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双通道 涂层
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摘要
申请专利号:

CN201280028737.3

申请日:

20120405

公开号:

CN103596552A

公开日:

20140219

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:
IPC分类号: A61K9/00 主分类号: A61K9/00
申请人: 莫诺索尔克斯有限公司
发明人: B·A·博格
地址: 美国新泽西州
优先权: 13/084,681
专利代理机构: 上海专利商标事务所有限公司 代理人: 张静
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法律状态
申请(专利)号:

CN201280028737.3

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及形成含有活性物的膜产品、同时显著减少浪费的活性物质量的方法和设备。所得产品是符合使用者预先确定的物理性质标准并且适于使用的含有活性物的膜产品。

权利要求书

太阳城集团1.一种在膜形成设备中形成含活性物的膜产品的方法,所述方法包括以下步骤:a.提供能够在基材上沉积第一通道和第二通道中的膜成形基质的涂覆喷头;b.提供第一批料的含有至少一种聚合物的第一膜形成基质;c.提供第二批料的含有至少一种聚合物和活性组分的第二膜形成基质;d.通过所述涂覆喷头在所述第一通道中施涂所述第一批料的层并且干燥施涂的所述第一层以形成所得的替代膜;e.测量得到的所述替代膜的至少一个物理性质并且确定所述至少一个物理性质是否满足预先确定的标准;f.任选地,调节至少一个加工参数并且重复上述的步骤(d)和(e);g.在所述第二通道中施涂所述第二批料的层并且干燥施涂的所述第二层以形成含有活性物的所得膜。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,每个所述通道包括两个基本平行的挡板形成所述通道的侧边。3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述涂覆喷头包括至少3条通道。4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,每个所述通道具有约20-约40mm的宽度。5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第一膜形成基质包括聚合物、溶剂并且不含活性物。6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二膜形成基质包括聚合物、溶剂和活性物。7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述膜形成设备包括涂覆辊、可移动的基材和干燥设备。8.如权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(d)包括移动所述基材穿过所述干燥设备的步骤。9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述物理性质包括至少一种选自下组的物理性质:膜的厚度、含水量、涂层重量及其组合。10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述物理性质包括可观察到的缺陷。11.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述加工参数包括选自下组的参数:辊隙大小、基材速度、干燥温度及其组合。12.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二批料包括至少30%活性物。13.如权利要求1所述的方法,其特征在于,将所述第二批料以约10mg/cm施涂在所述基材上。14.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法还包括以下步骤:h.将所述膜产品切成多个基本相同尺寸的单独剂量单元。15.如权利要求14所述的方法,其特征在于,测得所述单独剂量单元具有不超过7.8%的RSD。16.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二通道基本与所述第一通道平行。17.一种用于形成含有活性物的膜产品的膜形成设备,所述设备包括:a.可移动的基材;b.能够在第一通道和第二通道中沉积膜成形基质的涂覆喷头;b.大小调整到容纳所述基材的干燥设备;c.向所述第一通道进料第一批料的膜形成材料的设备;以及d.向所述第二通道进料第二批料的膜形成材料的设备。18.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述膜形成设备能够从进料所述第一批料切换为进料所述第二批料,同时所述基材移动穿过所述干燥设备。19.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,通过基本平行的挡板形成所述通道。20.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述设备包括超过2条通道。21.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述进料第一批料的设备是涂覆辊。22.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述进料第二批料的设备是涂覆辊。23.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述进料第一批料的设备和所述进料第二批料的设备是同一个涂覆辊。24.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述第一批料储存在第一容器中。25.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述第二批料储存在第二容器中。26.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述可移动基材的速度是可调节的。27.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,涂覆辊的间隙大小是可调节的。28.如权利要求17所述的膜形成设备,其特征在于,所述第二通道基本与所述第一通道平行。29.一种在膜形成设备中形成含有活性物的膜产品的方法,所述方法包括以下步骤:a.提供能够在基材上的第一通道和与所述第一通道平行的第二通道中沉积膜成形基质的狭缝模头挤出喷头;b.提供第一批料的含有至少一种聚合物的第一膜形成基质;c.提供第二批料的含有至少一种聚合物和活性组分的第二膜形成基质;d.通过所述挤出喷头在所述第一通道中施涂所述第一批料的层并且干燥施涂的所述第一层以形成所得的替代膜;e.测量得到的所述替代膜的至少一个物理性质并且确定所述至少一个物理性质是否满足预先确定的标准;f.任选地,调节至少一个加工参数并且重复上述的步骤(d)和(e);g.通过所述挤出喷头在所述第二通道中施涂所述第二批料的层并且干燥施涂的所述第二层以形成含有活性物的所得膜。30.一种用于形成含有活性物的膜产品的膜形成设备,所述设备包括:a.可移动的基材;b.能够在第一通道和与所述第一通道基本平行的第二通道中沉积膜成形基质的狭缝模头挤出喷头;b.大小调整到容纳所述基材的干燥设备;c.向所述第一通道进料第一批料的膜形成材料的设备;以及d.向所述第二通道进料第二批料的膜形成材料的设备。

说明书

技术领域

本发明涉及形成含有活性物的膜产品、同时显著减少浪费的活性物质量的方法和设备。所得产品是符合使用者预先确定的物理性质标准并且适于使用的含有活性物的膜产品。

背景技术

可溶性或可分解的膜在治疗性活性试剂(如药物、生物有效试剂、美容剂和其他类似物质)的给药中的使用正变得越来越普遍。通过这种膜的递送具有相当多的益处,包括,例如易于向使用者给药。这种膜应具有相当均匀的尺寸以及在每个单位的剂量中基本均匀的组分分布。当膜包含药物组分时,为了保证精确的剂量,基本均匀的组分分布是特别重要的。

膜能以任意需要的方式形成,并且在一些情况下,可用于在相同的太阳城集团形成大规模批料的膜产品,然后从膜中测量并剪裁单独剂量单位。通常,形成湿膜的基质在基材的表面沉积,然后干燥以形成所得的膜,然后测量并剪裁至单独的膜条产物。然而,不幸的是,这种通常的方法需要几次调节以实现在所得膜中需要的涂层重量和水分水平。在这些调节期间,产生的膜被认为是浪费的膜并且必须被弃去。因此,这种调节期间造成大量浪费的膜。

太阳城集团在这些膜中使用的活性物可能是非常昂贵的,特别是如果这些活性物包括药物或其他生物有效试剂。如果在调节期间形成的膜包含活性物质,对于公司而言这浪费的物质可能是成本极高的。

因此,本发明寻求解决在膜形成方法的早期阶段的活性物浪费的问题。通过本发明形成的膜不仅可节约浪费的活性物质,同时也节约相当量的浪费成本。

发明内容

在本发明的一个实施方式中,提供了在膜形成设备中形成含有活性物的膜产品的方法,所述方法包括下述步骤:(a)提供能够在第一通道和与第一通道平行的第二通道中沉积湿膜产品的涂覆喷头;(b)提供第一批料的包括至少一种聚合物的膜形成基质;(c)提供第二批料的包括至少一种聚合物和活性组分的膜形成基质;(d)用第一通道施涂第一批料的涂层并且干燥第一次施涂的涂层以形成所得替代膜;(e)测量所得替代膜的至少一个物理性质并且确定这至少一个物理性质是否符合预先确定的标准;(f)任选地,调节至少一个工艺参数并重复上述步骤(d)和(e);以及(g)用第二通道施涂第二批料的涂层并且干燥第二次施涂的涂层以形成含有活性物的所得膜。

本发明可进一步提供用于形成含活性物的膜产品的膜形成装置,包括:(a)可移动基板;(b)能够在第一通道和与第一通道基本平行的第二通道中沉积湿膜产品的涂覆喷头,(c)适当尺寸的能容纳基板的干燥设备;(d)向第一通道进料第一批料的膜形成材料的装置;以及(e)向第二通道进料第二批料的膜形成材料的装置。

附图说明

太阳城集团图1A-1B显示了可用于本发明中的设备,其中使用辊涂系统形成两条通道的膜。

太阳城集团图1C-1D显示了可用于本发明中的另一个设备,其中使用辊涂系统形成超过两条通道的膜。

太阳城集团图2A-2B显示了可用于本发明中的设备,其中使用狭缝模头涂覆形成双通道的膜。

太阳城集团图2C-2D显示了可用于本发明中的另一个设备,其中使用狭缝模头涂覆形成超过两条通道的膜。

发明详述

太阳城集团本发明涉及用于形成膜产品的方法和设备,膜产品包括含有至少一种活性组合物的膜产品。具体地,本发明提供了用于形成膜产品的方法和设备,所述方法和设备尽可能减少了在小批料尺寸膜加工中通常要求的浪费的活性物质量。膜系统体现了在向需要的个体给予药物、药剂和多种其他活性物和试剂递送体系的领域中具有主要优势的技术领域。为了提供展现出有利特性和所需性质(包括组分的均匀性)的所需最终产物,膜产品的加工和制造以及膜技术在技术上是要求苛刻和繁琐的。

