太阳城集团

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用于预防包含抗ERBB3试剂的联合治疗中的毒性药物间相互作用的方法.pdf

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用于 预防 包含 ERBB3 试剂 联合 治疗 中的 毒性 药物 相互作用 方法
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摘要
申请专利号:

CN201280022091.8

申请日:

20120504

公开号:

CN103596592A

公开日:

20140219

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K39/395,A61K38/16,A61K38/17,A61P35/00 主分类号: A61K39/395,A61K38/16,A61K38/17,A61P35/00
申请人: 梅里麦克制药股份有限公司
发明人: 艾科斯·齐贝瑞,马修·大卫·昂桑姆,克莱特·尼伊基扎,维克多·莫尤,威廉姆·库巴塞克
地址: 美国马萨诸塞州
优先权: 61/483,195
专利代理机构: 北京市金杜律师事务所 代理人: 陈文平
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201280022091.8

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明公开了用于预防在联合癌症治疗过程中的毒性药物间相互作用的方法,所述联合癌症治疗使用其为抗ErbB3试剂的药物例如抗ErbB3抗体,连同其为酪氨酸激酶抑制剂的药物和/或与α-1酸性糖蛋白结合的药物(例如埃罗替尼)。警告获得药物中的任何一种的卫生保健从业者,当共施用其为抗ErbB3试剂的药物与其为酪氨酸激酶抑制剂的药物和与α-1酸性糖蛋白结合的药物中的任一或两者时,共施用的药物中的至少一种应使用减少的剂量施用,以预防毒性。在减少的剂量中,与若药物作为单一治疗施用时将施用的剂量相比较,每单位太阳城集团施用的药物量是减少的。减少的剂量可以是例如减少的药物剂量或减少的药物给药频率或两者。还提供了在实践所公开的方法中有用的组合物。

权利要求书

太阳城集团1.一种用于减少有害的药物间相互作用的危险的方法,所述方法包括给药物分配者供应酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其中所述TKI在包含下述的容器中供应:a)配制用于施用于患者的所述TKI,和b)记录或印刷的医学专业人员警告;其中所述警告指出当所述TKI与ErbB3抑制剂共施用于所述患者时,应考虑所述TKI的剂量减少。2.一种用于减少有害的药物间相互作用的危险的方法,所述方法包括给药物分配者供应ErbB3抑制剂,其中所述ErbB3抑制剂在包含下述的容器中供应:a)配制用于施用于患者的所述ErbB3抑制剂,和b)记录或印刷的医学专业人员警告;其中所述警告指出当所述ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)共施用于所述患者时,应考虑所述TKI的剂量减少,或者,所述警告指出当所述ErbB3抑制剂与TKI共施用于所述患者时,应考虑所述ErbB3抑制剂的剂量减少。3.一种用于减少有害的药物间相互作用的危险的方法,所述方法包括给药物分配者供应其为α1-酸性糖蛋白结合剂(AAGB)的药物,其中所述AAGB在包含下述的容器中供应:a)配制用于施用于患者的所述AAGB,和b)记录或印刷的医学专业人员警告;其中所述警告指出当所述AAGB与ErbB3抑制剂共施用于所述患者时,应考虑所述AAGB的剂量减少。4.一种用于减少有害的药物间相互作用的危险的方法,所述方法包括给药物分配者供应ErbB3抑制剂,其中所述ErbB3抑制剂在包含下述的容器中供应:a)配制用于施用于患者的所述ErbB3抑制剂,和b)记录或印刷的医学专业人员警告;其中所述警告指出当所述ErbB3抑制剂与其为α1-酸性糖蛋白结合剂(AAGB)的药物共施用于所述患者时,应考虑所述AAGB的剂量减少,或者,所述警告指出当所述ErbB3抑制剂与其为AAGB的药物共施用于所述患者时,应考虑所述ErbB3抑制剂的剂量减少。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述记录或印刷的警告包含记录的音频警告、记录的视频警告、以计算机可读形式记录的警告或印刷的警告中的一种或多种。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述医学专业人员是医生、医生助手、护士或药剂师。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述TKI或AAGB是埃罗替尼,并且所述警告还指出建议以25mg或50mg增量的剂量减少。8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述TKI或AAGB是吉非替尼,并且所述警告还指出建议以125mg或约62mg增量的剂量减少。9.根据权利要求1或3所述的方法,其中所述患者患有对于其指出用TKI或AAGB治疗的癌症。10.根据权利要求2或4所述的方法,其中所述患者患有对于其指出用ErbB3抑制剂治疗的癌症。11.根据权利要求1-6和10中任一项所述的方法,其中所述ErbB3抑制剂是抗ErbB3抗体。12.根据权利要求11所述的方法,其中所述抗ErbB3抗体是具有SEQ ID NO:1中所示的重链序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链序列的抗体。13.一种包装,所述包装包含在容器中的药物,其中所述药物是配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI);所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当所述TKI与ErbB3抑制剂共施用时,应考虑所述TKI的剂量修饰。14.一种包装,所述包装包含在容器中的药物,其中所述药物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂;所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当所述ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)共施用时,应考虑所述TKI的剂量修饰。15.一种包装,所述包装包含在容器中的药物,其中所述药物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂;所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当所述ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂共施用时,应考虑所述ErbB3抑制剂的剂量修饰。16.根据权利要求13、或权利要求14、或权利要求15所述的包装,其中所述剂量修饰是剂量减少。17.一种包装,所述包装包含在容器中的药物,其中所述药物是配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI);所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当所述TKI与ErbB3抑制剂共施用时,所述TKI应以经修饰的剂量施用。18.一种包装,所述包装包含在容器中的药物,其中所述药物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂;所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当所述ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)共施用时,所述TKI应以经修饰的剂量施用。19.一种包装,所述包装包含在容器中的药物,其中所述药物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂;所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当所述ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)共施用时,所述ErbB3抑制剂应以经修饰的剂量施用。20.根据权利要求17、或权利要求18、或权利要求19所述的包装,其中所述经修饰的剂量是减少的剂量。21.一种联合治疗方法,所述治疗用于治疗患有癌症的患者,所述联合治疗是抗ErbB3药物和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物或α1酸性糖蛋白结合(AAGB)药物两者的施用,所述方法包括对所述患者施用所述抗ErbB3药物和所述TKI药物或所述AAGB药物两者,其中1)所述TKI药物或所述AAGB药物和2)所述抗ErbB3药物中的任一或两者以一种或多种经修饰的剂量施用于所述患者。22.根据权利要求21所述的方法,其中与在此类患者中用所述药物的单一治疗剂量处理相比较,每个经修饰的药物剂量是减少的剂量。23.根据权利要求22所述的方法,其中所述TKI药物或所述AAGB药物以所述减少的剂量施用,并且所述抗ErbB3药物不以所述减少的剂量施用。24.根据权利要求22所述的方法,其中所述抗ErbB3药物以所述减少的剂量施用,并且所述TKI药物或所述AAGB药物不以所述减少的剂量施用。25.根据权利要求22所述的方法,其中1)所述TKI药物或所述AAGB药物和2)所述抗ErbB3药物各自以减少的剂量施用。26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法,其中所述每个减少的剂量的量减少10-75%。27.一种联合治疗方法,所述治疗用于治疗患有癌症的患者,所述联合治疗是抗ErbB3药物和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物或α1酸性糖蛋白结合(AAGB)药物两者的施用,所述方法包括对所述患者施用所述抗ErbB3药物和所述TKI药物或所述AAGB药物两者,其中1)所述TKI药物或所述AAGB药物和2)所述抗ErbB3药物中的任一或两者以经修饰的给药频率施用于所述患者。28.根据权利要求27所述的方法,其中与对于在此类患者中用所述药物的单一治疗处理建议的施用频率相比较,每个经修饰的施用频率是减少的频率。29.根据权利要求28所述的方法,其中所述TKI药物或所述AAGB药物以所述减少的频率施用,并且所述抗ErbB3药物不以所述减少的频率施用。30.根据权利要求28所述的方法,其中所述抗ErbB3药物以所述减少的频率施用,并且所述TKI药物或所述AAGB药物不以所述减少的频率施用。31.根据权利要求28所述的方法,其中1)所述TKI药物或所述AAGB药物和2)所述抗ErbB3药物各自以减少的频率施用。32.根据权利要求31所述的方法,其中每个减少的频率通过使施用间的间隔延长至少一天来获得。33.根据权利要求21-32中任一项所述的方法,其中所述抗ErbB3药物显示出第一血清半衰期;所述TKI药物或所述AAGB药物显示出第二血清半衰期;和所述抗ErbB3药物对所述患者的施用在施用所述TKI药物或所述AAGB药物前1–3个第一血清半衰期内发生;或所述抗ErbB3药物的施用在施用所述TKI药物或所述AAGB药物后1–3个第二血清半衰期内发生。34.根据权利要求21-33中任一项所述的方法,其中所述抗ErbB3药物是抗ErbB3抗体。35.根据权利要求34所述的方法,其中所述抗ErbB3抗体是具有SEQ ID NO:1中所示的重链序列和SEQ ID NO:2中所示的轻链序列的抗体。36.根据权利要求33所述的方法,其中所述抗ErbB3药物是包含连接至第二抗体的抗ErbB3抗体的双特异性抗体。37.根据权利要求21-36中任一项所述的方法,其中所述AAGB药物是碱性化合物。38.根据权利要求21-37中任一项所述的方法,其中所述AAGB药物是抗癌剂。39.根据权利要求21-38中任一项所述的方法,其中所述TKI药物是埃罗替尼或吉非替尼。40.根据权利要求34或35所述的方法,其中太阳城集团所述抗ErbB3抗体的减少的剂量是用所述抗ErbB3抗体的单一治疗剂量的约1/2或约1/4。41.根据权利要求39所述的方法,其中太阳城集团埃罗替尼的所述单一治疗剂量是150mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的所述减少的剂量是125mg/天或100mg/天。42.根据权利要求39所述的方法,其中太阳城集团埃罗替尼的所述单一治疗剂量是150mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的所述减少的剂量是75mg/天或50mg/天。43.根据权利要求39所述的方法,其中太阳城集团埃罗替尼的所述单一治疗剂量是100mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的所述减少的剂量是75mg/天或50mg/天或25mg/天。44.根据权利要求39所述的方法,其中太阳城集团埃罗替尼的所述单一治疗剂量是150mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的所述减少的剂量是100mg/天。45.根据权利要求39所述的方法,其中太阳城集团吉非替尼的所述单一治疗剂量是250mg/天,并且太阳城集团吉非替尼的所述减少的剂量是150mg/天或125mg/天或100mg/天;或约62mg/天或50mg/天。46.根据权利要求21-45中任一项所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、前列腺上皮内瘤形成、肉瘤、黑素瘤、头与颈癌、胰腺癌、胆囊癌、膀胱癌、脑和/或脊髓癌、胃癌、肝癌、骨癌、皮肤癌、脾脏癌、睾丸癌、甲状腺癌、胃癌和口/咽癌。47.一种用于治疗癌症的包装制剂,所述包装制剂包含在药学可接受的载体中的抗ErbB3药物和用于依照根据权利要求21-45中任一项所述的方法使用的说明书。48.一种用于治疗癌症的包装制剂,所述包装制剂包含在药学可接受的载体中的抗ErbB3抗体和用于依照根据权利要求21-45中任一项所述的方法使用的说明书。49.根据权利要求21-45中任一项所述的方法,其中所述患者是吸香烟者,并且其中所述患者给予经修饰的剂量的TKI药物,所述经修饰的剂量高于若相同患者是非吸烟者将给予所述相同患者的所述TKI药物的经修饰的剂量。50.根据权利要求21-45中任一项所述的方法,其中所述患者是吸烟者,并且所述抗ErbB3药物的剂量高于若相同患者是非吸烟者将给予所述相同患者的所述抗ErbB3药物的经修饰的剂量。51.根据权利要求13-20中任一项所述的包装,其中所述修饰是减少,并且所述警告指出太阳城集团其为吸香烟者的患者的减少应是比对于其并非吸香烟者的患者的减少更少数量级的减少。

