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一种抑制酗酒者的脱瘾综合症和饮酒欲望并预防健康人体滥用酒精的组合物.pdf

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一种 抑制 酗酒 综合症 饮酒 欲望 预防 健康 人体 滥用 酒精 组合
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN98810325.7

申请日:

19980918

公开号:

CN1276704A

公开日:

20001213

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A23L1/302,A23L1/305,A61K31/205 主分类号: A23L1/302,A23L1/305,A61K31/205
申请人: 希格马托制药工业公司
发明人: A·法希,C·卡瓦萨
地址: 意大利罗马
优先权: RM97A000594
专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 黄革生
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN98810325.7

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法律状态类型:

摘要

公开了一种含有L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其药理学可接受的盐的联合组合物,它可以作为抑制酗酒者的脱瘾综合症和饮酒欲望的药物组合物,并可以作为预防基本健康的个体,尤其是年轻人滥用酒精的饮食补充物、健康食品或营养品。

权利要求书

1.一种可口服或胃肠外给药的组合物,其中含有L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其药理学可接受的盐的混合物。2.根据权利要求1所述的组合物,其作为抑制酗酒者的脱瘾综合症和饮酒欲望的药物。3.根据权利要求1所述的组合物,其作为饮食补充物、健康食品、医疗食品、营养品或其组分用于预防酒精在基本健康的人体中滥用。4.根据权利要求1、2或3所述的组合物,其中L-肉碱:乙酰L-肉碱∶丙酰L-肉碱或其药理学可接受的盐的摩尔比为6∶4∶1至3∶2∶1。5.根据权利要求4所述的组合物,其中所述的比例为5∶4∶1。6.根据权利要求4或5所述的组合物,在其单位剂量剂型中含有0.44-0.66g L-肉碱内盐;0.12-0.18g丙酰L-肉碱内盐,或者等摩尔量的其药理学可接受的盐。7.根据上述任一权利要求所述的组合物,其中L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱的药理学可接受的盐选自以下物质:氯化物;溴化物;碘化物;天冬氨酸盐,尤其是酸性天冬氨酸盐;柠檬酸盐,尤其是酸性柠檬酸盐;酒石酸盐;磷酸盐,尤其是酸性磷酸盐;富马酸盐,尤其是酸性富马酸盐;甘油磷酸盐;葡萄糖磷酸盐;乳酸盐;马来酸盐,尤其是酸性马来酸盐;乳清酸盐;草酸盐,尤其是酸性草酸盐;硫酸盐,尤其是酸性硫酸盐;三氯乙酸盐;三氟乙酸盐和甲磺酸盐。8.根据上述任一权利要求所述的组合物,其中含有食物补充物、维生素、辅酶和矿物质。9.L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其药理学可接受的盐的联合制剂在制备用于抑制酗酒者的脱瘾综合症和饮酒欲望的药物方面的应用。10.L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其药理学可接受的盐的联合制剂在制备用于预防基本健康个体滥用酒精的健康食品、医疗食品或营养品方面的应用。11.根据权利要求9或10的用途,其中L-肉碱:乙酰L-肉碱:丙酰L-肉碱或其药理学可接受的盐的摩尔比为6∶4∶1至3∶2∶1。12.根据权利要求11所述的用途,其中的摩尔比为5∶4∶1。

说明书



本发明涉及一种由L-肉碱与低级链烷酰基L-肉碱或其药理学可 接受的盐组成的用于治疗酒精中毒的联合组合物。此联合组合物抑 制脱瘾综合症(如震颤、出汗、反射亢进、恶心、焦虑和惊厥)和 对酒精的欲望的用途。

太阳城集团至今所用的治疗酒精中毒的药物均表现出较大的缺点。

太阳城集团通常用于治疗酒精脱瘾综合症的大量药物的药理学作用是相似 的。实际上,对于惯用的药物中最有用的一些,酒精已产生了交叉 耐受性。SNC抑制剂可能适用于所有治疗脱瘾综合症的病人,虽然并 不是所有的人都需要它。