在本文中,术语“药物”、“药剂”、“药”和“活性物”可互换使用,并指用于预防或治疗病症的物质或组合物。这些术语可包括药物、营养剂、美容剂、生物剂、生物有效物质等。

会被理解的是,术语“膜”包括任意厚度的递送系统,包括任意形状(包括矩形、正方形或其他需要的形状)的膜和膜条、膜片、膜盘、膜晶片等。膜可以是连续卷的形式或可被剪裁至需要的长度和宽度。本文所述的这些膜可以是任意适于预期用途的需要的厚度和尺寸。例如,本发明的膜能被剪裁至其可以放入使用者的口腔中。其他膜可以剪裁用于使用者的皮肤上,例如局部使用。例如,一些膜可以具有约0.1-约10密耳(mil)的相对薄的厚度,而其他的膜可以具有约10-约30密耳的较厚的厚度。对于一些膜,特别是预期用于局部使用的膜,其厚度可以更大,例如,超过约30密耳。另外,术语“膜”包含单层组合物和多层组合物,如叠层膜、膜上涂层等。干燥膜形式的组合物在膜的加工中保持组分的均匀分布。膜可包括两个膜之间的囊袋或药剂区域。

太阳城集团在本文中,术语“贴片”包括多层膜产品,其中第一层(或“背衬层”)是具有低于第二层(或“活性层”)的溶解速率的膜产品。本文所述的贴片通常包括互相粘附或层叠的第一层和第二层,其中第二层具有小于第一层的长度和/或宽度,以至于第一层的至少一部分表面在第二层之外是可见的。

太阳城集团本发明形成的膜可适于向使用者身体的至少一个区域给药,如粘膜区域或使用者体内的区域,如内部器官的表面。在本发明的一些实施方式中,膜用于口服给药。在其他实施方式中,膜用于局部给药。在本文中,术语“局部药剂”是指包括用于特定表面区域的活性药剂。例如,在一个实施方式中,局部药剂用于皮肤的区域。在其他实施方式中,局部药剂也用于身体的粘膜区域,如身体的口腔(例如口颊、舌下、舌头)、阴道、眼部和肛门。可以理解的是,本发明的膜能够同时用于超过一个的身体区域,如超过一处的口腔粘膜表面。超过一个表面的例子能够包括,例如舌下-口腔底部、舌-硬板(hard pallet)以及口颊-牙龈。在其他实施方式中,局部药剂用于使用者的内部器官或其他身体表面,如在手术中,在手术完成后药剂可以被去除或留在体内。在其他实施方式中,局部药剂用于硬表面,如需要治疗的特定表面区域。在其他实施方式中,本发明的膜是可摄取的,并且用于放置在使用者的口中并且在膜分解和/或溶解时被吞咽。

药剂可以通过膜分散,或在膜的一个或多个表面上沉积。在任意方式中,希望每单位面积的药剂量在膜上是基本均匀的。“单位面积”包括合适的单位面积,如一个局部剂量单位的面积。希望本发明的其中分散有药剂的膜包括所得膜的体积内组分分布的均匀性。这种均匀性包括每单位体积膜中基本均匀的药剂量,其中单位体积是一个剂量的形式,无论药剂是在膜的基质内或被涂覆、层叠、沉积或稳定化在其一个或多个表面上。均匀性可以包括在单独剂量之间基本均匀的成分。当这样的膜被剪裁成单独的单位时,就能非常精确地了解单位中的药剂量。对于本文形成的膜,本领域技术人员可理解所得的膜不需要100%精确的均一。所需要的是膜“基本均匀”,例如,轻微量的不均匀性被理解为可以接受的。“基本均匀”可以包括,例如,膜的一个区域与另一个区域之间的含量为约90%均匀,或膜的一个区域与另一个区域之间的含量为约95%均匀,以及最理想地,膜的一个区域与另一个区域之间的含量为约99%均匀。术语“基本均匀”也可以指对于30个独立随机样本,相对标准偏差(RSD)应该不超过约7.8%,其中RSD如下定义:

s=样本标准偏差。

测试的单位得到的平均值,表示为目标含量的百分比。

太阳城集团n=测试的单位的数量。

太阳城集团x1,x2,x3...xn=测试的单位的独立值(xi),表示为目标含量的百分比。

s = [ Σ ( x i - X ‾ ) 2 n - 1 ] 1 / 2 ]]>

太阳城集团 RSD ( % ) = 100 s X ‾ ]]>

希望本发明形成的任意单独的膜产品(例如,具有基本近似的质量和体积的产品)互相之间有基本均匀的含量。也就是说,本发明形成的单独的膜产品(包括大约相等尺寸的单独剂量)应该互相之间具有大约相同含量的组合物。在一些实施方式中,均匀性可通过比较具有基本相同面积的同一个膜的两个区域来确定,例如,取2个1cm3区域并比较均匀性。当然,应理解的是,在制造工艺中预计有一些偏差,但是理想地,单个膜产品互相之间在含量上应该至少90%均匀的。换言之,“基本均匀”可以指单独膜产品互相之间的变化应该不超过约10%。在一些实施方式中,“基本均匀”可以指单独膜产品互相之间的变化应该不超过约5%。

在向使用者给予精确和有效剂量的药剂时,药剂在整个膜中的均匀性是重要的。可以使用多种形成均匀膜的方法以及各种聚合物、添加剂和填料,包括在美国专利第7,425,292、7,357,891、7,666,337、7,824,588和7,897,080号中描述的这些方法和材料,其全文通过引用纳入本文。本文所述的膜可以包含任意数量的活性组分或药物制剂。活性组分的各种组合也能在相同的膜产品中使用以得到需要的效果。例如,膜可以包含活性物和拮抗剂,其可用于防止活性物的滥用。可以在本文形成的膜产品的任意层中沉积活性组分,或可将这些组分放置于膜产品的一个或多个表面之上。

有用的药物的例子包括:ace-抑制剂(ace-inhibitor)、抗心绞痛药、抗心律失常药、平喘药、抗胆固醇血药(anti-cholesterolemic)、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制剂、解毒剂、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗脂剂(anti-lipid agent)、抗躁狂药、止恶心药、抗中风药、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制剂、镇咳药、抗痛风药(anti-uricemic drug)、抗病毒药、合成代谢制剂、全身性和非全身性抗感染剂、抗瘤剂、抗帕金森病药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物学反应修饰剂、血液修饰剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、膳食补充剂(dietary supplement)、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位调节剂(endometriosis management agent)、酶、勃起机能障碍治疗剂、致育剂(fertility agent)、胃肠药、顺式疗法药物(homeopathic remedy)、激素、高钙血和低钙血调节剂(hypercalcemia and hypocalcemia management agent)、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症调节剂(obesity management agent)、骨质疏松制剂、催产药、抗副交感神经药、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗剂、呼吸剂(respiratory agent)、镇静剂、戒烟辅助剂、交感神经阻滞药、震颤制剂(tremor preparation)、尿路剂(urinary tract agent)、血管舒张药、缓泻药、抗酸剂、离子交换树脂、解热药、食欲抑制剂、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡剂、抗炎物质、冠状动脉舒张剂(coronary dilator)、脑舒张剂(cerebral dilator)、外周血管舒张剂、向精神药物、刺激剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、镇定剂、抗精神病药、抗肿瘤药物、抗凝血剂、抗血栓药、催眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥剂、神经肌肉药(neuromuscular drug)、高-血糖药和低-血糖药、甲状腺制剂和抗甲状腺制剂、利尿剂、镇痉剂、子宫松弛剂(terine relaxant)、抗肥胖药、红细胞生成药(erythropoietic drug)、平喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和遗传修饰药物,和它们的组合。

太阳城集团在本发明中考虑使用的药物活性成分的例子包括抗酸剂、H2-拮抗剂和镇痛药。例如,可单用碳酸钙成分或与氢氧化镁和/或氢氧化铝联用来制备抗酸剂。此外,抗酸剂可与H2-拮抗剂联用。