说明书

相关申请

本申请要求(于2011年5月6日提交)美国临时申请号:61/483,195的优先权,所述美国临时申请全文通过引用合并用于任何和所有目的。

背景技术

例如由于受体过表达,通过细胞表面ErbB/HER家族受体介导的过量发信号活性是许多类型的肿瘤细胞的特征。此类过量发信号应理解为促进恶性细胞表型的表达。这个理解已允许开发通过靶向且减少由此类受体介导的发信号活性来治疗癌症的治疗性处理。例如,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)例如埃罗替尼(例如盐酸埃罗替尼,)和吉非替尼()特异性抑制表达此类活性的特定ErbB/HER受体(ErbB3不表达酪氨酸激酶活性)的促有丝分裂酪氨酸激酶活性,并且从而对于治疗多种癌症有用。

太阳城集团在不存在施用以治疗相同疾病或病症的其他治疗试剂施用的情况下,施用单一药物以治疗疾病或病症(例如治疗性单克隆抗体以治疗癌症)的方法被称为单一治疗。在癌症的治疗中,多数抗癌药物的共施用(联合治疗)通常提供比单一治疗更佳的治疗结果。许多药物已知在两种药物共施用时改变其他药物的生物利用度。例如,特定药物可改变其他药物的血浆蛋白质结合程度。如果在患者血流中与血浆蛋白质例如血清白蛋白或α1-酸性糖蛋白(AAG)结合的第一药物的量是改变的(例如通过与第二药物的联合治疗),则第一药物在血流中的生物利用度从而也是改变的。

当第一药物增加第二药物的生物利用度时,所得的对第二药物的增加暴露可以是毒性的。当新药首次用于联合治疗时,可能观察到无法预料的、危险的毒性药物间(drug-drug)相互作用。对于临床医生避免引起此类药物间相互作用(DDI)是重要的,因为所得的毒性可导致显著的发病率和死亡率。

抗ErbB3试剂(例如抗体)构成新类别的抗癌药物,其中至少三种目前处于人癌症患者的临床试验中。

太阳城集团因此,需要用于安全施用用于癌症治疗的新联合治疗的方法,所述方法包括抗ErbB3试剂的施用。此类方法包括预防或减少起因于此类联合治疗的毒性且提供其他利益的组合物和方法。

发明内容

太阳城集团提供的是当供应或施用用于联合治疗方法的药物时,减少有害的药物间相互作用的危险的方法。这些方法涉及抗ErbB3试剂和并非抗ErbB3试剂的另外治疗试剂的组合。在一个实施例中,另外的治疗试剂是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或以足够的结合亲和力与血浆蛋白质α1-酸性糖蛋白结合的药物(AAG结合剂–下文“AAGB”),使得此类结合可改变药物在患者血流中的生物利用度。AAG结合药物也在美国专利号5,750,493中描述。许多TKI是AAGB。因此,埃罗替尼和吉非替尼是TKI和AAGB的(非限制性)例子。已知是AAGB的其他TKI例子包括伊马替尼和拉帕替尼。

太阳城集团如下文实例中所示,与在接受以相同剂量的作为单一治疗的TKI的患者中观察到的此类体征和/或症状的频率相比较,观察到对接受其为AAGB(以制造商的推荐剂量)的TKI共施用的患者施用抗ErbB3试剂增加与TKI相关的毒性体征和/或症状的观察频率。另外观察到增加抗ErbB3试剂的剂量还增加此类患者中与TKI相关的毒性体征和/或症状的观察频率。还观察到在显示出TKI毒性的此类体征和/或症状的许多患者中TKI的血浆水平高于未显示出此类体征和症状的患者的血浆水平。

太阳城集团这些观察指出抗ErbB3试剂和其为TKI和/或AAGB的药物的共施用导致可产生毒性体征和症状的药物间相互作用。在一个方面,认为游离AAGB(与血浆蛋白质不结合的)的血浆浓度通过AAGB和抗ErbB3抗体的共施用而增加。在另一个方面,认为TKI的总血浆浓度(例如AUC)通过TKI与抗ErbB3抗体的共施用而增加。

相应地,本文提供了允许此类药物组合的共施用,同时减少有害的药物间相互作用的危险的方法和组合物。

太阳城集团本文公开的供应方法包括:

给药物分配者供应TKI或AAGB,所述TKI或AAGB在包含下述的容器中供应:1)配制用于施用于患者的TKI或AAGB,和2)记录或印刷的医学专业人员警告;所述警告指出当TKI或AAGB与ErbB3抑制剂共施用于患者时,应考虑TKI或AAGB的剂量减少。

给药物分配者供应ErbB3抑制剂,所述ErbB3抑制剂在包含下述的容器中供应:1)配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂,和2)记录或印刷的医学专业人员警告;所述警告指出当ErbB3抑制剂与TKI或AAGB共施用于患者时,应考虑TKI或AAGB的剂量减少。

太阳城集团给药物分配者供应TKI,所述TKI在包含下述的容器中供应:1)配制用于施用于患者的TKI,和2)记录或印刷的医学专业人员警告;所述警告指出当TKI与ErbB3抑制剂共施用于患者时,应考虑TKI的剂量减少。

太阳城集团给药物分配者供应其为AAGB的药物,所述AAGB在包含下述的容器中供应:1)配制用于施用于患者的AAGB,和2)记录或印刷的医学专业人员警告;所述警告指出当AAGB与ErbB3抑制剂共施用于患者时,应考虑AAGB的剂量减少。

太阳城集团在4个先前段落中的警告各自的特定实施例中,所述警告指出对于其为吸香烟者的患者的减少应是比对于其并非吸香烟者的患者的减少更少数量级的减少。

给药物分配者供应ErbB3抑制剂,所述ErbB3抑制剂在包含下述的容器中供应:1)配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂,和2)记录或印刷的医学专业人员警告;所述警告指出当ErbB3抑制剂与其为AAGB的药物共施用于患者时,应考虑AAGB的剂量减少,或所述警告指出当ErbB3抑制剂与其为AAGB的药物共施用于患者时,应考虑ErbB3抑制剂的剂量减少。

太阳城集团在优选实施例中,记录或印刷的警告包含记录的音频警告、记录的视频警告、以计算机可读形式记录的警告、或印刷的文字、印刷的图片、印刷的条形码、印刷的QR(快速应答)码等中的一种或多种。

在其他实施例中:医学专业人员是医生、医生助手、护士、药剂师或药房技术员;TKI或AAGB是埃罗替尼或吉非替尼,并且警告还指出建议以50mg增量或25mg增量的剂量减少;TKI或AAGB是埃罗替尼或吉非替尼,并且警告还指出建议以125mg增量或约62mg增量的剂量减少;TKI或AAGB是吉非替尼,并且警告还指出建议由每隔一天而不是每一天施用药物组成的剂量减少;患者患有对于其指出用AAGB或TKI中的任一或两者治疗的癌症;并且患者患有对于其指出用ErbB3抑制剂治疗的癌症,并且ErbB3抑制剂是抗ErbB3抗体(例如下文讨论的那些中的任何,包括但不限于MM-121或AMG888)。

太阳城集团因此,在一个方面,提供了用于预防毒性DDI的治疗方法,所述毒性DDI起因于癌症患者用抗ErbB3试剂和TKI或AAGB的联合治疗处理,其中第一TKI或AAGB剂量已由TKI或AAGB的制造商推荐用于在不存在共施用抗ErbB3试剂的情况下的TKI或AAGB施用,并且第二TKI或AAGB剂量已由制造商或分配者推荐或建议用于考虑在共施用抗ErbB3试剂的存在下的TKI或AAGB施用,所述第二剂量是与第一剂量相比较,提供减少剂量的TKI或AAGB的减少剂量;该方法包括对癌症患者共施用TKI和抗ErbB3试剂,其中所述TKI根据减少的剂量施用。

在另一个方面,提供了用于联合治疗的方法,该治疗用于治疗患有癌症的患者,该联合治疗是抗ErbB3药物和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物或α1酸性糖蛋白结合(AAGB)药物两者的施用,该方法包括对患者施用抗ErbB3药物和TKI药物或AAGB药物两者,其中1)TKI药物或AAGB药物和2)抗ErbB3药物中的任一或两者以经修饰的剂量或经修饰的给药频率中的任一或两者施用于患者。

太阳城集团在多个方面,与对于在此类患者中用药物的单一治疗处理推荐的剂量(即,单一治疗剂量)相比较,每个经修饰的药物剂量可以是减少的剂量。在多个实施例中,TKI药物或AAGB药物以减少的剂量施用,并且抗ErbB3药物不以减少的剂量施用;抗ErbB3药物以减少的剂量施用,并且TKI药物或AAGB药物不以减少的剂量施用;1)TKI药物或AAGB药物和2)抗ErbB3药物各自以减少的剂量施用;每个剂量的量减少10-75%;与对于至少一种药物建议的给药频率相比较,至少一种药物的给药频率是减少的;TKI药物或AAGB药物以减少的频率施用,并且抗ErbB3药物不以减少的频率施用;抗ErbB3药物以减少的频率施用,并且TKI药物或AAGB药物不以减少的频率施用;1)TKI药物或AAGB药物和2)抗ErbB3药物各自以减少的频率施用;每个减少的频率通过使施用间的间隔延长至少一天来获得;和

抗ErbB3药物显示出第一血清半衰期;

太阳城集团TKI药物或AAGB药物显示出第二血清半衰期;和

抗ErbB3药物对患者的施用在施用TKI药物或AAGB药物前1–3个第一血清半衰期内发生;或

抗ErbB3药物的施用在施用TKI药物或AAGB药物后1–3个第二血清半衰期内发生。

太阳城集团在上文公开的方法各自的一个实施例中,减少剂量包括减少在每个剂量中施用的AAGB或TKI量(即,每当施用AAGB或TKI时)。在这个实施例中,与第一剂量的每个剂量相比较,每个剂量可减少1/10、1/8、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、2/3或3/4,或约10、25、50、100、150、200、250、300、400、425、500或750mg。在上文公开的方法各自的另一个实施例中,减少剂量包括减少AAGB或TKI剂量的施用频率。在上文公开的方法各自的进一步实施例中,减少剂量包括减少AAGB或TKI的每个剂量的量和施用频率。

太阳城集团在上文公开的方法各自的非限制性实施例中,当ErbB3与神经生长因子(heregulin)(例如在体外)接触时,抗ErbB3试剂抑制ErbB3的磷酸化。在其他非限制性实施例中,抗ErbB3试剂是TKI,例如拉帕替尼。在其他非限制性实施例中,抗ErbB3试剂是单特异性抗ErbB3抗体。在一个此类实施例中,抗ErbB3试剂是如美国专利号7,846,440中描述(作为“Ab#6”)的单克隆抗ErbB3抗体MM-121,或与MM-121竞争结合ErbB3的抗体。在另一个此类实施例中,抗ErbB3试剂是美国专利号7,846,440中所述的其他抗ErbB3抗体中的任何,例如Ab#3、Ab#14、Ab#17或Ab#19,或与Ab#3、Ab#14、Ab#17或Ab#19竞争结合ErbB3的抗体。可依照本文公开的方法施用的抗ErbB3抗体的另外例子包括美国专利和专利公开号7,285,649;20100310557;和20100255010中公开的抗体,以及两者均在例如美国公开号20040197332中描述的抗体1B4C3和2D1D12(U3Pharma AG),美国专利号7,705,130中公开的抗ErbB3抗体包括但不限于称为AMG888(U3-1287--U3Pharma AG和Amgen)的抗ErbB3抗体和美国专利号5,968,511中描述的单克隆抗体(包括其人源化形式)例如8B8。其他此类例子包括抗ErbB3抗体,其为多特异性抗体且包含连接至至少第二抗体的抗ErbB3抗体。例如,此类多特异性抗体可以是双特异性抗体,例如包含连接至第二抗体的抗ErbB3抗体的抗体,例如抗IGFR1抗体。在一个实施例中,双特异性抗体包含连接至抗ErbB2抗体的抗ErbB3抗体,如国际专利申请号:PCT/US2009/040259(作为WO2009/126920公开)中描述的(例如作为“B2B3-1”或B2B3-2)。其他合适的双特异性抗ErbB3试剂也公开于本文中。单特异性抗ErbB3抗体可以治疗有效剂量例如单一治疗剂量施用。

