太阳城集团

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含有蜡的缓释制剂.pdf

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含有 制剂
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摘要
申请专利号:

CN201510337180.7

申请日:

20090318

公开号:

CN104922683A

公开日:

20150923

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K47/44,A61K45/00,A61K9/00,A61K9/24,A61K47/34,A61K31/496,A61P31/04 主分类号: A61K47/44,A61K45/00,A61K9/00,A61K9/24,A61K47/34,A61K31/496,A61P31/04
申请人: 米兰制药有限公司
发明人: S·C·沙塔尔耶,P·巴特,G·A·雷德尔曼,D·J·瓦尔戈,W·阿迪克斯
地址: 美国西弗吉尼亚
优先权: 61/070,332
专利代理机构: 永新专利商标代理有限公司 代理人: 安琪;张晓威
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法律状态
申请(专利)号:

CN201510337180.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及含有蜡的缓释制剂。具体而言,本发明公开缓释药物制剂,其中所述制剂包含缓释部分和速释部分,所述缓释部分包含活性药物成分和蜡。本发明还公开制备这样的缓释药物制剂的方法。

权利要求书

1.缓释药物制剂,其包含缓释部分和速释部分,所述缓释部分包含:(a)活性药物成分(API),以及(b)占所述缓释部分的约2重量%至约40重量%的量的蜡。2.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述蜡的量为所述缓释部分的约4重量%至约30重量%。3.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述蜡的量为所述缓释部分的约6重量%至约23重量%。4.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述活性药物成分选自普萘洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、加兰他敏、安非他酮、地尔硫卓、奥昔布宁、氢氯噻嗪、二甲双胍、opamine、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、柔红霉素、长春花生物碱、塞替利嗪、文拉法辛、阿片样镇痛药、茶碱、维拉帕米、氨氯地平、曲马多、地尔硫卓、噻吗洛尔、曲司氯铵、普拉克索,以及它们的药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。5.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述API在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约5重量%至约75重量%。6.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述API在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约30重量%至约70重量%。7.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述API在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约55重量%至约60重量%。8.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述活性药物成分是游离碱和盐的混合物。9.如权利要求8所述的缓释药物制剂,其中所述游离碱与所述盐的比值为约1:2至约2:1。10.如权利要求8所述的缓释药物制剂,其中所述API是环丙沙星。11.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述缓释部分还包含骨架形成组分,所述骨架形成组分选自琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、硬脂酸、琥珀酸、乳酸、天冬氨酸、谷氨酸、葡糖酸、乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、亲水聚合物、聚乙二醇、pH依赖型丙烯酸酯聚合物或共聚物,以及造孔剂。12.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述缓释部分还包含磷酸氢钙,所述磷酸氢钙的量为所述缓释部分的约3重量%至约30重量%。13.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述速释部分包含环丙沙星。14.如权利要求1所述的缓释药物制剂,其中所述缓释部分与所述速释部分在所述制剂中的比值为约9:1至约1:9。15.缓释药物组合物,其包含缓释部分和速释部分,所述缓释部分包含蜡和环丙沙星。16.如权利要求15所述的缓释药物制剂,其中所述蜡在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约2重量%至约40重量%。17.如权利要求16所述的缓释药物制剂,其中所述量为所述组合物的约4重量%至约30重量%。18.如权利要求17所述的缓释药物制剂,其中所述量为所述组合物的约6重量%至约23重量%。19.如权利要求15所述的缓释药物制剂,其中所述活性药物成分在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约55重量%至约60重量%。20.如权利要求15所述的缓释药物制剂,其中所述速释部分包含活性药物成分,所述活性药物成分选自普萘洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、加兰他敏、安非他酮、地尔硫卓、奥昔布宁、氢氯噻嗪、二甲双胍、opamine、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、柔红霉素、长春花生物碱、塞替利嗪、文拉法辛、阿片样镇痛药、茶碱、维拉帕米、氨氯地平、曲马多、地尔硫卓、噻吗洛尔、曲司氯铵、普拉克索,以及它们的药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。21.缓释药物制剂,其包含:a.缓释部分,其包含API和巴西棕榈蜡;以及b.速释部分,其包含API;所述缓释部分和所述速释部分均包含相同的API。22.如权利要求21所述的缓释药物制剂,其中所述API是环丙沙星。23.如权利要求21所述的缓释药物制剂,其中所述巴西棕榈蜡的量为所述组合物的约2重量%至约40重量%。24.如权利要求23所述的缓释药物制剂,其中所述巴西棕榈蜡的量为所述组合物的约4重量%至约30重量%。25.缓释药物制剂,其包含:a.缓释部分,其包含占所述缓释部分的约30重量%至约70重量%的量的环丙沙星;占所述缓释部分的约6重量%至约23重量%的量的蜡;以及硬脂酸;以及b.速释部分,其包含占所述速释部分的约5重量%至约80重量%的量的环丙沙星。26.如权利要求25所述的缓释药物制剂,其中在所述缓释部分与所述速释部分中的所述环丙沙星是环丙沙星游离碱和环丙沙星盐的混合物。27.如权利要求25所述的缓释药物制剂,其中所述缓释部分和所述速释部分包含颗粒,其中大部分所述颗粒的大小为至少约40目。28.如权利要求25所述的缓释药物制剂,其中在约0.25小时后,从所述制剂中释放了约0%至约20%的所述API;其中在约0.5小时后,从所述制剂中释放了约15%至约35%的所述API;其中在约1小时后,从所述制剂中释放了约35%至约50%的所述API;其中在约2小时后,从所述制剂中释放了约50%至约75%的所述API;其中在约6小时后,从所述制剂中释放了约60%至约85%的所述API;并且其中在约8小时后,从所述制剂中释放了至少约80%的所述API。29.如权利要求25所述的缓释药物制剂,其中所述API在所述缓释部分中的量为约55%至约65%。