太阳城集团镇痛剂包括阿片制剂和阿片衍生物,如羟考酮(以市售购得)、布洛芬(以和市售购得)、阿司匹林(以和市售购得)、乙酰氨基酚(以和市售购得),及其可能任选地含有咖啡因的组合。可在本发明中使用其他缓解疼痛药剂,包括盐酸哌替啶(以市售购得)、辣椒素(以市售购得)、硫酸吗啡和盐酸纳曲酮(以市售购得)、盐酸氢化吗啡酮(以市售购得)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate)和乙酰氨基酚(以市售购得)、芬太尼(以和市售购得)、透明质酸钠(以市售购得)、阿达木单抗(以市售购得)、琥珀酸舒马普坦(以市售购得)、离子透入芬太尼(以市售购得)、柠檬酸奥芬那君(以市售购得)、四水合水杨酸镁(以市售购得)、盐酸羟吗啡酮(以市售购得)、美索巴莫(以市售购得)、卡立普多(以市售购得)、盐酸曲马多(以和市售购得)、硫酸吗啡(以市售购得)、美他沙酮(以市售购得)、盐酸羟考酮(以市售购得)、乙酰氨基酚/盐酸羟考酮(以市售购得)、羟考酮/阿司匹林(以市售购得)、酒石酸氢氢可酮(hydrocodone bitartrate)/乙酰氨基酚(以市售购得)、酒石酸氢氢可酮/布洛芬(以市售购得)、奈帕芬胺(以市售购得)以及普加巴林(以市售购得)。

本发明还可以包括试剂如NSAID,包括依托度酸(以市售购得)、酮咯酸氨基丁三醇(ketorolac tromethamine)(以或市售购得)、甲氧萘丙酸钠(以市售购得)、氟比洛芬(以市售购得)、双氯酚酸钠/米索前列醇(以市售购得)、噻利考西(以市售购得)、舒林酸(以市售购得)、奥沙普秦(以市售购得)、吡罗昔康(以市售购得)、吲哚美辛(以市售购得)、美洛昔康(以市售购得)、甲芬那酸(以市售购得)、托美汀钠(以市售购得)、胆碱三水杨酸镁(以市售购得)、双氯酚酸钠(以市售购得)、双氯酚酸钾(以或市售购得)和米索前列醇(以市售购得)。阿片类激动剂和拮抗剂,如丁丙诺啡、纳洛酮和纳美芬是在本发明中使用的药物的其他例子。

太阳城集团其他用于在本发明中使用的其他优选的活性成分的优选药物包括抗腹泻剂如洛哌丁胺(以和市售购得)、硝唑尼特(以市售购得)和盐酸地芬诺酯/硫酸阿托品(以市售购得)、抗组胺药、镇咳药、解充血药、维生素和口气清新剂。本发明的膜组合物中可包含单用的普通药物或其与感冒、疼痛、发热、咳嗽、充血、流涕和过敏药物的组合,所述药物如对乙酰氨基酚、布洛芬、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、苯海拉明及其组合,如氢溴酸右美沙芬和盐酸苯肾上腺素(以市售购得)。

太阳城集团其他用于本发明的活性药剂包括但不限于:酒精依赖治疗,如阿坎酸钙(以市售购得);过敏治疗药物,如盐酸普鲁本近(以市售购得),苯磺酸贝他斯汀(bepotastine besilate)(以市售购得),氢可酮磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(hydrocodone polistirex)/马来酸氯苯那敏磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(chlorpheniramine polistirex)(以市售购得),盐酸西替利嗪(以市售购得),盐酸西替利嗪/盐酸伪麻黄碱(以市售购得),盐酸普鲁本近/磷酸可待因(以和Codeine市售购得),吡嘧司特(以市售购得),盐酸非索非那定(以市售购得),盐酸氯苯甲嗪(以市售购得),盐酸氮卓斯汀(以市售购得),尼扎替丁(以市售购得),地氯雷他定(以市售购得),色甘酸钠(以市售购得),盐酸依匹斯汀(以市售购得),盐酸氮卓斯汀(以市售购得),泼尼松龙磷酸钠(以市售购得),盐酸奥洛他定(以市售购得),延胡索酸酮替芬(以市售购得)和孟鲁司特钠(以市售购得);以及抗组胺药如盐酸苯海拉明(以市售购得),氯雷他定(以市售购得),阿司咪唑(以市售购得),萘丁美酮(以市售购得),盐酸苯海拉明(以市售购得)和氯马斯汀(以市售购得)。

太阳城集团本发明的膜还可包括阿耳茨海默病治疗药物,如盐酸他克林(以市售购得)、加兰他敏(以市售购得)、盐酸多奈哌齐(以市售购得)、酒石酸利凡斯的明(以市售购得)、辛炔(以市售购得)和美金刚胺(以市售购得);贫血药物,如氰钴胺素(以市售购得)和菲立莫妥(ferumoxytol)(以市售购得);麻醉剂,如安替比林和苯佐卡因(以和市售购得);心绞痛药物,如苯磺酸氨氯地平(以市售购得),硝酸甘油(以市售购得),单硝酸异山梨醇酯(以市售购得)和二硝酸异山梨醇酯(以市售购得);镇咳药如愈创甘油醚(guaifensin);抗阿尔茨海默病药剂,如麦角溴烟酯;和CaH-拮抗剂,例如硝苯地平(以和市售购得)。

可用于本发明的活性物也包括抗哮喘药,如硫酸沙丁胺醇(以市售购得)、异丙托溴铵(以市售购得)、昔萘酸沙美特罗(以市售购得)、扎鲁司特(以市售购得)、氟尼缩松(以市售购得)、硫酸奥西那林(以市售购得)、沙丁胺醇气雾剂(以市售购得)、硫酸叔丁喘宁(以市售购得)、福莫特罗(以市售购得)、色甘酸钠(以市售购得)、盐酸左沙丁胺醇(以市售购得)、齐留通(以市售购得)、丙酸氟替卡松/沙美特罗(以市售购得)、硫酸沙丁胺醇/曲安西龙缩丙酮(以市售购得)、二甲基黄嘌呤(以市售购得)和倍氯米松(以市售购得);血管性水肿药物,如C1酯酶抑制剂(人)(以市售购得)和艾卡拉肽(以市售购得);以及抗菌药物,如甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(以市售购得)、莫匹罗星(以市售购得)、甲硝唑(以市售购得)、乙酰磺胺异恶唑(sulfisoxazole acetyl)(以市售购得)、次水杨酸铋和甲硝唑/盐酸四环素(以市售购得)、硝基呋喃妥因(以市售购得)、诺氟沙星(以市售购得)、乙基琥珀酸红霉素/乙酰磺胺异恶唑(以市售购得)和左氧氟沙星(以市售购得)。

太阳城集团本发明还可以包括一种或多种抗生素,包括阿莫西林(以市售购得)、氨苄青霉素(以和市售购得)、阿莫西林/克拉维酸钾(以市售购得)、盐酸莫西沙星(以市售购得)、贝西沙星(以市售购得)、克拉霉素(以市售购得)、头孢布烯(以市售购得)、头孢呋辛酯(以市售购得)、头孢丙烯(以市售购得)、盐酸环丙沙星(以和市售购得)、磷酸克林霉素(以市售购得)、盐酸强力霉素(以市售购得)、地红霉素(以市售购得)、红霉素(以和市售购得)、局部红霉素(以市售购得)、吉米沙星(以市售购得)、氧氟沙星(以市售购得)、泰利霉素(以市售购得)、盐酸洛美沙星(以市售购得)、盐酸米诺环素(以市售购得)、磷霉素氨基丁三醇(以市售购得)、含钾青霉素(以市售购得)、甲氧苄啶(以市售购得)、盐酸环丙沙星(以市售购得)、利福平、异烟肼和吡嗪酰胺(以市售购得)、头孢妥仑(以市售购得)、头孢克肟(以市售购得)、四环素(以和市售购得)、妥布霉素(以市售购得)、利福西亚胺(以市售购得)、阿奇霉素(以市售购得)、阿奇霉素悬浮液(以市售购得)、利奈唑胺(以市售购得)、过氧化苯甲酰和克林霉素(以市售购得)、红霉素和过氧化苯甲酰(以市售购得)、地塞米松(以市售购得)、环丙沙星和地塞米松(以市售购得)、硫酸多粘菌素B/硫酸新霉素/氢化可的松(以市售购得)、硫酸粘菌素/硫酸新霉素/醋酸氢化可的松/通佐溴胺(以市售购得)、盐酸头孢氨苄(以市售购得)、头孢地尼(以市售购得)和加替沙星(以市售购得)。