在上述组合方法的其他实施例中,TKI或AAGB是埃罗替尼或吉非替尼,AAGB是碱性化合物,AAGB是抗癌药物,太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是150mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的减少的剂量是100mg/天;或太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是150mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的减少的剂量是125mg/天;或太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是150mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的减少的剂量是75mg/天;或太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是150mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的减少的剂量是50mg/天;或太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是150mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的减少的剂量是25mg/天;或太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是100mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的减少的剂量是75mg/天,或太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是100mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的减少的剂量是50mg/天;太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是100mg/天,并且太阳城集团埃罗替尼的减少的剂量是25mg/天;或太阳城集团吉非替尼的单一治疗剂量是250mg/天,并且太阳城集团吉非替尼的减少的剂量是150mg/天或125mg/天或100mg/天或约62mg/天或50mg/天;或太阳城集团吉非替尼的单一治疗剂量是250mg/天,并且太阳城集团吉非替尼的减少的剂量是250mg/每隔一天。

太阳城集团在上述组合方法的另外一个实施例中,太阳城集团抗ErbB3抗体的减少的剂量是抗ErbB3抗体的单一治疗剂量的约1/2或约1/4。

上文公开的方法可就对通过抗ErbB3试剂的治疗敏感的任何癌症的治疗而言使用。待治疗的癌症类型的非限制性例子包括乳腺、卵巢、肾、肺、前列腺、前列腺上皮内瘤形成、头与颈、脑、脊髓、肝、骨、皮肤(例如黑素瘤)、脾、睾丸、膀胱和甲状腺、胃肠系统(例如结肠、直肠、胰腺、胆囊、胃和食道,连同结肠直肠癌和口/咽癌)癌症,以及肉瘤例如透明细胞肉瘤或卡波济氏肉瘤。

对于上述方法中的任何,对于抗ErbB3试剂和TKI或AAGB可同时施用。作为另外一种选择,可最初施用抗ErbB3试剂,随后为TKI或AAGB,或可最初施用抗TKI或AAGB,随后为抗ErbB3试剂。两种药物在足够的太阳城集团段内施用,使得患者同时暴露于两种试剂的治疗有效性一段太阳城集团。例如,在一个实施例中,TKI或AAGB在抗ErbB3试剂施用后1-3周内施用。在另一个实施例中,抗ErbB3试剂在TKI或AAGB试剂施用后2-3天内施用。在上述方法的其他实施例中,抗ErbB3试剂显示出第一血清半衰期,TKI或AAGB显示出第二血清半衰期,并且抗ErbB3试剂对患者的施用在施用TKI或AAGB前1、2或3个第一血清半衰期内发生,或抗ErbB3试剂的施用在施用TKI或AAGB后1、2或3个第二血清半衰期内发生。

太阳城集团对于上述方法中的任何,其中患者是吸香烟者,并且其中患者给予减少剂量的TKI药物或ErbB3抑制剂,减少小于若患者是非吸烟者将给予相同患者的减少剂量的TKI药物或ErbB3抑制剂。

在一个实施例中,AAGB是TKI例如埃罗替尼或吉非替尼。在另一个实施例中,AAGB是碱性药物或中性亲脂药物或抗癌剂。

太阳城集团在另一个方面,提供了用于治疗癌症的包装制剂。包装制剂包含在容器中的药物,其中所述药物是配制用于施用于患者(例如在药学可接受的载体中配制)的TKI或AAGB或抗ErbB3试剂(例如ErbB3抑制剂,例如抗ErbB3抗体),并且该包装还包含如上所述的记录或印刷的医学专业人员或患者警告。例如,药物可以是TKI,并且警告可指出当TKI与ErbB3抑制剂共施用时,应考虑TKI的剂量修饰;药物可以是ErbB3抑制剂,并且警告可指出当ErbB3抑制剂与TKI共施用时,应考虑TKI的剂量修饰;或药物可以是ErbB3抑制剂,并且警告可指出当ErbB3抑制剂与TKI共施用时,应考虑ErbB3抑制剂的剂量修饰。优选地,剂量修饰是剂量减少(与用于单一治疗的剂量相比较)。在其他实施例中,药物可以是TKI,并且警告可指出当TKI与ErbB3抑制剂共施用时,TKI应以经修饰的剂量施用;药物可以是ErbB3抑制剂,并且警告可指出当ErbB3抑制剂与TKI共施用时,TKI应以经修饰的剂量施用;或药物可以是ErbB3抑制剂,并且警告可指出当ErbB3抑制剂与TKI共施用时,ErbB3抑制剂应以经修饰的剂量施用。优选地,经修饰的剂量是减少的剂量(与用于单一治疗的剂量相比较)。

在另一个方面,提供了用于治疗癌症的包装制剂。包装制剂包含在药学可接受的载体中的TKI或AAGB或抗ErbB3药物(例如抗ErbB3抗体),并且该包装还包含用于依照上文描述的组合方法(共施用抗ErbB3试剂与TKI或AAGB)使用的说明书。

具体实施方式

本文提供的是用于治疗患者中的癌症的联合治疗的方法。在这些方法中,癌症患者用抗ErbB3试剂和埃罗替尼或另一种AAGB治疗。在这些联合治疗方法中,与埃罗替尼或其他AAGB单独使用时的治疗有效剂量相比较,太阳城集团埃罗替尼或其他AAGB的剂量是减少的。

太阳城集团这些方法至少部分基于下述发现:当抗ErbB3试剂(例如抗ErbB3抗体)与埃罗替尼共施用时,当抗ErbB3试剂的浓度增加时,埃罗替尼的血浆浓度增加(参见实例1)。

定义:

术语“联合治疗”、“共施用”和“共施用的”指同时或在太阳城集团段内对患者施用至少两种治疗试剂,在第二施用的治疗试剂施用时,在所述太阳城集团段内第一施用的治疗试剂的效应在患者中仍是有效的。

太阳城集团术语“单一治疗”指在不存在施用以治疗相同疾病或病症的其他治疗试剂的共施用的情况下,施用单一药物以治疗疾病或病症。

术语“治疗试剂”或“药物”意欲包含具有下述能力的任何和所有化合物:减少或抑制疾病或病症症状的严重性,或增加疾病或病症中的无症状或症状减少时期的频率和/或持续太阳城集团,或抑制或预防由于疾病或病症折磨的损害或残废,或抑制或延迟疾病或病症的进展,或抑制或延迟疾病或病症的发作,或抑制或预防传染病或病症中的感染。治疗试剂的非限制性例子包括小(即,小于约700道尔顿)有机分子、单克隆抗体、双特异性抗体、重组改造的生物制品、RNAi化合物等。

太阳城集团“AAGB”是对于人血浆蛋白质α-1酸性糖蛋白(AAG)显示出足够结合亲和力的药物,使得此类结合可改变药物在患者中的生物利用度。术语“α1-酸性糖蛋白”(也称为AAG、AGP或血清类粘蛋白)意欲包含这种血浆蛋白质的所有遗传变体,包括A变体和F1/S变体。AAG的变体和与之结合的药物已在本领域中得到描述。

TKI是小分子(即,小于约700道尔顿)酪氨酸激酶抑制剂。TKI包括例如阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡纽替尼、西地尼布、克里唑蒂尼、虎刺醛、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、培利替尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、托西尼布、托法替尼、UCN-01、凡德他尼和瓦他拉尼。

术语“抗ErbB3试剂”指与ErbB3结合或与ErbB3特异性配体结合或阻断ErbB3的表达,且从而抑制由ErbB3介导的细胞发信号活性的任何治疗试剂。抗ErbB3试剂类型的非限制性例子包括抗体、双特异性抗体、配体类似物、可溶形式的ErbB3或ErbB3胞外域、ErbB3特异性RNAi分子和相似的生物试剂、以及特定酪氨酸激酶抑制剂。

术语“抗ErbB3试剂”、“抗ErbB3药物”和“ErbB3抑制剂”在本文中可互换使用。

术语“抗体”包括全抗体及其任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”,例如Fab)或单链(例如scFv),以及双特异性抗体和相似改造的变体,前提是它们保留抗体的结合特异性。

