太阳城集团

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含有多巴胺受体激动剂的药物组合物.pdf

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含有 多巴胺 受体 激动剂 药物 组合
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201080031113.8

申请日:

20100629

公开号:

太阳城集团CN102470123B

公开日:

20130828

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/4045,A61K47/38,A61K9/20,A61K9/28,A61P25/16,A61P25/14 主分类号: A61K31/4045,A61K47/38,A61K9/20,A61K9/28,A61P25/16,A61P25/14
申请人: 浙江华海药业股份有限公司
发明人: 鄢启平,代勇,李巧霞,彭俊清,胡功允
地址: 317024 中国浙江省临海汛桥
优先权: 200910178687.7
专利代理机构: 北京集佳知识产权代理有限公司 代理人: 魏晓波;逯长明
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201080031113.8

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了含有多巴胺受体激动剂的药物组合物,具体的公开了一种含有罗匹尼罗或其药学上可接受盐的固体口服制剂,它包括相当于制剂总重量0.1%-20.0%的罗匹尼罗或其盐,0.5%-20.0%羧甲基纤维素钙,70.0%-98.0%填充剂,0.0%-5.0%的粘合剂,0.0%-3.0%的助流剂,0.1%-1.5%的润滑剂。其制备方法是将盐酸罗匹尼罗或其盐与羧甲基纤维素钙和填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂混合,采用原辅料混合后直接压片,也可以采用干法制粒或湿法制粒干燥后加入润滑剂压片。本发明能显著提高产品稳定性,使得产品质量明显提高并可降低对产品贮存条件的要求。

权利要求书

1.一种含有罗匹尼罗或其药学上可接受盐的固体口服制剂,其特征在于它由下列重量百分比的成分组成:上述各组分的重量百分比之和为100%。2.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述药学上可接受盐为罗匹尼罗盐酸盐。3.如权利要求2所述的固体口服制剂,其特征在于,所述罗匹尼罗盐酸盐的中值粒径至少为30μm。4.如权利要求3所述的固体口服制剂,其特征在于,所述罗匹尼罗盐酸盐的中值粒径在50μm~100μm的范围内。5.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述罗匹尼罗或其药学上可接受盐的重量百分比为重量百分比之和的0.1%~10.0%。6.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述羧甲基纤维素钙的用量为重量百分比之和的2.0%~5.0%。7.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述填充剂选选自以下辅料:无水乳糖、乳糖的单水合物、微晶纤维素、甘露醇、麦芽糖糊精、磷酸钙、淀粉,其用量优选为重量百分比之和的80.0%~98.0%。8.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述粘合剂选自以下辅料:淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、乙基纤维素;当存在时其用量优选为重量百分比之和的2.0%~3.0%。9.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述助流剂选自以下辅料:胶态二氧化硅、滑石粉、硅酸镁;当存在时其用量优选为重量百分比之和的0.5%~1.0%。10.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述润滑剂选自以下辅料:硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇,其用量优选为重量百分比之和的0.5%~1.0%。11.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述润滑剂的用量为重量百分比之和的0.5%。12.如权利要求1所述的固体口服制剂,其特征在于,所述固体口服制剂是片剂,片剂为素片或包衣片,经过下述步骤制成:(1)将盐酸罗匹尼罗与羧甲基纤维素钙和填充剂、粘合剂、助流剂混合或制粒;(2)加入润滑剂混合、压片;(3)如有需要,将步骤(2)获得的片剂包衣。

说明书

本申请要求于2009年9月19日提交中国专利局、申请号为200910178687.7、发明名称为“含有多巴胺受体激动剂的药物组合物”的中国专利申请的优先权,其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

太阳城集团本发明涉及罗匹尼罗或其药学上可接受盐的口服固体制剂组合物及其制备方法。

背景技术

罗匹尼罗是选择性多巴胺受体激动剂,由英国SmithKline Beecham Corp开发,用于治疗帕金森病。于1996年首次在英国上市,随后在美国、欧洲等国家和地区上市,2005年美国食品药品管理局(FDA)批准罗匹尼罗用于治疗中度到重度的多动腿综合征(RLS)。

目前上市产品GlaxoSmithKline生产的品牌药要求在25℃以下避光避湿保存且有效期为2年。产品的贮存条件取决于产品对温度、湿度的敏感程度,有效期也由该产品在相应条件下的稳定性决定,研究发现品牌药在高温高湿条件下极不稳定,说明其对温度和湿度比较敏感,相应对贮存条件要求也较高。本发明则提供了具有较好稳定性的组合物,其对温度湿度的敏感程度较品牌药有显著的降低,对产品的贮存条件要求可以明显降低。