曾在治疗中广泛应用的三聚乙醛,由于其讨厌的气味和一系列使 用后突然、莫名其妙的死亡而完全被废弃。

现在很少使用快速作用的巴比妥酸盐(戊巴比妥和司可巴比 妥)。

可选择的药物是苯并二氮卓类如氯化二氮卓 (Chlorodiazepoxide)和安定。然而它们表现出一个严重的缺点, 即酗酒者服用氯化二氮卓(Chlorodiazepoxide)和安定后可能中毒 并甚至产生身体的成瘾性和脱瘾综合症。

太阳城集团由于不能控制剧烈的震颤性谵妄并且会降低癫痫发作的阈值,所 以不建议使用吩噻嗪类。

太阳城集团最近,围绕双硫仑的治疗用途存在一些争论,这种物质干扰乙醛 代谢(醇氧化的中间产物)并产生其蓄积,因此引起毒性症状和严 重的不适。服用双硫仑12小时内饮酒在5-15分钟内产生面部潮 红,随后伴以面部和颈部强烈的血管舒张,并且结膜混浊、搏动性 头痛、心动过速、呼吸过度和出汗。在30-60分钟内出现恶心和呕 吐,并可能会严重到导致血压过高、头晕,有时产生晕厥或虚脱。 此反应持续1-3小时。不适的感觉如此强烈以致很少有病人在服用 双硫仑时冒险饮酒。有时此药物也引起惊厥、心率失常和心肌梗塞。

肉碱在降低实验动物的脱瘾综合症方面的功效已见报道。

Abu Murad等[英国病理学杂志(Brit.J.Pathol.)58卷第6期, 1977年12月]报道对小鼠“在给予乙醇期间的饮食中加入DL-肉 碱…显著降低了酒精脱瘾综合症的强度。”

太阳城集团Corbett等(神经药理学,23卷第2B期,269-271页,1984) 提出这样的假设:服用肉碱可以“通过阻止酒精诱发的钙/镁ATP酶 活性的变化”而抵抗“长太阳城集团服用酒精和酒精脱瘾的至少一部分影 响……”。

太阳城集团对于乙酰L-肉碱,Tempesta等(国际临床药理学研究杂志X (1/2)101-107,1990)报告了由多通道双盲安慰剂对照研究得出的 初步数据,其提示乙酰L-肉碱在降低至少禁酒一个月的长期酗酒者 的某些感知性缺陷方面可能有功效。

还未提出和验证其它链烷酰基L-肉碱,尤其是丙酰L-肉碱,在 治疗酗酒方面的功效。

太阳城集团现在已经发现一种含有L-肉碱、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱或其 药理学上可接受的盐的联合组合物不仅能够抑制酗酒者的脱瘾综合 症(如震颤、出汗、反射亢进、恶心、焦虑和惊厥)和对酒精的欲 望,也能作为一种预防手段,有效地用于基本上健康但偶尔非连续 地过度摄入酒精饮料的人。

值得注意的是本发明组合物的使用者也可以是实质上健康的个 体,尤其是年轻人,虽然在临床上不能将其认定为酒精成瘾者,但 他们偶尔也沉溺于过度摄入烈性酒精饮料,由于在一个较短的太阳城集团 里生活方式发生了深刻的变化,尤其是对于年轻人,这种情况越来 越频繁。这种现象会影响家庭生活及社会和个人关系的重要方面, 并产生甚而影响社会经济状况的令人担忧的后果。

本发明的联合组合物不仅可以作为药物组合物,也可以作为饮食 的补充物、健康食品、医疗食品(medical food)或营养品 (nutraceutical)或作为上述产品中的成分使用。那么,所述组合 物除含有L-肉碱和上述链烷酰基L-肉碱的混合物外,也可以含有其 它活性成分,如饮食补充物、维生素、辅酶、矿物质等。

太阳城集团L-肉碱/乙酰L-肉碱/丙酰L-肉碱或其药理学可接受的盐的摩尔 比为6∶4∶1至3∶2∶1。优选此比例为5∶4∶1。

在单位剂量的剂型中,此组合物含有0.44-0.66g L-肉碱内盐; 0.44-0.66g乙酰L-肉碱内盐;和0.12-0.18g丙酰L-肉碱内盐或 等摩尔的其药理学可以接受的盐。

L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱的药理学可接受的盐指这些 活性成分与不具有有害毒性或副作用的酸形成的任意一种盐。这些 酸是药学专家熟知的。