“抗ErbB3抗体”是与ErbB3的胞外域免疫特异性结合的抗体。此类与ErbB3的结合一般显示出50nM或更少的Kd(即对应于Kd值50nM的结合亲和力,或如由更低的Kd值指出的更高结合亲和力),例如如通过表面等离子体共振测定或细胞结合测定测量的。在一个方面,抗ErbB3抗体抑制EGF样配体介导的ErbB3磷酸化和/或抑制活细胞中的ErbB2/ErbB3复合物形成。EGF样配体包括下述各种形式中的任何:神经生长因子、EGF、TGFα、B细胞生长因子、肝素结合表皮生长因子、双调素、epigen、表皮调节素和双调蛋白。

太阳城集团如本文使用的术语“双特异性”指包含两个抗原结合位点的蛋白质,第一结合位点显示出与第一抗原或表位的免疫特异性结合,并且第二结合位点显示出不同于第一的与第二抗原或表位的免疫特异性结合。

太阳城集团术语“剂量”指以固定数量/单位太阳城集团(例如每小时、每天、每周、每月等)对受试者施用药物的参数,此类参数包括每个剂量的大小(其可作为单位施用;例如立刻经口服用或作为快速灌注剂注射;或连续地;例如作为经过数分钟或小时时期的静脉内输注)和分开剂量的施用频率。

太阳城集团术语“剂量”指在单次施用中给予的药物量。

太阳城集团术语“治疗有效剂量”指已显示成功实现所需治疗结果或效应的剂量。例如,治疗有效剂量可以是对于试剂在单一治疗(试剂单独的施用,不与一种或多种另外试剂组合)中使用推荐的剂量,以实现所需治疗结果或效应。

术语“减少的剂量”指与另一个剂量相比较(例如与对于单一治疗的治疗有效剂量相比较),其中一种或多种剂量参数已减少(例如至少一个剂量的大小已降低或施用频率已减少)的剂量。

太阳城集团术语“治疗”、“处理”和“疗法”指本文描述的治疗或预防措施。“治疗”方法采用对受试者例如具有癌症的受试者施用一种或多种药物,以便预防、治愈、延迟、减少受试者中的一种或多种癌症症状的严重性,或改善受试者中的一种或多种癌症症状,例如以抑制癌细胞的生长或分裂,或抑制受试者中的癌细胞移动(趋性)、转移或侵入性。

太阳城集团术语“推荐的”一般意指如通过制造商告知的。特别地,推荐的指由对于所讨论药物的开处方太阳城集团包含的剂量和给药频率说明和建议中的任何的教导。

太阳城集团前述的另外方面和本公开内容的多个另外方面在不应解释为限制性的下述小节中更详细地描述。

连同许多其他药物,特定TKI已知与血浆α1-酸性糖蛋白(AAG)结合。此类结合通过减少血液中的游离药物量来减少药物生物利用度,所述游离药物可与细胞相互作用(例如进入)。在临床使用中的所有TKI(例如埃罗替尼、达沙替尼、阿法替尼、吉非替尼、伊马替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、尼洛替尼和索拉非尼)显示出高血浆蛋白质结合,并且至少埃罗替尼、拉帕替尼、伊马替尼和吉非替尼已报道显示出可改变其生物利用度的与AAG的显著结合,并且因此是AAGB。

I.联合治疗

抗ErbB3试剂改变共施用的AAGB或TKI的药物代谢动力学的能力可通过测量血清药物水平且计算药物代谢动力学参数进行评估。本文提及的药物代谢动力学参数(例如实例1)描述了药物随着太阳城集团过去的体内特征。这些包括血浆浓度(C),以及Cmax、Tmax和AUC。术语“Cmax”指在施用后的浓度最高点或峰浓度时测量的活性剂血浆浓度。术语“Tmax”指从药物施用直到达到Cmax的太阳城集团。术语“AUC”指测量的活性剂血浆浓度与从一个太阳城集团点到另一个太阳城集团点测量的太阳城集团相比较的图表的曲线下面积。例如,AUC0-t是血浆浓度与从太阳城集团0到太阳城集团t的太阳城集团相比较的曲线下面积,其中太阳城集团0是药物最初施用的太阳城集团。太阳城集团t可以是对于个别药物具有可测量的血浆浓度的末个太阳城集团点。

考虑到抗ErbB3试剂的施用改变共施用的AAGB或TKI的AUC,在公开的方法中,与在施用AAGB而不含抗ErbB3试剂的共施用时将使用的剂量相比较,AAGB的剂量是减少的。相应地,在一个方面,提供了用抗ErbB3试剂和与α1-酸性糖蛋白(AAG)结合的药物用于治疗癌症患者的联合治疗的方法,该方法包括:

a)施用抗ErbB3试剂;

b)测定对于AAGB施用的单一治疗剂量;

太阳城集团c)当与抗ErbB3试剂共施用时,测定对于AAGB施用的共施用剂量,所述共施用剂量是与单一治疗剂量相比较的减少的剂量;和

太阳城集团d)对癌症患者共施用抗ErbB3试剂和AAGB,其中AAGB根据共施用剂量进行施用。

在一个实施例中,共施用剂量包括减少AAGB的剂量。即,减少包括减少AAGB剂量中的至少一个的大小。在多个实施例中,与在不存在抗ErbB3试剂的共施用的情况下(例如,作为单一治疗)施用AAGB时将施用的给药方案相比较,剂量减少10-75%、20-60%或10-50%。

太阳城集团在另一个实施例中,减少剂量包括减少给药频率。即,减少包括减少每单位太阳城集团(例如每天、每两天、每周)施用的剂量数目。对于联合治疗减少给药频率的非限制性例子包括与每天单一治疗施用相比较,每两天或每三天施用试剂,或与每天两次或三次单一治疗施用相比较,每天施用试剂一次,或与每周两次单一治疗施用相比较,每周施用试剂一次。

太阳城集团在另外一个实施例中,减少剂量包括减少剂量和给药频率。即,减少可包括减少剂量的大小和每单位太阳城集团施用的剂量数目。

太阳城集团在另外一个实施例中,两种试剂的共施用时机基于两种试剂的血清半衰期进行测定。例如,在一个实施例中,抗ErbB3试剂显示出第一血清半衰期,AAGB显示出第二血清半衰期,并且抗ErbB3试剂对患者的施用在施用AAGB前1–3个第一血清半衰期内发生,或抗ErbB3试剂施用在施用AAGB后1–3个第二血清半衰期内发生。

太阳城集团太阳城集团抗ErbB3试剂和AAGB的共施用时机,关键因素是抗ErbB3试剂的体内活性(例如血浆浓度)仍足够高以影响共施用的AAGB的药物代谢动力学,使得向下调整试剂中的一种或两种的剂量以补偿这种对AAGB的药物代谢动力学的作用。

太阳城集团实例1提供了太阳城集团每周静脉内施用一次的6mg/kg和12mg/kg的抗ErbB3试剂(抗ErbB3抗体)非限制性示例性剂量。因此,在一个实施例中,单一治疗剂量是12mg/kg/周,并且减少的剂量是单一治疗剂量的1/2或1/4,即减少的剂量是6mg/kg/周或3mg/kg/周;在另一个方面,单一治疗剂量是6mg/kg/周,并且减少的剂量是单一治疗剂量的1/2或1/4,即减少的剂量是3mg/kg/周或1.5mg/kg/周。在另一个方面,单一治疗剂量是12mg/kg/周或6mg/kg/周,并且减少的剂量是单一治疗剂量的1/2,或减少的剂量是单一治疗剂量的1/4,即减少的剂量是12mg/kg/每两周或6mg/kg/每两周,或减少的剂量是12mg/kg/每四周或6mg/kg/每四周。实例2、3和4提供了太阳城集团与TKI或AAGB例如埃罗替尼或吉非替尼组合的抗ErbB3抗体的示例性联合给药方案。在一个实施例中,抗ErbB3抗体以单一治疗剂量使用,并且太阳城集团TKI或AAGB的剂量由其单一治疗剂量减少。例如,当与抗ErbB3抗体组合使用时,150mg/天的埃罗替尼单一治疗剂量减少为100mg/天,或当与抗ErbB3抗体组合使用时,250mg/天的吉非替尼单一治疗剂量减少为125mg/天,或当与抗ErbB3抗体组合使用时,250mg/天的吉非替尼单一治疗剂量减少为250mg/48小时。在另一个实施例中,在联合给药方案中维持推荐的TKI单一治疗剂量,例如对于埃罗替尼150mg/天或对于吉非替尼250mg/天,并且抗ErbB3抗体的剂量由其单一治疗剂量减少。例如,与单一治疗剂量相比较,抗ErbB3抗体的单一治疗剂量可减少例如10-75%,例如10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%或75%,使得例如当抗ErbB3抗体的单一治疗剂量是12mg/kg/天时,减少的剂量可以是约11mg/kg/天、约9.5mg/kg/天、9mg/kg/天、约8.5mg/kg/天、约7mg/kg/天、6mg/kg/天、约5mg/kg/天、约3.5mg/kg/天或3mg/kg/天。