说明书

本申请是2009年3月18日提交的发明名称为“含有蜡的缓释制剂”的中国专利申请200980118222.0的分案申请。

相关申请的交叉引用

太阳城集团本申请要求2008年3月21日提交的美国临时专利申请61/070,332的优先权,所述申请的公开内容援引加入本文。

发明背景

太阳城集团环丙沙星是对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有活性的广谱抗生素。环丙沙星的杀菌活性是由对拓扑异构酶II(DNA促旋酶)和拓扑异构酶IV的抑制所引起的,所述拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV对于细菌DNA的复制、转录、修复和重组是必需的。

Bayer Pharmaceuticals以商标名和引入环丙沙星片剂。之后在1991年引入的静脉制剂。可以在超过100个国家获得且已批准其用于14种类型的感染,尤其是尿道感染,例如急性单纯性膀胱炎、肾盂肾炎和慢性细菌性前列腺炎。

环丙沙星的缓释形式于2002年12月13日经FDA批准,并且以商标名由Bayer Pharmaceuticals销售。片剂是包衣的双层片剂,其由速释层和溶蚀性骨架(erosion-matrix)型的控释层组成。配制片剂,使其在一段延长的太阳城集团释放至少一些活性药物成分。大约有35%的剂量包含于所述速释组分中,而剩余的65%则包含于缓释骨架中。

太阳城集团Bayer生产的片剂包含两种类型的环丙沙星原料药(环丙沙星盐酸盐和环丙沙星甜菜碱(碱))的组合。是以500mg或1000mg(环丙沙星相当量)的片剂强度提供的。非活性成分为交聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、聚乙二醇、无水胶态二氧化硅(silica colloidal anhydrate)、琥珀酸和二氧化钛。片剂是椭圆形的接近白色或微黄色的薄膜包衣片剂。

在给药后的约1小时至约4小时之间获得环丙沙星的最大血浆浓度。与经批准用于治疗单纯性尿道感染的250mg环丙沙星的速释疗法相比,每日一次500mg的Cmax更高,而24小时的曲线下面积相等。此外,药代动力学研究结果表明,可以将与食物一同给药或者不与食物一同给药(例如在空腹条件下的高脂肪和低脂肪膳食)。

太阳城集团美国专利公开2006/0275367描述了水溶性差的药物的缓释制剂。

美国专利6,039,974描述了双层片剂组合物,其在第一层中包含解充血药、巴西棕榈蜡和抗粘剂;并在第二层中包含抗组胺药。该专利公开了第一层中的大量的巴西棕榈蜡(59%至81%)和较低量的API。

太阳城集团仍然需要生产生物等效于可商购剂型或USP剂型(例如)的API的缓释制剂。

发明概述

依照本发明已公开缓释制剂,其包含缓释部分和速释部分,其中所述缓释部分包含活性药物成分和/或其盐、溶剂合物或水合物(在下文中称为“API”),以及至少一种蜡系或蜡质材料(下文中称为“蜡”)。术语“蜡”意图指脂肪酸、脂肪酸酯衍生物、高级醇、高级醇酯衍生物以及如本文所述的其它物质。

太阳城集团依照本发明的另一实施方案,所述蜡选自高级脂肪酸、高级脂肪酸酯衍生物、高级醇和高级醇衍生物。依照本发明的另一实施方案,所述蜡选自巴西棕榈蜡、白蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、石蜡和鲸蜡。

依照另一实施方案,蜡在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约2重量%w/w至约40重量%w/w。依照本发明的另一实施方案,蜡在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约4重量%w/w至约30重量%w/w。依照本发明的另一实施方案,蜡在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约6重量%w/w至约23重量%w/w。

依照本发明的另一实施方案,所述API是水溶性游离碱和/或盐(包括不溶性游离碱的可溶性盐)。依照本发明的另一实施方案,所述缓释部分中的API选自普萘洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、加兰他敏、安非他酮、地尔硫卓、奥昔布宁、氢氯噻嗪、二甲双胍、多巴胺(opamine)、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、柔红霉素、长春花生物碱、塞替利嗪、文拉法辛、阿片样镇痛药、茶碱、维拉帕米、氨氯地平、托莫西汀、佐匹克隆、曲马多、噻吗洛尔、曲司氯铵(trospium)、普拉克索,以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

依照本发明的另一实施方案,所述API在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约5重量%w/w至约75重量%w/w。依照本发明的另一实施方案,所述缓释部分包含所述API的游离碱和盐的混合物。

依照本发明的另一实施方案,所述缓释部分还包含其它骨架形成组分。所述骨架形成组分可以选自例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸和山嵛酸。依照本发明的另一实施方案,所述骨架形成组分选自琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、天冬氨酸、谷氨酸、葡糖酸、乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、亲水聚合物、聚乙二醇、pH依赖型丙烯酸酯聚合物或共聚物,以及造孔剂。

太阳城集团依照本发明的另一实施方案,所述缓释部分包含一种或多种添加剂。在一实施方案中,将磷酸氢钙(其可以选自例如二水合物形式或无水形式)用作所述制剂的缓释部分的骨架的不溶性填料。磷酸氢钙的量一般为所述缓释部分的约3重量%w/w至约30重量%w/w。在另一实施方案中,将淀粉或微晶纤维素用作不溶性填料。

依照本发明的另一实施方案,所述速释部分包含API,其可以与所述缓释部分中的API相同或不同。所述API可以是游离碱、盐、溶剂合物或水合物、或它们的混合物。在另一实施方案中,所述API是作为游离碱和盐的混合物而存在。依照本发明的另一实施方案,所述API在所述速释部分中的量为所述速释部分的约5重量%w/w至约80重量%w/w。

