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一种新型复方安眠控释制剂的释放方式及其制备方法.pdf

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一种 新型 复方 安眠 控释 制剂 释放 方式 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201510252296.0

申请日:

20150518

公开号:

CN104906063A

公开日:

20150916

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/36,A61K31/4985,A61K31/4375,A61K47/36,A61P25/20 主分类号: A61K9/36,A61K31/4985,A61K31/4375,A61K47/36,A61P25/20
申请人: 泰州越洋医药开发有限公司
发明人: 闻晓光,范军,叶强,李伟谊,王姝,张晨梁
地址: 225300 江苏省泰州市中国药城药城大道1号双子楼1210室
优先权: CN201510252296A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201510252296.0

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种新型复方安眠药,包括速释释药层和缓控释释药层。两层分别含有相同或不同的安眠药,并且该双层片表现了15min的快速溶出和2h后达4小时的缓慢溶出。服用本发明,患者可以达到快速入睡和防止早醒的双重治疗效果。

权利要求书

1.一种复方安眠控释制剂,控释制剂为内外包层片,其特征在于内层片有孔或无孔。2.根据权利要求1,该制剂内层有孔。3.根据权利要求1,该制剂含有两种药物活性成分,其特征在于,两种活性成分先后释放,第一次释放API1,15 min释放≥60%;第二次释放API2,0~2 h,释放≤20%,3~6 h释放≥80%。4.根据权利要求1,第一次释放API1,15 min释放≥60%;第二次释放API2,0~2 h,释放≤20%,4~6 h释放≥80%。5.根据权利要求1,第一次释放API1,15 min释放≥60%;第二次释放API2,0~2 h,释放≤20%,5~6 h释放≥80%。6.根据权利要求1,复方控释制剂其组成为:先释放部分:后释放部分:根据权利要求1,复方控释制剂的制备方法如下:先压调试内层片,包肠溶衣,再压速释外层片。7.根据权利要求1,本发明用于治疗失眠加早醒的症状。8.服用后,能让患者快速入睡,并且防止患者早醒。9.根据权利要求6,本发明除了治疗早醒外,还能治疗第二天上午的“宿醉”现象。10.根据权利要求1,本发明中的药物活性成分API1和API2可以为不同的药物,也可以为同一药物。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种新型复方安眠控释制剂的释放方式、制剂组成和该制剂的制备方法。

背景技术

据世界卫生组织对14个国家15个地区的25916名在基层医疗就诊的病人进行调查,发现有27%的人有睡眠问题。据报道,美国的失眠发生率高达32%至50%,英国为10%至14%,日本为20%,法国为30%,中国也在30%以上。失眠的症状一般表现为入睡困难、睡眠表浅、易醒、早醒等。

早醒是睡眠的障碍的一种,表现为较自身睡眠规律的苏醒太阳城集团提前醒来且不能再入睡。一般比正常情况早2~3 h或更长太阳城集团。目前速释的安眠药往往释放较快,无法治疗早醒症状。但如果服用具有缓释作用的安眠药物以延长睡眠太阳城集团,往往又会造成次日早晨的药物残余效应,影响正常工作、生活。为了给失眠患者提供一种优质、有效的治疗方案,研制一种新型复方安眠药。其具有两次释放:第一次快速释放活性成分,使患者能够快速入睡;第二次在服用几小时后缓慢释放,从而防止患者早醒。

镇静安眠药一共有三代,第一代镇静安眠药包括了巴比妥类、水合氯醛、三溴合剂和安泰乐等。巴比妥类是最早出现的镇静安眠药,苯巴比妥价格比较低,临床上主要用于镇静和抗癫痫作用,因其即使短期服用,停药后易形成依赖,不良反应相比苯二氮?类和其他类较大,且苯巴比妥是肝酶诱导剂,和其他药物合用会影响其代谢,临床使用中大多已被苯二氮?类药物所取代。 第一代镇静安眠药中,水合氯醛引起没有太大的副作用,而被广泛用于临床试验和快速催眠中,安泰乐适合自主神经功能紊乱的患者。起中巴比妥类的苯巴比妥可对他催眠药进行替代与递减治疗,多用治疗于儿童睡行症、睡惊症和梦魇等疾病,还能用于拮抗麻黄素、苯丙胺、氨茶碱等药物的中枢兴奋不良反应。