太阳城集团基于本文提供的指导以及太阳城集团抗ErbB3试剂(例如抗ErbB3抗体)的单一治疗剂量和太阳城集团与AAG结合的药物(例如埃罗替尼或吉非替尼)的单一治疗剂量,其他合适的减少的剂量对于普通技术人员将是显而易见的。

在特定实施例中,如果患者是吸香烟者,则作出更多的剂量调整。特别地,在吸烟者中选择用于在具有抗ErbB3试剂的联合治疗中使用的TKI剂量,所述TKI剂量高于对于其为非吸烟者的患者将选择用于在具有抗ErbB3试剂的联合治疗中使用的剂量。例如,在非吸烟者中用于在具有抗ErbB3试剂的联合治疗中使用的埃罗替尼的50mg/天剂量将增加至例如在吸香烟的患者中的75或100或125或150mg/kg。在另一个实施例中,接受TKI和抗ErbB3试剂的联合治疗的其为吸香烟者的患者被给予高于(例如高约25%、约50%、约75%或约100%)将给予其为非吸烟者的患者的抗ErbB3试剂剂量。在一个实施例中,抗ErbB3试剂的单一治疗剂量在用于其为吸香烟者的患者的联合治疗中使用,依照本文的教导,所述患者否则将接受低于单一治疗剂量的抗ErbB3试剂剂量。

II.抗ErbB3试剂

在本文公开的联合治疗方法中,将抗ErbB3试剂施用于患者。优选的抗ErbB3试剂是抗ErbB3抗体,包括单克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体和嵌合抗体,以及其抗原结合片段。

在优选实施例中,抗ErbB3抗体包含MM-121,其为目前经历II期临床试验的人抗ErbB3抗体。MM-121和相关的人抗ErbB3抗体在美国专利号7,846,440,美国专利申请公开号U.S.20090291085、U.S.20100056761和U.S.20100266584以及PCT公开号WO2008/100624中详细描述。在一个实施例中,抗体包含分别包含SEQ ID NOs1和2中所示的氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一个实施例中,抗体包括包含SEQ ID NO:3(CDRH1)、SEQ ID NO:4(CDRH2)和SEQ ID NO:5(CDRH3)中所示的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列,和/或包含SEQ ID NO:6(CDRL1)、SEQ ID NO:7(CDRL2)和SEQ ID NO:8(CDRL3)中所示的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。在另一个实施例中,抗体包含分别包含SEQ ID NOs9和10中所示的氨基酸序列的重和轻链。

在另一个实施例中,抗体包含分别包含SEQ ID NOs11和12中所示的氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一个实施例中,抗体包含分别包含SEQ ID NOs19和20中所示的氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一个实施例中,抗体包含分别包含SEQ ID NOs27和28中所示的氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一个实施例中,抗体包含分别包含SEQ ID NOs35和36中所示的氨基酸序列的VH和/或VL区。

太阳城集团抗ErbB3抗体及其人源化或人形式的其他例子包括抗体1B4C3(目录#sc-23865,Santa Cruz Biotechnology)和2D1D12(U3Pharma AG),这两者都在例如美国专利公开号20040197332中描述,并且通过杂交瘤细胞系DSM ACC2527或DSM ACC2517(保藏于DSMZ)产生,AV-203(PCT公开号WO2011/136911中的SEQ ID NO:190(重链)和SEQ ID NO:206(轻链),Aveo Pharmaceuticals);8B8(通过杂交瘤#HB-12070TM产生,并且在美国专利号5,968,511和PCT公开号WO1997/035885中描述);美国专利号7,846,440中描述的抗体;单克隆抗体Mab205.10.2(美国专利公开号20110171222中的SEQ ID NO:8(重链)和SEQ ID NO:10(轻链),Roche Glycart);美国专利公开号20100310557(Trellis Biosciences)中描述的鼠抗ErbB3抗体或双特异性抗ErbB3/抗EGFR抗体(例如PCT公开号WO2010/108127中的SEQ ID NO:14(重链)和SEQ ID NO:13(轻链),Genentech)。

在另一个实施例中,抗ErbB3抗体是包含连接至第二抗体的抗ErbB3抗体的双特异性抗体(例如融合蛋白)。在一个实施例中,双特异性抗体包含连接至抗ErbB2抗体的抗ErbB3抗体。此类双特异性抗体的优选例子是如PCT/US2009/040259中所述的B2B3-1。B2B3-1的抗体组分还在美国专利号7,332,580以及PCT申请PCT/US2006/023479(作为WO2007/084181公开)和PCT申请PCT/US2007/024287(作为WO2008/140493公开)中描述。

在另一个优选实施例中,抗ErbB3试剂是包含连接至抗IGF1R抗体的抗ErbB3抗体的双特异性抗体。此类双特异性抗体还在共同未决的PCT申请号PCT/US2010/052712(作为WO2011/047180公开)和共同未决的PCT申请号PCT/US2012/034244中描述。

在其他实施例中,抗ErbB3试剂是包含第一抗体和第二抗体的双特异性抗体,所述第一抗体特异性结合ErbB3,所述第二抗体特异性结合选自下述的蛋白质:胰岛素样生长因子2受体(IGF2R)、胰岛素样生长因子(IGF)、间充质上皮转化因子受体(c-met)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子(EGF)、神经生长因子、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子受体(TNFR)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、TNF-β、叶酸盐受体(FOLR)、叶酸盐、转铁蛋白受体(TfR)、间皮素、Fc受体、c-kit受体、c-kit、α4整联蛋白、P-选择素、1-磷酸-鞘氨醇受体-1(S1PR)、透明质酸盐受体、白细胞功能抗原-1(LFA-1)、CD4、CD11、CD18、CD20、CD25、CD27、CD52、CD70、CD80、CD85、CD95(Fas受体)、CD106(血管细胞粘附分子1(VCAM1)、CD166(活化白细胞细胞粘附分子(ALCAM))、CD178(Fas配体)、CD253(TNF相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL))、ICOS配体、CCR2、CXCR3、CCR5、CXCL12(间质细胞衍生因子1(SDF-1))、白细胞介素1(IL-1)、CTLA-4、受体α和β、MART-1、gp100、MAGE-1、促红细胞生成素(Eph)受体、粘膜定居因子细胞粘附分子1(MAdCAM-1)、癌胚抗原(CEA)、LewisY、MUC-1、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、癌抗原125(CA125)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、TAG-72抗原及其片段。

太阳城集团包含特异性结合ErbB3的第一抗体和特异性结合另一蛋白的第二抗体的多种双特异性抗体在PCT公开号WO2005/117973和WO2006/091209以及美国专利号8,124,085和美国专利公开号20090246206中详细描述。包含特异性结合ErbB3的第一抗体和特异性结合另一蛋白的第二抗体的多种双特异性抗体在美国专利申请号20110059076以及PCT申请号WO2009/126920和WO2010/059315中详细描述,其中所述两种抗体通过经修饰的人血清白蛋白接头连接。

太阳城集团在另外一个实施例中,抗ErbB3试剂可包含两种或更多种抗ErbB3抗体,其各自与ErbB3上的不同表位结合。优选地,抗ErbB3试剂包含两种或三种不同的抗ErbB3抗体,其各自与ErbB3上的不同表位结合。

