太阳城集团

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芳基内酰胺激酶抑制剂.pdf

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内酰胺 激酶 抑制剂
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摘要
申请专利号:

CN201480077532.3

申请日:

20140129

公开号:

太阳城集团CN106132414A

公开日:

20161116

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:
IPC分类号: A61K31/4375,C07D471/04,A61P25/02,A61P25/16,A61P25/28 主分类号: A61K31/4375,C07D471/04,A61P25/02,A61P25/16,A61P25/28
申请人: 百时美施贵宝公司
发明人: V·M·弗鲁杜拉,潘森梁,R·拉亚马尼,S·J·纳拉,M·S·卡拉索鲁武,T·K·迈莎勒,J·L·迪塔,C·D·迪泽尔巴,J·J·布朗森,J·E·马科尔
地址: 美国新泽西州
优先权: US2014013539W
专利代理机构: 北京坤瑞律师事务所 代理人: 封新琴
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法律状态
申请(专利)号:

CN201480077532.3

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明大体上涉及可抑制AAK1(连接蛋白相关激酶1)的化合物、包含所述化合物的组合物及抑制AAK1的方法。

权利要求书

太阳城集团1.化合物,选自:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-异丁基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)一6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;4-氨基-8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-环丙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈;8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-异丙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-(2-羟基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(R)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-6-(2-羟基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-1-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-yl)-3-甲基脲;8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;9-溴-8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;9-溴-8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;6-甲基-8-((4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;(S)-8-((2-羟基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-(2-羟基-3-异丙氧基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;9-溴-8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;4,6-二甲基-8-((4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;和8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;或其药用盐。2.组合物,其包含药用量的权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。3.抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)活性的方法,其包括使AAK1与权利要求1的化合物或其药用盐接触。4.治疗或处置由AAK1活性介导的疾病或病症的方法,所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐。5.权利要求4的方法,其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、疼痛、帕金森病和精神分裂症。6.权利要求5的方法,其中所述疼痛为神经病理性疼痛。7.权利要求6的方法,其中所述神经病理性疼痛为纤维肌痛或外周神经病变。

说明书

技术领域

太阳城集团本发明大体涉及可抑制连接蛋白相关激酶1(adaptor associated kinase 1,AAK1)的化合物、包含所述化合物的组合物和抑制AAK1的方法。

背景技术

连接蛋白相关激酶1(AAK1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以两种剪切形式存在,称为短形式和长形式。长形式占主导且在脑和心脏中高度表达(Henderson and Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突触体制备(synaptosomal preparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白(clatherin)包覆的细胞内吞作用,其为突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAK1与AP2复合物结合,该复合物为使受体运载物(cargo)与网格蛋白包覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与AAK1的结合刺激AAK1激酶活性(Conner et.al.,Traffic 2003,4,885-890;Jackson et.al.,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚基,其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序(sorting motif)结合(Ricotta et.al.,J.Cell Bio.2002,156,791-795;Conner and Schmid,J.Cell Bio.2002,156,921-929)。Mu2磷酸化对于受体摄入不是必需的,但磷酸化提高了内化的效率(Motely et.al.,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。

太阳城集团AAK1已被鉴定为PC12细胞中神经调节蛋白-1/ErbB4信号传导的抑制剂。经由RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生(outgrowth)的增强。这些处理导致ErbB4表达增加和ErbB4在质膜中或在质膜附近积累增加(Kuai et.al.,Chemistry and Biology 2011,18,891-906)。NRG1和ErbB4为推定的(putative)精神分裂症敏感基因(susceptibility gene)(Buonanno,Brain Res.Bull.2010,83,122-131)。两种基因中的SNP与多种精神分裂症内表型有关(Greenwood et.al.,Am.J.Psychiatry 2011,168,930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4 KO小鼠模型已显示精神分裂症相关的形态变化和行为表型(Jaaro-Peled et.al.,Schizophrenia Bulletin 2010,36,301-313;Wen et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。此外,AAK1基因的内含子中单核苷酸多态性(polymorphism)与帕金森病的发作年龄有关(Latourelle et.al.,BMC Med.Genet.2009,10,98)。这些结果表明抑制AAK1活性在治疗精神分裂症(schizophrenia)、精神分裂症中的认知缺陷(cognitive deficit)、帕金森病(Parkinson’s disease)、神经病理性疼痛(neuropathic pain)、双相型精神障碍(bipolar disorder)和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。

发明内容

太阳城集团在第一方面,本发明提供了式(I)化合物或其药用盐:

其中:

太阳城集团R1选自氢、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、芳基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和羟基C1-C3烷基;

R2选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、氨基、芳基氨基、芳基羰基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6环烷基羰基氨基、C3-C6环烷基氧基、卤素、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烷基氨基、卤代C2-C3烷基羰基氨基、羟基和苯基C1-C3烷基氨基,其中所述苯基任选取代有C1-C3烷氧基;

太阳城集团R3和R4独立选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基羰基、氰基、C3-C6环烷基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、卤素、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、杂芳基、羟基、羟基C1-C3烷基和任选取代有卤素的苯基;

太阳城集团R5为C1-C3烷基-Y或C2-C8烷基,其中所述C2-C8烷基任选取代有一个、两个、三个或四个独立选自以下的基团:C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素、卤代C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基羰基氨基、羟基、-NRxRy和C3-C8环烷基,其中所述环烷基进一步任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团:C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基C1-C3烷基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基氨基和羟基;

Rx和Ry与它们所连接的氮原子一起形成三至六元环;且

Y选自

其中n为0、1、2或3;

每个R6独立选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素和卤代C1-C3烷基;

太阳城集团每个R7独立选自氢、C1-C3烷氧基和羟基;且

R8选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷基羰基。

太阳城集团在第一方面的第一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R5为C2-C8烷基,其中所述C2-C8烷基任选取代有一个、两个、三个或四个独立选自以下的基团:C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素和C3-C8环烷基;或R5为C1-C3烷基-Y,其中Y为其中R6、R7和R8为氢。

太阳城集团在第一方面的第二个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R5为C2-C8烷基,其任选取代有一个、两个、三个或四个独立选自以下的基团:氨基和卤素。

在第一方面的第三个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1选自氢、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、芳基C1-C3烷基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和羟基C1-C3烷基;

R2选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氨基、氨基、卤素、卤代C1-C3烷基和苯基C1-C3烷基氨基,其中所述苯基任选取代有C1-C3烷氧基;

R3和R4独立选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基羰基、氰基、C3-C6环烷基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、卤素、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、杂芳基、羟基、羟基C1-C3烷基和任选取代有卤素的苯基;

R5为C1-C3烷基-Y或C2-C8烷基,其中所述C2-C8烷基任选取代有一个、两个、三个或四个独立选自以下的基团:C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素和C3-C8环烷基;且其中Y选自

太阳城集团其中R6、R7和R8为氢。

在第二方面,本发明提供了式(II)化合物或其药用盐:

其中:

R1选自氢、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、芳基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C3烷基和卤代C1-C3烷基;

R2选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、氨基、芳基氨基、芳基羰基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6环烷基羰基氨基、C3-C6环烷基氧基、卤素、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烷基氨基、卤代C2-C3烷基羰基氨基和羟基;

太阳城集团R3和R4独立选自氢、C1-C4烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C3烷基和羟基;

太阳城集团R5为C1-C3烷基-Y或C2-C8烷基,其中所述C2-C8烷基任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团:C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、卤素、卤代C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基羰基氨基、羟基、-NRxRy和C3-C8环烷基,其中所述环烷基进一步任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团:C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基C1-C3烷基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基氨基和羟基;

Rx和Ry与它们所连接的氮原子一起形成三至六元环;且

Y选自

其中n为0、1、2或3;

每个R6独立选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素和卤代C1-C3烷基;

每个R7独立选自氢、C1-C3烷氧基和羟基;且

R8选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷基羰基。

在第二方面的第一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物或其药用盐,其中R5为C2-C8烷基,其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团:C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、卤素、卤代C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基羰基氨基、羟基、-NRxRy和C3-C8环烷基,其中所述环烷基进一步任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团:C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基C1-C3烷基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基氨基和羟基。在第二方面的第二个实施方案中,R5为C2-C8烷基,其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团:氨基和卤素。

在第二方面的第三个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物或其药用盐,其中R1选自氢、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、芳基C1-C3烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基;

太阳城集团R2选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氨基和氨基;

R3和R4独立选自氢、C1-C4烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素和羟基;且

R5为C2-C8烷基,其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团:氨基和卤素。

太阳城集团在第三方面,本发明提供了组合物,其包含药用量的式(I)化合物或其药用盐,以及药用载体。

太阳城集团在第四方面,本发明提供了抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)活性的方法,其包括使AAK1与式(I)化合物或其药用盐接触。

在第五方面,本发明提供了治疗或处置由AAK1活性介导的疾病或病症的方法,所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。在第五方面的第一实施方案中,所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、疼痛、帕金森病和精神分裂症。在第五方面的第二实施方案中,所述疼痛为神经病理性疼痛。在第五方面的第三实施方案中,所述神经病理性疼痛为纤维肌痛(fibromyalgia)或外周神经病变(peripheral neuropathy)。

本发明的其它方面可包括本申请中所披露的实施方案的合适组合。

其它方面和实施方案可见于本申请所提供的描述中。

附图说明

图1说明了本发明的多个方面,其显示了由使用AAK1纯合子(-/-)基因敲除小鼠及其野生型(+/+)同窝出生者的福尔马林疼痛模型获得的结果。与其野生型(+/+)同窝出生者相比,AAK1纯合子(-/-)基因敲除小鼠显示出急性疼痛和强直性疼痛应答的明显减少。

具体实施方式

本发明部分基于AAK1基因敲除小鼠对疼痛展现出高抗性的发现。该发现促成最终发现AAK1抑制剂、包含它们的组合物及其使用方法的研究。

在本申请中,本发明的描述应当理解为符合化学成键的规则和原理。在一些情况下,可能需要移除氢原子以在任何给定位置上容纳取代基。

太阳城集团应当理解的是,本发明所涵盖的化合物为适当地稳定而用作药物的化合物。

太阳城集团规定在分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中的其它位置处的定义无关。例如,当n为2时,两个R6基团各自可相同或不同。

太阳城集团本说明书中所用的下列术语具有所表明的含义:

将本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献全部引入本申请作为参考。在不一致的情况下,以本发明(包括定义)为准。

除非上下文另有明确规定,本申请所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。

在一些情况下,在叙述基团之前示出任何特定基团中的碳原子数。例如,术语“C1-6烷基”表示含一个至六个碳原子的烷基。若存在这些指定,则其代替本申请中所含所有其它定义。

太阳城集团本申请所用的术语“烯基”是指含至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。

本申请所用的术语“烷氧基”是指烷基经由其母体分子部分与氧原子连接。

太阳城集团本申请所用的术语“烷氧基烷基”是指取代有一个、两个或三个烷氧基的烷基。

太阳城集团本申请所用的术语“烷氧基烷基氨基”是指-NHR,其中R为烷氧基烷基。

本申请所用的术语“烷氧基羰基”是指经由羰基与母体分子部分连接的烷氧基。

本申请所用的术语“烷氧基羰基氨基”是指-NHR,其中R为烷氧基羰基。

本申请所用的术语“烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的基团。

本申请所用的术语“烷基氨基”是指-NHR,其中R为烷基。

太阳城集团本申请所用的术语“烷基羰基”是指经由羰基与母体分子部分连接的烷基。

太阳城集团本申请所用的术语“烷基羰基氨基”是指-NHR,其中R为烷基羰基。

本申请所用的术语“烷基磺酰基”是指经由磺酰基与母体分子部分连接的烷基。

太阳城集团本申请所用的术语“氨基”是指-NH2。

太阳城集团本申请所用的术语“氨基羰基”是指-C(O)NH2。

太阳城集团本申请所用的术语“芳基”是指苯基或其中一个或两个环为苯基的双环稠合环系统。双环稠合环系统由与四元至六元芳族或非芳族碳环稠合的苯基构成。本发明的芳基可经由基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。

本申请所用的术语“芳基烷基”是指取代有一个、两个或三个芳基的烷基。

太阳城集团本申请所用的术语“芳基氨基”是指-NHR,其中R为芳基。

太阳城集团本申请所用的术语“芳基羰基”是指经由羰基与母体分子部分连接的芳基。

太阳城集团本申请所用的术语“芳基羰基氨基”是指-NHR,其中R为芳基羰基。

太阳城集团本申请所用的术语“羰基”是指-C(O)-。

太阳城集团本申请所用的术语“氰基”是指-CN。

太阳城集团本申请所用的术语“环烷基”是指具有0个杂原子的饱和单环烃环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。