发明内容

太阳城集团本发明的目的是提供一种含有罗匹尼罗或其盐的固体口服制剂以及制备方法,使用该处方制备得到的产品稳定性有显著的提高。

太阳城集团盐酸罗匹尼罗口服固体制剂是一种快速释放的产品,口服吸收迅速好,口服后1-2小时达峰值。处方中常需要加入一些具有快速崩解效果的辅料以保证产品的快速溶出。研究发现品牌药在高温高湿条件下杂质增长很迅速,说明其不能耐受高温高湿条件的影响,在25℃以下避光避湿保存有效期仅为2年。制剂产品质量控制中对单个杂质和总杂质限量有严格的要求,杂质的含量是衡量制剂产品质量的重要指标之一。本发明使用羧甲基纤维素钙作为具有崩解效果的辅料形成的组合物,使得产品稳定性有显著提高,杂质增长缓慢,显著降低产品对高温高湿的影响程度,使得产品对贮存条件要求降低,既可以降低产品的贮存成本又可以延长产品有效期。

太阳城集团具体的,本发明所述的罗匹尼罗或其盐的固体口服制剂由下列重量百分比的成分组成:

上述各组分的重量百分比之和为100%。

根据本发明的固体口服制剂罗匹尼罗其盐的形式优选为盐酸盐,其占处方重量比为0.1%-20.0%,优选0.1%-10.0%。

太阳城集团根据本发明,羧甲基纤维素钙的用量为重量百分比之和的0.5%-10.0%,优选2.0%-5.0%。

填充剂在口服制剂内增加剂型重量以达到工业生产可以接受的大小,本发明中可以选择的填充剂包括以下的一种或多种,但不仅限于:乳糖(无水和单水合物)、微晶纤维素、甘露醇、麦芽糖糊精、磷酸钙、淀粉等。优选填充剂为微晶纤维素和乳糖,其用量之和占该剂型重量百分比之和的70.0%-98.0%,优选80.0%-98.0%。

粘合剂在固体制剂中可以用于湿法制粒中也可以用于直接压片中,用于湿法制粒中主要是促使物料成颗粒,从而改善物料的流动性,便于压片或分装;在直接压片中用于改善物料的可压性。本发明中可以选择的粘合剂包括以下的一种或多种,但不仅限于:淀粉浆、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、乙基纤维素等。优选粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮,更优选羟丙纤维素,当存在时,粘合剂占该剂型重量百分比之和的0.0%-5.0%,优选2.0%-3.0%。

太阳城集团助流剂在制剂中主要用于改善物料的流动性,尤其是混粉直接压片中,其粘附在混粉表面降低物料间的摩擦、减少静电的产生。本发明中可以选择的助流剂包括以下一种或多种,但不仅限于:胶态二氧化硅、滑石粉、硅酸镁。优选助流剂为胶态二氧化硅,当存在时,助流剂用量为重量百分比之和的0.0%-3.0%,优选0.5%-1.0%。

太阳城集团润滑剂在处方中起到润滑压片机冲模的作用,减少压片时出片力,使得压片易于进行。本发明可以选择的润滑剂包括以下的一种或多种,但不仅限于:硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯等。优选润滑剂为硬脂酸镁,润滑剂的用量为重量百分比之和的0.1%-1.5%,优选0.5%-1.0%,更优选0.5%。

适合本发明的生产工艺可以是粉末混合直接压片也可以是混粉干法制粒后压片也可以是湿法制粒后压片,优选粉末直接压片工艺。

太阳城集团通常的为了使罗匹尼罗盐酸盐与组合物中其他物料既能混合均匀又能具有良好的流动性,需对罗匹尼罗盐酸盐的粒径加以控制,罗匹尼罗盐酸盐的中值粒径至少为30μm,优选在50-100μm的范围内。

根据本发明的固体口服制剂优选为片剂、颗粒剂、胶囊剂,更优选片剂。

太阳城集团粉末直接压片工艺简单易于放大,本发明的粉末直接压片工艺为:

太阳城集团(1)、将盐酸罗匹尼罗与羧甲基纤维素钙和填充剂、粘合剂、助流剂混合或制粒;

太阳城集团(2)、加入润滑剂混合、压片。

本发明的口服固体制剂可通过包衣工艺使其表面覆盖一层薄膜,其目的是为了改善外观和改善流动性,使产品易于区别和包装。

若对该固体制剂包衣,其薄膜包衣成分可以是胃溶型的丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等,优选卡乐康的欧巴代系列产品,包衣增重2%-5%,优选2%-3%。

