L-DOPA组的效果。本实验使用的阳性对照药物安坦是临床上用于帕金森患者的M受体阻断剂,在本实验中发现,安坦对槟榔碱所致的震颤有明显的保护作用,证明本次实验结果是可靠的。

试验例2

太阳城集团济泰片(简称JTP)对氧化震颤素引起震颤的药效学研究

1、实验目的

太阳城集团氧化震颤素是合成的胆碱能M受体激动剂,作用类似槟榔碱,但作用强度比槟榔碱强数倍。本部分采用氧化震颤素肌肉震颤模型来评价JTP对震颤的改善作用。

2、实验材料

太阳城集团动物:昆明种小鼠,体重23±1g,购自中国医学科学院实验动物中心。清洁级,合格证号:SCXK(京)2009-0007。饲养条件:屏障级动物房饲养,许可证号:SYXK(京)2009-0004,标准饲养盒内饲养,每盒5只。

受试药物:济泰片片剂(JTP),上海中药制药技术有限公司,国药准字:Z20044197。

阳性对照药L-DOPA:美多芭(多巴丝肼片),上海罗氏制药有限公司,国药准字H10930198,批号:SH0895。安坦(Trihexyphenidyl,盐酸苯海索):天津力生制药股份有限公司,国药准字H12020224。

太阳城集团氧化震颤素富马酸盐:Sigma公司产品,货号:119K4613V。

3、实验方法

分组:正常对照组,赋形剂组,模型组,JTP低剂量组,JTP中剂量组,JTP高剂量组,L-DOPA37.5mg/kg+JTP中剂量组,L-DOPA75mg/kg阳性对照组和安坦15mg/kg组,每组10只小鼠。

太阳城集团JTP各剂量组和阳性药提前7天给药,于第7天末次给药1h后尾静脉注射氧化震颤素0.25mg/kg。记录小鼠给予氧化震颤素到开始出现震颤的太阳城集团,记为潜伏期。记录小鼠从开始出现震颤至震颤结束的太阳城集团,为震颤持续太阳城集团。观察震颤太阳城集团上限为1200s。氧化震颤素注射后30min和1h观察流涎和流泪的情况并对流涎和流泪进行评分。流涎和流泪的视其程度分为6个等级评分,最高为5分,没有出现流涎和流泪为0分。

4、实验结果

4.1药物对氧化震颤素引起小鼠震颤潜伏期和持续太阳城集团的影响

正常对照组小鼠注射生理盐水后无震颤发生,其它组小鼠尾静脉注射氧化震颤素后开始出现震颤。JTP中剂量组可明显延长震颤潜伏期(P<0.05),而对震颤持续太阳城集团没有影响。JTP高剂量组可显著延长小鼠震颤潜伏期(P<0.05),缩短持续太阳城集团(P<0.01)。阳性药L-DOPA对震颤潜伏期和持续太阳城集团均无改善作用,阳性药安坦可明显延长小鼠震颤潜伏期(P<0.01)和缩短持续太阳城集团(P<0.01)(表2)。

太阳城集团表2.JTP对氧化震颤素引起震颤的影响(n=9~10)

**P<0.01vs.Control小鼠,#P<0.05,##P<0.01vs.氧化震颤素模型小鼠。

4.2药物对氧化震颤素引起小鼠流涎和流泪的影响

氧化震颤素可刺激外周M受体,使腺体分泌增加,出现流涎和流泪,可作为评价M受体激动的指标。小鼠注射氧化震颤素后出现流涎和流泪,JTP低剂量组在60min流涎与模型组相比明显减弱,评分降低(P<0.01),30min时可明显改善流泪(P<0.01)。JTP中剂量、JTP高剂量、JTP+L-DOPA和阳性药安坦组在30min和60min时均可明显降低流涎和流泪的评分(P<0.05,P<0.01)。阳性药L-DOPA对氧化震颤素引起的流涎和流泪无明显改善作用(表3)。

太阳城集团表3.JTP对氧化震颤素引起小鼠流涎和流泪的影响((n=9~10)

太阳城集团 **P<0.01vs.Control小鼠,#P<0.05,##P<0.01vs.氧化震颤素模型小鼠。

5、小结

太阳城集团JTP对氧化震颤素引起的小鼠震颤有明显的改善作用,流涎和流泪有明显减弱。提示JTP可能为胆碱能M受体阻断剂。L-DOPA在临床上没有报道具有M受体阻断作用,在本实验中也没有观察到L-DOPA组的效果。本实验使用的阳性对照药物安坦是临床上用于帕金森患者的M受体阻断剂,在本实验中发现,安坦对氧化震颤素所致的震颤有明显的保护作用,证明本次实验结果是可靠的。

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