太阳城集团本申请所用的术语“(环烷基)烷基”是指取代有一个、两个或三个环烷基的烷基。

本申请所用的术语“环烷基氨基”是指-NHR,其中R为环烷基。

太阳城集团本申请所用的术语“环烷基羰基”是指经由羰基与母体分子部分连接的环烷基。

本申请所用的术语“环烷基羰基氨基”是指-NHR,其中R为环烷基羰基。

本申请所用的术语“环烷基氧基”是指经由氧原子与母体分子部分连接的环烷基。

本申请所用的术语“二烷基氨基”是指其中每个R为烷基的-NR2。两个R基团可相同或不同。

本申请所用的术语“二烷基氨基羰基”是指-C(O)NR2,其中R为烷基。两个R基团可相同或不同。

太阳城集团本申请所用的术语“卤素”是指Br、Cl、F和/或I。

本申请所用的术语“卤代烷氧基”是指经由氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。

本申请所用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子所取代的烷基。

本申请所用的术语“卤代烷基氨基”是指-NHR,其中R为卤代烷基。

本申请所用的术语“卤代烷基羰基”是指经由羰基与母体分子部分连接的卤代烷基。

太阳城集团本申请所用的术语“卤代烷基羰基氨基”是指-NHR,其中R为卤代烷基羰基。

本申请所用的术语“杂芳基”是指含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五或六元芳族环。

太阳城集团本申请所用的术语“羟基”是指-OH。

本申请所用的术语“羟基烷基”是指经烷基与母体分子部分连接的羟基。

本申请所用的术语“苯基烷基氨基”是指-NHR,其中R为苯基烷基。

本申请所用的术语“磺酰基”是指-SO2。

本发明化合物中可存在不对称中心。应当理解的是,本发明涵盖具有抑制AAK1的能力的所有立体化学异构形式或它们的混合物。化合物的个别立体异构体可由含手性中心的市售原料以合成方式制备,或通过制备对映异构产物的混合物然后分离(例如转化为非对映异构体的混合物然后分离或重结晶、使用色谱技术或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物为市售的或可通过本领域已知的技术来制备并拆分。

本发明的某些化合物还可以可分离的不同稳定构型形式存在。归因于不对称单键的限制性旋转的扭转不对称性(例如由于位阻或环张力)可允许分离不同构象异构体。本发明包括这些化合物的每种构型异构体或它们的混合物。

术语“本发明化合物”和等效表述意欲涵盖式(I)化合物及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地,若上下文允许,则提及中间体意欲涵盖它们的盐。

太阳城集团本发明意欲包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过一般举例的方式且不加以限制,氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法,使用适合的同位素标记的试剂替代另外使用的未标记的试剂来制备。所述化合物可具有多种潜在的用途,例如在测定生物学活性中作为标准物和试剂。在稳定同位素的情况下,上述化合物可具有有利地改良生物学、药理学或药物动力学性质的潜能。

太阳城集团本发明化合物可以药用盐形式存在。本申请所用术语的“药用盐”表示可溶解或分散于水或油中的本发明化合物的盐或两性离子形式,其在合理的医学判断范围内适于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症,与合理的益处/风险比相符且对于其所期望的用途是有效的。所述盐可在最终分离和纯化化合物期间或分别通过使合适的氮原子与合适的酸反应来制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐;二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。

太阳城集团碱加成盐可在最终分离和化合物纯化期间通过使羧基与合适的碱或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备,所述碱为例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药用盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝阳离子以及无毒的季铵阳离子例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N’-二苄基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

本发明的一个实施方案涵盖体外和体内抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)的方法,其包括使AAK1与式I化合物或其药用盐接触。

太阳城集团当治疗有效量的式(I)化合物以及它们的药用盐可以化学原料形式给药用于治疗时,可以药物组合物形式提供活性成分。因此,本发明还提供了药物组合物,其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐和一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。

除非另有说明,否则化合物的“治疗有效量”为在治疗或处置疾病或病状中足以提供治疗益处或延缓或最小化一种或多种与所述疾病或病状有关的症状的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病状的症状或原因或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。

本申请所用术语的“治疗有效量”是指在治疗或处置疾病或病状中足以提供治疗益处或延缓或最小化一种或多种与所述疾病或病状有关的症状的一种或多种化合物的量。化合物的“治疗有效量”意指单独或与其它疗法组合在治疗或处置所述疾病或病状中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病状的症状或原因或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。当应用于单独给药的个别活性成分时,所述术语仅指该成分。当应用于联用产品时,无论是组合、连续或同时给药,所述术语是指产生治疗效果的活性成分的组合量。式(I)化合物及其药用盐如上所述。在与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的意义上讲,一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明的另一个方面,还提供了药物制剂的制备方法,其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本申请所用的术语“药用”是指所述化合物、物质、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症,与合理的益处/风险比相符且对于其所期望的用途是有效的。

太阳城集团药物制剂可以每单位剂量含预设量活性成分的单位剂型来提供。剂量水平为约0.01至约250毫克/千克("mg/kg")体重/天,优选为约0.05至约100mg/kg体重/天的本发明化合物是预防和治疗疾病的单一疗法中的典型剂量。通常,本发明的药物组合物将每天给药约1至约5次,或以连续输注方式给药。所述给药可用作长期或短期疗法。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的病状、病状的严重度、给药太阳城集团、给药途径、所用化合物的排泄率、治疗持续太阳城集团及患者的年龄、性别、体重和健康状况而变化。优选的单位剂量制剂为含上述日剂量或亚剂量或它们的适当部分活性成分的制剂。可用基本上小于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后,以小增量增加剂量直至达到该情况下的最佳效果。通常,化合物最适宜以一般提供有效结果而不引起任何不利或有害副作用的浓度水平来给药。

太阳城集团当本发明组合物包含本发明化合物与一种或多种其它治疗性或预防性药剂的组合时,在单一疗法方案中,所述化合物与所述其它药剂通常都以通常所给药剂量的约10%至150%且优选约10%至80%的剂量水平来提供。

太阳城集团本发明化合物可与一种或多种其它治疗性或预防性药剂组合给药。例如,当用于治疗疼痛时,可能的其它药剂包括免疫抑制剂、抗炎剂和/或用于治疗疼痛的其它药物。

适用于本发明的方法和组合物的免疫抑制剂包括本领域中已知的免疫抑制剂。实例包括氨基蝶呤(aminopterin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢素(cyclosporin A)、D-青霉胺(D-penicillamine)、金盐(gold salts)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、来氟米特(leflunomide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamycin)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、他克莫司(tacrolimus)(FK506)和它们的药用盐。具体的免疫抑制剂为甲氨蝶呤。

太阳城集团免疫抑制剂的其它实例包括抗-TNF抗体,例如阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)和英利昔单抗(infliximab)。其它免疫抑制剂包括白介素-1阻断剂,例如阿那白滞素(anakinra)。其它免疫抑制剂包括抗-B细胞(CD20)抗体,例如利妥昔单抗(rituximab)。其它免疫抑制剂包括T细胞活化阻断剂,例如阿巴西普(abatacept)。

其它免疫抑制剂包括肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂,例如吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)和霉酚酸(mycophenolic acid)

适用于本发明的方法和组合物的抗炎性药物包括本领域中已知的抗炎性药物。实例包括糖皮质激素(glucocorticoid)和NSAID。糖皮质激素的实例包括醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、皮质酮(cortisone)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、地塞米松(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisones)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone)和它们的药用盐。

太阳城集团NSAID的实例包括水杨酸盐类(例如,阿司匹林(aspirin)、阿莫西林(amoxiprin)、贝诺酯(benorilate)、水杨酸胆碱镁(choline magnesium salicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、法斯拉胺(faislamine)、水杨酸甲酯(methyl salicylate)、水杨酸镁(magnesium salicylate)、双水杨酸酯(salicyl salicylate)和它们的药用盐)、芳基烷酸类(例如,双氯芬酸(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、溴芬酸(bromfenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、萘丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)和它们的药用盐)、芳基丙酸类(例如,布洛芬(ibuprofen)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、舒洛芬(suprofen)和它们的药用盐)、芳基邻氨基苯甲酸类(例如,甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)和它们的药用盐)、吡唑烷衍生物类(例如,阿扎丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)、羟布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、磺吡酮(sulfinprazone)和它们的药用盐)、昔康类(oxicam)(例如氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)和它们的药用盐)、COX-2抑制剂类(例如,塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和它们的药用盐)和磺苯胺类(sulphonanilides)(例如,尼美舒利(nimesulide)及其药用盐)。

太阳城集团用于治疗疼痛(包括但不限于神经病理性疼痛和炎性疼痛)的其它药剂包括但不限于以下药剂,例如普瑞巴林(pregabalin)、利多卡因(lidocaine)、度洛西汀(duloxetine)、加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平(carbamazepine)、辣椒碱(capsaicin)和其它5-羟色胺(serotonin)/去甲肾上腺素(norepinephrine)/多巴胺(dopamine)重吸收抑制剂和阿片剂(opiate)(例如奥施康定(oxycontin)、吗啡(morphine)和可待因(codeine))。

太阳城集团在治疗由已知疾病或病状(例如糖尿病、感染(例如带状疱疹或HIV感染)或癌症)引起的疼痛中,本发明化合物可与一种或多种针对潜在疾病或病况的其它治疗性或预防性药剂组合。例如,当用于治疗糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)时,本发明化合物可与一种或多种抗糖尿病剂、抗高血糖剂、降血脂剂/降脂剂、减肥药、抗高血压剂和食欲抑制剂组合给药。抗糖尿病剂的实例包括双胍类(例如,二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin))、葡萄糖苷酶抑制类(例如,阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、胰岛素类(包括胰岛素促泌素类似物和胰岛素增敏剂)、氯茴苯酸类(meglitinides)(例如,瑞格列奈(repaglinide))、磺酰脲类(例如,格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)和格列吡嗪(glipizide))、双胍/格列本脲组合(例如,格鲁瓦斯(Glucovance))、噻唑烷二酮类(例如,曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1受体的其它激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白(co-transporter)2(SGLT2)抑制剂(例如,达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)和LX-4211)。

药物制剂可适于通过任何适当途径给药,例如通过口服(包括含服或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、经阴道或肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径给药。上述制剂可通过药学领域已知的任何方法(例如使活性成分与一种或多种载体或赋形剂组合)来制备。优选口服给药或通过注射给药。

太阳城集团适于口服给药的药物制剂可呈离散单元形式,例如胶囊剂或片剂;粉末剂或颗粒剂;水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂;可食用泡沫(foam)或泡沫剂(whip);或水包油型液体乳剂或油包水型乳剂。

例如,为了以片剂或胶囊剂形式口服给药,所述活性药物组分可与口服、无毒的药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。粉末是通过将化合物粉碎至合适细度并与类似地粉碎的药物载体(例如可食用碳水化合物,例如淀粉或甘露醇)混合来制备。还可包含调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

太阳城集团胶囊剂通过如上所述制备粉末混合物并填充成型的明胶外壳来制备。在填充操作之前,可将助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇添加至粉末混合物中。还可添加崩解剂或增溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄取胶囊剂时药物的利用度。

此外,需要时或必要时,还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米增甜剂、天然胶和合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过以下方法配制片剂:例如制备粉末混合物、成粒或击压、加入润滑剂和崩解剂并压制成片剂。通过以下方法制备粉末混合物:将适当粉碎的混合物与上述稀释剂或基质(base)混合并任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶解延缓剂(例如石蜡)、再吸收加速剂(例如季铵盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)。通过以下方法使粉末混合物成粒:用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物质的溶液)润湿并迫使其穿过筛网。作为成粒的替代方法,可使粉末穿过压片机且结果是裂解为颗粒的不完全成形的击压物。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒的以防止粘附与片剂成型模具。然后将经润滑的混合物压制成片剂。还可将本发明化合物与自由流动的惰性载体组合且不经成粒或击压步骤直接压制成片剂。可提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合物质的涂层和蜡的抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。可向所述涂层中加入染料以区分不同的单位剂量。

太阳城集团可以单位剂型制备口服液(例如溶液剂、糖浆剂和酏剂),从而使得给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当矫味的水溶液中来制备,而酏剂则通过使用无毒媒介物来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然增甜剂或糖精或其它人工增甜剂)等。

适当时,可将用于口服给药的剂量单位制剂微囊化。所述制剂还可例如通过将微粒物质涂布或包埋在聚合物、蜡等中来制备,以延长或持续释放。

太阳城集团式(I)化合物及其药用盐还可以脂质体递送系统例如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体的形式给药。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

式(I)化合物及其药用盐还可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的个别载体来递送。所述化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚或取代有棕榈酰基残基的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外,所述化合物可与一类适用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物偶联,所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可作为意欲与接受者的表皮保持紧密接触较长太阳城集团的离散贴剂来提供。例如,活性成分可通过如Pharmaceutical Research 1986,3(6),318中大体描述的离子电渗疗法由贴剂递送。

适于局部给药的药物制剂可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

适于经直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂来提供。

适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20至500微米的粗粉末,其以采用从鼻吸入的方式给药,即由贴近鼻的容纳粉末的容器经由鼻道快速吸入来给药。用于以经鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水溶液或油溶液。

适于通过吸入给药的药物制剂包括细粒粉剂或雾状物,其可借助于各种类型的计量剂量的加压气雾剂、雾化器或吹入器而产生。

太阳城集团适于经阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂来提供。

太阳城集团适于肠胃外给药的药物制剂包括可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等张的溶质的水性或非水性无菌注射溶液;和可包括助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。制剂可以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)形式来提供且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下,仅需要在临使用前加入无菌液体载体例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。

应当理解的是,除了上述具体提及的成分之外,考虑到所述制剂的类型,所述制剂还可包括本领域中常见的其它药剂,例如适用于口服给药的制剂可包括矫味剂。

太阳城集团术语“患者”包括人类和其它哺乳动物。

太阳城集团除非另有说明,术语“处置”、“处理”和“控制”涵盖预防已患有疾病或病症的患者中所述具体疾病或病症的复发和/或延长已患有疾病或病症的患者保持缓解的太阳城集团。所述术语涵盖调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续太阳城集团,或改变患者对疾病或病症作出响应的方式。