太阳城集团适宜的盐的非限定性的例子如下:氯化物、溴化物、碘化物、天 冬氨酸盐,尤其是酸性天冬氨酸盐;柠檬酸盐,尤其是酸性柠檬酸 盐;酒石酸盐;磷酸盐,尤其是酸性磷酸盐;富马酸盐,尤其是酸 性富马酸盐;甘油磷酸盐;葡萄糖磷酸盐;乳酸盐;马来酸盐,尤 其是酸性马来酸盐;乳清酸盐;草酸盐,尤其是酸性草酸盐;硫酸 盐,尤其是酸性硫酸盐;三氯乙酸盐;三氟乙酸盐和甲磺酸盐。

太阳城集团国际药理学杂志33(1986),201-217列出了FDA批准的药理 学可接受的盐,将此出版物结合于此作为参考。

由于L-肉碱及上述链烷酰基L-肉碱几乎是无毒的,因此本发明 的联合组合物不引起任何上述提及的有害的毒性或副作用。

太阳城集团以下报告的是一些将本发明的联合组合物与分别服用L-肉碱及 乙酰L-肉碱的活性进行比较的体内药理学研究的详细资料。

太阳城集团在下文中,“COMP”代表联合组合物,“LC”代表L-肉碱,“ALC” 代表乙酰L-肉碱,“PLC”代表丙酰L-肉碱。

按照Vogel试验法测定的COMP对乙醇依赖性大鼠的镇静作用

太阳城集团使用Wistar雄性大鼠(每笼5只分组),将其置于21℃连续的 亮-暗变换的条件下,喂以标准的实验室饲料。长期给这些动物没 有限制地服用10%乙醇达6个月。

使用Keppler D.等在实验分子病理学(Exp.Mol.Path.)9,279 (1968)记载的一种Vogel试验的修改方案,测定COMP是否对在寻 找乙醇的强迫性行为中包括的焦虑因素具有活性及其强度。

试验开始前,动物禁水48小时。乙醇处置停止时,将动物分为 4组,腹膜内给药:第一组(A)接受盐溶液(15ml/kg),第二组 (B)接受COMP(20mg LC+20mg ALC+4mg PLC/kg),第三组(C)接 受LC(20mg/kg),第四组(D)接受ALC(20mg/kg)。

太阳城集团试验当天,给动物2个饮水瓶,一只盛水,另一只盛水和乙醇的 混合物(90∶10v/v),后一饮水瓶的金属喷嘴与电源相连,动物每 舔饮水瓶5次后,传送电击(1mA)10分钟,迫使动物退缩,克服其 饮用水-乙醇溶液的欲望。动物拒绝饮用水-乙醇溶液,将它们的 注意力仅限于只盛水的饮水瓶,作为有效的指标。将10分钟测定周 期内治疗组动物舔瓶的次数与对照组比较,从而对结果进行评定。 结果示于表1。

太阳城集团                  表1

治疗组动物在10分钟测定周期内的舔瓶次数     动物组     舔瓶次数     A(盐水)     B(COMP)     C(LC)     D(ALC)     39.8±7.5     4.9±1.14*    10±6.4*    32.2±6.4

太阳城集团*相比于A,P<0.01    相比于B,P<0.05

太阳城集团用Hunt-Maichrowicz法测定COMP对大鼠脱瘾综合症的影响 使用每笼5只分组的Wistar雄性大鼠,将其置于21℃连续亮- 暗变换的条件下,喂以标准的实验室饲料,进行实验。长期给这些 动物没有限制地服用10%乙醇达6个月。

停止给动物服用乙醇8小时后,将动物分为4组,每组5只大鼠。

第一组(A)接受盐溶液(15ml/kg)腹膜内给药,第二组(B) 接受COMP(20mg LC+20mg ALC+4mg PLC/kg),也是腹膜内给药,第 三组(C)接受LC(20mg/kg),第四组(D)给以ALC(20mg/kg)。 测定大鼠的震颤,以评价上述治疗酒精脱瘾综合症产生的效果,如 同在人体,震颤是脱瘾综合症最具特征性的信号。用Hunt和 Majchrowicz描述的方法测定震颤的次数[见Hunt W.A.和 Majchrowicz E.,药理学与实验治疗学杂志,213,9-12(1980)]。 结果见表2。