太阳城集团其他可用的活性物包括癌症治疗药物,包括环磷酰胺(以市售购得)、氨甲喋呤(以和市售购得)、柠檬酸他莫昔芬(以市售购得)、贝伐单抗(以市售购得)、依维莫司(以市售购得)、帕佐替尼(以市售购得)和阿那曲唑(以市售购得);白血病治疗剂,如奥法木单抗(ofatumumab)(以市售购得);抗血栓药物,如抗凝血酶重组冻干粉末(以市售购得)、普拉格雷(以市售购得);抗凝血剂,如阿司匹林与缓释双嘧达莫(以市售购得)、华法林钠(以市售购得)、双嘧达莫(以市售购得)、达肝素(以市售购得)、达那肝素(以市售购得)、依诺肝素(以市售购得)、肝素(以Hep-Lock,Hep-Pak,Hep-Pak CVC,Heparin Lock Flush市售购得)、亭扎肝素(以市售购得)和氯吡格雷硫酸氢盐(以市售购得);镇吐药,如盐酸格拉司琼(以市售购得)和大麻隆(以市售购得)、盐酸曲美苄胺(以市售购得)和盐酸昂丹司琼(以市售购得);抗真菌治疗剂,如酮康唑(以市售购得)、泊沙康唑(以市售购得)、环吡酮(以市售购得)、灰黄霉素(以市售购得)、硝酸奥昔康唑(以市售购得)、氟康唑(以市售购得)、硝酸舍他康唑(以市售购得)、盐酸特比萘芬(以市售购得)、环吡酮(以市售购得)、制霉菌素/曲安西龙缩丙酮(以市售购得)、硝酸益康唑(以市售购得)、伊曲康唑(以市售购得)和特康唑(以市售购得)。

太阳城集团活性药剂还可以包括抗炎药,如硫酸羟基氯喹(以市售购得)、丙酸氟替卡松(以市售购得)、卡纳努单抗(canakinumab)(以市售购得)、安西奈德(以市售购得)、甲泼尼龙(以市售购得)、布地奈德(以市售购得)、阿那白滞素(以市售购得)、二醋酸二氟拉松(diforasone diacetate)(以市售购得)和依那西普(以市售购得);镇痉药,如苯巴比妥/硫酸莨菪碱/硫酸阿托品/氢溴酸东莨菪碱(以市售购得);抗病毒治疗剂,如磷酸奥塞米韦(以市售购得);抗寄生虫药,包括咪唑(以市售购得);食欲治疗剂,如醋酸甲地孕酮(以市售购得)、盐酸苯丁胺(以市售购得)、和盐酸二乙胺苯丙酮(以市售购得);关市炎药,包括来氟米特(以市售购得)、赛妥珠单抗(以市售购得)、双氯酚酸钠(以市售购得)、戈利木单抗(以市售购得)和托珠单抗(以市售购得);膀胱控制药,如曲司氯铵(以市售购得)、醋酸去氨加压素(以市售购得)、酒石酸托特罗定(以市售购得)、氯化奥昔布宁(以或市售购得)、达非那新(以市售购得)和琥珀酸索非那新(以市售购得);血管收缩剂,如马来酸甲麦角新碱(以市售购得);血浆尿酸控制剂,如拉布立酶(以市售购得);缺铁贫血药,如菲立莫妥(以市售购得);淋巴瘤药,如普拉曲沙(以市售购得)、罗米地辛(以市售购得);疟疾药,如蒿甲醚/苯芴醇(以市售购得);低钠血症药,如托伐普坦(以市售购得);治疗维勒布兰德氏(Von Willebrand)病的药(以市售购得);抗高血压药,如曲罗尼尔(以市售购得)、他达拉非(以市售购得);降胆固醇药,包括帕立骨化醇(以市售购得)、匹伐他汀(以市售购得)、洛伐他汀、烟酸(以市售购得)、盐酸考来替泊(以市售购得)、罗苏伐他汀钙(以市售购得)、氟伐他汀钠(以市售购得)、阿托伐他汀钙(以市售购得)、洛伐他汀(以市售购得)、烟酸(以市售购得)、普伐他汀钠(以市售购得)、含阿司匹林缓冲的普伐他汀钠(以市售购得)、考来烯胺(以市售购得)、辛伐他汀和烟酸(以市售购得)、阿替洛尔、氯噻酮(以市售购得)、阿替洛尔(以市售购得)、非诺贝特(以市售购得)、非诺贝特(以市售购得)、依泽替米贝/辛伐他汀(以市售购得)、考来维仑(以市售购得)、富马酸比索洛尔(以市售购得)、依泽替米贝(以市售购得)、富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪(以市售购得)和辛伐他汀(以市售购得)。

太阳城集团本文所包括的活性物还可以包括慢性肾病药,如帕立骨化醇(以市售购得);避孕剂,包括依托孕烯(以市售购得)、醋酸炔诺酮、乙炔雌二醇(以市售购得)、乙炔雌二醇、孕激素诺孕曲明(norelgestromin)(以市售购得)、左旋-18-甲基炔诺孕酮(以市售购得)、左旋-18-甲基炔诺孕酮和乙炔雌二醇(以市售购得)、左旋-18-甲基炔诺孕酮、乙炔雌二醇(以市售购得)和醋酸甲羟孕酮(以市售购得);COPD药物,如酒石酸阿福特罗(以市售购得)和异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇(以市售购得);镇咳药,包括本佐那酯(以市售购得)、愈创甘油醚、磷酸可待因(以市售购得)和乙酰氨基酚、磷酸可待因(以Tylenol和市售购得);用于治疗糖尿病的药物,包括盐酸吡格列酮、盐酸甲福明二甲双胍(以市售购得)、甲磺酸溴麦角环肽(以市售购得)、利拉鲁肽(以市售购得)、沙格列汀(以市售购得)、盐酸吡格列酮(以市售购得)、格列美脲(以市售购得)、马来酸罗格列酮、盐酸甲福明二甲双胍(以市售购得)、马来酸罗格列酮(以市售购得)、马来酸罗格列酮(以市售购得)、艾塞那肽(以市售购得)、氯磺丙脲(以市售购得)、盐酸吡格列酮、格列美脲(以市售购得)、盐酸甲福明二甲双胍(以市售购得)、格列甲嗪(以市售购得)、格列本脲、甲福明二甲双胍(以市售购得)、盐酸甲福明二甲双胍(以市售购得)、西他列汀(以市售购得)、地特胰岛素(以市售购得)、格列甲嗪、盐酸甲福明二甲双胍(以市售购得)、格列本脲(以市售购得)、瑞格列奈(以市售购得)、阿卡波糖(以市售购得)、那格列奈(以市售购得)、醋酸普兰林肽(以市售购得)和甲磺氮卓脲(以市售购得)。

本发明的其他有用药剂可包括消化药剂,如柳氮磺吡啶(以市售购得)、雷贝拉唑钠(以市售购得)、鲁比前列素(以市售购得)、盐酸双环维林(以市售购得)、硫糖铝(以市售购得)、乳果糖(以市售购得)、多库酯(以市售购得)、巴柳氮二钠(以市售购得)、氯沙坦钾(以市售购得)、奥沙拉秦钠(以市售购得)、盐酸利眠宁、克利溴铵(以市售购得)、艾美拉唑镁(以市售购得)、法莫替丁(以市售购得)、兰索拉唑(以市售购得)、兰索拉唑和萘普生(以市售购得)、阿莫西林/克拉霉素/兰索拉唑(以市售购得)、奥美拉唑(以市售购得)、泮托拉唑钠(以市售购得)、盐酸甲氧氯普胺(以或市售购得)、西咪替丁(以市售购得)、盐酸雷尼替丁(以市售购得)和奥美拉唑、碳酸氢钠(以市售购得);利尿剂,包括螺内酯、氢氯噻嗪(以市售购得)、螺内酯(以市售购得)、布美他尼(以市售购得)、托拉塞米(以市售购得)、氯噻嗪(以市售购得)、利尿磺胺(以市售购得)、美托拉宗(以市售购得)和二氢氯噻、氨苯喋啶(以市售购得)。

本文中有用的药剂还包括治疗肺气肿的药,如噻托溴铵(以市售购得);纤维肌痛药物,如盐酸米那普仑(以市售购得);用于治疗痛风的药,如秋水仙素(以市售购得)和非布索坦(以市售购得);灌肠治疗剂,包括氨基水杨酸(以和市售购得);癫痫药物,包括丙戊酸(以市售购得)、非氨酯(felbamate)(以市售购得)、拉莫三嗪(以市售购得)、扑米酮(以市售购得)、奥卡西平(以市售购得)、唑尼沙胺(以市售购得)、左乙拉西坦(以市售购得)和苯妥英钠(以市售购得)。

太阳城集团本文使用的勃起机能障碍治疗剂包括但不限于:促进血液流向阴茎的药物,影响自律神经活动(autonomic nervous activities),例如增强副交感神经(胆碱能)活动和降低交感神经(肾上腺素能)活动的药物。用于治疗勃起机能障碍的药剂包括,例如以下可购得的药剂:前列地尔(以市售购得)、他达拉非(以市售购得)、伐地那非(以市售购得)、阿扑吗啡(以市售购得)、盐酸育亨宾(以市售购得)和柠檬酸昔多芬(以市售购得)。