太阳城集团术语“治疗”是指:(i)在可易患某种疾病、病症和/或病状但尚未被诊断为患有所述疾病、病症和/或病状的患者中防止所述疾病、病症和/或病况的出现;(ii)抑制疾病、病症和/或病状,即,使其发展停滞;和(iii)缓解疾病、病症和/或病状,即,使所述疾病、病症和/或病状消退。

本发明意欲涵盖通过合成方法或通过代谢过程(包括在人类或动物体内(体内)进行的代谢过程或体外进行的代谢过程)制备时具有式(I)的化合物。

太阳城集团本申请中所用的缩写,具体地包括以下说明性方案和实施例中的缩写,是本领域技术人员公知的。一些缩写使用如下:RT或rt或r.t.为室温或保留太阳城集团(上下文决定);tR为保留太阳城集团;h或hr或hrs为小时;min或mins为分钟;MeOH为甲醇;EtOH为乙醇;EtOAc或EtOAC为乙酸乙酯;OAc为乙酸酯/盐;DCM为二氯甲烷;DMA为N,N-二甲基乙酰胺;DMF为N,N-二甲基甲酰胺;NMP为N-甲基吡咯烷酮;MeCN或CAN为乙腈;AcCl为乙酰氯;THF为四氢呋喃;DMSO为二甲基亚砜;MeOD为CD3OD;m-CPBA为间氯过氧苯甲酸;DCM为二氯甲烷;Me为甲基;Et为乙基;Ac为乙酰基;Ph为苯基;BOC或Boc为叔丁氧基羰基;EDC为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺;DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;HOBT或HOBt为羟基苯并三唑;NCS为N-氯琥珀酰亚胺;TEA或Et3N为三乙胺;DIPEA、DIEA或i-Pr2Net为二异丙基乙基胺;DEA为二乙基胺;DAST为二乙基氨基三氟化硫;NBSN-溴琥珀酰亚胺;TOSMIC为甲苯磺酰基甲基异氰化物;DIBAL为二异丁基氢化铝;LDA为二异丙基氨基锂;TFA为三氟乙酸;dppf或DPPF为1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁;dba为二亚苄基二丙酮;n-BuLi为正丁基锂;LHMDS或LiHMDS为六甲基二硅基锂;TMS为三甲基甲硅烷基;且PMB-Cl为对甲氧基苄基氯。

实施例

现将结合某些实施方案描述本发明,所述实施方案并非意欲限制本发明的范围。相反,本发明涵盖可包括在权利要求范围之内的所有替代方案、修改和等效形式。因此,包括具体实施方案的下列实施例将说明本发明的一种实践,应当理解的是,所述实施例是用于说明某些实施方案并以提供相信为其程序和概念性方面最有用且容易理解的描述来呈现。

太阳城集团本发明化合物可使用该部分中所述的反应和技术及本领域普通技术人员已知的其它合成方法来制备。所述反应在适合于所用试剂和材料且适于进行转化的溶剂中进行。此外,在下述合成方法的描述中,应当理解的是,选择提出的所有反应条件(包括所选溶剂、反应温度、实验持续太阳城集团和后处理程序)作为该反应的标准条件,这应当易于为本领域技术人员所认可。本领域技术人员应当理解的是,分子各部分上存在的官能基必须与提出的试剂和反应相容。对于反应条件相容的取代基的所述限制对本领域技术人员而言将是显而易见的且因此必须使用替代方法。

方案1:

太阳城集团式9的化合物通过在方案1中阐述的方法制备。4-氯烟酸可进行酯化,其使用标准条件诸如用草酰氯和甲醇处理。由此获得的酯2可与适当的偶联配偶体诸如氟硼酸3在标准Suzuki条件下采用碱(诸如碳酸铯)和催化剂(诸如Pd(PPh3)4)进行Suzuki交叉偶联反应,如Zhang,Lei等人(Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,1724-1739)所述。然后联芳酯4可进行钯催化的醚合成,包括本领域技术人员熟知的反应条件,按照诸如由Gowrisankar等人(J.Am.Chem.Soc.2010,132,11592-11598)所述的操作。反应可使用适当保护的外消旋或旋光氨基醇进行得到外消旋或光学纯的醚。由式5表示的联芳酯可在标准皂化条件下使用碱(诸如氢氧化锂)在溶剂(诸如水)中进行水解得到相应的羧酸6,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rded.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述。酸6可通过使用标准偶联条件诸如EDC、HOBt和氯化铵转化为酰胺7。酰胺7在用氢化物源(诸如氢化钠)在溶剂(诸如THF)中在惰性气氛下处理后可得到受限的内酰胺8。由8表示的受限的内酰胺醚类似物可使用适当条件进行侧链氨基的脱保护,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到由式9表示的化合物。

方案2:

太阳城集团由式13和14表示的化合物通过在方案2中阐述的方法制备。如在方案1中所述制备的联芳酯4可在标准皂化条件下使用碱(诸如氢氧化锂或氢氧化钠)在溶剂(诸如水)中进行水解,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rded.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到相应的羧酸,其在用标准酰胺偶联条件诸如EDC、HOBt和氯化铵或经取代的胺处理后,可转化为酰胺10。酰胺10的环化可通过用氢化物源(诸如氢化钠)在溶剂(诸如THF)中在惰性气氛下处理完成,得到受限的内酰胺氯核心11。氯核心11可使用本领域技术人员熟知的反应条件进行钯催化的醚合成,按照诸如由Gowrisankar等人(J.Am.Chem.Soc.2010,132,11592-11598)所述的操作,得到由式12表示的化合物。反应可使用适当保护的外消旋或光学纯的(S)或(R)-氨基醇进行得到外消旋或光学纯的醚12。醚类似物可使用适当条件进行侧链氨基的脱保护,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rded.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到式13的化合物。在其中R2作为保护基团的情况下,该基团可使用适当条件移去,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述。

方案3:

由式17和19表示的化合物通过在方案3中阐述的方法制备。如在方案2中所示合成的受限的内酰胺醚15可采用N-卤代琥珀酰亚胺在极性非质子溶剂(诸如乙腈)中在暗处进行卤化得到单卤素(X=卤素,R3=H)或二卤素-取代的(R3=X=卤素)醚16。醚16的侧链可使用适当条件进行脱保护,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到式17的化合物。可替代地,化合物16可进行钯偶联,诸如与适当的偶联配偶体诸如三甲基环三硼氧烷或环丙基硼酸在标准Suzuki条件下采用碱(诸如碳酸铯)和催化剂(诸如Pd(PPh3)4)的Suzuki交叉偶联反应,如Zhang,Lei等人(Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,1724-1739)所述;或进行铜催化的氰化反应,如Miroslav等人(Collection of Czechoslovak Chemical Communications,1983,48,1765-1773)所述,以引入由式18表示的化合物的R4。内酰胺16可使用由诸如Punniyamurthy等人(Synthesis,2010,4268-4272)所述的条件进行铜催化的羟基化反应得到18,其中R4=OH。醚类似物18可使用适当条件进行侧链氨基的脱保护,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到式19化合物。

方案4:

由式29表示的化合物可如在方案4中所示制备。使用碱(诸如LiHMDS和Boc酸酐)的20的Boc-保护得到21。直接邻位金属化,随后用二甲基甲酰胺处理可得到吡啶醛衍生物22,其使用诸如由Charles等人(J.Med.Chem.,2010,53,3330-3348)所述的方法。然后醛可与适当的偶联配偶体诸如氟硼酸3在标准Suzuki条件下采用碱(诸如碳酸铯)和催化剂(诸如Pd(PPh3)4)进行Suzuki交叉偶联反应,如Zhang,Lei等人(Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,1724-1739)所述,得到联芳醛23。用甲基胺处理联芳醛23可得到环状亚胺鎓氟化物24,其在用试剂(诸如KMnO4)氧化后得到内酰胺25。用三氟乙酸处理内酰胺25可得到26,其可用基团(诸如对甲氧基苄基)使用适当条件保护,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rded.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,可得到内酰胺27。内酰胺核心27可使用本领域技术人员熟知的反应条件进行钯催化的醚合成,按照诸如由Gowrisankar等人(J.Am.Chem.Soc.2010,132,11592-11598)所述的操作,得到由式28表示的化合物。醚类似物可使用适当条件进行整体侧链氨基的脱保护,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rded.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到化合物29。

方案5:

由式39表示的化合物可如在方案5中所示制备。用NBS溴化30,随后用乙酰氯和吡啶酰化可得到溴化物31。溴化物31与乙烯基硼酸酐吡啶络合物在标准Suzuki条件下采用碱(诸如碳酸钠)和催化剂(诸如Pd(PPh3)4)进行Suzuki交叉偶联,如Zhang,Lei等人(Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,1724-1739)所述,可得到乙烯基吡啶32。乙烯基吡啶32可使用四氧化锇和高碘酸钠氧化得到相应的醛33,然后其可与适当的偶联配偶体诸如氟硼酸3在标准Suzuki条件下采用碱(诸如碳酸铯)和催化剂(诸如Pd(PPh3)4)进行Suzuki交叉偶联反应,如Zhang,Lei等人(Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,1724-1739)所述,得到联芳醛34。用甲基胺处理联芳醛34可得到环状亚胺鎓氟化物35,其可通过使用试剂(诸如硼氢化钠)还原为相应的受限哌啶36。受限哌啶36在用KMnO4氧化后可得到内酰胺37。内酰胺核心37可使用本领域技术人员熟知的反应条件进行钯催化的醚合成,其按照诸如由Gowrisankar等人(J.Am.Chem.Soc.2010,132,11592-11598)所述的操作,得到由式38表示的化合物。醚类似物可使用适当条件进行侧链氨基的脱保护,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rded.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到化合物39。

方案6:

由式42-46表示的化合物通过在方案6中阐述的方法制备。如在方案2中所示合成的受限的内酰胺醚40可通过采用N-卤代琥珀酰亚胺在极性非质子溶剂(诸如乙腈)中在暗处进行卤化,得到单卤素(X=卤素,R3=H)或二卤素-取代的(R3=X=卤素)醚41。化合物41可进行钯偶联,诸如与适当的偶联配偶体诸如三甲基环三硼氧烷、乙烯基硼酸或环丙基硼酸在标准Suzuki条件下采用碱(诸如碳酸铯)和催化剂(诸如Pd(PPh3)4)的Suzuki交叉偶联反应,如Zhang,Lei等人(Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,1724-1739)所述;或进行铜催化的氰化反应,如Miroslav等人(Collection of Czechoslovak Chemical Communications,1983,48,1765-1773)所述,以引入由式42表示的化合物的R4。内酰胺41可选择地使用由诸如Punniyamurthy等人(Synthesis,2010,4268-4272)所述的条件进行铜催化的羟基化反应,得到42,其中R4=OH。在其中R4=乙烯基的中间体42的情况下,乙烯基用试剂(诸如四氧化锇和高碘酸钠)的氧化裂解可得到醛44。醛可通过用处理转化为二氟甲基类似物45。如果R5含有经保护的胺基团或另外的官能团,则类似物42和45中的保护基团通过用适当的试剂处理底物而移去,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,分别得到式43和46化合物。

方案7:

由式47和48表示的化合物通过在方案7中阐述的方法制备。如在方案6中所示合成的醛44可经历TOSMIC和碱(诸如碳酸钾),得到噁唑47。可替代地,醛44可用试剂(诸如硼氢化钠或硼氢化锂)在溶剂(诸如EtOH或MeOH)中进行还原,得到由式48表示的化合物。如果R5含有经保护的胺基团或另外的官能团,则保护基团通过用适当的试剂处理底物而移去,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到脱保护的式47和48化合物。

方案8:

太阳城集团由式52-53表示的化合物通过在方案8中阐述的方法制备。如在上述方案中所示合成的受限的内酰胺醚49可采用N-卤代琥珀酰亚胺在极性非质子溶剂(诸如乙腈)中在暗处进行卤化,得到卤代醚50。化合物50可进行钯偶联,诸如与适当的偶联配偶体诸如乙烯基硼酸在标准Suzuki条件下采用碱(诸如碳酸铯)和催化剂(诸如Pd(PPh3)4)的Suzuki交叉偶联反应,如Zhang,Lei等人(Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,1724-1739)所述;或与适当的偶联配偶体诸如三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷或在标准Stille条件下采用催化剂(诸如三(二亚苄基丙酮)二钯)和配体(诸如DPPF)在升高的温度进行Stille偶联,得到由式51表示的化合物。51的乙烯基可在钯/炭的存在下进行氢化得到由式52表示的化合物。可替代地,如果R为烷氧基,则51可用含水酸(诸如HCl)水解得到由式53表示的酮化合物。如果R1含有经保护的胺基团或另外的官能团,则保护基团通过用适当的试剂处理底物而移去,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到脱保护的式52和53化合物。

方案9:

由式54表示的化合物通过在方案9中阐述的方法制备。如在方案8中所示合成的受限的内酰胺醚53可用Grignard试剂在溶剂(诸如乙醚或THF)中处理,得到由式54表示的化合物。如果R5含有经保护的胺基团或另外的官能团,则保护基团通过用适当的试剂处理底物而移去,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到脱保护的式54化合物。

方案10:

太阳城集团由式56-58表示的化合物通过在方案10中阐述的方法制备。如在方案8中所示合成的受限的内酰胺醚50可采用标准Negishi偶联使用Zn(CN)2和催化剂(诸如Pd(PPh3)4)在溶剂(诸如DMF)中或使用CuCN在范围为50至120℃的温度进行氰化得到由式55表示的化合物。腈化合物55可用含水HCl在升高的温度水解,随后用亚硫酰氯或草酰氯形成酯,随后用醇淬灭得到由式57表示的化合物。可替代地,腈化合物55可通过采用碱(诸如碳酸铯)在溶剂(诸如DMF)中在范围为100-120℃的温度水解为酰胺,得到由式58表示的化合物。如果R5含有经保护的胺基团或另外的官能团,则保护基团通过用适当的试剂处理底物而移去,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到式56-58化合物。

方案11:

由式60-62表示的化合物通过在方案11中阐述的方法制备。如在方案8中所示合成的受限的内酰胺醚50可通过采用碘化亚铜(I)和三甲基(三氟甲基)甲硅烷在溶剂(诸如NMP)中在高温进行铜催化的三氟甲基化,得到由式59表示的化合物。可替代地,卤代化合物50可采用碘化亚铜(I)、1H-吡唑、N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺和碱(诸如磷酸钾)在溶剂(诸如DMF和1,4-二噁烷)中在高温进行铜催化的偶联,得到由式60表示的化合物。可替代地,卤代化合物50可采用碘化亚铜(I)、L-脯氨酸、甲醇钠和碱(诸如碳酸钾)在溶剂(诸如DMSO)中在升高的温度进行铜催化的甲氧基化,得到由式61表示的化合物。可替代地,卤代化合物50可采用碘化亚铜(I)、L-脯氨酸、甲烷亚磺酸钠盐和碱(诸如氢氧化钠)在溶剂(诸如DMSO)中在升高的温度进行铜催化的亚磺酰氧基化(sulfoxylation),得到由式62表示的化合物。如果R5含有经保护的胺基团或另外的官能团,则保护基团通过用适当的试剂处理底物而移去,如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到式60-62化合物。

方案12:

太阳城集团由式65表示的中间体通过在方案12中阐述的方法制备。如在方案2中所述制备的联芳酰胺11可进行用m-CPBA在溶剂(诸如DCM)中氧化,得到由式63表示的化合物。中间体63可用POCl3、随后甲醇钠/甲醇处理得到由式65表示的中间体。

方案13:

由式67表示的中间体通过在方案13中阐述的方法制备。如在方案2中所述制备的联芳酰胺11可进行用二氧化硒在溶剂(诸如AcOH)中氧化,得到由式66表示的化合物。中间体66可用二-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫在溶剂(诸如DCM)中处理,得到由式67表示的中间体。

方案14:

由式68表示的中间体通过在方案14中阐述的方法制备。如在方案1中所述制备的联芳酰胺8可用烷基卤在碱(诸如NaH或碳酸钾)的存在下在溶剂(诸如DMF)中进行烷基化,或在R1=CH2CH2OH的情况下,酰胺可在18-冠-6和碱(诸如碳酸钾)的存在下经历碳酸乙酯得到由式68表示的中间体。

方案15:

由式71和72表示的中间体通过在方案15中阐述的方法制备。如在方案2中所述制备的联芳酰胺11可通过采用N-卤代琥珀酰亚胺在极性非质子溶剂(诸如乙腈)中在暗处进行卤化,得到卤化物69。化合物69可用碘化亚铜(I)和氢氧化钾在1,10-菲咯啉的存在下处理,得到由式70表示的中间体。中间体70可用2-氯-2,2-二氟乙酸钠和碱(诸如碳酸钾)处理得到由式71表示的中间体。可替代地,化合物70可用碱(诸如氢化钠)和烷化剂(诸如甲基碘)在溶剂(诸如DMF)中处理,得到由式72表示的中间体。

方案16:

由式74和75表示的化合物通过在方案16中阐述的方法制备。如在方案2中所述制备的中间体73可用甲基碘和碱(诸如氢化钠)在溶剂(诸如DMF)中进行烷基化,随后用TFA或HCl脱保护得到式74化合物。可替代地,中间体73可用TFA或HCl脱保护,随后用甲醛/甲酸处理得到式75化合物。

方案17:

中间体80通过在方案17中阐述的方法制备。中间体80可通过用TMS-重氮甲烷在溶剂(诸如THF)中在低温处理或通过用亚硫酰氯或草酰氯将酸转化为酰氯并用醇诸如MeOH或EtOH淬灭而酯化,得到酯77。

中间体77可在2,6-二甲基吡啶的存在下在溶剂(诸如1,4-二噁烷和水)中经历四氧化锇和高碘酸钠,得到中间体78。中间体78可用DAST处理得到中间体79。中间体79可用试剂(诸如氢化铝锂或硼氢化锂)在溶剂(诸如THF)中进行还原,得到中间体80。

方案18:

中间体83通过在方案18中阐述的方法制备。中间体81可通过用HCl/EtOH处理而酯化,得到酯82。中间体82可用试剂(诸如氢化铝锂或硼氢化钠)在溶剂(诸如THF)中进行还原,得到中间体83。

方案19:

太阳城集团中间体90通过在方案19中阐述的方法制备。中间体84可通过用TMSCl/MeOH处理而酯化,得到酯85。中间体85可用Boc2O和DMAP在溶剂(诸如乙腈)中处理,得到中间体86。中间体86可用试剂(诸如DIBAL)在溶剂(诸如THF或乙醚)中进行还原,得到中间体87。中间体87可通过用LiBr/乙腈处理进行单-脱保护,得到中间体88。中间体88可经历2-氯-2,2-二氟乙酸钠/DMF得到中间体89。中间体89可用LiBH4/THF还原得到中间体90。

太阳城集团使用方案1-19合成的各种类似物列于表1中。针对所选化合物的AAK1功能性效能以IC50范围列出,其中a=<1nM;b=1-10nM;c=10.01-100nM;d=100.01-2000nM。

表1

具体实施方案的描述

太阳城集团在下列实施例中,在Bruker 400或500MHz NMR光谱仪上记录质子NMR谱。以相对于四甲基甲硅烷的δ值报道化学位移。LC/MS在与Waters Micromass ZQ偶联的Shimadzu LC上进行。使用至少一种下列方法获得HPLC保留太阳城集团。

LC-MS方法:

LC/MS方法A:柱:PUROSPHER@star RP-18(4X55mm),3μm;缓冲剂:20mM NH4OAC IN WATER;流动相A:缓冲剂+ACN(90+10);流动相B:缓冲剂+MeCN(10+90);流速:2.5mL/min)

太阳城集团LC/MS方法B:柱:ZORBAX SB C18(46X50mm),5μm;正模式流动相A:10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA;流动相B:90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA;流速:5mL/min).

LC/MS方法C:柱-Ascentis Express C8(5X2.1mm),2.7μm;流动相A:2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH;流动相B:98%ACN-2%H2O-10mM NH4COOH;流速:1mL/min).

LC/MS方法D:柱-ACQUITY UPLC BEH C18(2.1X 50mm),1.7μm;流动相A:0.1%TFA/水;流动相B:1%TFA/ACN;流速:1/min)

太阳城集团LC/MS方法E:柱-ACQUITY UPLC BEH C18(2.1X 50mm),1.7μm;流动相A:5mM NH4OAc∶ACN(95∶5);流动相B:5mM NH4OAc∶ACN(5∶95);流速:1/min).

LC/MS方法F:柱:X-Bridge BEH C18(50X 2.1mm),2.5μm;流动相A:ACN+H2O(2+98)+0.1%TFA;流动相B:ACN+H2O(98+2)+0.05%TFA;流速:1.2mL/min.

LC-MS方法G:柱:Kinetex C18(50X 2.1mm),2.6um:流动相A:2%ACN-98%H2O-10mM;流动相B:98%ACN-2%H2O-10mMNH4COOH;流速:1/min).

LC-MS方法H:柱:BEH C18(50X 3.0mm),1.7μm:流动相A:5%ACN-95%H2O-10mM;流动相B:95%ACN-5%H2O-10mMNH4COOH;流速:1.2/min).

太阳城集团LC-MS方法I:柱:Ace Excel 2 C18(50X3.0mm),2.0μm:流动相A:2%ACN-98%H2O-10mM;流动相B:98%ACN-2%H2O-10mMNH4COOH;流速:1.2/min).

手性HPLC方法:

方法A:CHIRALCEL OJH(250x4.6)mm 5微米

太阳城集团流动相:0.2%DEA/正己烷∶乙醇(80∶20)

方法B:CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm 5微米

流动相A:0.2%DEA/正己烷(70)B:乙醇(30)

太阳城集团方法C:CHIRALPAK-ASH(250x4.6)mm 5微米

流动相A:0.2%DEA/正己烷∶乙醇(90∶10)

分析性HPLC方法:

方法A:Waters分析性C18 sunfire柱(4.6x 150mm,3.5μm);流动相:

缓冲剂:0.05%TFA/H2O pH=2.5,用氨调节

太阳城集团A=缓冲剂和乙腈(95∶5),B=乙腈和缓冲剂(95∶5);0-15min,0%B→50%B;15-18min,50%B→100%B;18-23min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=28min.

方法B:Waters分析性Phenyl xbridge柱(4.6x 150mm,3.5μm),流动相:缓冲剂:0.05%TFA/H2O pH=2.5,用氨调节

A=缓冲剂和乙腈(95∶5),B=乙腈和缓冲剂(95∶5);0-15min,0%B→50%B;15-18min,50%B→100%B;18-23min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=28min.

太阳城集团方法C:Waters分析性C18sunfire柱(3.0x150mm,3.5μm);流动相:A=10mM碳酸氢铵(pH=9.5)/95%H2O/5%甲醇,B=10mM碳酸氢铵(pH=9.5)/5%H2O/95%甲醇;0-15min,0%B→100%B;15-18min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm;运行太阳城集团=18min.

太阳城集团方法D:Waters分析性Phenyl xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm),流动相:A=10mM碳酸氢铵(pH=9.5)/95%H2O/5%甲醇,B=10mM碳酸氢铵(pH=9.5)/5%H2O/95%甲醇;0-15min,0%B→100%B;15-18min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm;运行太阳城集团=18min.

实施例1

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.4-氯烟酸甲酯

太阳城集团将冷却至0℃的4-氯烟酸(20g,127mmol)在二氯甲烷(600mL)和DMF(15mL)中的溶液用草酰氯(27.8mL,317mmol)逐滴处理。加入后,将混合物在RT搅拌另外的2h。然后将混合物冷却回到0℃并缓慢加入MeOH(30mL)。将反应混合物温热至RT并搅拌0.5h。将混合物用二氯甲烷(500mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释,然后用DCM(3x1000mL)萃取。将DCM层用盐水(2x100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。获得粗产物,其为黄色油状物(20g,92%收率),其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 172.0[(M+H)+,C7H7ClNO2的计算值:172.6];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.21min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.27(s,1H),8.86(bs,1H),7.98(bs,1H),4.05(s,3H).

太阳城集团部分B.4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸甲酯

将4-氯烟酸甲酯(20g,117mmol)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸(22.4g,128mmol)、Pd(Ph3P)4(9.4g,8.16mmol)和Cs2CO3(114g,350mmol)吸收于1,4-二噁烷(400mL)和水(30mL)的溶剂混合物并用氮气净化5min且加热至85℃。在该温度搅拌过夜后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释并经硅藻土填料过滤。将填料进一步用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用水(1x100mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗产物,将其经Combi Flash纯化(甲醇和氯仿的梯度),得到4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸甲酯(13g,48.9mmol,42%,纯度为77%,经LC/MS),其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 266.0[(M+H)+,C13H10ClFNO2的计算值266.1];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.69min.

太阳城集团部分C.(S)-4-(4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-2-氟苯基)烟酸甲酯

将4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸甲酯(50mg,0.188mmol)在甲苯(1mL)中的溶液用碳酸铯(92mg,0.282mmol)和N-Boc-L-亮氨醇(121mg,0.565mmol)处理。将混合物用氮气净化5min并用二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(48.0mg,0.113mmol)处理。在将混合物用氮气净化另外的5min后,加入乙酸钯(II)(42.3mg,0.188mmol)并再次使氮气鼓泡通过10min。将混合物严密密封并在80℃加热12h。将混合物经硅藻土填料过滤并用乙酸乙酯(2x3mL)洗涤。将洗涤液减压浓缩。将残留物经Combi Flash纯化(乙酸乙酯和石油醚),得到(S)-4-(4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-2-氟苯基)烟酸甲酯(50mg,0.112mmol,60%收率)。LC/MS(ESI)m/e447.2[(M+H)+,C24H32FN2O5的计算值447.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.17min.

太阳城集团部分D.(S)-4-(4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-2-氟苯基)烟酸

将(S)-4-(4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-2-氟苯基)烟酸甲酯(50.0mg,0.112mmol)吸收于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合物。向溶液中加入氢氧化锂(8.05mg,0.336mmol)并将反应混合物在RT搅拌2h。将反应混合物减压浓缩并将残留物用水稀释并使用1.5N含水HCl将pH调节为4。将来自水层的粗产物用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x5mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到(S)-4-(4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-2-氟苯基)烟酸(30mg,0.060mmol,53%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 433.2[(M+H)+,C23H30FN2O5的计算值433.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.74min.