太阳城集团依照本发明的另一实施方案,将缓释部分和速释部分在片剂、双层片剂、胶囊剂或任意其它适合的剂型(下文中称为“剂型”)中结合。依照本发明的另一实施方案,所述缓释部分在所述剂型中的量为约9:1至约1:9。

太阳城集团依照本发明的另一实施方案,在约1小时后释放了所述制剂中的约5%至约75%的API,并且在约6小时后释放了所述制剂中的约25%至约100%的API。

依照本发明的另一实施方案,空腹条件下的峰值浓度与进食条件下的峰值浓度的比值为约0.8至约1.2。

依照本发明的另一实施方案,空腹条件下的曲线下面积与进食条件下的曲线下面积的比值为约0.8至约1.2。

本发明的另一方面在于缓释药物制剂,其包含缓释部分和速释部分,其中所述缓释部分包含环丙沙星、其盐、溶剂合物或水合物、或它们的混合物(下文中称为“环丙沙星”),以及至少一种蜡。依照本发明的另一实施方案,所述蜡是巴西棕榈蜡。所述缓释部分还可以包含其它骨架形成组分。依照本发明的另一实施方案,所述速释部分还包含环丙沙星、其盐、溶剂合物或水合物、或它们的混合物。依照本发明的另一实施方案,所述速释部分选自与所述缓释部分中的API不同的API,即所述速释部分中的API不同于环丙沙星。依照本发明的另一实施方案,所述缓释部分还包含硬脂酸。

太阳城集团本发明的另一方面在于药物制剂,其包含缓释部分和速释部分,所述缓释部分包含API和蜡,所述蜡的量低于所述缓释部分的约50重量%。在一实施方案中,所述缓释部分中的API是环丙沙星。所述速释部分中的API可以与其相同或不同。

本发明的另一方面在于形成包含API和蜡的缓释部分以及速释部分、以及将这两部分在适合的剂型中结合的方法。

太阳城集团本发明的另一方面在于治疗个体的方法,其包括给药包含缓释部分和速释部分的缓释制剂,其中所述缓释部分包含API和至少一种蜡。

在另一实施方案中,本发明提供治疗细菌感染的方法,其包括给药包含缓释部分和速释部分的制剂,所述缓释部分包含环丙沙星和蜡,蜡的量为所述缓释部分的约2重量%至约40重量%。例如,所述细菌感染可以是呼吸道感染或尿道感染。

已发现,本发明的制剂提供一种或多种API从双层片剂中的缓释,并甚至可用于水溶性差的API,例如环丙沙星游离碱。相信使用低于所述缓释部分的50重量%的量的蜡提供溶蚀性骨架,随太阳城集团从所述溶蚀性骨架中释放足够量的API。

发明详述

本发明的一方面在于缓释药物制剂(下文中称为“制剂”),其包含缓释部分和速释部分,其中所述缓释部分包含活性药物成分(API)、其盐、溶剂合物或水合物、或它们的混合物,以及至少一种蜡。

太阳城集团以适合的剂型提供所述缓释制剂。本领域技术人员能够构建包含本发明的缓释部分和速释部分二者的适合的剂型。如果所述剂型是双层片剂,则所述双层片剂的一面的至少一部分含有所述缓释部分,而所述双层片剂的另一面的至少一部分含有所述速释部分。

下文中会更详细的讨论所述缓释部分和速释部分的每一种,以及包含所述制剂的最终剂型。

缓释部分

太阳城集团所述术语“缓释”是指这一事实,即以一定速率从缓释部分中释放API,使得能够在延长的太阳城集团内保持所述API的治疗上有益的血液水平,例如,在给药后约30分钟至约12小时的太阳城集团(优选在给药后约30分钟至约8小时的太阳城集团)内从所述缓释部分中释放API。

太阳城集团所述制剂的缓释部分包含API和蜡。相信所述蜡以及如下所述的任意相关的骨架形成组分提供骨架,在延长的太阳城集团内从所述骨架中释放所述API。

太阳城集团所述API可以选自水溶性的和水不溶性的活性药物成分(包括所述API的盐、溶剂合物和水合物)。本领域技术人员会认识到以其它形式不溶的API可能在其以盐的形式存在时是可溶的。仅以此举例,作为盐的环丙沙星比仅作为游离碱的环丙沙星更加可溶。

一般而言,所述活性药物成分可以选自抗炎物质、冠状动脉扩张药、脑血管扩张药、外周血管扩张药、抗感染药、拟精神药物、抗躁狂药(anti-maniics)、兴奋剂、胃肠镇静剂、抗心绞痛药、血管扩张剂、抗心律失常药、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗凝血药和抗血栓药、镇痛药、解热药、安眠药、镇静剂、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药物、促血糖增高药和降血糖药、甲状腺制剂和抗甲状腺制剂、利尿药、镇痉药、子宫松弛药、减肥药、同化剂(anabolic drug)、红细胞生成药物、平喘药、支气管扩张药、祛痰药、止咳药、粘液溶解药、抗尿酸药(anti-uricemic drug)等等。

在一些实施方案中,所述活性药物成分是水溶性的,其溶解度大于1份溶质比30份溶剂。水溶性API包括与由于非共价连接的质子而带正电荷的无机酸和/或有机酸、带永久正电荷(或负电荷)的分子,以及带负电荷的分子(其为弱酸和强酸的盐)形成的API的盐和溶剂合物。在其它实施方案中,所述API(或其盐、溶剂合物或水合物)是易溶解的,其溶解度为约1份溶质比约10份溶剂。在其它实施方案中,所述API(或其盐、溶剂合物或水合物)是可溶的,其溶解度为约1份溶质比约1份或更少的溶剂。