太阳城集团在另外一个实施例中,抗ErbB3试剂包含能够结合ErbB3配体(例如神经生长因子)的可溶性ErbB3受体,或可溶性ErbB2/ErbB3受体复合物。天然存在的可溶性分泌形式的ErbB3已得到描述(p85-可溶性ErbB3或sErbB3。其他可溶形式的ErbB3也已得到描述,参见美国专利号7,884,194,并且可通过标准重组DNA改造方法经由去除ErbB3的跨膜和细胞内结构域进行制备。在一个实施例中,其为可溶形式的ErbB3的抗ErbB3试剂包含融合蛋白,例如免疫球蛋白(Ig)融合物,其中Ig恒定结构域连接至可溶形式的ErbB3的C末端(ErbB3-Ig融合蛋白)。此类Ig融合蛋白的结构和制备是本领域众所周知的(参见例如,美国专利号5,116。)。

太阳城集团III.与AAG结合的治疗试剂

在公开的联合治疗方法的一个实施例中,将与α1-酸性糖蛋白(AAG)结合的治疗试剂施用于患者。AAG是已知结合广泛多样的药物且是影响药物作用、分布和效力的主要决定簇之一的血浆蛋白质。一般地,能够结合AAG的药物是碱性化合物。相应地,在一个实施例中,AAGB是碱性化合物。

太阳城集团在另一个实施例中,AAGB是蛋白质激酶抑制剂。与AAG结合的一种蛋白质激酶抑制剂是埃罗替尼。已知与AAG结合的其他蛋白质酪氨酸激酶抑制剂包括伊马替尼。在另一个实施例中,AAGB是抗癌剂。在一个实施例中,抗癌剂是埃罗替尼。已知与AAG结合的其他抗癌剂的非限制性例子包括埃罗替尼、拉帕替尼、伊马替尼、吉非替尼、白蛋白结合紫杉醇和多西他赛。

太阳城集团已证实与AAG结合的其他药物的非限制性例子包括抗精神病剂,例如氯丙嗪、氯哌啶醇、利培酮、瑞莫必利、硫利达嗪和卡马西平;三环抗抑郁药例如丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、氯米帕明、去甲氯丙咪嗪、曲米帕明和阿米替林;β阻断剂例如普萘洛尔和氧烯洛尔;钙通道阻断剂例如维拉帕米、达罗地平、伊拉地平、尼卡地平和氨氯地平;抗心律不齐药例如普罗帕酮、阿普林定和奎尼丁;以及乙氨酚;辣椒辣素;德伦环烷;双香豆素;双嘧达莫;丙吡胺;丙吡胺;异烟肼;左司莫地尔;利多卡因(利诺卡因);马普替林;美沙酮;米非司酮;苯巴比妥;苯妥英;孕酮;吡嗪酰胺;利福平;司莫地尔;茶碱;丙戊酸;万古霉素;和希美加群。

太阳城集团此外,许多抗病毒剂例如抗逆转录病毒试剂已知是AAGB,这些包括例如抗HIV蛋白酶抑制剂,包括利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、地瑞那韦和安普那韦。参见例如,美国专利号5,750,493。

药物与AAG结合的能力可通过本领域已知的任何方法进行测定,所述方法包括常规方法例如平衡透析和超滤。

IV.癌症治疗

本文公开的联合治疗方法对于癌症治疗有用。该方法可用于治疗基本上其中靶向ErbB3将是有利的任何类型的癌症(例如表达或过表达ErbB3的肿瘤)。待治疗的癌症类型的非限制性例子包括乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、前列腺上皮内瘤形成、肉瘤、黑素瘤、头与颈癌、胰腺癌、胆囊癌、膀胱癌、脑和/或脊髓癌、胃癌、肝癌、骨癌、皮肤癌、脾脏癌、睾丸癌、甲状腺癌、胃癌和口/咽癌。

太阳城集团在一个实施例中,癌症是乳腺癌。可治疗的乳腺癌类型的例子包括它莫西芬抗性、雌激素受体阳性乳腺癌,曲妥珠单抗抗性转移性乳腺癌,激素难治性乳腺癌和三阴性乳腺癌。在另一个优选实施例中,癌症是结肠癌。在另一个优选实施例中,癌症是胰腺癌。在另一个实施例中,癌症是肺癌,例如非小细胞肺癌(NSCLC)或吉非替尼抗性肺癌。在另一个优选实施例中,癌症是肉瘤,例如尤因氏肉瘤。在另一个实施例中,癌症是膀胱癌。在另一个实施例中,癌症是实体瘤。在另一个实施例中,癌症是非实体瘤,例如透明细胞肉瘤。在一些方面,癌症是ErbB2和ErbB3阳性肿瘤(例如乳腺肿瘤和非小细胞肺癌肿瘤)。

太阳城集团用于联合治疗的药物可以任何合适的形式施用于患者。一般地,药物以药物组合物的形式提供,所述药物组合物包含在生理学可接受的载体中的药物。

在另一个方面,提供了包装制剂,例如用于治疗癌症的包装制剂。包装制剂可包含例如在药学可接受的载体中的抗ErbB3试剂和用于依照本文描述的联合治疗方法使用的说明书。用于在包装制剂中使用的优选抗ErbB3试剂是抗ErbB3抗体,例如在上文小节II中所述的那些。在另一个实施例中,包装制剂可包含例如在药学可接受的载体中的AAGB(例如埃罗替尼)和用于依照本文描述的联合治疗方法使用的说明书。

V.记录或印刷的警告

太阳城集团在另一个方面,提供了用于减少抗ErbB3试剂和TKI或AAGB之间有害的药物间相互作用(DDI)危险的方法和包装制剂,其中所述方法或制剂包括太阳城集团抗ErbB3试剂和/或TKI或AAGB剂量的记录或印刷的医学专业人员警告。例如,在多个实施例中,提供了用于减少有害的DDI危险的方法,其中:

所述方法包括给药物分配者供应酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其中所述TKI在包含下述的容器中供应:

太阳城集团a)配制用于施用于患者的TKI,和

b)记录或印刷的医学专业人员警告;

其中所述警告指出当TKI与ErbB3抑制剂共施用于患者时,应考虑TKI的剂量减少;或

太阳城集团所述方法包括给药物分配者供应ErbB3抑制剂,其中所述ErbB3抑制剂在包含下述的容器中供应:

a)配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂,和

b)记录或印刷的医学专业人员警告;

太阳城集团其中所述警告指出当ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)共施用于患者时,应考虑TKI的剂量减少,

或者,所述警告指出当ErbB3抑制剂与TKI共施用于患者时,应考虑ErbB3抑制剂的剂量减少;或

太阳城集团所述方法包括给药物分配者供应其为α1-酸性糖蛋白结合剂(AAGB)的药物,其中所述AAGB在包含下述的容器中供应:

a)配制用于施用于患者的AAGB,和

b)记录或印刷的医学专业人员警告;

太阳城集团其中所述警告指出当AAGB与ErbB3抑制剂共施用于患者时,应考虑AAGB的剂量减少;或

所述方法包括给药物分配者供应ErbB3抑制剂,其中所述ErbB3抑制剂在包含下述的容器中供应:

a)配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂,和

b)记录或印刷的医学专业人员警告;

太阳城集团其中所述警告指出当ErbB3抑制剂与其为α1-酸性糖蛋白结合剂(AAGB)的药物共施用于患者时,应考虑AAGB的剂量减少,

太阳城集团或者,所述警告指出当ErbB3抑制剂与其为AAGB的药物共施用于患者时,应考虑ErbB3抑制剂的剂量减少。

太阳城集团在另一个方面,提供了包含下述的包装制剂:配制用于施用的抗ErbB3试剂、TKI和/或AAGB中的一种或多种,和太阳城集团抗ErbB3试剂和/或TKI或AAGB剂量的记录或印刷的医学专业人员警告。例如,多个实施例提供了包装,所述包装包含在容器中的药物,其中

所述药物是配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI);所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当TKI与ErbB3抑制剂共施用时,应考虑TKI的剂量修饰;或

所述药物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂;所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)共施用时,应考虑TKI的剂量修饰;或

所述药物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂;所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂共施用时,应考虑ErbB3抑制剂的剂量修饰;或

所述药物是配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI);所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当TKI与ErbB3抑制剂共施用时,TKI应以经修饰的剂量施用;或