部分E.(S)-(1-(4-(3-氨基甲酰基吡啶-4-基)-3-氟苯氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将(S)-4-(4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-2-氟苯基)烟酸(75mg,0.173mmol)吸收于DMF(2mL)并冷却至0℃。向溶液中加入EDC(49.9mg,0.260mmol)和HOBT(53.1mg,0.347mmol)。在搅拌混合物5min后,加入氯化铵(55.7mg,1.040mmol)并将所得的混合物搅拌5min。加入二异丙基乙基胺(0.121mL,0.694mmol)并将混合物在室温搅拌额外的12h。然后将混合物用冰淬灭并将残留物过滤且真空干燥得到(S)-(1-(4-(3-氨基甲酰基吡啶-4-基)-3-氟苯氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.098mmol,57%收率),其为浅黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 432.2[(M+H)+,C23H31FN3O4的计算值432.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.83min.

部分F.(S)-(4-甲基-1-((5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将氢化钠(5.56mg,0.232mmol,60%在矿物油中)吸收于四氢呋喃(1mL)并冷却至0℃。将混悬液用(S)-(1-(4-(3-氨基甲酰基吡啶-4-基)-3-氟苯氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.116mmol)在THF(1mL)中的溶液逐滴处理并将温度保持在0℃且保持30min。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用冰淬灭并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x5mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到(S)-(4-甲基-1-((5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.097mmol,84%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 412.2[(M+H)+,C23H30N3O4的计算值412.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.97min.

太阳城集团部分G.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将(S)-(4-甲基-1-((5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.024mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却至0℃。向溶液中逐滴加入氯化氢(0.886mg,0.012mL,0.024mmol,2M在乙醚中)。将反应混合物的温度保持在0℃且保持30min,然后将反应混合物温热至室温并搅拌2h。然后将反应混合物减压浓缩得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(4mg,0.012mmol,49%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 312.2[(M+H)+,C18H22N3O2的计算值312.2];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.1min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=6.85min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.51min1H NMR(400MHz,D2O)δppm 9.30(br.s.,1H),8.77(br.s.,1H),8.36(br.s.,1H),8.07(br.s.,1H),6.95(br.s.,1H),6.72(br.s.,1H),4.41(d,J=9.03Hz,1H),4.26(br.s.,1H),3.89(br.s.,1H),3.38(s,1H),1.72-1.88(m,2H),1.05(d,J=2.51Hz,6H).

实施例2

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸

太阳城集团向冷却至0℃的4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸甲酯(15g,56.5mmol)(如在Ex1,部分B中制备)在甲醇(150mL)和水(150mL)的溶剂混合物中的溶液中,加入氢氧化钠(9.03g,226mmol)并将混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物减压浓缩并将使用1.5N盐酸所得的水溶液的pH调节为pH=4,在此过程中产物作为固体沉淀析出。将混合物过滤,得到4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸(9g,35.8mmol,63%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 252.0[(M+H)+,C12H8ClFNO2的计算值252.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=0.97min.

部分B.4-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基烟酰胺

向冷却至0℃的4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸(2g,7.95mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中,加入草酰氯(2.09mL,23.8mmol),随后加入DMF(2mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物减压浓缩并用二氯甲烷(25mL)处理。将该溶液加入至冷却至0℃的甲基胺盐酸盐(5.37g,79mmol)和三乙胺(11.08mL,79mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物中。将所得的混合物在室温搅拌3h,然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基烟酰胺(1.3g,4.91mmol,62%),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 265.1[(M+H)+,C13H11ClFN2O的计算值265.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.69min.

部分C.8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团将氢化钠(80mg,3.32mmol)吸收于THF(1mL)并冷却至0℃。向混悬液中逐滴加入4-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基烟酰胺(440mg,1.66mmol)在THF(1mL)中的溶液并将温度保持在0℃且保持30min。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用冰淬灭并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x5mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(440mg,1.798mmol),其为浅棕色油状物。LC/MS(ESI)m/e 245.1[(M+H)+,C13H10ClN2O的计算值245.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.79min.

部分D.(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团在室温向8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(440mg,1.80mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中,加入碳酸铯(879mg,2.70mmol)和二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(458mg,1.079mmol)并将混合物脱气5min。然后将混合物用N-Boc L-亮氨醇(1160mg,5.39mmol)、随后乙酸钯(II)(121mg,0.54mmol)处理并将混合物再脱气10min。将反应混合物密封并在80℃加热。搅拌过夜后,将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将填料用乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液减压浓缩得到粗产物,将其经CombiFlash纯化(乙酸乙酯和石油醚的梯度),得到(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.34mmol,19%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 426.2[(M+H)+,C24H32N3O4的计算值426.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.10min.

部分E.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.447mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中逐滴加入氯化氢(81mg,0.558mL,2.233mmol)在1,4-二噁烷(4M)中的溶液并将反应混合物在0℃搅拌30min,然后温热至室温并搅拌2h。减压除去溶剂得到粗产物,将其经制备性HPLC纯化(0.1%TFA/水),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(51mg,0.157mmol,35%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 326.2[(M+H)+,C19H24N3O2的计算值326.2];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.21min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.39min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.40min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.48(s,1H),8.77(d,J=5.77Hz,1H),8.43(d,J=8.78Hz,1H),8.26(d,J=5.77Hz,1H),7.09-7.16(m,2H),4.20(dd,J=9.41,3.89Hz,1H),4.02(dd,J=9.29,7.03Hz,1H),3.81(s,3H),3.35-3.39(m,1H),1.81-1.91(m,1H),1.41-1.56(m,2H),0.98-1.05(m,6H).

实施例3

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g,0.235mmol)(如在Ex.2,部分D中制备)在无水乙腈(5mL)中的溶液中,加入N-溴琥珀酰亚胺(0.042g,0.235mmol)并将混合物在85℃加热5h。将反应混合物用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发得到粗产物,将其经制备性TLC纯化(乙酸乙酯和石油醚的梯度),得到(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.159mmol,68%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 504.2[(M+H)+,C24H31BrN3O4的计算值504.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=2.23min.

部分B.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,1.586mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液中逐滴加入4M HCl/1,4-二噁烷溶液(2mL,8mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。然后将混合物减压浓缩得到粗产物,将其经制备性HPLC纯化(10mM乙酸铵/水;乙腈),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(20mg,0.049mmol,30%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 404.1[(M+H)+,C19H23BrN3O2的计算值404.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.47min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.55min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.23min;1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.48(s,1H),8.80(d,J=5.77Hz,1H),8.67(s,1H),8.26(d,J=5.77Hz,1H),7.15(s,1H),4.37(dd,J=9.54,3.76Hz,1H),4.18(dd,J=9.66,6.40Hz,1H),3.83(s,3H),3.48-3.56(m,1H),1.89(m,1H),1.51-1.72(m,2H),1.05(t,J=6.27Hz,6H).

实施例4

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6,9-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-(1-((6,9-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在10mL圆底烧瓶中,将(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(如在Ex.3,部分A中制备)(150mg,0.297mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(41.1mg,0.327mmol)、Cs2CO3(291mg,0.892mmol)和PdCl2(dppf)(21.76mg,0.030mmol)吸收于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.1mL)的混合物。将反应混合物用氮气净化5min并在90℃加热15h。减压除去1,4-二噁烷并将残留物溶于乙酸乙酯(20mL)。将乙酸乙酯层用水(10x2mL)洗涤并经硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(0.08g),将其经硅胶柱过滤(24g硅胶,MeOH-CHCl3混合物)。将产物分离为灰白色固体(0.05g,0.11mmol,38%收率)。LC/MS(ES-API)m/e 440.2[(M+H)+,C25H34N3O4的计算值440.3];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.95min.

太阳城集团部分B.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6,9-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在25mL圆底烧瓶中,将(S)-(1-((6,9-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.182mmol)吸收于MeOH(6mL)。将反应混合物冷却至0℃并加入4M HCl/1,4-二噁烷溶液(3.75mL,12mmol)并将混合物在RT搅拌2h。除去MeOH且将粗产物溶于乙酸乙酯(20mL)。将乙酸乙酯层用水(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物,将其经硅胶柱纯化(MeOH-CHCl3混合物),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6,9-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.03g,0.09mmol,49%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 340.2[(M+H)+,C20H26N3O2的计算值340.4];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.33min.HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.58min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.12min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.51(s,1H),8.79(d,J=6.02Hz,1H),8.40(d,J=5.77Hz,1H),8.33(s,1H),7.10(s,1H),4.50(dd,J=10.67,3.14Hz,1H),4.36(dd,J=10.67,5.90Hz,1H),3.77-3.87(m,4H),2.46(s,3H),1.79-1.92(m,2H),1.66-1.77(m,1H),1.08(dd,J=6.27,4.02Hz,6H).

实施例5

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团部分A.(S)-(1-((9-氰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在25mL密封管中,将(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.297mmol)(如在Ex.3,部分A中制备)吸收于DMA(4mL)。向该混合物中加入CuCN(53.3mg,0.595mmol)并将混合物在150℃加热24h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(20mL)稀释并经硅藻土过滤。将乙酸乙酯溶液用盐水(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物,其为胶状固体,将其无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 451.2[(M+H)+,C25H31N4O4的计算值451.5];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=2.02min.

部分B.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团在25mL圆底烧瓶中,将(S)-(1-((9-氰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.167mmol)吸收于MeOH(4mL)并冷却至0℃。将混合物用4M HCl/1,4-二噁烷溶液(2mL,8mmol)处理并在RT搅拌2h。除去MeOH且将粗产物溶于EtOAc(20mL)。将乙酸乙酯层用水(2x10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物,将其经硅胶柱纯化(MeOH-CHCl3混合物),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(4mg,0.01mmol,7%收率,经两步),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 351.2.[(M+H)+,C20H23N4O2的计算值351.4];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.43min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.69min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.31min。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.56(bs,1H),8.93(s,2H),8.37(d,J=4.77Hz,1H),7.25(s,1H),4.63(dd,J=10.67,3.14Hz,1H),4.47(dd,J=10.79,6.02Hz,1H),3.81-3.89(m,4H),1.83-1.91(m,2H),1.72(t,J=6.53Hz,1H),1.08(d,J=5.02Hz,6H).

实施例6

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-环丙基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:(S)-(1-((9-环丙基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.297mmol)(如在Ex.3,部分A中制备)、环丙基硼酸(28.1mg,0.327mmol)、四(三苯基膦)钯(17.2mg,0.015mmol)和Cs2CO3(291mg,0.892mmol)在甲苯(5mL)和水(0.43mL)混合物中的混合物用氮气净化5min,然后在90℃加热过夜(16h)。冷却后,将甲苯减压除去并将产物用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机相用盐水(2x20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc-己烷),得到(S)-(1-((9-环丙基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.150mmol,51%收率),其为灰白色胶状固体。LC/MS(ESI)m/z 466.4[(M+H)+,C27H36N3O4的计算值466.3];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.19min.

部分B:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-环丙基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(S)-(1-((9-环丙基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.129mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中,加入4M HCl/1,4-二噁烷溶液(2mL,8mmol)。将所得的溶液在RT搅拌2h。将甲醇减压除去并将残留物用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经硅胶柱纯化(MeOH-CHCl3),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-环丙基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.022mmol,17%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 366.2[(M+H)+,C22H28N3O2的计算值366.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.34min。HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=4.87min且HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.18min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.47(s,1H),8.75(d,J=5.7Hz,1H),8.28(d,J=5.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.06(s,1H),4.27(m,1H),4.06-4.15(m,1H),3.84(s,3H),3.38-3.48(m,1H),2.23-2.38(m,1H),1.83-1.94(m,1H),1.56-1.67(m,1H),1.46-1.55(m,1H),1.00-1.08(m,6H),0.79-0.94(m,4H).

实施例7

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-羟基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

历时0.1小时将(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.099mmol)(如在Ex.3,部分A中制备)、四-N-丁基氢氧化铵.30H2O(0.463g,1.784mmol)和水(1.5mL)的混合物加入至碘化亚铜(I)(1.89mg,9.91μmol)和2-甲基8-喹啉醇(3.16mg,0.020mmol)在DMSO(1mL)中的搅拌溶液。将反应混合物加热至120℃并搅拌14h。将所得的混合物冷却至室温。将粗产物经反相HPLC纯化(10mM乙酸铵),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-羟基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.004g,0.011mmol,12%收率),其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 342.2[(M+H)+,C19H24N3O3的计算值342.2];HPLC保留太阳城集团(方法F):tR=1.62min。HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.88min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.62(d,J=6.00Hz,1H),7.96(d,J=5.60Hz,1H),7.56(s,1H),6.73(s,1H),3.80(s,3H),3.67-3.70(m,1H),3.49-3.59(m,2H),1.81-1.85(m,1H),1.56-1.63(m,2H),1.05(d,J=6.80Hz,3H),0.98(d,J=6.80Hz,3H).

实施例8

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-异丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.4-(4-氯-2-氟苯基)-N-异丙基烟酰胺

太阳城集团向冷却至0℃的4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸(400mg,1.590mmol)(如在Ex.2,部分A中制备)在DMF(6mL)中的溶液中,加入EDC(457mg,2.384mmol)和HOBT(487mg,3.18mmol)并将混合物搅拌5min。向所得的溶液中加入DIPEA(0.83mL,4.77mmol),随后加入丙-2-胺(470mg,7.95mmol)并将混合物在室温搅拌12h。将反应混合物用冰处理并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-N-异丙基烟酰胺(480mg,1.64mmol,100%),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 293.2[(M+H)+,C15H15ClFN2O的计算值293.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.84min.