具体的API可以选自普萘洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、加兰他敏、安非他酮、地尔硫卓、奥昔布宁、氢氯噻嗪、二甲双胍、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、柔红霉素、长春花生物碱(例如长春瑞滨)、文拉法辛、阿片样镇痛药(例如吗啡)、茶碱、维拉帕米、氨氯地平、曲马多、地尔硫卓、噻吗洛尔、曲司氯铵、普拉克索、依那普利,以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。其它API包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、头孢氨苄(cefalaxin)、多西环素、阿替洛尔、双丙戊酸钠、烟酸(niacin)、达非那新、泰利霉素、盐酸米诺环素、阿莫西林、克拉维酸钾、盐酸右哌甲酯(dexmethylphenidate hydrochloride)、盐酸安非他酮、罗格列酮、格列美脲、奥美沙坦酯(olmesartan medoximil)、氢氯噻嗪、卡比多巴、左旋多巴、恩曲他滨、齐多夫定(zidovudin)、阿巴卡韦、拉米夫定、洛匹那韦、利托那韦、氯沙坦、曲马多、奥氮平、羟考酮、群多普利、阿托伐他汀、硝苯地平、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀,以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

所述缓释部分中的API可以以游离碱或其盐、溶剂合物、水合物的形式存在。在一些实施方案中,所述API是盐。在其它实施方案中,所述API是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、硬脂酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、葡糖酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐或甲酸盐。在其它实施方案中,所述API可以以两种形式(例如游离碱和盐)的混合物存在,或以两种不同盐形式的混合物存在。

太阳城集团不希望受任何特定理论的束缚,相信通过将盐和游离碱组合使得本领域技术人员能够控制特定的API的释放,因为该盐和游离碱的形式可能各自具有不同的溶解速率。还相信这样的组合可能确实有助于提供API随太阳城集团的缓释。

在一实施方案中,所述缓释部分包含API的游离碱和同一API的盐酸盐。在另一实施方案中,所述API是环丙沙星和/或其盐、溶剂合物或水合物。在一实施方案中,所述API是环丙沙星。

API在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约5重量%w/w至约75重量%w/w,优选为所述缓释部分的约30重量%w/w至约70重量%w/w,并且更优选为所述缓释部分的约55重量%w/w至约65重量%w/w。

在所述缓释部分包含API的游离碱和同一API的盐的实施方案中,游离碱与盐的量的比值为约1:2至约2:1。

所述蜡通过单独或与另一骨架形成组分组合产生骨架而提供所述制剂的期望的缓释曲线,从所述骨架中释放所述API。任何蜡可以用于所述缓释部分中,其条件是它对于口服药物制剂是安全的并且不会干扰所述API的作用机制。适合的蜡包括但不限于动物和植物来源的蜡、合成蜡和半合成蜡。具体而言,所述蜡包括高级脂肪酸、高级脂肪酸酯衍生物、高级醇和高级醇酯衍生物。例如,所述蜡可以是高分子量一元醇或高分子量脂肪酸的酯。

高级脂肪酸包括但不限于月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、花生四烯酸、山嵛酸、木蜡酸、蜡酸、褐霉酸,以及它们的混合物。

高级脂肪酸酯衍生物包括但不限于以上所列的高级脂肪酸的甘油酯、乙二醇酯、丙二醇酯、山梨醇酯、聚乙二醇酯和其它酯;源自动物或植物的饱和脂肪酸甘油酯、其混合物,以及可以从所述源自动物或植物来源的甘油酯获得的氢化油;油酸、亚油酸、亚麻酸和蓖麻油酸的甘油酯。

太阳城集团高级醇包括但不限于十五醇、十六醇、十七醇、十八醇、十九醇、二十醇、羊毛脂醇和胆固醇。

高级醇酯衍生物包括但不限于胆固醇棕榈酸酯和植物甾醇棕榈酸酯。

太阳城集团在一些实施方案中,所述蜡是高熔点(例如在高于35℃下融化)的药学上可接受的非水溶性蜡,例如饱和脂肪。高熔点的非水溶性蜡的实例包括但不限于巴西棕榈蜡、白蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、石蜡或鲸蜡。在优选的实施方案中,所述蜡是巴西棕榈蜡或混合物或其衍生物。

太阳城集团一般而言,所述缓释部分的低于约50%包含蜡。蜡在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约2重量%w/w至约40重量%w/w,优选为所述缓释部分的约4重量%w/w至约30重量%w/w,更优选为所述缓释部分的约6重量%w/w至约23重量%w/w,更优选为所述缓释部分的约7重量%w/w至约11重量%w/w。

太阳城集团本领域技术人员会认识到,通过改变所述缓释部分中的蜡的量或种类、通过将不同量的两种或更多种蜡组合,或者通过将一种或多种蜡与另一种可以调节API释放的骨架形成组分(例如聚合物、共聚物、致孔剂(channeling agent)、碳水化合物、有机酸或无机酸)组合,可以改变API从所述缓释部分中的释放。

可以与所述蜡组合的适合的可溶性骨架形成组分包括琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、硬脂酸、乳酸、天冬氨酸、谷氨酸、葡糖酸、乙酸、甲酸、盐酸、硫酸和磷酸。其它适合的骨架形成组分包括亲水聚合物,如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、亲水纤维素、聚环氧乙烷和聚乙二醇。其它适合的骨架形成组分包括得自Rohm and Haas的pH依赖型丙烯酸酯聚合物和共聚物(包括但不限于Eudragit L100-55、Eudragit Sl00和Eudragit L100)以及其它常规造孔剂。造孔剂包括但不限于乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇和电解质(例如氯化钠、氯化钾等)。在一些实施方案中,所述蜡与硬脂酸组合以形成骨架。