本文使用的药剂还包括眼用药物和治疗剂,如盐酸地匹福林(以市售购得)、盐酸缬更昔洛韦(以市售购得)、更昔洛韦眼用凝胶(以市售购得)、苯磺酸贝他斯汀(以市售购得)、贝西沙星(以市售购得)、溴芬酸(以市售购得)、氟米龙(以市售购得)、盐酸匹鲁卡品(以市售购得)、环孢霉素(以市售购得)、酒石酸溴莫尼定(以市售购得)、盐酸多佐胺/马来酸噻吗洛尔(以市售购得)、比马前列素(以市售购得)、马来酸噻吗洛尔(以市售购得)、曲伏前列腺素(以市售购得)、拉坦前列素(以市售购得)、碘乙膦硫胆碱(echothiophate iodide)(以市售购得)和雷珠单抗(以市售购得);体液控制剂,如乙酰唑胺(以市售购得);胆结石药物,包括熊去氧胆酸(以市售购得);用于治疗牙龈炎的药物,包括葡萄糖酸氯己定(以市售购得);头痛药物,包括布他比妥/磷酸可待因/阿司匹林/咖啡因(以和Codeine市售购得)、盐酸那拉曲普坦(以市售购得)、阿莫曲普坦(以市售购得)、酒石酸麦角胺/咖啡因(以市售购得)、布他比妥/乙酰氨基酚/咖啡因(以市售购得)、布他比妥/阿司匹林/咖啡因(以市售购得)、琥珀酸夫罗曲坦(以市售购得)、苯甲酸利扎曲坦(以市售购得)、半乳糖二酸异美汀/二氯醛安替比林/乙酰氨基酚(以市售购得)、甲磺酸双氢麦角胺(以市售购得)、氢溴酸依来曲普坦(以市售购得)和佐米曲坦(以市售购得);流感药物,如B型嗜血杆菌偶联疫苗;破伤风类毒素偶联物(以市售购得);和心脏治疗剂,包括硫酸奎尼丁、二硝酸异山梨酯/盐酸肼屈嗪(以市售购得)、地高辛(以市售购得)、醋酸氟卡尼(以市售购得)、盐酸美西律(以市售购得)、磷酸达舒平(以市售购得)、盐酸普鲁卡因胺(以市售购得)和普罗帕酮(以市售购得)。

其他有用的药剂包括肝炎治疗剂,包括恩替卡韦(以市售购得)、乙型肝炎免疫球蛋白(以市售购得)和可珮格/雷贝托/瑞巴思菲/维洛纳/病毒唑(copegus/rebetol/ribasphere/vilona/virazole)(以市售购得);疱疹治疗剂,包括盐酸伐昔洛韦(以市售购得)、喷昔洛韦(以市售购得)、阿昔洛韦(以市售购得)和法昔洛韦(以市售购得);高血压治疗剂,包括依那普利拉(以市售购得)、卡托普利(以市售购得)和赖诺普利(以市售购得)、盐酸维拉帕米(以市售购得)、雷米普利(以市售购得)、奥美沙坦酯(以市售购得)、氨氯地平/阿托伐他汀(以市售购得)、盐酸尼卡地平(以市售购得)、盐酸地尔硫卓(以市售购得)、盐酸喹那普利(以市售购得)、盐酸喹那普利/氢氯噻嗪(以市售购得)、培哚普利(以市售购得)、坎地沙坦西酯(以市售购得)、坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪(以市售购得)、厄贝沙坦/氢氯噻嗪(以市售购得)、厄贝沙坦(以市售购得)、苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯(以市售购得)、盐酸左布诺洛尔(以市售购得)、盐酸倍他洛尔(以市售购得)、奈必洛尔(以市售购得)、卡托普利/氢氯噻嗪(以市售购得)、甲磺酸多沙唑嗪(以市售购得)、盐酸可乐定(以市售购得)、卡维地洛(以市售购得)、纳多洛尔(以市售购得)、纳多洛尔/苄氟噻嗪(以市售购得)、缬沙坦(以市售购得)、依拉地平(以市售购得)、醋酸胍那苄(以市售购得)、盐酸胍法辛(以或市售购得)、氯沙坦钾/二氢氯噻(以市售购得)、盐酸普萘洛尔(以市售购得)、盐酸普萘洛尔/二氢氯噻(以市售购得)、依普利酮(以市售购得)、安立生坦(以市售购得)、马来酸依那普利/非洛地平(以市售购得)、酒石酸美托洛尔(以市售购得)、盐酸贝那普利(以市售购得)、盐酸贝那普利/二氢氯噻(以市售购得)、氨氯地平/盐酸贝那普利(以市售购得)、吲达帕胺(以市售购得)、群多普利(以市售购得)、替米沙坦(以市售购得)、替米沙坦/二氢氯噻(以市售购得)、盐酸哌唑嗪(以市售购得)、氨氯吡脒、二氢氯噻(以市售购得)、福辛普利钠(以市售购得)、福辛普利钠/二氢氯噻(以市售购得)、吲哚洛尔(以市售购得)、非洛地平(以市售购得)、柠檬酸昔多芬(以市售购得)、尼索地平(以市售购得)、群多普利/盐酸维拉帕米(以市售购得)、阿利吉仑(以市售购得)、甲磺酸依普沙坦(以市售购得)、甲磺酸依普沙坦/二氢氯噻(以市售购得)、盐酸莫昔普利/二氢氯噻(以市售购得)、盐酸莫昔普利(以市售购得)、马来酸依那普利/二氢氯噻(以市售购得)和赖诺普利/二氢氯噻(以市售购得)。

本发明可以包括用于治疗HIV/AIDS的药物中的有用药剂,如安泼那韦(以市售购得)、替拉那韦(以市售购得)、依法韦仑/恩曲他滨/替诺福韦(以市售购得)、拉米夫定/齐多夫定(以市售购得)、硫酸茚地那韦(以市售购得)、拉米夫定(以市售购得)、沙奎那韦(以市售购得)、扎西他滨(以市售购得)、洛匹那韦/利托那韦(以市售购得)、福沙那韦钙(以市售购得)、利托那韦(以市售购得)、齐多夫定(以市售购得)、硫酸阿扎那韦(以市售购得)、依法韦仑(以市售购得)、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(以市售购得)、地达诺新(以市售购得)、甲磺酸奈非那韦(以市售购得)、奈韦拉平(以市售购得)、富马酸替诺福韦酯(以市售购得)、司他夫定(以市售购得)和硫酸阿巴卡韦(以市售购得);同型半胱氨酸去除剂,包括无水甜菜碱(以市售购得);药物,如胰岛素(以和市售购得);以及HPV治疗剂,如人乳头瘤病毒疫苗(以市售购得)或人乳头瘤病毒二价疫苗(以市售购得);免疫抑制剂,包括环孢霉素(以和市售购得)。

用于本发明的药剂还可以包括促乳激素抑制剂,如甲磺酸溴麦角环肽(以市售购得);惹激检测(stress test)中的辅助药物,如瑞加德松(以市售购得);秃发药物,包括非那雄胺(以和市售购得);胰腺炎治疗剂,如吉非罗齐(以市售购得);激素药物,如醋酸炔诺酮/乙炔雌二醇(以市售购得)、醋酸戈舍瑞林(以市售购得)、孕酮胶(以市售购得)、孕酮(以市售购得)、鲑降钙素(calcitonin-salmon)(以市售购得)、骨化三醇(以市售购得)、左甲状腺素钠(以市售购得)、睾酮(以和市售购得);绝经药物,如雌二醇/醋酸炔诺酮(以市售购得)、屈螺酮/雌二醇(以市售购得)、雌二醇/左旋-18-甲基炔诺孕酮(以市售购得)、雌二醇/醋酸炔诺酮(以市售购得)、雌二醇(以和市售购得)、酯化雌激素和甲基睾酮(以市售购得)、雌激素(以市售购得)、哌嗪雌酮硫酯(estropipate)(以市售购得)、偶联雌激素(以市售购得)和醋酸甲羟孕酮(以市售购得);月经药物,包括乙酸亮丙瑞林(以Lupron Depot市售购得)、凝血酸(以市售购得)和醋酸炔诺酮(以市售购得);以及肌肉松弛剂,包括盐酸环苯扎林(以市售购得)、替扎尼定(以市售购得)和硫酸莨菪碱(以市售购得)。