部分B.8-氯-6-异丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团历时10min在0℃向氢化钠(79mg,3.28mmol)在THF(8mL)中的混悬液中逐滴加入4-(4-氯-2-氟苯基)-N-异丙基烟酰胺(480mg,1.640mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h,然后温热至室温并搅拌额外的1h。然后将反应混合物用冰处理并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x5mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗8-氯-6-异丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(250mg,0.917mmol,56%收率)。LC/MS(ESI)m/e 273.0[(M+H)+,C15H14ClN2O的计算值273.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.98min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.67(s,1H),8.70(d,J=6.0Hz,1H),8.17-8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.92-7.94(d,J=5.6Hz,1H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.26-7.31(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),3.21-3.28(m,1H),1.71(d,J=6.8Hz,6H).

部分C.(S)-(1-((6-异丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团在室温向8-氯-6-异丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(250mg,0.917mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中,加入碳酸铯(448mg,1.375mmol)和二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(234mg,0.550mmol)并将混合物脱气5min。然后将混合物用N-Boc-L-亮氨醇(591mg,2.75mmol)、随后乙酸钯(II)(61.7mg,0.275mmol)处理并再次脱气10min。将反应混合物密封并在80℃加热。然后将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将填料用乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液减压浓缩得到粗产物,将其经Combi Flash纯化(乙酸乙酯和石油醚的梯度),得到(S)-(1-((6-异丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.198mmol,21%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 454.2[(M+H)+,C26H36N3O4的计算值454.3];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.17min.

太阳城集团部分D.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-异丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向((S)-(1-((6-异丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.353mmol)在无水二氯甲烷(4mL)中的溶液中逐滴加入2M HCl/乙醚溶液(0.88mL,1.76mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。然后将反应混合物减压浓缩得到粗产物,将其经制备性HPLC纯化(10mM乙酸铵/水;乙腈),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-异丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(45mg,0.127mmol,36%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 354.2[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.81min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.85min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.50min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.43(d,J=0.75Hz,1H),8.75(d,J=5.77Hz,1H),8.42(d,J=9.04Hz,1H),8.22(d,J=5.52Hz,1H),7.30(d,J=2.26Hz,1H),7.10(dd,J=8.78,2.26Hz,1H),5.26-5.43(m,1H),4.16(dd,J=9.16,3.89Hz,1H),3.98(dd,J=9.29,7.03Hz,1H),3.27-3.31(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.73(d,J=7.03Hz,6H),1.41-1.51(m,2H),1.02(dd,J=9.54,6.53Hz,6H).

实施例9

太阳城集团(S)-6-烯丙基-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.4-(4-氯-2-氟苯基)-N-环丙基烟酰胺

向冷却至0℃的4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸(500mg,1.987mmol)(如在Ex.2,部分A中制备)在DMF(6mL)中的溶液中,加入EDC(571mg,2.98mmol)和HOBT(609mg,3.97mmol)并将混合物搅拌5min。向所得的溶液中加入DIPEA(1.04mL,5.96mmol),随后加入环丙胺(567mg,9.93mmol)并将混合物在室温搅拌12h。将反应混合物用冰处理并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-N-环丙基烟酰胺(480mg,1.65mmol,83%收率)。LC/MS(ESI)m/e 291.0[(M+H)+,C15H13ClFN2O的计算值291.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.79min.

太阳城集团部分B.8-氯-6-环丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

历时10min在0℃向氢化钠(72.6mg,3.03mmol)在THF(8mL)中的混悬液中逐滴加入4-(4-氯-2-氟苯基)-N-环丙基烟酰胺(440mg,1.51mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h,然后温热至室温并搅拌另外的1h。然后将反应混合物用冰处理并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x5mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗的8-氯-6-环丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(340mg,1.26mmol,83%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 271.0[(M+H)+,C15H12ClN2O的计算值271.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.89min.

部分C.(S)-(1-((6-环丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温向8-氯-6-环丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(200mg,0.739mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中,加入碳酸铯(361mg,1.108mmol)和二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(188mg,0.443mmol)并将混合物用氮气脱气5min。然后将混合物用N-Boc-L-亮氨醇(477mg,2.216mmol)、随后乙酸钯(II)(49.8mg,0.222mmol)处理并再次脱气10min。将反应混合物密封并在80℃加热。搅拌过夜后,将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将填料用乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液减压浓缩得到粗产物,将其经Combi Flash纯化(乙酸乙酯和石油醚),得到(S)-(1-((6-环丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.195mmol,26%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 452.2[(M+H)+,C26H34N3O4的计算值452.3];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.11min.

太阳城集团部分D.(S)-6-烯丙基-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(S)-(1-((6-环丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.221mmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴加入2M HCl/乙醚溶液(0.176mL,0.353mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。然后将反应混合物减压浓缩得到粗产物,将其经制备性HPLC纯化(0.1%TFA/水),得到(S)-6-烯丙基-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,22.76mmol,10%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 352.2[(M+H)+,C21H26N3O2的计算值352.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.80min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.06min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.21min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.56(s,1H),8.85(d,J=6.27Hz,1H),8.55(d,J=9.04Hz,1H),8.48(d,J=6.27Hz,1H),7.20(dd,J=8.91,2.38Hz,1H),7.14(d,J=2.26Hz,1H),6.08(dd,J=17.32,10.54Hz,1H),5.28(dd,J=10.54,1.00Hz,1H),5.18(dd,J=17.32,1.25Hz,1H),5.09-5.13(m,2H),4.44(dd,J=10.54,3.26Hz,1H),4.27(dd,J=10.42,6.40Hz,1H),3.77(dd,J=6.78,3.51Hz,1H),1.64-1.88(m,3H),1.07(dd,J=6.40,4.89Hz,6H).

实施例10

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7,9-di氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-(1-((7,9-二氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团在氮气下向(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g,0.282mmol)(如在Ex.2,部分D中制备)在无水乙腈(2mL)中的搅拌溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.045g,0.338mmol)并将溶液在85℃加热12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发得到粗产物,将其经制备性TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚),得到(S)-(1-((7,9-二氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.243mmol,86%收率,55%纯度,经LC/MS),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 494.2[(M+H)+,C24H30Cl2N3O4的计算值494.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=2.24min.

部分B.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7,9-二氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向(S)-(1-((7,9-二氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g,0.243mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液中逐滴加入4M HCl/1,4-二噁烷溶液(2mL,8mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。然后将反应混合物减压浓缩得到粗的化合物,将其经制备性HPLC纯化(10mM乙酸铵/水;乙腈),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7,9-二氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(28mg,0.063mmol,26%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 394.2[(M+H)+,C19H22Cl2N3O2的计算值394.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.48min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.21min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.73min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.50(d,J=0.75Hz,1H),8.87(d,J=5.52Hz,1H),8.58(s,1H),8.32(d,J=5.27Hz,1H),4.17(dd,J=9.03,4.02Hz,1H),4.05(dd,J=9.03,7.28Hz,1H),3.93(s,3H),3.37-3.43(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.38-1.57(m,2H),0.99-1.05(m,6H).

实施例11

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-苄基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.N-苄基-4-(4-氯-2-氟苯基)烟酰胺

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-苄基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团向冷却至0℃的4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸(600mg,2.38mmol)(如在Ex.2,部分A中制备)在DMF(6mL)中的溶液中,加入EDC(457mg,2.38mmol)和HOBT(365mg,2.38mmol)并将混合物搅拌5min。向所得的溶液中加入DIPEA(0.416mL,2.384mmol),随后加入苄基胺(307mg,2.86mmol)并将混合物在室温搅拌12h。将反应混合物用冰处理并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到N-苄基-4-(4-氯-2-氟苯基)烟酰胺(680mg,2.00mmol,84%收率)。LC/MS(ESI)m/e 341.0[(M+H)+,C19H15ClFN2O的计算值341.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.73min.

部分B.6-苄基-8-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团历时10min在0℃向氢化钠(96mg,3.99mmol)在THF(13mL)中的混悬液中逐滴加入N-苄基-4-(4-氯-2-氟苯基)烟酰胺(680mg,1.995mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h,然后温热至室温并搅拌另外的1h。然后将反应混合物用冰处理并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x5mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗的6-苄基-8-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(640mg,2.00mmol,100%)。LC/MS(ESI)m/e 321.0[(M+H)+,C19H14ClN2O的计算值321.0];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.95min.

太阳城集团部分C.(S)-(1-((6-苄基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团在室温向6-苄基-8-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(640mg,2.00mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中,加入碳酸铯(975mg,2.99mmol)和N-Boc L-亮氨醇(1287mg,5.99mmol)并将混合物用氮气脱气5min。然后将混合物用二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(508mg,1.197mmol)、随后乙酸钯(II)(448mg,2.00mmol)处理并再次脱气10min。将反应混合物密封并在80℃加热。搅拌过夜后,将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将填料用乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液减压浓缩得到粗产物,将其经Combi Flash纯化(乙酸乙酯/石油醚),得到(S)-(1-((6-苄基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.738mmol,37%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 502.3[(M+H)+,C30H36N3O4的计算值502.4];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.26min.

部分D.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-苄基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向(S)-(1-((6-苄基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.070mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液中逐滴加入2M HCl/乙醚溶液(0.17mL,0.349mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。然后将反应混合物减压浓缩得到粗产物,将其经制备性TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-苄基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10mg,0.024mmol,35%收率),其为浅黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 402.2[(M+H)+,C25H28N3O2的计算值402.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.77min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.54min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.17min.1H NMR(400MHz CD3OD)δppm 9.61(br.s.,1H),8.87(d,J=4.52Hz,1H),8.53(d,J=9.04Hz,1H),8.47(d,J=6.02Hz,1H),7.28-7.38(m,5H),7.15(dd,J=8.91,2.38Hz,1H),7.04(d,J=2.26Hz,1H),5.72(d,J=5.77Hz,2H),4.27(dd,J=10.54,3.26Hz,1H),4.10(dd,J=10.42,6.40Hz,1H),3.69(dd,J=6.65,3.14Hz,1H),1.68-1.81(m,1H),1.57-1.67(m,2H),1.00-1.05(m,6H).

实施例12

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.4-(4-氯-2-氟苯基)烟酰胺

向冷却至0℃的4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸(1.1g,4.37mmol)(如在Ex.2,部分A中制备)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入HOBT(1.339g,8.74mmol)、EDC(1.257g,6.56mmol)、DIEA(3.05mL,17.49mmol),随后加入氯化铵(1.169g,21.86mmol)。将反应混合物温热至RT并在氮气气氛下搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)烟酰胺(0.900g,3.59mmol,82%收率)LC/MS(ESI)m/e 251[(M+H)+,C12H9ClFN2O的计算值251];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.34min.

太阳城集团部分B.8-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向4-(4-氯-2-氟苯基)烟酰胺(0.9g,3.59mmol)在THF(20mL)中的溶液中,加入氢化钠(0.258g,10.77mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h,然后温热至室温并搅拌过夜(14h)。然后将反应混合物用冰淬灭并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤,干燥(Na28O4)并减压浓缩得到粗的8-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.80g,3.47mmol,97%收率)。LC/MS(ESI)m/e 231.2[(M+H)+,C12H8ClN2O的计算值231];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.61min.

部分C.8-氯-6-(2-甲氧基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在氮气下在0℃向8-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.150g,0.650mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入2-溴乙基甲基醚(0.090g,0.650mmol)。将反应混合物温热至RT并搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到8-氯-6-(2-甲氧基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(150mg,0.520mmol,80%收率)。LC/MS(ESI)m/e 289.1[(M+H)+,C15H13ClN2O2的计算值289.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.65min.

部分D.(S)-(1-((6-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团在室温向8-氯-6-环丙基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.346mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中,加入碳酸铯(169mg,0.520mmol)和N-Boc-L-亮氨醇(226mg,1.039mmol)并将混合物用氮气脱气5min。然后将混合物用二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(47.8mg,0.208mmol)、随后乙酸钯(II)(23.3mg,0.104mmol)处理并再次脱气10min。将反应混合物密封并在80℃加热。搅拌过夜后,将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将填料用乙酸乙酯(15mL)洗涤并将滤液减压浓缩得到粗产物,将其经Combi Flash纯化(乙酸乙酯和石油醚的梯度),得到(S)-(1-((6-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.170mmol,49%收率),其为棕色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 470.3[(M+H)+,C26H36N3O5的计算值470.3];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=2.02min.

部分E.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(S)-(1-((6-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.080g,0.170mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液中逐滴加入4M HCl/1,4-二噁烷溶液(0.21mL,0.85mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物减压浓缩得到粗的化合物,将其经制备性HPLC纯化(10mM乙酸铵/水∶乙腈),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(20mg,0.054mmol,32%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 370.2[(M+H)+,C21H28N3O3的计算值370.2];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.34min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.36min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.78min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.45(s,1H),8.76(d,J=5.77Hz,1H),8.40(d,J=9.03Hz,1H,),8.23(d,J=6.02Hz,1H),7.29(d,J=2.26Hz,1H),7.11(d,J=8.78Hz,1H),4.61(t,J=5.65Hz,2H),4.36(s,1H),4.20(s,1H),3.81(t,J=5.77Hz,2H),3.63-3.71(m,1H),3.37(s,3H),1.86(m,1H),1.67(qt,J=14.01,7.09Hz,2H),1.06(d,J=5.77Hz,6H).