太阳城集团如果所述蜡与其它骨架形成组分组合,则所述其它骨架形成组分的量为所述缓释部分的约1重量%至约15重量%,优选为所述缓释部分的约2重量%至约8重量%。

所述缓释部分还可以与其它添加剂和/或赋形剂(统称为“添加剂”)组合,以产生API从所述缓释部分的适合的释放或者辅助压片过程。适合的添加剂包括酸化剂、粘合剂、填料、渗透剂、稀释剂、吸收剂、着色剂、染料、色素、崩解剂、分散剂、密封剂、助流剂(flow aid)、硬化剂、渗透促进剂、缓和剂、稳定剂、压片填充剂、助流剂(glidant)、润滑剂、增塑剂、稳定剂、抗粘着剂和润湿剂。所用的任何添加剂都必须是药学上可接受的,并且与所述API、蜡和其它骨架形成组分相容。此外,在这些参数内,可以在本发明的缓释部分中使用添加剂的任意组合。

可以通过本领域已知的方法加入添加剂,例如通过直接与所述蜡系缓释材料和活性成分混合,或者通过在混合含有所述蜡系缓释材料和活性成分的颗粒时加入所述添加剂。

适合的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糖类(例如乳糖)、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、预胶化淀粉、海藻酸钠、玉米醇溶蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、丙烯酸聚合物、聚环氧乙烷等,或它们的混合物。

适合的崩解剂包括海藻酸、交联羧甲基纤维素、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)和淀粉羟乙酸钠。

适合的润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油、苯甲酸钠和硬脂酰醇富马酸钠。

适合的填料包括羧甲基纤维素、抗坏血酸、谷氨酸、磷酸、山梨酸、酒石酸、柠檬酸三乙酯、电解质、蔗糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、微晶纤维素、果糖、木糖醇、淀粉等,或它们的混合物。

太阳城集团适合的酸化剂包括有机酸和无机酸,例如酒石酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸和盐酸甘氨酸。

适合的润湿剂包括聚乙二醇以及它们的酯或醚;阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠;正十二烷基硫酸、正十四烷基硫酸、正十六烷基硫酸、正十四烷氧乙基硫酸(n-tetradecyloxyethyl sulfate)、正十六烷氧乙基硫酸(n-hexadecyloxyethyl sulfate)或正十八烷氧乙基硫酸(n-octadecyloxyethyl sulfate)的钠盐、钾盐或镁盐;正十二烷磺酸的钠盐、钾盐或镁盐;正十四烷磺酸、正十六烷磺酸或正十八烷磺酸的钠盐、钾盐或镁盐等等。

在一些实施方案中,所述缓释部分可以包含API、蜡、另一骨架形成组分、填料、崩解剂和酸化剂。在其它实施方案中,所述API和蜡与硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和琥珀酸组合。在其它实施方案中,所述API和蜡与硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、琥珀酸和润滑剂(如硬脂酸镁)组合。

太阳城集团在一实施方案中,将磷酸氢钙(其可以选自例如二水合物形式或无水形式)用作所述制剂的缓释部分的骨架的不溶性填料。磷酸氢钙的量可以为所述缓释部分的约3重量%w/w至约30重量%w/w。在另一实施方案中,将淀粉或微晶纤维素用作不溶性填料。

一般而言,添加剂在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约8重量%w/w至约80重量%w/w,优选为所述缓释部分的约9重量%w/w至约60重量%w/w,最优选为所述缓释部分的12重量%w/w至约40重量%w/w。

速释部份

太阳城集团将所述缓释部分与速释部分结合,使得在口服给药时或在口服给药后很短的太阳城集团内能够达到所述API的治疗上有益的血液水平。术语“速释”指这一事实,即没有例如通过保护性包衣或通过将所述API包埋入骨架中而显著地延迟API从所述制剂中的释放。设计所述速释部分,以在给药所述制剂后约3分钟至约60分钟内至少部分地释放API,优选地,设计所述速释部分,以在给药所述制剂后约5分钟至约35分钟内至少部分地释放API。

太阳城集团所述缓释制剂的速释部分包含API以及任选存在的一种或多种添加剂。可以使用任何API,包括但不限于以上列举的那些API。

太阳城集团正如所述缓释部分,在所述速释部分中的API可以以游离碱或其盐、溶剂合物或水合物,或它们的混合物的形式存在。在一些实施方案中,所述API是盐。在其它实施方案中,所述API是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、硬脂酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、葡糖酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐或甲酸盐。

所述缓释部分和速释部分中可以使用相同或不同的API。例如可以在双层片剂的速释部分中使用氨氯地平而在缓释部分中使用贝那普利。在缓释部分和速释部分中使用不同API(以任意排列)的其它非限定性实例包括诸如氨氯地平/阿托伐他汀、吡格列酮/二甲双胍、格列本脲/二甲双胍、奥美沙坦酯/氢氯噻嗪、氨氯地平/缬沙坦、米索前列醇/双氯芬酸钠、米索前列醇/吡罗昔康、群多普利/盐酸维拉帕米、赖诺普利/氢氯噻嗪以及格列本脲/二甲双胍的组合。在缓释部分和速释部分中使用不同API(以任意排列)的其它非限定性实例包括诸如阿莫西林/克拉维酸钾、盐酸右哌甲酯、盐酸安非他酮、罗格列酮/格列美脲、奥美沙坦酯/氢氯噻嗪、坎地沙坦酯/氢氯噻嗪、卡比多巴/左旋多巴、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯/依发韦仑、拉米夫定/齐多夫定、阿巴卡韦/拉米夫定、洛匹那韦/利托那韦、氯沙坦/氢氯噻嗪、曲马多/对乙酰氨基酚(acetamenophen)、奥氮平/盐酸氟西汀、羟考酮/对乙酰氨基酚、群多普利/维拉帕米、阿托伐他汀/硝苯地平、阿托伐他汀/烟酸、瑞舒伐他汀/烟酸、辛伐他汀/依折麦布以及洛伐他汀/烟酸的组合。这些在各部分中使用的不同API以游离碱、盐、溶剂合物或水合物的形式独立存在。当然对任一部分中可以包含哪种API并无限制。