太阳城集团用于本文的药剂也可以包括骨质疏松药物,包括伊班膦酸钠(以市售购得)、利塞膦酸盐(以市售购得)、盐酸雷洛昔芬(以市售购得)和阿伦膦酸钠(以市售购得);排卵增强剂,包括柠檬酸克罗米芬(以市售购得);佩吉特病治疗剂,如依替膦酸二钠(以市售购得);胰酶缺乏症药物,如胰脂肪酶(以或市售购得);用于治疗帕金森病的药物,如二盐酸普拉克索(以市售购得)、盐酸罗匹尼罗(以市售购得)、卡比多巴/左旋多巴(以市售购得)、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(以市售购得)、盐酸司立吉林(以市售购得)、雷沙吉兰(以市售购得)、恩他卡朋(以市售购得)和盐酸司立吉林(以市售购得);多发性硬化药物,如达方吡啶(以市售购得)和干扰素β-I b(以市售购得);前列腺药物,包括氟他胺(以市售购得)、尼鲁米特(以市售购得)、度他雄胺(以市售购得)、盐酸坦洛新(以市售购得)、盐酸特拉唑嗪(以市售购得)和盐酸阿夫唑嗪(以市售购得)。

本发明的膜还可以包括精神药物,包括阿普唑仑(以市售购得)、氯氨平(以市售购得)、氟派啶醇(以市售购得)、盐酸氟西汀(以市售购得)、盐酸舍曲林(以市售购得)、阿塞那平(以市售购得)、伊潘立酮(以市售购得)、盐酸帕罗西汀(以市售购得)、阿立哌唑(以市售购得)、胍法辛(以市售购得)、安非他明和甲基安非他明(以和市售购得)、盐酸氯丙咪嗪(以市售购得)、盐酸丁螺环酮(以市售购得)、氢溴酸西酞普兰(以市售购得)、盐酸度洛西汀(以市售购得)、哌甲酯(以市售购得)、双丙戊酸钠(丙戊酸)(以市售购得)、硫酸右旋安非他明(以市售购得)、盐酸文拉法辛(以市售购得)、司立吉林(以市售购得)、卡巴米嗪(以市售购得)、碳酸锂(以市售购得)、马来酸氟伏沙明/盐酸右哌甲酯(以市售购得)、盐酸齐拉西酮(以市售购得)、甲磺酸二氢麦角碱(以市售购得)、草酸依地普仑(以市售购得)、利眠宁(以市售购得)、盐酸吗茚酮(以市售购得)、硫酸苯乙肼(以市售购得)、替沃噻吨(以市售购得)、盐酸去甲丙咪嗪(以市售购得)、苯二氮卓类(以市售购得)、盐酸去甲替林(以市售购得)、硫酸反苯环丙胺(以市售购得)、丙氯拉嗪、米氮平(以市售购得)、利培酮(以市售购得)、富马酸喹硫平(以市售购得)、盐酸多虑平(以市售购得)、盐酸阿托西汀(以市售购得)、马来酸三甲丙咪嗪(以市售购得)、奥氮平/盐酸氟西汀(以市售购得)、盐酸丙咪嗪(以市售购得)、盐酸普罗替林(以市售购得)、盐酸丁氨苯丙酮(以和市售购得)和奥氮平(以市售购得。

用于本文的药剂还可以包括尿酸减少治疗剂,包括别嘌醇(以市售购得);癫痫病药物,包括加巴喷丁(以市售购得)、乙苯妥英(以市售购得)、氨己烯酸(以市售购得)和托吡酯(以市售购得);带状疱疹治疗剂,如带状疱疹活疫苗(以市售购得);皮肤护理药物,包括卡泊三烯(以市售购得)、乌斯克努单抗(以市售购得)、特拉万星(以市售购得)、异维甲酸(以市售购得)、氢化可的松/双碘喹啉(以市售购得)、磺胺醋酰钠/硫(以市售购得)、壬二酸(以市售购得)、过氧化苯甲酰(以市售购得)、阿达帕林(以市售购得)、氟尿嘧啶(以市售购得)、吡美莫司(以市售购得)、局部红霉素(以市售购得)、氢化可的松(以市售购得)、甲硝唑(以市售购得)、多西环素(以市售购得)、维甲酸(以和市售购得)、甲氧苯酚/维甲酸(以市售购得)、阿维A(以市售购得)、卡泊三烯水合物/二丙酸倍他米松(以市售购得)、他扎罗汀(以市售购得)、醋酸氟轻松(以市售购得)、地奈德(以市售购得)、硝酸咪康唑/氧化锌(以市售购得)、酮康唑(以市售购得)和依法利珠单抗(以市售购得)。

其他用于本文的药剂可以包括睡眠紊乱药物,包括扎来普隆(以市售购得)、右佐匹克隆(以市售购得)、酒石酸唑吡坦(以市售购得)、劳拉西泮(以市售购得)、盐酸氟西泮(以市售购得)、三唑仑(以市售购得)、氯硝西泮(以市售购得)、巴比妥如莫达非尼(以市售购得)、替马西泮(以市售购得)、雷美替胺(以市售购得)、氯拉卓酸二钾(以市售购得)、地西泮(以市售购得)、夸西泮(以市售购得)和舒乐安定(以市售购得);戒烟药物,如瓦伦尼克林(以市售购得)、烟碱如和盐酸丁氨苯丙酮(以市售购得);和类固醇,包括二丙酸阿氯米松(以市售购得)、二丙酸倍他米松(以市售购得)、糠酸莫米松(以市售购得)、氟替卡松(以市售购得)、醋酸氟轻松(以市售购得)、糠酸莫米松一水合物(以市售购得)、去羟米松(以市售购得)、克霉唑/二丙酸倍他米松(以市售购得)、醋酸波尼松龙(以市售购得)、波尼松龙磷酸钠(以市售购得)、地奈德(以市售购得)和丙酸卤倍他索(以市售购得)。

本发明的膜还可以包括用于治疗甲状腺疾病的药剂,如激素TC和TD(以市售购得);钾缺乏治疗剂,包括氯化钾(以市售购得);甘油三酯调节剂,包括ω-3-酸乙酯(以市售购得);泌尿道药物,如盐酸非那吡啶(以市售购得)和乌洛托品、亚甲蓝/水杨酸苯酯/苯甲酸/硫酸阿托品/莨菪碱(以市售购得);产前维生素(以市售购得);体重控制药物,包括奥利斯特(以市售购得)和盐酸西布曲明(以市售购得)。

太阳城集团本发明考虑使用的常规H2-拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁(nizatidien)、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁(roxatidine)、必沙替丁(pisatidine)和罗沙替丁(aceroxatidine)。

活性抗酸剂成分包括但不限于以下:氢氧化铝、甘羟铝(dihydroxyaluminum aminoacetate)、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠(dihydroxyaluminum sodium carbonate)、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋(bismuth subsilysilate)、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合硫酸镁铝(hydrate magnesium aluminate sulfate)、氢氧化镁铝(magaldrate)、铝硅酸镁(magnesium aluminosilicate)、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体(milk solid)、磷酸二氢钙铝或磷酸氢钙铝(aluminum mono-ordibasic calcium phosphate)、磷酸钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸和盐。

在本发明中使用的药物学活性剂可以包括过敏原或抗原,例如但不限于:草、树或豚草的植物花粉;动物皮屑,它们是猫和其它长毛动物的皮肤与毛发上脱落的小鳞屑;昆虫,例如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂;和药物,例如青霉素。

太阳城集团本发明中使用的药学上活性药剂可以无定形或晶体形式存在,其包含在纳米颗粒或其组合物中。

所述方法可以包括在基材的表面上沉积湿膜基质。可以使用任意希望的基材,包括例如聚酯、纸、塑料、金属、箔及其组合。如果需要,可以层叠基材。另外,在沉积湿膜基质之前,可以化学处理基材上的一个或多个表面。理想地,基材是基本平整的,但是弹性的以允许轧制,用于储存或包装形成的膜产品。所述基材可以包括一种或多种挡板,如在申请人的共同待审的于2010年2月24日提交的美国专利申请系列号12/711,883中所述,其全部内容通过引用纳入本文。

太阳城集团在一些实施方式中,基材20可以包括可溶和/或可摄取的膜的预形成片,其中湿的膜形成基质在片上沉积,得到多层膜产品。在其他实施方式中,所述基材可以包括多个在其表面预形成的膜产品,并且湿膜基质在预形成的膜产品的表面上沉积。

太阳城集团本发明的产品可以通过任意需要的加工手段制造,包括上述的方法。在一些实施方式中,本发明的产品可以通过多通道加工方法和设备制造。这样的方法允许在产品形成中对产品做出调节和修饰,因此减少了浪费的材料量,特别是浪费的活性组分。如上所述,典型的加工方法需要在加工中调节膜形成材料。在这样的调节之前形成的膜通常不适于使用,并且必须被丢弃。本文所述的多通道方法允许做出调节的同时避免或降低浪费的活性物量。