实施例13

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(环丙基甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.8-氯-6-(环丙基甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在氮气下在0℃向8-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.434mmol)(如在Ex.12,部分B中制备)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入环丙基甲基溴化物(0.088g,0.650mmol)。将反应混合物温热至RT并搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到8-氯-6-(环丙基甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.351mmol,81%收率,53%纯度,经LC/MS)。LC/MS(ESI)m/e 285.1[(M+H)+,C16H14ClN2O的计算值285.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.91min.

部分B.(S)-(1-((6-(环丙基甲基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温向8-氯-6-(环丙基甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.351mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中,加入碳酸铯(172mg,0.527mmol)和Boc-L-亮氨醇(229mg,1.054mmol)并将混合物用氮气脱气5min。然后将混合物用二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(48.5mg,0.211mmol)、随后乙酸钯(II)(23.65mg,0.105mmol)处理并再次脱气10min。将反应混合物密封并在80℃加热。搅拌过夜后,将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将填料用乙酸乙酯(15mL)洗涤并将滤液减压浓缩得到粗的化合物,将其经制备性HPLC纯化(乙酸乙酯/石油醚),得到(S)-(1-((6-(环丙基甲基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.172mmol,49%收率),其为棕色胶状固体。LC/MS(ESI)m/e 466.3[(M+H)+,C27H36N3O4的计算值466.3];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=2.199min.

太阳城集团部分C.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(环丙基甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(S)-(1-((6-(环丙基甲基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.08g,0.172mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液中逐滴加入4M HCl/1,4-二噁烷溶液(2mL,65.8mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物减压浓缩得到粗的化合物,将其经制备性HPLC纯化(10mM乙酸铵/水∶乙腈),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(环丙基甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(22mg,0.060mmol,35%收率),其为黄色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 366.2[(M+H)+,C22H28N3O2的计算值366.2];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.47min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.470min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.250min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.47(d,J=0.50Hz,1H),8.78(d,J=5.77Hz,1H),8.46(d,J=9.04Hz,1H),8.26(d,J=5.52Hz,1H),7.28(d,J=2.26Hz,1H),7.14(dd,J=9.03,2.26Hz,1H),4.39(d,J=6.78Hz,2H),4.31(dd,J=9.79,3.76Hz,1H),4.13(dd,J=9.79,6.78Hz,1H),3.53(dd,J=7.15,3.64Hz,1H),1.87(m,1H),1.59(q,J=13.72,7.03Hz,2H),1.36-1.45(m,1H),1.04(dd,J=7.28,6.78Hz,6H),0.57-0.63(m,4H).

实施例14

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷

向冷却至-10℃的1-溴-4-氯-2,5-二氟苯(200mg,0.879mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入异丙基溴化镁(1M在THF中,1.055mL,1.055mmol)并将反应混合物在该温度搅拌1h。然后将反应混合物温热至0℃并搅拌另外的1h。将所得的混合物再次冷却至-10℃并用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷溶液(196mg,1.055mmol)逐滴处理。将反应混合物温热至室温并用饱和氯化铵溶液(3mL)处理。分离各层并将水层用二氯甲烷(2x 2mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到粗的化合物,将其经硅胶柱色谱纯化(7∶3-乙酸乙酯∶己烷),得到2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(150mg,0.546mmol,62%收率),其为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.46-7.49(m,1H),7.09-7.13(m,1H),1.35(s,12H).

部分B.4-(4-氯-2,5-二氟苯基)烟酸甲酯

太阳城集团在室温在氮气气氛下向4-氯烟酸甲酯(100mg,0.583mmol)在1,4-二噁烷∶水的溶剂混合物(4∶1,20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(62.6mg,0.453mmol),随后加入四丁基溴化铵(73.0mg,0.226mmol)。将所得的混合物用氮气脱气10min并用N-(6-氯-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基)乙酰胺(60.4mg,0.181mmol)、随后二(三苯基膦)二氯化钯(II)(10.60mg,0.015mmol)处理。将混合物再次脱气1o min并在80℃加热8h。然后将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(5mL)萃取。分离有机层并用水(3x 5mL)洗涤,干燥(Na28O4)并减压浓缩得到粗的4-(4-氯-2,5-二氟苯基)烟酸甲酯(400mg,0.592mmol,20%收率,42%纯度,经LC/MS)。其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 284.0[(M+H)+,C13H9ClF2NO2的计算值284.02];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.82min.

太阳城集团部分C.4-(4-氯-2,5-二氟苯基)烟酸

向4-(4-氯-2,5-二氟苯基)烟酸甲酯(400mg,1.41mmol)在水∶THF(1∶1,8mL)中的溶液中,加入LiOH(67.5mg,2.82mmol)并将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x5mL)洗涤。分离水层并用1.5N HCl酸化并减压浓缩得到4-(4-氯-2,5-二氟苯基)烟酸(180mg,0.541mmol,38%收率),其为固体。LC/MS(ESI)m/e 270[(M+H)+,C12H7ClF2NO2的计算值270];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.48min.

太阳城集团部分D.4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N-甲基烟酰胺

太阳城集团将4-(4-氯-2,5-二氟苯基)烟酸(170mg,0.630mmol)吸收于亚硫酰氯(0.14mL,1.89mmol)并在65℃加热1h。减压蒸发溶剂得到粗的油状物,将其溶于二氯甲烷并在0℃逐滴加入至甲胺盐酸盐(63.9mg,0.946mmol)和DIEA(0.11mL,0.63mmol)在DCM(8mL)中的混合物中。然后将反应混合物温热至室温并搅拌7h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释并用水(3x 5mL)、随后盐水(1x10mL)洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物,将其经制备性薄层色谱纯化(3∶2乙酸乙酯∶己烷),得到4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N-甲基烟酰胺(90mg,0.264mmol,42%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 283.0[(M+H)+,C13H10ClF2N2O的计算值283.0];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.46min.

太阳城集团部分E.8-氯-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向氢化钠(56.6mg,1.42mmol)在THF(5mL)中的混悬液中缓慢加入4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N-甲基烟酰胺(100mg,0.354mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物通过加入冷水(1mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x2mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/石油醚),得到8-氯-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(82mg,0.297mmol,84%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 262.5[(M+H)+,C13H9ClFN2O的计算值263.0];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.79min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.35min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.07min.

部分F.(S)-(1-((9-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向8-氯-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(40mg,0.152mmol)、(S)-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(39.7mg,0.183mmol)、二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(38.8mg,0.091mmol)和碳酸铯(74.4mg,0.228mmol)在甲苯(4mL)中的搅拌混悬液中加入乙酸钯(II)(10.26mg,0.046mmol)。氮气鼓泡通过混合物5min,然后将反应混合物加热至85℃且保持8h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液用水(2x2mL)和盐水(2x2mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(60%乙酸乙酯/己烷),得到(S)-(1-((9-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(28mg,0.023mmol,15%收率)。LC/MS(ESI)m/e 444.2[(M+H)+,C24H31lFN3O4的计算值444.2];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=2.02min.

部分G.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团历时10min在0℃向(S)-(1-((9-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.056mmol)在乙醚(4mL)中的搅拌溶液中逐滴加入2M盐酸/乙醚溶液(42.5μl,0.085mmol)。移去冰浴并将反应混合物在室温搅拌2h。除去溶剂并将粗物质吸收于水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(3mL)洗涤并用10%NaHCO3(20mL)处理。将所得的溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水(2x10mL)洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并减压浓缩得到粗物质,将其经制备性TLC纯化(40%乙酸乙酯/己烷),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(15mg,0.041mmol,73%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 344.2[(M+H)+,C19H23FN3O2的计算值344.2];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.35min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.31min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.85min;1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.66-9.71(m,1H),8.83-8.87(m,1H),7.90-7.95(m,1H),7.79-7.83(m,1H),6.91-6.95(m,1H),4.10-4.14(m,1H),3.89-3.95(m,1H),3.76-3.80(m,3H),3.35-3.44(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.39(t,J=7.00Hz,2H),0.96-1.03(m,6H).

实施例15

8-(2-氨基-5,5,5-三氟戊基氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.2-(二苯基亚甲基氨基)-5,5,5-三氟戊酸叔丁酯

历时30min在氮气气氛下向冷却至-78℃的2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸叔丁酯(1g,3.39mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入2M LDA/THF溶液(2.54mL,5.08mmol)。然后向该混合物中加入三氟甲磺酸3,3,3-三氟丙基酯(1.083g,4.40mmol)。将反应混合物逐渐温热至rt并搅拌4h。在0℃将反应混合物通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭。然后将反应混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(1x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将粗的油状物经硅胶柱色谱纯化(2%乙酸乙酯/己烷),得到2-((二苯基亚甲基)氨基)-5,5,5-三氟戊酸叔丁酯(800mg,2.02mmol,60%收率),其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/e 391.9[(M+H)+,C22H25F3NO2的计算值392.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=2.49min.

部分B.2-氨基-5,5,5-三氟戊酸(盐酸盐)

太阳城集团将2-((二苯基亚甲基)氨基)-5,5,5-三氟戊酸叔丁酯(800mg,2.023mmol)在50%含水HCl(0.123mL,2.023mmol)中的搅拌溶液在100℃回流8h。将反应混合物冷却至rt并减压浓缩得到2-氨基-5,5,5-三氟戊酸盐酸盐(400mg,1.82mmol,90%收率,78%纯度,经LC/MS),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 171.7[(M+H)+,C5H7F3O2的计算值172.1];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.80min.

太阳城集团部分C.2-(叔丁氧基羰基氨基)-5,5,5-三氟戊酸

在rt向2-氨基-5,5,5-三氟戊酸盐酸盐(400mg,1.503mmol,78%,经LC/MS)在THF(8mL)和水(8mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(831mg,6.01mmol)并将溶液搅拌10min。向该混合物中加入Boc2O(656mg,3.01mmol)。将反应混合物在rt搅拌8h然后减压浓缩。将水层用乙酸乙酯(3x5mL)洗涤。将水层用饱和柠檬酸溶液(5mL)酸化并用乙酸乙酯(3x8mL)萃取。将合并的有机层用水(3x5mL)、随后盐水溶液(1x10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5,5-三氟戊酸(500mg,1.84mmol,100%收率),其为无色油状物。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.04(s,1H),4.38(s,1H),2.15-2.28(m,2H),1.91-1.95(m,2H),1.46(s,9H).

部分D.5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

在氮气气氛下向冷却至-10℃的2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5,5-三氟戊酸(500mg,1.843mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(0.223mL,2.028mmol),随后逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.266mL,2.028mmol)。然后将溶液搅拌30min,然后过滤。将滤液加入至硼氢化钠(147mg,3.87mmol)在水(10mL)中的溶液,搅拌5min并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离有机层并用盐水(2x10mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.555mmol,84%收率),其为白色固体,其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.44-3.56(m,3H),2.16-2.26(m,2H),1.83-1.92(m,1H),1.57-1.67(m,1H),1.47(s,9H).

部分E.5,5,5-三氟-1-(6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

将反应混合物如在Ex.2,部分D中所述进行反应得到产物(5,5,5-三氟-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.237mmol,23%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 466.31[(M+H)+,C23H27F3N3O4的计算值466.19];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.04min.

部分F.8-(2-氨基-5,5,5-三氟戊基氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团历时5min在氮气气氛下向冷却至0℃的(5,5,5-三氟-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.322mmol)在乙醚(10mL)中的溶液中缓慢加入4M HCl/1,4-二噁烷(0.098mL,0.392mmol)。将浅黄色反应混合物在0℃搅拌5min,然后温热至室温并搅拌12h。减压除去溶剂。将残留的黄色油状物用水(3mL)稀释并用EtOAc(2x4mL)萃取。分离水层并用饱和Na2CO3溶液(3mL)处理。将所得的水层用EtOAc(3x5mL)萃取。分离合并的有机层并用水(2x5mL)、盐水(1x5mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将滤液减压蒸发并经SFC纯化(CO2和0.5%DEA/甲醇),得到8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(102.8mg,0.278mmol,86%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 366.2[(M+H)+,C18H19F3N3O2的计算值366.13];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.77min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.79min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.20min。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.48(d,J=0.80Hz,1H),8.78(d,J=5.60Hz,1H),8.44(d,J=8.80Hz,1H),8.27(d,J=5.60Hz,1H),7.17(d,J=2.40Hz,1H),7.12(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),4.17-4.20(m,1H),4.09(dd,J=6.00,9.40Hz,1H),3.82(s,3H),3.28-3.28(m,1H),2.33-2.49(m,2H),1.92-1.99(m,1H),1.73-1.80(m,1H).

实施例16

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:2,4-二氯烟酸

在-78℃向2,4-二氯吡啶(7g,47.3mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入2M LDA/THF溶液(28.4mL,56.8mmol)并搅拌30min。将反应混合物用过量的干冰淬灭并在RT搅拌30min。用1.5N HCl中和后,将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(2x50mL)和水(100mL)洗涤。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到2,4-二氯烟酸(4.5g,23.44mmol,50%收率),其为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(d,1H),7.74(d,1H).