本领域技术人员会认识到如果在所述缓释部分和速释部分中使用同一API,则可以在各部分中使用该API的不同的盐、溶剂合物或水合物。例如可以在一部分中使用API的盐酸盐,而在另一部分中使用同一API的柠檬酸盐。类似地,可以在一部分中使用API的游离碱,而在另一部分中使用同一API的盐、溶剂合物或水合物。

不论所述速释部分中的API与所述缓释部分中的API是否相同,所述速释部分中的API可以以两种形式(例如游离碱和盐)的混合物存在。在一些实施方案中,所述速释部分包含API的游离碱和该API的盐。在其它实施方案中,所述速释部分包含API的游离碱和该API的盐酸盐。在其它实施方案中,所述API是环丙沙星。在其它实施方案中,所述缓释部分和速释部分二者中均包含环丙沙星。

太阳城集团API在所述速释部分中的量为所述速释部分的约5重量%w/w至约80重量%w/w,优选为所述速释部分的约55重量%w/w至约75重量%w/w,并且更优选为所述速释部分的约45重量%w/w至约70重量%w/w。

太阳城集团当所述速释部分包含API的游离碱和同一API的盐时,游离碱与盐的量的比值为约0.1:1至约1:0.1,优选为约0.4:1至约1:0.4。

所述速释部分还可以与添加剂(例如上述公开的那些添加剂)组合,以产生API从所述速释部分的适合的释放或者辅助压片过程。

太阳城集团在一些实施方案中,所述速释部分中的API与粘合剂、助流剂(flow aid)、崩解剂和助流剂(glidant)组合。在其它实施方案中,所述速释部分中的API与微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠以及胶体二氧化硅(例如由Cabot Corporation生产的)组合。

太阳城集团一般而言,添加剂在所述速释部分中的量为所述速释部分的约10重量%至约90重量%,优选为所述速释部分的约15重量%至约70重量%,更优选为所述速释部分的约15重量%至约40重量%。

最终制剂

将缓释部分和速释部分在片剂、双层片剂或胶囊剂中结合。在双层片剂的实施方案中,所述缓释部分占所述片剂的一面的至少一部分,而所述速释部分占所述片剂的另一面的至少一部分。其实,任一部分都不必占所述双层片剂的整面。本领域技术人员能够设计适合形状的双层片剂(例如圆性或椭圆形)以优化API的释放。

所述剂型还可以包含其它添加剂(例如上述的那些添加剂)以进一步改善药物释放、辅助压片过程或增加片剂的容量(bulk)。由本领域普通技术人员确定应包含的添加剂的多少以及希望通过加入添加剂而实现的目的。可以添加的其它的药学上可接受的成分包括着色剂、防腐剂、人工甜味剂、矫味剂、抗氧化剂等等。例如,可以将所述剂型用任何常规包衣进行包覆以防止片剂的粘附或使得能够在该片剂上印字。此外,可以将所述剂型用掩味剂或其它生物可降解聚合物进行包覆以使其更易吞咽。

太阳城集团在一些实施方案中,所述剂型中的缓释部分与速释部分的量的比值为约9:1至约1:9。在其它实施方案中,所述剂型中的缓释部分与速释部分的量的比值为约7:1至约1:7。在其它实施方案中,所述剂型中的缓释部分与速释部分的量的比值为约5:1至约1:5。

API的总量或最终制剂中的任一部分的量可以取决于所期望的剂量而变化。所用的API的总量取决于患者的年龄、体重、性别、身体状况、疾病或任何其它医疗标准。如由患者的医疗提供者确定,每天可以给药一次或多次本发明的缓释制剂。本发明的剂型适于一天两次给药。

在本发明的一些实施方案中,所述缓释制剂提供水性介质中的溶出曲线,使得在约1小时后释放了约5%至约75%的API;并且在约6小时后释放了约25%至约100%的API。所述溶出介质和设备如下:900mL,0.1N HCl37℃+/-0.5℃,2搅拌桨50rpm。

太阳城集团在其它实施方案中,所述缓释制剂提供水性介质中的溶出曲线,使得在约0.25小时后从所述缓释制剂中释放了约0%至约20%的API;在约0.5小时后释放了约15%至约35%的API;在约1小时后释放了约35%至约50%的API;在约2小时后释放了约50%至约75%的API;在约6小时后释放了约60%至约85%的API;并且在约8小时后释放了超过80%的API。

太阳城集团在其它实施方案中,所述缓释制剂提供水性介质中的溶出曲线,使得在约0.25小时后从所述缓释制剂中释放了约0.25%至约30%的API;约0.5小时后释放了约20%至约60%的API;在约0.75小时后释放了约35%至约70%的API;在约1小时后释放了约50%至约85%的API;在约6小时后释放了约65%至约100%的API。

太阳城集团对于食物对给药本发明的药物制剂的影响进行研究。测量进食条件和空腹条件下的曲线下面积("AUCL")。AUCL是指在从太阳城集团零点到最后可计量浓度的整个API血浆浓度-太阳城集团曲线下的面积。在一些实施方案中,对于本发明的缓释制剂,空腹条件下的曲线下面积与进食条件下的曲线下面积的比值为约0.8至约1.2。在其它实施方案中,该比值为约0.9至约1.1。

还测量了进食条件和空腹条件下的峰值浓度("CPEAK")。CPEAK是指不经插值而从数据中直接得到的最大药物浓度。在一些实施方案中,对于本发明的缓释药物制剂,空腹条件下的峰值浓度与进食条件下的峰值浓度的比值为约0.8至约1.2。在其它实施方案中,该比值为约0.9至约1.1。

