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PMX‑53明胶复合微粒及其制备方法.pdf

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PMX 53 明胶 复合 微粒 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201510127813.1

申请日:

20150323

公开号:

CN104721806B

公开日:

20170630

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K38/00,A61K9/14,A61K47/42,A61P29/00,A61P19/02,A61P19/08,A61P1/02 主分类号: A61K38/00,A61K9/14,A61K47/42,A61P29/00,A61P19/02,A61P19/08,A61P1/02
申请人: 吉林大学
发明人: 于维先,李娜,倪世磊,刘歆婵,张恺,侯玉帛,唐秋玲
地址: 130012 吉林省长春市前进大街2699号
优先权: CN201510127813A
专利代理机构: 长春吉大专利代理有限责任公司 代理人: 王淑秋;王恩远
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法律状态
申请(专利)号:

CN201510127813.1

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

一种具有缓释功能的PMX‑53明胶复合微粒及其制备方法,属于明胶复合微粒及其制备技术领域。首先取明胶加入到去离子水中,加热溶解制成明胶水溶液;再向其中加入丙酮,获得沉淀的明胶;用去离子水再次溶解制成明胶水溶液,并将溶液的pH值调整为7.0~8.0;将PMX‑53加入到明胶水溶液中,磁力搅拌条件下将丙酮逐滴加入到所形成的体系中,使体系乳化形成明胶微粒;再加入戊二醛水溶液,冰浴继续搅拌,使明胶微粒固化;将形成的明胶微粒离心,用丙酮清洗沉淀3~5次,真空抽干得到PMX‑53明胶复合微粒。PMX‑53在用于治疗类风湿性关节炎、促进重症骨创伤愈合及牙周炎等相关疾病的过程中,将取得更好的治疗效果。

权利要求书

太阳城集团1.一种PMX-53明胶复合微粒的制备方法,其步骤如下:1)取500mg~1000mg明胶加入到10mL去离子水中,加热溶解制成明胶水溶液;再向明胶水溶液中加入10mL丙酮,获得沉淀的明胶;所用明胶为A型明胶,其等电点为7~9;2)取步骤1)中沉淀的明胶200mg~800mg,然后用10mL去离子水再次溶解制成明胶水溶液,并将溶液的pH值调整为7.0~8.0;3)将PMX-53加入到步骤2)所形成的明胶水溶液中,磁力搅拌3~5min;所加入的PMX-53与明胶的质量比为1:100~1000;4)磁力搅拌条件下将40mL丙酮逐滴加入到步骤3)所形成的体系中,使体系乳化形成明胶微粒;再加入200μL~500μL质量分数为50%的戊二醛水溶液,冰浴继续搅拌0.5h~12h,使明胶微粒固化;5)将步骤4)所形成的明胶微粒离心,用丙酮清洗沉淀3~5次,真空抽干得到PMX-53明胶复合微粒;制备得到的PMX-53明胶复合微粒的粒径在50~3000nm范围内,PMX-53明胶复合微粒中PMX-53的载药量为0.1wt%~1wt%。2.如权利要求1所述的一种PMX-53明胶复合微粒的制备方法,其特征在于:步骤2)中是使用盐酸和氢氧化钠调节溶液的pH值。3.如权利要求1所述的一种PMX-53明胶复合微粒的制备方法,其特征在于:步骤3)中磁力搅拌的速度为500~2000rmp/min。4.一种PMX-53明胶复合微粒,其特征在于:由权利要求1~3任何一项方法制备得到。

说明书

技术领域

本发明属于明胶复合微粒及其制备技术领域,具体涉及一种具有缓释功能的PMX-53明胶复合微粒及其制备方法。

背景技术

太阳城集团PMX-53是一种化学合成的多肽物质。该多肽物质通过模拟补体C5受体的结构,作为补体C5受体的拮抗剂,在机体免疫炎症反应中,通过作用于C5a-C5aR这一轴心反应,抑制局部组织炎症的发生发展,从而发挥抗炎作用。相关研究表明,口服PMX-53可治疗类风湿性关节炎,抑制免疫炎症的发生发展,同时还可以促进重症骨创伤的愈合。此外,将PMX-53局部注射在牙周组织中,不仅可以有效抑制牙周组织炎症以及牙槽骨吸收,还可以预防性抑制牙槽骨的炎症性破坏。

太阳城集团目前,太阳城集团PMX-53作为药物治疗类风湿性关节炎和促进重症骨创伤愈合的报道中,大部分以全身用药(口服)为主,其缺点是:一方面在疾病治疗过程中,全身用药的用药太阳城集团频繁,为患者带来不便;另一方面采用全身用药时用药量大,药物PMX-53能够到达病变部位的浓度十分有限,明显的降低了利用率和治疗效果。然而对于牙周炎的治疗,PMX-53多采用局部注射的方式,此方法虽然维持了药物在局部浓度,最大限度的提高了药物的疗效,但药效维持的太阳城集团很短,给药次数频繁,且多点注射给患者带来痛苦和不便。因此,针对目前PMX-53临床给药途径的局限性,探索一种PMX-53新剂型,使其可以在病变部位长期维持药物浓度,提高药物利用率,具有很大的临床意义。