太阳城集团本发明处方具有较好的稳定性,处方工艺简单。

具体实施方式

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:

实施例1

为了更充分了解本发明,下面给出一些示范性实施例作为参考,但是本发明不局限于以下实施例。

处方组成:

生产工艺步骤:

(1)、将盐酸罗匹尼罗与微晶纤维素、羧甲基纤维素钙使用单臂混合料斗混合;

(2)、将乳糖加入到(1)混合物中,混合均匀;

太阳城集团(3)、加入硬脂酸镁,混合;

(4)、压片,使用单冲压片机压片,转速45rpm;

(5)、包衣,将包衣粉使用70%的乙醇溶液配制成8%的浓度,搅拌30分钟,使用高效包衣机包衣,进风温度控制45℃到50℃,包衣增重3%左右。

实施例2

处方组成:

生产工艺步骤:

太阳城集团(1)、将盐酸罗匹尼罗与微晶纤维素、羧甲基纤维素钙使用单臂混合料斗混合;

(2)、将乳糖加入到(1)混合物中,混合均匀;

太阳城集团(3)、加入硬脂酸镁,混合;

(4)、压片,使用单冲压片机压片,转速45rpm;

(5)、包衣,将包衣粉使用70%的乙醇溶液配制成8%的浓度,搅拌30分钟,使用高效包衣机包衣,进风温度控制45℃到50℃,包衣增重3%左右。

实施例3

处方组成:

生产工艺步骤:

(1)、混合,将盐酸罗匹尼罗与微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、乳糖混合;

太阳城集团(2)、制粒,将混粉使用干法制粒机制粒;

(3)、总混,加入硬脂酸镁,混合;

太阳城集团(4)、压片,使用单冲压片机压片,转速45rpm;

太阳城集团(5)、包衣,将包衣粉使用70%的乙醇溶液配制成8%的浓度,搅拌30分钟,使用高效包衣机包衣,进风温度控制45℃到50℃,包衣增重3%左右。

实施例4

处方组成:

生产工艺步骤:

太阳城集团(1)、混合,将盐酸罗匹尼罗与微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、乳糖、羟丙纤维素混合;

(2)、制粒,将混粉以纯化水使用湿法制粒机制粒,然后采用流化床干燥;

(3)、总混,加入硬脂酸镁,混合;

太阳城集团(4)、压片,使用单冲压片机压片,转速45rpm;

太阳城集团(5)、包衣,将包衣粉使用70%的乙醇溶液配制成8%的浓度,搅拌30分钟,使用高效包衣机包衣,进风温度控制45℃到50℃,包衣增重3%左右。

实施例5

处方组成:

生产工艺步骤:

(1)、将盐酸罗匹尼罗与淀粉、羧甲基纤维素钙、胶态二氧化硅使用单臂混合料斗混合;

(2)、将微晶纤维素加入到(1)混合物中,混合均匀;

(3)、加入硬脂酸镁,混合;

太阳城集团(4)、压片,使用单冲压片机压片,转速45rpm;

太阳城集团(5)、包衣,将包衣粉使用70%的乙醇溶液配制成8%的浓度,搅拌30分钟,使用高效包衣机包衣,进风温度控制45℃到50℃,包衣增重3%左右。

实施例6:本发明所述产品稳定性测定

将各实施例中生产样品和GlaxoSmithKline生产的品牌药(对照品)分别裸片敞口和采用铝袋密封后在60℃的饱和硝酸钾溶液的干燥器中考察高温高湿条件对样品杂质变化的影响。用高效液相色谱分析方法分别测定起始和高温高湿条件下不同太阳城集团样品的杂质,并对比各批样品的总杂质情况。

稳定性测定结果:

太阳城集团(1)、产品裸片敞口放置60℃的饱和硝酸钾溶液的干燥器中考察高温高湿条件对样品杂质的影响。样品杂质变化情况如下:

(2)、产品采用铝袋密封后放置60℃的饱和硝酸钾溶液的干燥器中考察高温高湿条件对样品杂质的影响。样品杂质变化情况如下:

太阳城集团*Imp-A:4-[2-丙基胺乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮

太阳城集团*Imp-B:4-[2-二丙基胺乙基]-1H-吲哚-2,3-酮

太阳城集团以上数据表明该组合物与品牌产品相比较具有更好的稳定性,对高温高湿的敏感性明显降低,可以降低产品对贮存条件要求,达到降低的贮存成本和延长产品有效期的目的。

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