  第二代镇静安眠药主要是指苯二氮?类镇静催眠药。 苯二氮?类镇静催眠药是临床上最常用的一种镇静、催眠和抗焦虑药。该类药物中前期开发的有甲喹酮、甲丙氨醋、氯氮?、地西泮、舒必利、三唑仑、咪达唑仑、氟西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮等。该类药物能迅速诱导患者入睡,减少夜间觉醒次数,延长顾眠太阳城集团和提高睡眠质量。治疗指数级高,且对内脏毒性低,能够安全使用。目前为止,该类药物仍是治疗失眠常用的药物。

  苯二氮?类药物各有特点。如三唑仑:吸收快,起效快,无蓄积,无后遗作用,是较理想的催眠药物;但缺点是半衰期短,用药后易产生清晨失眠和白天焦虑。氟西泮:半衰期较长,很少发生清晨失眠与白天焦虑,但由于其主要代谢产物有活性,且活性代谢产物半衰期长达47~100 h,故易蓄积。

第三代镇静催眠药物主要包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆。20世纪80年代后期,人们开发了唑吡坦类药物。该类药物能显着缩短入睡太阳城集团,减少夜间觉醒次数,改善睡眠质量,同时也极少产生“宿醉”现象,不影响次日的生活工作。而且该类药物无成瘾性,使用较为安全,受到广大群众的喜爱。这类较安全的催眠药包括佐匹克隆(思梦还)、扎来普隆(恩诺欣)、唑吡坦(思诺思)等。

太阳城集团目前,国内外缓控释制剂的研究已经较为成熟,缓控释制剂的优势在于能在较长太阳城集团内维持体内药物有效浓度,降低药品不良反应,提高患者用药的依从性,但是缓控释制剂较普通制剂也有不足之处,如释药缓慢、起效慢等。近年来,国内外开始研制一种具有两个不同释放相的双相释药系统(Biphasic drug delivery system),也称双释放制剂,以期同时实现速释和缓释、双相控释、速释和定时释放的作用。

太阳城集团双相释药系统的特点:1、调节药物的累积释放度,发挥长效作用;2、减少副作用、减轻胃肠道刺激;3、提高生物利用度;4、多种成分协同作用。如2014年,中国药科大学李娟等发明了一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释给药系统(CN 103976972 A)。该系统及其组合物包括:A、亚微米固体分散药物;B、增溶体系含药内层片;C、脉冲控释部分(由亲水性隔离衣层、疏水性控释衣层和肠溶衣层组成)。该脉冲给药系统在肠内快速溶解和透过生物膜高效转运,能形成脉冲血药浓度峰,生物利用度提高,脉冲延释太阳城集团为2~3 h,主要用于治疗中老年性早醒疾病。

发明内容

太阳城集团本发明提供一种新型复方安眠控释制剂的释放方式及其制备方法。目的在于填补目前安眠药治疗效果的不足。该复方控释片用于治疗失眠,患者服用后能达到快速入睡和防止早醒的双重效果。

太阳城集团本发明为一种新型复方安眠控释制剂,含有两种不同的药物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredients,APIs)。其特征在于,两种活性成分先后释放。第一次释放API1,15 min释放≥80%;第二次释放API2,0~2 h,释放≤10%,5~6 h释放≥90%。

本发明的新型控释片,包括带贯穿孔的内层片、包在内层片外的功能型包衣和含药外壳层。所述的内层片包括活性药物和缓释材料,所述的功能型包衣包括包衣材料,所述的外壳包括另一种活性药物。复方控释制剂其组成为:

先释放部分:

后释放部分:

太阳城集团复方控释制剂的制备方法如下:先压缓释内层片,再压速释外层片。

附图说明

太阳城集团图1该复方安眠控释制剂的结构示意图。

太阳城集团图2实施例1的体外溶出曲线(释放度-太阳城集团)。

太阳城集团图3 实施例2的体外溶出曲线(释放度-太阳城集团)。

太阳城集团图4 实施例3的体外溶出曲线(释放度-太阳城集团)。

图5 实施例4的体外溶出曲线(释放度-太阳城集团)。

太阳城集团图6 实施例5的体外溶出曲线(释放度-太阳城集团)。

图7 实施例6比格犬体内的平均血药浓度-太阳城集团曲线。

太阳城集团图8对比例1的体外溶出曲线(释放度-太阳城集团)。

图9对比例1的体内药物代谢血药浓度-太阳城集团曲线。

图10 对比例2的体外溶出曲线(释放度-太阳城集团)。

太阳城集团图11 对比例3的体外溶出曲线(释放度-太阳城集团)。

具体实施方式

本发明中的药物溶出检测方法:按照中国药典2010 版二部附录XD 释放度测定第一法(用于缓释、控释、迟释制剂),将药片投入900 mL 0.1 mol/L 盐酸溶液中,浆法,50 rpm/min,37℃,在规定取样点吸取适量溶出液计算药片累计释放度,绘制溶出曲线。

实施例1

太阳城集团本实施例的控释片如图1所示,包括内层片和含药外壳,内层片为一个缓释层的有孔片。

太阳城集团控释片的成分和含量如下:按照1000片计,每片重450 mg。

含药外壳:

有孔内层片:

制备方法:

太阳城集团1、将内层片原辅料按照处方进行称量,充分混合后备用;选择两种型号的冲头,Ⅰ号冲头直径小于Ⅱ号;

太阳城集团2、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅰ,调整压片机填充深度和压片力,压制内层片,片重为每片150 mg,内层片硬度80 N;

3、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅱ,调整压片机工艺参数,将压制好的内层片先放置在冲模中央,填加混合好的包衣材料,压制药片,使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆盖,药片总重450 mg,硬度100 N。

太阳城集团检测药物溶出,溶出曲线见图2。从图2可以看出:控释片有两次释放,分别为外壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦,15 min释放≥90%;第二次释放的酒石酸唑吡坦,0~2 h,释放≤10%,5~6 h释放≥80%。

太阳城集团实施例1中,控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成,能达到两次释放的效果。且6个平行片剂之间重复性好,RSD值<2%。实施例1中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物,两次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。

实施例2

本实施例的控释片如图1所示,包括内层片和含药外壳,内层片为一个缓释层的有孔片。

太阳城集团控释片的成分和含量如下:按照1000片计,每片重450 mg。

含药外壳:

有孔内层片:

制备方法:

1、将内层片原辅料按照处方进行称量,充分混合后备用;选择两种型号的冲头,Ⅰ号冲头直径小于Ⅱ号;

2、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅰ,调整压片机填充深度和压片力,压制内层片,片重为每片150 mg,内层片硬度80 N ;

3、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅱ,调整压片机工艺参数,将压制好的内层片先放置在冲模中央,填加混合好的包衣材料,压制药片,使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆盖,药片总重450 mg,硬度100 N。

太阳城集团检测药物溶出,溶出曲线见图3。从图3可以看出:控释片有两次释放,分别为外壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦,15 min释放≥80%;第二次释放的酒石酸唑吡坦,0~2 h,释放≤10%,5~6 h释放≥80%。

实施例2中,控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成,能达到两次释放的效果。实施例2中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物,两次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。

实施例3

本实施例的控释片如图1所示,包括内层片和含药外壳,内层片为一个缓释层的有孔片。

太阳城集团控释片的成分和含量如下:按照1000片计,每片重450 mg。

含药外壳:

有孔内层片:

制备方法:

太阳城集团1、将内层片原辅料按照处方进行称量,充分混合后备用;选择两种型号的冲头,Ⅰ号冲头直径小于Ⅱ号;

太阳城集团2、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅰ,调整压片机填充深度和压片力,压制内层片,片重为每片150 mg,内层片硬度80 N ;

太阳城集团3、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅱ,调整压片机工艺参数,将压制好的内层片先放置在冲模中央,填加混合好的包衣材料,压制药片,使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆盖,药片总重450 mg,硬度100 N。