太阳城集团明胶是胶原变性后形成的天然高分子,是一种生物相容性好,可降解吸收的生物材料,已经被广泛用做药物载体。明胶微粒具有表面积大、小尺寸、无毒、无抗原性等特点,当药物与明胶复合被制成载药明胶微粒时,可以达到缓释或控释药物的效果。最重要的是,明胶具有促进骨再生的作用。

发明内容

太阳城集团本发明的目的在于,针对PMX-53在全身应用时用药量大,生物利用率低,而局部单独应用时难以维持其药物浓度等缺点,以明胶为载体,将PMX-53与明胶复合后制备一种可以局部应用于病变环境且可长期缓释的PMX-53明胶复合微粒。

本发明所述的PMX-53明胶复合微粒,是通过如下方法制备得到的:

1)取500mg~1000mg明胶加入到10mL去离子水中,加热溶解制成明胶水溶液;再向明胶水溶液中加入10mL丙酮,获得沉淀的明胶;

太阳城集团2)取步骤1)中沉淀的明胶200mg~800mg,然后用10mL去离子水再次溶解制成明胶水溶液,并用盐酸和氢氧化钠将溶液的pH值调整为7.0~8.0;

3)将PMX-53加入到步骤2)所形成的明胶水溶液中,磁力搅拌3~5min;

太阳城集团4)磁力搅拌条件下将40mL丙酮逐滴加入到步骤3)所形成的体系中,使体系乳化形成明胶微粒;再加入200μL~500μL质量分数为50%的戊二醛水溶液,冰浴继续搅拌0.5h~12h,使明胶微粒固化;

5)将步骤4)所形成的明胶微粒离心,用丙酮清洗沉淀3~5次,真空抽干得到本发明所述的PMX-53明胶复合微粒。

上述方法中,步骤1)中所用明胶为A型明胶,其等电点为7~9;

步骤3)中,所加入的PMX-53与明胶的质量比为1:100~1000;磁力搅拌的速度为500~2000rmp/min;

制备得到的PMX-53明胶复合微粒的粒径在50~3000nm范围内,PMX-53明胶复合微粒中PMX-53的载药量为0.1wt%~1wt%。

太阳城集团与单独的PMX-53相比,将其与明胶制备成复合药物后具有以下优点:

(1)将PMX-53与明胶复合后,所形成的复合药物具有缓释功能,能够长太阳城集团维持药物浓度,减少给药次数。

太阳城集团(2)所形成的复合药物便于局部应用,可提高生物利用率。

太阳城集团(3)可根据用途改变明胶微粒中PMX-53的含量,制备出载药量不同的复合药物。

(4)将PMX-53与明胶复合后可对PMX-53起到一定保护作用,在PMX-53局部长期应用时,能维持PMX-53的稳定性。

本发明以可生物降解的价格低廉的明胶为载体材料,以两步去溶剂法制备得到的复合PMX-53明胶微粒,外观为微黄色粉末,用扫描电镜观察,显示微粒分散均匀,不粘连或极少粘连,粒径为50-3000nm。复合药物对PMX-53的缓释可达15天以上。

本发明将PMX-53与明胶复合在一起,制备成不同尺度的PMX-53明胶复合微粒。与全身或局部单独应用PMX-53相比,将明胶与PMX-53制备成复合微粒后应用,不仅减少了用药量,提高了PMX-53生物利用率,同时也长期维持了PMX-53在病变处的有效浓度。这些PMX-53明胶复合微粒的特性,使PMX-53在用于治疗类风湿性关节炎、促进重症骨创伤愈合及牙周炎等相关疾病的过程中,将取得更好的治疗效果。

附图说明

太阳城集团图1:为PMX-53明胶复合微粒在扫描电镜下的照片;如图显示,所制备的PMX-53明胶复合微粒大小相对均一,分散良好。

太阳城集团图2:为PMX-53体外释放曲线示意图;如图显示,PMX-53明胶复合微粒在8天内的累积释放量达80%,具有良好的缓释功能。

具体实施方式

太阳城集团下面结合实施例对本发明做进一步的阐述,而不是要以此对本发明进行限制。

实施例1:

太阳城集团取500mgA型明胶(等电点为7~9)加入到10mL去离子水中,60℃热溶成明胶水溶液,向该明胶水溶液中加入10mL丙酮,去除上层悬浊液,获得沉淀的明胶200mg,用10mL去离子水再次溶解沉淀的明胶,用盐酸和氢氧化钠水溶液将反应体系的pH值调整为7.0,将2mgPMX-53加入明胶水溶液中,800rmp/min磁力搅拌3min;1500rmp/min磁力搅拌条件下将40mL丙酮加到上述体系中使体系乳化形成明胶微粒,加入200μL质量分数为50%的戊二醛水溶液,冰浴搅拌6h,使明胶微粒固化;15000rmp离心,去上清,用丙酮在超声下清洗沉淀4次,真空抽干得到载PMX-53明胶复合微粒,扫描电镜检测,复合微粒的粒径为50-500nm,微粒载药量为0.28wt%。

实施例2:

太阳城集团取1000mgA型明胶(等电点为7~9)加入到10mL去离子水中,60℃热溶成明胶水溶液,向该明胶水溶液中加入10mL丙酮,去除上层悬浊液,取沉淀的明胶800mg,用10mL去离子水再次溶解沉淀的明胶,用盐酸和氢氧化钠水溶液将反应体系的pH值调整为8.0,将1mgPMX-53加入明胶水溶液中,800rmp磁力搅拌3min;1500rmp磁力搅拌条件下将40mL丙酮加到上述体系中使体系乳化形成明胶微粒,加入500μL质量分数为50%的戊二醛水溶液,冰浴搅拌6h,使明胶微粒固化;15000rmp离心,去上清,用丙酮在超声下清洗沉淀4次,真空抽干得到载PMX-53明胶复合微粒,扫描电镜检测,复合微粒的粒径为200-2500nm,微粒载药量为0.033wt%。

实施例3:

取800mgA型明胶(等电点为7~9)加入到10mL去离子水中,60℃热溶成明胶水溶液,向该明胶水溶液中加入10mL丙酮,去除上层悬浊液,获得沉淀的明胶400mg,用10mL去离子水再次溶解沉淀的明胶,用盐酸和氢氧化钠水溶液将反应体系的pH值调整为7.5,将1mg的PMX-53加入明胶水溶液中,800rmp/min磁力搅拌3min,1500rmp/min磁力搅拌条件下将40mL丙酮加到上述体系中使体系乳化形成明胶微粒,加入400μL质量分数为50%的戊二醛水溶液,冰浴搅拌12h,使明胶微粒固化;15000rmp离心,去上清,用丙酮在超声下清洗沉淀4次,真空抽干得到载PMX-53明胶复合微粒,扫描电镜检测,复合微粒的粒径为150-2000nm,经测定,微粒载药量为0.103wt%。

实施例4:

太阳城集团取500mgA型明胶(等电点为7~9)加入到10mL去离子水中,60℃热溶成明胶水溶液,向该明胶水溶液中加入10mL丙酮,去除上层悬浊液,获得沉淀的明胶200mg,用10mL去离子水再次溶解沉淀的明胶,用盐酸和氢氧化钠水溶液将反应体系的pH值调整为7.8,将500ug的PMX-53加入明胶水溶液中,800rmp/min磁力搅拌3min,1500rmp/min磁力搅拌条件下将40mL丙酮加到上述体系中使体系乳化形成明胶微粒,加入500μL质量分数为50%的戊二醛水溶液,冰浴搅拌12h,使明胶微粒固化;15000rmp离心,去上清,用丙酮在超声下清洗沉淀4次,真空抽干得到载PMX-53明胶复合微粒,复合微粒的粒径为100-1500nm经测定,微粒载药量为0.071wt%。

实施例5:

太阳城集团取500mgA型明胶(等电点为7~9)加入到10mL去离子水中,60℃热溶成明胶水溶液,向该明胶水溶液中加入10mL丙酮,去除上层悬浊液,获得沉淀的明胶200mg,用10mL去离子水再次溶解沉淀的明胶,用盐酸和氢氧化钠水溶液将反应体系的pH值调整为7.8,将4.5mgPMX-53加入明胶水溶液中,1000rmp/min磁力搅拌3min;1500rmp/min磁力搅拌条件下将40mL丙酮加到上述体系中使体系乳化形成明胶微粒,加入500μL质量分数为50%的戊二醛水溶液,冰浴搅拌6h,使明胶微粒固化;15000rmp离心,去上清,用丙酮在超声下清洗沉淀4次,真空抽干得到载PMX-53明胶复合微粒,扫描电镜检测,复合微粒的粒径为50-500nm,微粒载药量为0.89wt%。

试验例1:

以生理盐水作为PMX-53的体外释放介质,取实例5制备的PMX-53明胶复合微粒30mg置于装有5mL生理盐水的试管中。在37℃的条件下,将试管放入恒温摇床中震荡,转速为90rmp/min,随着明胶的溶胀,PMX-53逐渐被释放出来,每隔一段太阳城集团取缓释液500μL,并同时补充500μL新鲜的生理盐水到释放体系中。用高效液相色谱仪(HPLC)测定缓释液峰面积,记录不同太阳城集团段的峰面积值,根据标准曲线计算PMX-53的浓度,从而绘制释放曲线,如图2。

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