太阳城集团所述药物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂;所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)共施用时,TKI应以经修饰的剂量施用;或

太阳城集团所述药物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制剂;所述包装还包含记录或印刷的医学专业人员或患者警告,其中所述警告指出当ErbB3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)共施用时,ErbB3抑制剂应以经修饰的剂量施用。

太阳城集团就上述方法和包装制剂而言,记录或印刷的警告可包含例如记录的音频警告、记录的视频警告、以计算机可读形式记录的警告或印刷的警告中的一种或多种。记录的音频和/或视频警告可以是可播放含有警告的声音或视觉太阳城集团的仪器。掺入用于提供此类记录的音频或视频警告的技术的多种仪器是本领域可获得的,例如智能电话、或其他数字音频/视频播放器,以及例如美国专利号7,802,386中所述的仪器,其特别适合于在容器的开口上提供警告。包含警告的计算机可读形式可以是例如磁带、蓝光光盘、迷你光盘、DVD、CD-ROM、外部硬驱、闪盘驱动器(例如USB闪盘驱动器)、或存储卡例如下表1中列出的多个类型的存储卡中的任何。

表1:存储卡

VI.实例

下述实例是举例说明和非限制性的。

实例1:抗ErbB3和埃罗替尼联合治疗的药物代谢动力学

太阳城集团在这个实例中,用抗ErbB3单克隆抗体MM-121和蛋白质激酶抑制剂埃罗替尼的组合治疗人癌症患者,并且测量多种药物代谢动力学参数。患者接受每周一次静脉内施用的两个不同剂量的MM-121抗体之一(6mg/kg或12mg/kg)。患者还接受每天经口施用的两个不同剂量的埃罗替尼之一(100mg或150mg)。抗体施用在第1天时开始,并且用周剂量继续,并且埃罗替尼施用在第2天时开始,并且用日剂量继续。对于治疗持续太阳城集团监控药物代谢动力学参数,直至患者的癌症进展或患者离开研究。每个患者接受至少两个剂量的MM-121抗体。

对于该抗体,测量下述药物代谢动力学参数:Tmax(在抗体施用后达到血浆中的最大浓度的估计太阳城集团)、Cmax(在施用后观察到的血浆中的最大抗体浓度)和AUC(血浆浓度太阳城集团曲线下面积,作为生物利用度的估计值)。对于埃罗替尼,测量平均血浆浓度。结果在下文概括于表2中。

表2:MM-121和埃罗替尼共施用的药物代谢动力学

结果显示与仅用6mg/kg抗ErbB3抗体治疗的患者相比较,用12mg/kg抗ErbB3抗体治疗的患者显示出高约2-3倍的埃罗替尼的平均血浆浓度。例如,患者2和5各自用150mg埃罗替尼治疗,但分别用6mg/kg或12mg/kg MM-121治疗,并且埃罗替尼的平均血浆浓度在患者5中比在患者2中高约2.19倍。类似地,患者1和8各自用100mg埃罗替尼治疗,但分别用6mg/kg或12mg/kg MM-121治疗,并且埃罗替尼的平均血浆浓度在患者8中比在患者1中高约2.02倍。

考虑到前文,这些结果指出在患者中的ErbB3拮抗可影响伴随治疗的药物代谢动力学,所述伴随治疗是在具有抗ErbB3试剂的联合治疗中共施用的TKI或AAGB。特别地,结果指出共施用的TKI和AAGB药物例如埃罗替尼或吉非替尼的平均血浆浓度随着增加量的ErbB3拮抗而增加。

实例2:太阳城集团抗ErbB3和埃罗替尼或吉非替尼的联合给药方案

太阳城集团选择需要用抗ErbB3抗体和埃罗替尼或吉非替尼治疗的癌症患者用于治疗。太阳城集团埃罗替尼治疗的单一治疗剂量是例如150mg/天。太阳城集团吉非替尼治疗的单一治疗剂量是例如250mg/天。对于联合治疗,选择减少剂量的埃罗替尼(与150mg/天的埃罗替尼单一治疗剂量相比较)或吉非替尼(与250mg/天的吉非替尼单一治疗剂量相比较)用于与单一治疗剂量的抗体(例如MM-121或AMG888)共施用。相应地,选择由施用单一治疗剂量的MM-121或单一治疗剂量的AMG888连同(独立地)100mg/天的埃罗替尼(与太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量相比较的减少的剂量)或125mg/天(与太阳城集团吉非替尼的单一治疗剂量相比较的减少的剂量)或250mg/kg/小时(与太阳城集团吉非替尼的单一治疗剂量相比较的减少的剂量)的吉非替尼组成的用于治疗癌症患者的联合给药方案。

实例3:太阳城集团抗ErbB3和吉非替尼或埃罗替尼的联合给药方案

选择需要用抗ErbB3抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼或TKI埃罗替尼治疗的癌症患者用于治疗。MM-121或AMG888以单一治疗剂量施用。太阳城集团吉非替尼治疗的单一治疗剂量是例如250mg/天。太阳城集团埃罗替尼治疗的单一治疗剂量是例如150mg/天。对于联合治疗,选择减少剂量的抗ErbB3抗体MM-121或减少剂量的抗ErbB3抗体AMG888,用于与单一治疗剂量的吉非替尼或单一治疗剂量的埃罗替尼共施用。相应地,选择下述用于治疗癌症患者的联合给药方案:单一治疗剂量的MM-121的一半,或单一治疗剂量的AMG888的一半连同(独立地)250mg/天的吉非替尼或150mg/天的埃罗替尼。

太阳城集团 实例4:太阳城集团抗ErbB3和埃罗替尼或吉非替尼的联合给药方案

选择需要用抗ErbB3抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)埃罗替尼或TKI吉非替尼治疗的癌症患者用于治疗。选择具有如美国专利号7,705,130的SEQ ID NO:70中所示的重链氨基酸序列和具有如美国专利号7,705,130的SEQ ID NO:72中所示的轻链氨基酸序列的抗ErbB3抗体用于用作抗ErbB3抗体。抗ErbB3抗体通过每三周一次的静脉内输注以70mg/ml的浓度和单一治疗剂量施用于患者。太阳城集团埃罗替尼的单一治疗剂量是150mg/天的剂量。太阳城集团吉非替尼的单一治疗剂量是250mg/天的剂量。在抗ErbB3抗体的单一治疗剂量时,选择太阳城集团埃罗替尼的减少给药方案或太阳城集团吉非替尼的减少给药方案(与单一治疗剂量相比较)且施用于患者。

太阳城集团 实例5:用于联合治疗的酪氨酸激酶抑制剂的包装和分配

配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如埃罗替尼或吉非替尼),放入容器内且随后包装成包装,其中所述包装还包括用于医学专业人员(例如医生)的警告,例如记录的音频警告、记录的视频警告、以计算机可读形式记录的警告或印刷的警告。这个警告指出当TKI与ErbB3抑制剂(例如抗ErbB3抗体)共施用于患者时,应考虑TKI的剂量修饰,例如TKI的剂量减少。该警告还指出建议以25mg或50mg或约62mg或125mg增量/TKI剂量的剂量减少。将包含在容器中的TKI抑制剂制剂和太阳城集团医学专业人员的警告的包装供应给药物分配者。

实例6:用于联合治疗的抗ErbB3抗体的配制和分配

配制用于施用于患者的抗ErbB3抗体例如MM-121或AMG888,放入容器内且随后包装成包装,其中所述包装还包括用于医学专业人员的警告,例如记录的音频警告、记录的视频警告、以计算机可读形式记录的警告或印刷的警告。这个警告指出当抗ErbB3抗体与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如埃罗替尼或吉非替尼)共施用于患者时,应考虑TKI的剂量修饰,例如TKI的剂量减少。该警告任选还指出建议以25 mg或50 mg或约62 mg或125mg增量/TKI剂量的剂量减少。将包含在容器中的抗ErbB3抗体制剂和太阳城集团医学专业人员的警告的包装供应给药物分配者。

序列概括

太阳城集团VII.通过引用合并:本文提及的每个和每一个美国、国际或其他专利或专利申请或公开的公开内容在此全文通过引用合并入本文。

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