                              表2   动物组     30分钟     60分钟     90分钟     120分钟   A(盐水)   B(COMP)   C(LC)   D(ALC)     6±1.5     0±0.25     2±0.5     4±2     9±2.5     0±0     1±0.5     5±2     8±2.5     0±0.65     2±1     5±1.5     9±1.5     0±0.25     3±1     6±2

太阳城集团通过观察长期用酒精处理的大鼠受到声音刺激后的行为测定 COMP对大鼠脱瘾综合症的影响

太阳城集团使用每笼5只分组的Wistar雄性大鼠,将其置于21℃连续亮- 暗变换的条件下,喂以标准的实验室饲料,进行实验。长期给这些 动物没有限制地服用10%乙醇达6个月。

停止给动物服用乙醇8小时后,将动物分为4组,每组10只大 鼠。

第一组(A)通过腹膜内给药服用盐溶液(15ml/kg),第二组 (B)接受COMP(20mg LC+20mg ALC+4mg PLC/kg),也是腹膜内给 药,第三组(C)接受LC(20mg/kg),第四组(D)接受ALC(20mg/kg)。 观察由一只电铃(100dB)发出声音1分钟而导致大鼠产生行为反应 (惊厥)的敏感度,从而评价各种治疗方法对酒精脱瘾综合症的影 响。在各组大鼠用药1小时后进行该试验,结果示于表3。

                表3     动物分组   惊厥动物/治疗动物总数     A(盐水)     B(COMP)     C(LC)     D(ALC)     8/10     1/10     5/10     6/10

太阳城集团COMP对长期接受乙醇处理的大鼠的中枢神经系统(CNS)中脂过 氧化作用(lipoperoxidation)的影响

太阳城集团进行本研究以测定在服用COMP后丙醛(malonaldehyde,MDA) 发生何种变化,MDA是一种表示由于乙醇的有害影响而使中枢神经系 统对于自由基伤害的易受损性的可靠而可定量的指标。

试验使用每笼5只分组的Wistar雄性大鼠,将其置于21℃连续 亮-暗变换的条件下,喂以标准的实验室饲料。两组大鼠,每组5 只,在试验的过程中始终给予10%的乙醇水溶液。第3组动物给予 标准的实验室饲料而不接受任何治疗。经过乙醇两个月的处理后, 给第一组动物以单次腹膜内注射的剂量服用COMP(20mg LC+20mg ALC+4mg PLC/kg)。服药后几小时,将动物处死,迅速取出大脑。 用Slater和Sawyer(Slater T.F.和Sawyer B.C.,1971,生物化学 杂志,东京8:2180)描述的改良的微量法测定MDA。将组织在0℃ 于Tris-HCl 0.05M(pH7.4)缓冲液中保持10分钟,然后匀浆。 用20%(w/v)三氯醋酸提取部分(0.05ml)脑组织匀浆物。离心 后,将0.9ml上清液加到于0.026M Tris-HCl(pH7.0)缓冲液中的 0.67%硫代巴比妥酸溶液1ml中。样品置于沸水中10分钟,冷却后 用分光光度计测定在532nm的吸光度。以nmol/mg蛋白质表示MDA。 用Smith法(Smith等,1985,分析生物化学27:502),用二辛可 宁酸(bicinchoninic acid)作为试剂测定蛋白质。以下的表4显 示了MDA在对照组动物、服用乙醇后的动物和服用乙醇+COMP的动 物体内的含量。

               表4     动物分组     MDA     nmol/mg蛋白质     对照组     乙醇组     乙醇+COMP     0.543±0.19     1.12±0.13     0.385±0.15

本发明的组合物可以用按本领域技术人员已知的常规方法制备 成的任何一种常规剂型口服或胃肠外给药。这些剂型包括口服单位 剂量的形式,可以为液体或固体,如片剂、胶囊、溶液、糖浆剂等, 还可以是可注射的剂型,如小瓶或安瓿装无菌溶液。

这些药物剂型中使用常规的溶剂、稀释剂和赋形剂。可以选择性 地加入防腐剂、甜味剂和调味剂。这些物质的非限定性的例子是羧 甲基纤维素钠、多山梨醇酯(polysorbate)、山梨醇、微晶淀粉、 滑石和其它对于制药技术人员显而易见的物质。

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