形成缓释制剂的方法

本发明还公开了制备所述缓释部分和速释部分以及所述剂型的方法。可以通过相同或不同的方法制备所述缓释部分和速释部分。这些方法一般为本领域技术人员所知。

一般而言,通过制粒,优选通过热熔融制粒来制备所述缓释部分。在制粒过程中可以以任何顺序加入所述成分。可以以任何常规方式进行制粒以生产混合物。例如,可以利用配有行星混合器的夹套钵(jacketed bowl)或利用热熔融挤出机或流化床制粒机进行制备,包衣,并在双壳混合器、V型混合器、双锥体混合器、螺带式混合器等中进行混合。

在一实施方案中,将蜡(以及任选存在的骨架形成组分)加入到配有立式压板安装式混合器(clamp mount mixer)的夹套混合罐中。将这些材料加热到一定温度,所述温度取决于蜡和其它组分的类型。在一些实施方案中,将所述组分加热到80℃至165℃的温度。将这些材料混合以产生熔融溶液。

加入API,混合,并用该熔融溶液制粒。然后冷却该缓释部分颗粒或使其冷却,以产生冷却的缓释材料。

然后研磨该冷却的缓释材料以产生粉碎的缓释材料。此时,将添加剂与该粉碎的材料混合,卸料,然后过筛以产生缓释制剂混合物。可以将其进一步加工以形成颗粒、小球、微胶囊、丸剂等。

太阳城集团一般而言,通过制粒,优选通过湿法制粒来制备所述速释部分。首先生产制粒悬浮液。可以将添加剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)加入该制粒悬浮液中。将API和任意添加剂加入到钵中,混合,并用该制粒悬浮液制粒。然后利用流化床干燥器干燥该速释颗粒,研磨,与任何添加剂组合/混合,卸料,然后过筛。可以将其进一步加工以形成颗粒、小球、微胶囊、丸剂等。

通过其各自的制粒工艺制备的缓释部分和速释部分大致具有以下的粒度分布:

  缓释部分 速释部分 筛眼孔径(目) 筛上保留%(%Retain on) 筛上保留% #20 1 1 #40 32 25 #60 19 17 #80 11 9 #100 5 4 #140 9 10 盘(pan) 23 34

在一些实施方案中,所述缓释部分中的大部分颗粒的粒度为至少约40目。在其它实施方案中,所述速释部分中的大部分颗粒的粒度为至少约40目。在其它实施方案中,所述缓释部分和速释部分中的全部颗粒的大部分的粒度为约40目至约140目。

为了生产双层片剂,例如在旋转双层片剂压片机上将所述缓释部分和速释部分压片。可以在此时添加任意其它添加剂或润滑剂。然后用一种或多种包衣溶液将该压制片剂包衣。例如,包衣溶液可以包含获自的Clear并且可应用于该双层片剂中。

或者,如本领域技术人员所知,可以将适量的缓释部分和速释部分(颗粒、微粒、小球、丸剂、微胶囊等)在胶囊中结合。

实施例

实施例1-4:

太阳城集团表1显示环丙沙星双层片剂,实施例1-4各包含缓释部分和速释部分。

表1:

实施例1-4各在双层片剂中包含缓释部分和速释部分。这些实施例中的每一个的缓释部分均包含环丙沙星的游离碱和盐酸盐的混合物。从巴西棕榈蜡和硬脂酸的骨架中释放所述API。存在其它添加剂以辅助释放以及压片/制备过程。

太阳城集团这些实施例中的每一个的速释部分均包含环丙沙星的游离碱和盐酸盐的混合物或仅包含环丙沙星的盐酸盐。所述API与添加剂混合以辅助释放和压片/制备过程。加入纯净水,然后在处理期间将其除去。

缓释部分在这些双层片剂中的量为所述片剂的约65重量%至约67重量%。

对实施例1进行介质溶出(media dissolution)研究,该研究表明从所述双层片剂中的溶出是取决于pH的。

太阳城集团对实施例1和4的制剂进行其它溶出研究。表2显示包衣双层片剂(实施例1和4)以及未包衣双层片剂(实施例1)的溶出结果。用Orange Opadry IITM(85F13899)和/或Clear OpadryTM(YS-1-7006)(二者均可获自ColorCon)将这些片剂包衣。在以下条件下进行该溶出研究:900mL,0.1N HCl37℃+/10.5℃,USP装置2(搅拌桨)50rpm。

表2:

实施例5-8:

太阳城集团表3显示与实施例1-4中的那些缓释部分类似的缓释部分。这些缓释部分可以与速释部分(例如实施例1-4中的那些速释部分)结合。当然,任何速释部分均可与实施例5-8的缓释部分结合,即使速释部分包含不同的API。

表3

太阳城集团实施例5-8中的缓释部分各包含环丙沙星游离碱和环丙沙星盐酸盐的混合物。从包含巴西棕榈蜡和硬脂酸的骨架中释放所述API。这些缓释部分可以与速释层结合。

表4显示API从实施例5-8的缓释部分或片剂中溶出的研究结果(在这些溶出研究中没有结合速释部分)。

表4:

  实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 0.25小时 25% 23% 23% 30 0.5小时 41% 41% 42% 54 0.75小时 56% 52% 58% 71 1.0小时 70% 64% 70% 84 1.5小时 90% 84% 92% 98 2.0小时 99% 96% 97% 100 4.0小时 102% - - 101 6.0小时 103% - - 103

实施例5-8的溶出条件如下:900mL,0.1N HCl37℃+/-0.5℃,USP装置2(搅拌桨)50rpm。

实施例9-11:

实施例9至11显示包含环丙沙星游离碱和环丙沙星盐酸盐的缓释整体骨架(monolithic matrix)。如下表5所示,从包含硬脂酸、巴西棕榈蜡和聚乙二醇的骨架中释放所述API。

表5

太阳城集团实施例9至11可以在片剂或胶囊剂中与本发明的速释部分结合。

实施例12和13(表6)显示两种不同巴西棕榈蜡水平(10%和5%)的效果。也通过热熔融制粒制备实施例12和13。将聚乙二醇8000与巴西棕榈蜡和硬脂酸混合以形成骨架。通过#18目的筛子将冷却的干燥颗粒过筛,然后与颗粒外添加剂混合,并利用carver压片机压片。