太阳城集团通常,通过在基材上施涂至少一层湿膜形成基质并且允许至少一层的所述湿膜形成基质干燥形成所得的膜,从而形成膜产品。施涂这层膜可以包括,例如涂覆、浇铸、挤出、铸塑薄膜挤出或其他施涂湿膜形成材料的方法。今天通常用于生产设备的最小批料大小是约4kg。虽然做出了形成具有所有需要的物理性质的所得膜的尝试,常规加工需要至少一次或超过一次的尝试以实现具有所有需要的物理性质的所得膜。为了适于使用,最终的膜产品应该满足特定的预先确定的标准,如特定重量、厚度、含量均匀性、含水量等。在膜产品形成之后,测试其与任意一种或多种预先确定的标准的一致性,并且如果该产品不满足任意的需要标准,则修改该步骤,形成新的产品并且丢弃原始的产品。

当新的批次初始形成时,即当湿膜形成基质层第一次放在设备中(如在基材上)并且开始干燥加工时,在初始阶段产生的膜产品通常具有不正确的最终性质。即从形成的初始阶段得到的膜可能具有太大或太小的重量、太大或太小的厚度、太高或太低的含水量、膜中不均匀的药物分布、可能不精确的药物含量或任意数量的导致所得的产品不能被接受使用的性质。另外,所得产品应该没有可观察到的缺陷,如裂纹或浑浊。如果所得的膜存在这些性质中任意一个的缺陷,可以调整膜成形装置的工艺参数以修正这些性质。

太阳城集团通常工艺参数的调整需要膜形成材料经过整个干燥设备,如加热炉,在之前的改变之后,可以从所得的膜中取样并且测量以确保已经达到需要的性质。这是重要的,因为在做出调整之后,必需完整重复这个工艺以实现能够被测试的所得膜。对于一个特定的干燥设备,每次调节的调节期间可能耗费超过20米的膜。因此,所得的产品会包括至少20米的浪费材料,其不适于使用并且必须被丢弃。在一些情况下,做出的调整可能不会产生合适的产品,并且必须做出进一步的调整,这会导致更多的浪费材料。

当浪费的材料包括昂贵的材料如活性物和其他类似的材料时,出现严重的问题和成本。在最初的膜形成期间,在调节期间和任何后续的调节期间,所得的膜是浪费的并且必须被丢弃。如果这个材料包括活性物,则浪费的材料量可能造成极高的成本。

对于有限供应材料或对于昂贵的药物,事先采取步骤生产尽可能小的批料以制备合适的膜。直到现在,在实验室条件下已经制备小至200克的这些小批料。在典型的涂层重量约10mg/cm2、涂覆25mm宽、30%活性物加载的条件下,所得的产物是约24米的膜。甚至这样减少的材料量构成不必要的浪费材料,并且对于高成本的活性物来说,可能是非常昂贵的。

因此,本文所述的多通道加工方法和设备寻求避免浪费的含活性物的膜的成本并且因此可能显著地降低与形成这样的膜相关的加工成本。基本上,本方法包括通过使用与活性溶液平行的替代溶液在完整尺寸的生产设备上施涂非常小批料的膜成形材料以建立合适的工艺参数。

本发明中可以包括用于形成含有活性物的膜产品的多通道膜形成设备。这样的设备和使用这些设备的方法可以包括图中所示。当然,本文中的图代表用于本文的设备的示例,但是可以根据需要做出改进。图1A-1D表示使用单独的泵向基材上进料几条通道的材料的代表性设备。图2A-2D是相似的设备,但是使用狭缝模头涂覆法。

参考图1A-1D,典型设备10包括基材20,其可以是包括第一条通道30和基本与第一条通道30相平行的第二条通道40的可移动的基材20。如果需要,可以在基材上提供标记以显示通道的位置,或可选地,可以不提供标记。如下描述,通过在基材上沉积膜形成材料形成通道30、40。可以通过使用能够在需要的通道中沉积膜形成材料的涂覆喷头形成膜形成材料的通道30、40。例如,涂覆喷头可以包括2组平行侧挡板(50A-50D),在挡板之间,膜形成材料沉积以形成需要的通道。例如,挡板50A和50B沉积材料以形成之间的通道30。相似地,挡板50C和50D沉积材料以形成之间的通道40。挡板50A-50D形成用于涂覆辊60的涂覆储器。虽然在图1A-1B和2A-2B中只展示了两条通道(30、40)并且在图1C-1D和2C-2D中只展示了三条通道(30、40、40′),但可以理解的是,根据需要可以使用任意数量的通道,取决于每条通道的宽度和基材20的总宽度。另外可以理解的是,单独通道的宽度可以变化。通常,通道(30、40)会具有基本相同的宽度并且因此提供基本相同尺寸的最终产品。然而,如果需要,含有活性物的通道可以比替代的通道更宽或更窄。例如,通道30的宽度可以是通道40尺寸的20%-500%,或其可以是通道40尺寸的33%-300%。通道30的宽度可以是通道40宽度的50%-200%之间,并且更理想地,该宽度是通道40宽度的90-110%之间。通常,两条通道(30、40)的宽度之间越接近,对于活性膜最优的涂覆参数越接近。

太阳城集团设备10还包括干燥设备70,其大小容纳基材并且具有用于实现希望的膜产品干燥的合适长度。设备10还应该包括至少第一进料储器80A和第一进料线90A以向第一通道30进料第一批的膜形成材料100A,以及包括第二进料储器80B和第二进料线90B以向第二通道40进料第二批的膜形成材料100B。第一进料线90A和第二进料线90B各自导向分离的泵(110A,110B),其向通道(30、40)分配需要量的膜形成材料。

如果需要,设备10可以包括一个涂覆辊60,其调整大小并且适于向设备10中任意数量的通道涂覆一种或超过一种的批料。如图所示,其特别理想地包括多个分离的批料储器80A、80B,每个储器被设计为含有特定的膜形成批料100A、100B,并且能够向涂覆辊60进料。如果需要,如图2A-2D所示,设备10可以包括狭缝模头涂覆系统用于分配膜形成材料。在这样的狭缝模头涂覆系统中,泵110A、110B可以向狭缝模头涂覆喷头120进料,其将膜形成材料通过多个孔(图中未显示)分配进入任意需要数量的通道(如30、40)中。狭缝模头涂覆系统可以特别用于制备非常小的膜条。如上述,可以根据需要形成任意数量的膜材料通道,图2A-2B显示了两条通道(30、40)而图2C-2D显示三条通道(30、40、40′)。

无论设备10是包括涂覆喷头系统还是狭缝模头涂覆系统,都可以将其用于下面描述的多通道加工方法。可以理解的是,下面的方法描述了使用该设备的一个特定实施方式,但是可以做出对于所述工艺步骤的各种改进而不改变本发明的范围和精神。

在一个理想的多通道加工方法的实施方式中,所述步骤包括两个分开的加工阶段。第一阶段是替代的膜形成阶段。如下面所详述,用于形成替代的膜产品的这个第一阶段包括膜形成组分和相比第二阶段的膜较少的活性组分,从而避免浪费昂贵的材料如活性物。在一些实施方式中,替代的膜可以不包括活性物。第一阶段的最终结果是形成替代的膜产品,其包括少量的活性物或不包括活性物。在第一阶段完成之后,所述方法经过“通道切换”,其中设备开始形成第二膜产品,最理想地在第二通道内(或如果需要,在多通道内)。第二阶段是含活性物的膜形成阶段。如下面所详述,这个第二阶段包括形成含有膜形成材料和任意需要的活性组分的膜产品。由于膜开发的加工参数已经在替代膜形成阶段中设定,在第二阶段中很少或没有浪费的材料;尤其是在第二阶段中很少或没有浪费的活性组分。如果需要,在所述方法中可以存在其他中间阶段。

在一个特定的实施方式中,至少第一通道30被用于设备10中。第一通道30包括沉积膜形成材料的通道,其可以在分离的基材20中形成,如聚酯或纸质基材。在其他实施方式中,通道30可以在分离的可溶解或可分解的膜产品中形成,以形成多层膜产品。例如,基材20可以包括一层膜材料,通道30的膜形成材料沉积于其上(如通过浇注、挤出等)。可以通过平行组的挡板50A、50B的使用形成第一通道30,在两个挡板之间形成通道。设备10可包括第二通道40的膜形成材料,以及任选的3条或更多的通道。可以通过上述挡板的使用形成这些另外的通道。因此,对于双通道的实施方式,可以有四组平行的挡板。因此,对于三通道的实施方式,可以有六组平行的挡板。在其他实施方式中,每条通道可以简单地被挤出至基材20的表面上,在这样的方式中,侧板或挡板是不必要的。当膜形成材料的粘度足够高并且在施涂于基材之后基本上保持其形状和厚度的时候,这通常能实现。