太阳城集团检测药物溶出,溶出曲线见图4。从图4可以看出:控释片有两次释放,分别为外壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦,15 min释放≥90%;第二次释放的酒石酸唑吡坦,0~2 h,释放≤10%,5~6 h释放≥80%。

实施例3中,控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成,能达到两次释放的效果。实施例3中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物,两次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。

实施例4

本实施例的控释片如图1所示,包括内层片和含药外壳,内层片为一个缓释层的有孔片。

控释片的成分和含量如下:按照1000片计,每片重450 mg。

含药外壳:

有孔内层片:

制备方法:

太阳城集团1、将内层片原辅料按照处方进行称量,充分混合后备用;选择两种型号的冲头,Ⅰ号冲头直径小于Ⅱ号;

太阳城集团2、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅰ,调整压片机填充深度和压片力,压制内层片,片重为每片150 mg,内层片硬度80 N ;

太阳城集团3、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅱ,调整压片机工艺参数,将压制好的内层片先放置在冲模中央,填加混合好的包衣材料,压制药片,使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆盖,药片总重450 mg,硬度100 N。

检测药物溶出,溶出曲线见图5。从图5可以看出:控释片有两次释放,分别为外壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦,15 min释放≥90%;第二次释放的酒石酸唑吡坦,0~2 h,释放≤10%,5~6 h释放≥80%。

太阳城集团实施例4中,控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成,能达到两次释放的效果。实施例4中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物,两次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。

实施例5

太阳城集团本实施例的控释片如图1所示,包括内层片和含药外壳,内层片为一个缓释层的有孔片。

控释片的成分和含量如下:按照1000片计,每片重450 mg。

含药外壳:

有孔内层片:

制备方法:

1、将内层片原辅料按照处方进行称量,充分混合后备用;选择两种型号的冲头,Ⅰ号冲头直径小于Ⅱ号;

太阳城集团2、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅰ,调整压片机填充深度和压片力,压制内层片,片重为每片150 mg,内层片硬度80 N;

3、使用旋转式压片机,安装冲头Ⅱ,调整压片机工艺参数,将压制好的内层片先放置在冲模中央,填加混合好的包衣材料,压制药片,使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆盖,药片总重450 mg,硬度100 N。

检测药物溶出,溶出曲线见图6。从图6可以看出:控释片有两次释放,分别为外壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的右佐匹克隆,15 min释放≥90%;第二次释放的酒石酸唑吡坦,0~2 h,释放≤10%,5~6 h释放≥90%。

实施例5中,控释片由含右佐匹克隆的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成,能达到两次释放的效果。实施例5中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物,两次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。

实施例6

将实施例1进行动物 药物代谢实验。该动物药代实验由中国药科大学药物代谢研究中心设计并实施。

、实验动物太阳城集团:

受试动物为2只比格犬,上海新冈实验动物场提供,动物许可证号:SCXK(沪)2012-0009。动物试验部分在东南大学实验动物中心进行,该动物实验中心使用许可证号为:SYXK(苏)2010-0004。所有受试动物单只分笼饲养,自然光照,给以标准颗粒饲料和清洁饮水。给药前两周至整个试验过程结束未服任何其他药物。

表1. 实验动物太阳城集团

动物编号 1# 2# 性别 雄 雌 体重(kg) 10.0 9.8

2、实验方法:

太阳城集团比格犬口服实施例1,每只比格犬的给药量为11片,给药时以30ml水送服。

于给药前取空白血,于给药后0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、7 h、8 h、10 h、12 h、24 h、36 h从前肢静脉取血2.5 mL,于4000 rpm离心10 min,取血浆1 mL,-20℃保存供测试。

太阳城集团、化合物的LC-MS/MS检测方法

质谱条件

太阳城集团LC-MS/MS进行测定,离子源为Turbo Spray源,喷雾电压5500V,加热毛细管温度为250℃;帘气为20;GS1为20;GS2为20;CAD为10;去簇电压分别为100V(唑吡坦),114V(内标);碰撞能(CE)分别为48eV(唑吡坦)、30eV(内标)。扫描方式为多级反应监测(MRM),用于定量分析的离子反应分别为m/z 308.1→235.0(唑吡坦)、m/z 285.3→154(内标,地西泮)。