表6:

太阳城集团利用与以上实施例中相似的溶出条件进行实施例12和13的溶出研究(见表7)。

表7:

  实施例12 实施例13 0.25小时 20% 36% 0.5小时 33% 57% 0.75小时 43% 75% 1小时 54% 84% 1.5小时 70% 89% 2小时 84% 91% 4小时 93% 91% 6小时 94% 91%

实施例14(表8)提供通过制粒而制备的整体体系(monolithic system)。在该实施例中,将环丙沙星盐酸盐和环丙沙星碱混合,并在夹套钵中用Eudragit NE(获自Rohm&Haas)悬浮液制粒。通过菲兹研磨(fitz-milling)研磨冷却的干燥颗粒,并与颗粒外添加剂(包括微晶纤维素(获自FMC Bio Polymer)、二水合磷酸氢钙(Emcompress)、胶体二氧化硅以及硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠(94/6))混合,并压片。

表8:

太阳城集团实施例15和16(表9)在缓释部分中使用巴西棕榈蜡和硬脂酸作为用于API释放的骨架。在制粒过程中将琥珀酸掺入该骨架。

表9:

太阳城集团实施例17(表10)在缓释部分中使用巴西棕榈蜡和硬脂酸作为用于API释放的骨架。在制粒过程中将较高量的琥珀酸掺入该骨架。与实施例15和16相比,以下实施例中的缓释部分中的API的量有所增加。

表10:

利用与以上实施例中相似的溶出条件进行对实施例15、16和17(见表10)的溶出研究。

表11:

太阳城集团   实施例15 实施例16 实施例17 0.25小时 50% 47% 39% 0.5小时 64% 62% 50% 0.75小时 79% 78% 60% 1小时 92% 89% 72% 1.5小时 98% 97% 93% 2小时 98% 98% 98% 4小时 100% 99% 99% 6小时 101% 101% 100%

太阳城集团对环丙沙星缓释双层片剂的生物等效性研究

对健康志愿者进行体内单剂量空腹生物等效性研究,将本发明的环丙沙星缓释制剂与Bayer的片剂进行比较。

在人类个体中进行所述空腹生物等效性研究。此研究的目的在于研究在空腹条件下口服给药1000mg单剂量(1×1000mg)后,本发明的环丙沙星1000mg缓释片剂相对于Bayer的XR 1000mg片剂的生物等效性。利用35名年龄在18岁至50岁之间的不吸烟的健康个体完成此次生物等效性研究(开放的、单剂量、随机的、二周期、双向交叉(two-treatment crossover))。在服药前(服药前30分钟内)、服药0.25小时、0.5小时、0.75小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、24小时、36小时和48小时后将系列血样(1×10mL)收集到抗凝测定用管(heparinized tube)中。该数据的统计学分析表明,90%置信区间在自然对数转换参数LNAUCL、LNAUCI和LNCPEAK的80%和125%的可接受生物等效范围内。此项研究证明,在空腹条件下口服给药1000mg单剂量(1×1000mg)后,本发明的环丙沙星1000mg缓释制剂与Bayer的XR 1000mg片剂是生物等效的。

太阳城集团表12显示在空腹条件下口服给药1000mg单剂量(1×1000mg)的(本发明的)环丙沙星缓释片剂后,35名健康个体中的平均环丙沙星药代动力学参数。

表12:

还在健康人类个体中进行进食条件下的生物等效性研究。此研究的目的在于研究在进食条件下口服给药1000mg单剂量(1×1000mg)后,本发明的环丙沙星缓释制剂相对于Bayer的XR 1000mg片剂的生物等效性。利用34名年龄在18岁至56岁之间的不吸烟的健康个体完成此次生物等效性研究(开放的、单剂量、随机的、二周期、双向交叉)。在服药前(服药前45分钟内)、服药0.25小时、0.5小时、0.75小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、24小时、36小时和48小时后将系列血样(1×10mL)收集到抗凝测定用管中。在-70℃±15℃下保存血浆样品直至运送以供分析。该数据的统计学分析表明,90%置信区间在自然对数转换参数LNAUCL、LNAUCI和LNCPEAK的80%和125%的可接受生物等效范围内。此项研究证明,在进食条件下口服给药1000mg单剂量(1×1000mg)后,本发明的环丙沙星1000mg缓释片剂与Bayer的XR 1000mg片剂是生物等效的。

表13显示在进食条件下口服给药1000mg单剂量(1×1000mg)的本发明的环丙沙星缓释片剂后,35名健康个体中的平均环丙沙星药代动力学参数。

表13:

太阳城集团将组成上与上述1000mg制剂成比例的500mg制剂制备并给药。在33名健康个体中进行空腹条件下的生物利用度研究。此项研究表明,在空腹条件下口服给药500mg单剂量(1×500mg)后,本发明的环丙沙星500mg缓释片剂与Bayer的XR 500mg片剂是生物等效的。表14显示在空腹条件下口服给药500mg单剂量(1×500mg)的本发明的环丙沙星缓释制剂后,34名健康个体中的平均环丙沙星药代动力学参数。

表14:

相信当所述API是环丙沙星时,本发明的制剂提供与用Bayer的产品所达到的溶出曲线相似的溶出曲线。同样地,当所述API是环丙沙星时,可以认为本发明的制剂中的一些与生物等效。尽管如此,本申请不限于包含环丙沙星的制剂。

尽管参考具体实施方案对本发明进行描述,但应当理解,这些实施方案仅仅是说明本发明的原理和应用。因此应当理解,可以在不背离如所附权利要求所定义的本发明的精神和范围的情况下,对所述说明性实施方案进行多种修改,并且可以设计其它排列。

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