为了易于参考,本文所述的步骤是指两条通道,不过可以理解的是,在所述方法中可以使用任意数量的通道。

太阳城集团对于双通道系统(如包括通道30、40),每条通道可以基本上有相同的大小。膜形成基质的流变性会决定每条通道需要的宽度,但是通常每条通道应该是约20-约40mm宽。设备10可以包括对基材20施涂至少两种膜形成材料(100A、100B)的装置,包括例如,一系列的涂覆辊60、双狭缝模头涂覆喷头120等。形成两个分开批料的膜形成基质100A、100B,每批料的基质包括基本相同的膜形成材料,包括例如聚合物、溶剂、甜味剂、调味料等。然而,第一膜形成基质100A会是相比第二阶段膜具有较少活性组分的替代物,并且第二膜形成基质100B会包括用于需要的膜产品的活性组分。在包括超过两条通道的实施方式中,可以形成超过两个批料的膜形成产品,每条通道一个批料。图1C-1D显示三个批料(100A、100B、100B′)形成的三条通道(30、40、40′),其中批料100B和100B′是含有活性物的批料并且在通道40和40′中形成含有活性物的膜。或者,在加工中,可以使用第二批料向多通道施涂含活性物的膜形成材料。一旦已经使用作为替代的第一批料100A设定加工参数,就可以用第二批料100B形成任意数量的通道。

本发明还涉及用于形成含有活性物的膜产品的方法。一旦形成至少第一批料100A,并且理想地形成两个批料(100A、100B)时,多通道膜形成方法就可以开始。这个实施方式通过进入所述方法的第一阶段开始。在第一阶段,设备设置被设定为初始水平,包括例如,干燥设备温度、基材速度和辊隙。作为替代的第一批料100A被施涂在基材20上以形成基材20的第一通道30,并且被允许穿过干燥设备70。可以在大规模的水平下实施这样的第一次施涂,例如,约5-约50kg。将第一通道30的膜形成产品干燥至需要的水平以形成所得的替代膜产品,并且测试所得的替代产品的至少一种物理性质。例如,可以检测物理性质如厚度、水分含量和任意可观察到的缺陷。如果需要,可以根据需要调节加工参数。通常,如果所得替代膜的一个或多个物理性质没有在需要的可接受水平范围内,可以调节加工参数。例如,可能需要调节干燥温度、调节线速度或调节辊隙以制备较厚/较薄的膜产品。可以测试替代膜的任意物理性质以确保达到可接受的水平。

太阳城集团在根据需要调节加工参数之后,替代批料连续通过设备,形成所得的具有调节的参数的替代膜。可以测试这个新形成的替代膜的至少一个物理性质以确保这些性质在需要的可接受范围内。同样,如果至少一个物理性质不在需要的范围内,可以根据需要进一步调节加工参数。如果需要,可以丢弃已经形成和调节的所得替代膜,或者可将所得的替代膜用于进一步研究。

显然,在所述方法的这个点上,浪费材料的大部分包括膜形成材料(如聚合物、溶剂、甜味剂等)。很少或没有活性组分已经被用于形成任意的产品,并且因此很少或不存在活性材料。同样,所述方法可以不仅限于活性组分,并且如果有必要,可以涉及其他昂贵或稀有的组分。第一批料100A理想地不含有使用的昂贵或稀有的组分。

一旦所得的替代膜已经被测量,确定具有所有需要的性质并且没有可观察到的缺陷,就可以确定加工参数是可接受的。在这点上,所述方法然后经过中间阶段,如“通道切换”。在通道切换期间,设备10开始从安慰剂膜形成阶段切换到含有活性物的膜形成阶段。

太阳城集团显然,在通道切换期间,设备10保持已经在安慰剂形成阶段进行了调节的加工水平。因此,设备10会继续以该速度和干燥温度运行,会具有相同的辊隙宽度,和任意其他已经在安慰剂膜形成阶段进行了调节的加工参数。换言之,在通道切换阶段期间以及之后,设备10的参数已经被调节以形成满足所得膜需要性质的替代产品。

太阳城集团在通道切换阶段期间,包括替代产品的第一批料100A停止进料到第一通道30中,而包括含有活性物的产品的第二批料100B开始进料以形成第二通道40。如上所述,可能存在超过两条通道,并且如果需要,第二批料100B可以进料到多条通道中。这开始了所述方法的第二阶段,其中形成含有活性物的膜产品。在第二阶段期间,含有活性组分(或昂贵/稀有组分)的第二批料100B和任意膜形成材料被施涂在基材20上以形成第二通道40。理想地,通过使用涂覆辊60将第二批料100B施涂在基材20上以形成第二通道40,所述涂覆辊具有在第一阶段期间已经设定的间隙大小。或者,第二批料100B可以通过其他方法如挤出被施涂在基材20上。第二批料100B通过挤出喷头或其他形成机制以需要的量被施涂在基材20上。在第二通道40形成之后,允许其以第一阶段期间设定的速度穿过设备10,并且干燥设备70被设定至已经在第一阶段期间调节的温度。因此,来自第二通道40的所得膜产品具有需要的性质,包括厚度、均匀度、水分含量等,并且应该不含可观察到的缺陷,如裂纹。由于在第一阶段期间已经调节了加工参数,所以第二阶段的加工理想地不需要进一步的调节,并且因此由于缺陷加工而浪费的含有活性物的材料应该是最少的。当然,可以理解由于制造缺陷,轻微的调节可能是有必要的,但是通常,通过第二阶段形成的所得产品应该具有所有需要的膜性质。这样得到的含有活性物的膜产品可以适于以最终用户需要的任意方式使用。例如,所得产品可以被切成多个基本相同尺寸的单独剂量,或所得的膜产品可以储存以备后用。所得的膜产品理想地包括在膜产品中基本均匀量的活性组分。另外,如果所得产品被切成多个基本相同尺寸的单独剂量,则每个单独剂量互相之间的活性物含量的差别应该不超过约10%。

太阳城集团多通道方法可以包括超过两个的通道以及超过一个的含有活性物的批料的膜形成材料。例如,所述方法可以包括三条通道并且包括三个分离的批料。如上所述,第一批料是替代批料,其用于上述的第一阶段。第二批料可以是含有第一活性组分的膜形成批料,其在第二阶段用于形成含有第一活性物的膜产品。第三批料可以是含有第二活性组分的膜形成批料,其在第二阶段用于形成含有第二活性物的膜产品。所述第一和第二活性物可以相同或不同。可以根据需要使用超过三个含有活性物的批料以形成需要的含有多种活性物的产品。

通过本文所述的多通道加工方法,可以形成具有合适和需要的性质的含有活性物的膜产品,同时不需要浪费明显量的活性材料。事实上,在理想的实施方式中,本文所述的方法提供了含有活性物的膜产品,同时没有造成任何浪费的活性组分。因此这个方法不仅为使用者节约了相当多的太阳城集团和成本,也允许形成更多合适的含有活性物的产品,尤其是如果活性物是限制供应的。如上所述,所述方法不限于活性组分,也可以用于形成包括稀有或昂贵组分的产品。在这样的实施方式中,第二批料(和任意后续的批料)会包括稀有或昂贵的组分。

除了在所述方法中实现相当大的节约并减少昂贵材料的浪费之外,本文所述的多通道方法也提供另外的益处。例如,常规加工使用单通道系统以形成所有的膜产品。因此,即使在含有活性物的产品形成之前首先形成替代产品,所述通道也必须在其能够用于含有活性物的溶液之前完全清除替代溶液。在另外给方法增加不必要的太阳城集团之外,这个过程容易破坏加工参数,包括例如,间隙设定。因此,在清洁通道的过程中,已经做出的调节可能被不利地修改了。另外,在清洁过程中,局部环境条件可能改变,其也可能影响最终得到的含活性物的膜产品。用多通道方法,快速实现了从替代膜到含有活性物的膜的转变,而不需要清洁通道或在施涂各层之间停顿一段太阳城集团。

最终的结果是得到具有最终产品需要的物理性质的含有活性物的膜,同时最小化或完全消除浪费活性材料。

太阳城集团描述了本发明的许多实施方式。然而,应理解可进行各种改进而不背离本发明的精神和范围。另外,在适当的情况下,上述的步骤可以多种方式修改或以与上述不同的顺序实施。因此,可选的实施方式包括在本发明的范围内。

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