3.2 色谱条件

色谱柱:Hedera ,150×2.1 mm,5 μm Ser.No:C981210513;柱温40℃;流动相A为水相,流动相B为乙腈,梯度洗脱0~0.6 min,B 10%;0.6~2.1 min,B 80%;2.1~3.5 min,B 80%;3.5~5.50 min,B 10%;5.5~6.5 min,B 10%,6.50 stop。流速为0.35 mL/min。

样品处理方法

太阳城集团从-20℃冰箱中取出血浆样品,在室温下自然融化。待血浆完全融化后,将血浆样品于涡旋仪上涡旋30 s,取血浆样品50 μL于试管中加入100 μL乙腈及 50 μL含50 ng/mL内标(地西泮)的乙腈,震荡3 min,于16000 rpm离心10 min, 取上清10 μL进样,测定唑吡坦的血药浓度。

太阳城集团3.4 药代动力学参数的计算方法:

DAS 2.0药代动力学专业软件,以统计矩方法进行运算,求得每只动物相应的药动学参数。

、实验结果

血药浓度测定

太阳城集团4.1.1灌胃给予比格犬实施例1后体内唑吡坦血药浓度测定结果见表2。

太阳城集团表2灌胃给予比格犬实施例1后体内唑吡坦血药浓度(ng/ml)

太阳城集团 Time(h) Dog1 Dog2 Mean 0 0 0 0 0.5 3.63 12 7.815 1 5.69 8.79 7.240 2 2.6 2.16 2.380 3 2.51 1.61 2.060 4 3.37 1.26 2.315 5 0.84 1.04 0.940 6 0.859 0.756 0.808 7 0.926 0.935 0.931 8 0.888 0.614 0.751 10 0.994 0.786 0.890 12 0.812 0.831 0.822 24 0.431 0.378 0.405 36 1.12 0.679 0.900

    2只犬服用本发明实施例1后的体内平均血药-太阳城集团浓度曲线见图7。

药动参数

太阳城集团4.2.1灌胃给予比格犬本发明实施例1后体内唑吡坦血药浓度测定结果见表3。

表3 口服给予实施例1后唑吡坦在比格犬体内的药代动力学参数

5、实验结论

太阳城集团本实验中可以观察到比格犬灌胃给予实施例1后,两只比格犬的AUC,T1/2,CLZ等药动参数基本相同,通过作图发现模型药唑吡坦在两只比格犬体内的动力学特征为:比格犬灌胃后平均血药浓度曲线出现双峰,推测有可能实施例1在比格犬体内由于制剂的速释和缓释功效而出现双峰。

太阳城集团对比例1为专利US 6514531 B1中的实施例3,其为酒石酸唑吡坦缓释片(AMBIEN CR)制剂专利。该制剂为包括含酒石酸唑吡坦的速释层和含酒石酸唑吡坦的缓释层。该制剂的体外溶出曲线见图8,其特征与实施例1相似。但从体内药物代谢血药浓度-太阳城集团曲线(图7、图9)可以看出,实施例1较对比例1的突出优点在于,在体内也可以达到两次释放的效果。

对比例2

太阳城集团购买市售的酒石酸唑吡坦片(思诺思,赛诺菲(杭州)制药有限公司),取6片做溶出检测,取平均值绘制体外溶出曲线,结果见图10。

从图2和图10对比可以看出,实施例1较市售的酒石酸唑吡坦普通片有显著的优势——具有两次释放:第一次快速释放,能使活性成分快速起效;第二次缓慢释放使得活性成分持续释放。结合实施例6(图8)可知,实施例1与对比例2对比,能达到快速入睡和防止早醒的双重效果。

对比例3

太阳城集团购买市售的右佐匹克隆片(文飞,江苏天士力帝益药业有限公司),取6片做溶出检测,取平均值绘制体外溶出曲线,结果见图11。

太阳城集团由图11看出,对比例3在15 min内快速释放完全。与实施例5比较,虽然右佐匹克隆都是快速释放,但实施例5中2 h后还有一次酒石酸唑吡坦的缓慢释放。因此可以达到两次释放,从而起到快速见效和持续效果的目的。

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