部分B:2,4-二氯烟酸甲酯

太阳城集团向冷却至0℃的2,4-二氯烟酸(500mg,2.60mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中,加入DBU(0.981mL,6.51mmol),随后加入甲基碘(0.814mL,13.0mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜(14h)。反应完成后,减压除去溶剂。将残留物吸收于乙酸乙酯(10mL)并用水(1x5mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc-己烷),得到2,4-二氯烟酸甲酯(260mg,1.262mmol,49%收率),其为淡黄色油状物。LC/MS,(ESI)m/z 206.1[(M+H)+,C7H6Cl2NO2的计算值205.97];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.85min。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 8.42(d,J=5.4Hz,1H),7.59(d,J=5.4Hz,1H),3.99(s,3H).

部分C:4-氯-2-甲基烟酸甲酯

将2,4-二氯烟酸甲酯(2g,9.71mmol)、三甲基环三硼氧烷(1.462g,11.65mmol)、Cs2CO3(6.33g,19.42mmol)和PdCl2(dppf)(0.710g,0.971mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(2mL)中的混合物用氮气净化5min并在70℃加热16h。将反应混合物减压浓缩并经硅胶柱色谱纯化(EtOAc-己烷混合物),得到4-氯-2-甲基烟酸甲酯(550mg,2.94mmol,31%收率),其为红色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 8.44(d,J=5.7Hz,1H),7.43(d,J=5.7Hz,1H),3.98(s,3H),2.54(s,3H).

太阳城集团部分D:4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯

将4-氯-2-甲基烟酸甲酯(4g,21.55mmol)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸(4.13g,23.71mmol)、三环己基膦(1.813g,6.47mmol)、Pd(OAc)2(0.484g,2.155mmol)和Cs2CO3(14.04g,43.1mmol)在DMA(15mL)中的混合物用氮气净化5min并在100℃加热过夜(14h)。冷却后,将反应混合物经硅藻土过滤。减压除去DMA并将残留物用乙酸乙酯(10mL)稀释。将有机相减压浓缩并经硅胶柱色谱纯化(EtOAc-己烷),得到4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯(1g,3.58mmol,17%收率),其为红色油状物。LC/MS,(ESI)m/z 280.1[(M+H)+,C14H12ClFNO2的计算值280.0];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.80min.

部分E:4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酸

向4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯(40mg,0.143mmol)在MeOH(2mL)和水(3mL)中的溶液中,加入NaOH(11.44mg,0.286mmol)并将反应混合物在RT搅拌14h。将反应混合物减压浓缩并用1.5N HCl酸化,用乙酸乙酯(5mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(2x10mL)和水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗的4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酸(30mg,0.113mmol,79%收率),其为棕色固体。其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS,(ESI)m/z 266.1[(M+H)+,C13H10ClFNO2的计算值266.0];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.64min。

部分F:4-(4-氯-2-氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺

在0℃向4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酸(180mg,0.678mmol)在DCM(5mL)和DMF(0.2mL)中的溶液中,加入草酰氯(0.178mL,2.033mmol)。将反应混合物在rt搅拌3h,然后用DCM(5mL)稀释并用冷却至0℃的甲胺盐酸盐(457mg,6.78mmol)在DCM(5mL)中的溶液处理。将混合物在RT搅拌另外的1h。将溶液用DCM(20mL)萃取,用饱和NaHCO3(2x10mL)和水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺(50mg,0.179mmol,27%收率),其为棕色胶状物。LC/MS,(ESI)m/z 279.2[(M+H)+,C14H13ClFN2O的计算值279.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.62min。

部分G:8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向冷却至0℃的4-(4-氯-2-氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺(40mg,0.144mmol)在THF(3mL)中的溶液中,加入NaH(10.33mg,0.431mmol)并将反应混合物搅拌4h。反应完成后,将反应混合物用冰水淬灭并将产物用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.116mmol,81%收率),其为灰白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 259.2[(M+H)+,C14H12ClN2O的计算值259.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.65min.

部分H:(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(60mg,0.232mmol)、(S)-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(101mg,0.464mmol)、Cs2CO3(113mg,0.348mmol)、Pd(OAc)2(15.6mg,0.070mmol)和2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(5.91mg,0.014mmol)在甲苯(5mL)中的混合物用氮气净化5min并在100℃加热过夜(14h)。冷却后,将反应混合物经硅藻土过滤,减压浓缩并溶于乙酸乙酯(5mL)。将有机层用盐水(2x10mL)和水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(55mg粗物质),其为胶状固体。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS,(ESI)m/z 440.4[(M+H)+,C25H34N3O4的计算值440.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.89min。

太阳城集团部分I:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.068mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中,加入HCl(4N在1,4-二噁烷中,3mL,12.00mmol)。将溶液温热至室温并搅拌2h。然后将反应混合物减压浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯(10mL)。将有机层用饱和NaHCO3(2x10mL)和水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化(DCM-MeOH混合物),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.021mmol,31%收率),其为棕色固体。LC/MS,(ESI)m/z340.2[(M+H)+,C20H26N3O2的计算值340.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.27min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.30且HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.97min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.53(d,J=5.77Hz,1H),8.33(d,J=9.54Hz,1H),8.08(d,J=5.77Hz,1H),7.00-7.06(m,2H),4.21(m,1H),4.02(m,1H),3.73(s,3H),3.47-3.52(m,1H),3.06(s,3H),1.82-1.93(m,1H),1.67-1.76(m,2H),1.26-1.56(m,6H).

实施例17

(S)-4-氨基-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在-5℃向LHMDS(1M在THF中,17.11mL,17.11mmol)在THF(5mL)中的溶液中,加入4-氯吡啶-2-胺(1g,7.78mmol)在THF(5mL)中的溶液并将混合物搅拌5min。向该混合物中加入Boc2O(1.898mL,8.18mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2h并通过加入NH4Cl水溶液淬灭。通过加入1.5N HCl将溶液的pH调节为6并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用碳酸氢钠(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚梯度),得到(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.435g,6.28mmol,81%收率)。1H NMR.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.23(d,J=5.20Hz,1H),7.88(d,J=2.00Hz,1H),7.15(dd,J=2.00,5.20Hz,1H),1.48(s,9H).

部分B.4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯

向冷却至-78℃的(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.37mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴加入正丁基锂(2.55M在己烷中,4.1mL,10.06mmol)。加入完成后,将溶液在-78℃搅拌1h。逐滴加入DMF(1.591mL,20.55mmol)并将所得的溶液在-78℃搅拌额外的1h。然后将反应混合物通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗的残留物经中性氧化铝色谱纯化(乙酸乙酯/己烷),得到(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,2.06mmol,27%收率),其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),10.55(s,1H),8.52(d,J=5.3Hz,1H),7.06(d,J=5.3Hz,1H),1.56(s,9H);LC/MS(ESI)m/e 255.2[(M-H)-,C11H12ClN2O3的计算值255.1].LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.75min.

部分C.4-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯

向(4-溴-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.332mmol)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸(57.9mg,0.332mmol)和碳酸铯(216mg,0.664mmol)在THF(50mL)和水(8mL)中的搅拌混悬液中加入Pd(PPh3)4(19.19mg,0.017mmol)并将反应混合物加热至85℃且保持过夜(14h)。将反应混合物冷却至室温,用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x25mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗的残留物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷),得到4-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.17mmol,35%收率)。LC/MS(ESI)m/e 351.2[(M+H)+,C17H17ClFN2O3的计算值351.1].LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=2.07min.

太阳城集团部分D.4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓氟化物

在0℃向(4-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.996mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入甲胺(8M在EtOH中)(620mg,2.49mL,19.96mmol)并将反应混合物在RT搅拌5h。起始物质消耗后,减压除去溶剂。将残留物用己烷(50mL)洗涤并将此获得的固体真空干燥得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓氟化物(900mg,1.69mmol,84%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 344.2[(M)+,C18H19CIN3O2的计算值344.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.90min.

部分E.8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-基氨基甲酸

在rt向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓氟化物(0.35g,0.65mmol)和NaOH(0.162g,4.06mmol)在DCM(10mL)和水(10mL)的混合物中的搅拌溶液中分批加入KMnO4(0.642g,4.06mmol)并将反应混合物加热至90℃且保持1h。将溶液用水(10mL)稀释并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水50mL洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩得到(8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-基)氨基甲酸(305mg,0.422mmol,65%收率),其为黄色固体,其无需进一步纯化即可继续反应。LC/MS(ESI)m/e 304.1[(M+H)+,C14H11ClN3O3的计算值304.04];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.01min.

部分F.4-氨基-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将(8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-基)氨基甲酸(300mg,0.415mmol)在浓HCl(15mL,494mmol)中的溶液在90℃加热2h。将反应混合物的pH用饱和碳酸氢钠溶液调节为8并用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(0.1%TFA/MeOH),得到4-氨基-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.110mmol,27%收率),其为单TFA盐。LC/MS(ESI)m/e 260.0[(M+H)+,C13H11ClN3O的计算值260.05];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.18min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.24min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.31min;400MHz,1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.75(s,1H),8.56(d,J=8.80Hz,1H),8.23(d,J=6.80Hz,1H),7.82(dd,J=6.80,7.20Hz,2H),7.54(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),3.72(s,3H).

部分G.8-氯-4-(4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向4-氨基-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.059mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(7.09mg,0.295mmol)并将反应混合物搅拌5min。向该混合物中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.026mL,0.191mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物通过加入冰淬灭并将反应混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩得到8-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(29mg,0.044mmol,75%收率)。LC/MS(ESI)m/e 380.27[(M+H)+,C21H19ClN3O2的计算值380.11];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.86min.

部分H.(S)-1-(4-(4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

将反应混合物如在Ex.2,部分D中所述进行反应得到粗产物,将其经硅胶柱纯化(使用乙酸乙酯和己烷),得到(S)-(1-((4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.29g,0.422mmol,61%收率),其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/e561.5[(M+H)+,C32H41N4O5的计算值561.3];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.03min.

部分I.(S)-4-氨基-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在rt向(S)-(1-((4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.145mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(4mL,51.9mmol)并将反应混合物在45℃加热12h。反应完成后,将挥发性有机物减压蒸发并将获得的残留物经制备性HPLC纯化(0.1%TFA/水/乙腈作为流动相),得到(S)-4-氨基-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(16mg,0.046mmol,32%收率),其为单TFA盐,其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 341.2[(M+H)+,C19H25N4O2的计算值341.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.08min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.02min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.40min;1H NMR(400MHz,MeOD)68.44(d,J=8.80Hz,1H),8.00(d,J=7.20Hz,1H),7.71(d,J=7.20Hz,1H),7.24(d,J=2.40Hz,1H),7.21-7.22(m,1H),4.51(dd,J=3.20,10.80Hz,1H),4.34(dd,J=6.40,10.40Hz,1H),3.84(s,3H),3.78-3.82(m,1H),1.65-1.89(m,3H),1.08(d,J=4.40Hz,3H),1.06(d,J=4.40Hz,3H).

实施例18

(S)-N-(8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-2-基)乙酰胺

部分A.4-氯吡啶-2-胺

太阳城集团在rt向4-氯吡啶-2-胺(8g,62.2mmol)在乙腈(600mL)中的搅拌溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(11.08g,62.2mmol)并将反应混合物搅拌14h。将反应混合物减压浓缩。将残留物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将有机物减压浓缩得到5-溴-4-氯吡啶-2-胺,其为黄色固体(13g,99%)其无需进一步纯化即可如原样使用。LC/MS(ESI)m/e 207.0[(M+H)+,C5H5BrClN2的计算值206.9];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=0.8min.

部分B.N-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)乙酰胺

太阳城集团在0℃向5-溴-4-氯吡啶-2-胺(11.6g,55.9mmol)在吡啶(100mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(3.98mL,55.9mmol)并将反应混合物在RT搅拌3h。将反应混合物用冰水淬灭并减压浓缩。将残留物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将有机物减压浓缩得到N-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)乙酰胺(14.6g,55.9mmol,100%收率),其为白色固体,其无需进一步纯化即可继续反应。LC/MS(ESI)m/e 249[(M+H)+,C7H7BrClN2O的计算值248.9],LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.64min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),2.11(s,3H).

部分C.N-(4-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)乙酰胺

太阳城集团向N-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)乙酰胺(7g,28.1mmol)、2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷络合物与吡啶(1∶1)(8.78g,36.5mmol)、碳酸钠(5.95g,56.1mmol)在7mL水中的搅拌溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.973g,0.842mmol)在甲苯(50mL)和乙醇(8mL)的混合物中的溶液,氮气鼓泡5min。将反应混合物在85℃加热14小时。完成后,将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释,经硅藻土过滤。将滤液用水稀释并分离有机层,用盐水溶液洗涤,经硫酸钠干燥。将有机物减压浓缩并将由此获得的残留物经Comb Flash柱120g纯化(使用己烷/乙酸乙酯)。产物以30%EtOAc/己烷洗脱,并浓缩所需的馏分得到N-(4-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)乙酰胺(5.92g,27.7mmol,99%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 197.2[(M+H)+,C9H10ClN2O的计算值197.04]LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.50min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.64(s,1H),8.18(d,J=6.40Hz,1H),6.88(dd,J=11.20,17.60Hz,1H),5.99(dd,J=0.80,17.60Hz,1H),5.47(dd,J=0.80,11.40Hz,1H),2.12(s,3H).

部分D.N-(4-氯-5-甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺

在0℃向N-(4-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)乙酰胺(6g,30.5mmol)和2,6-二甲基吡啶(7.11mL,61.0mmol)在1,4-二噁烷(110mL)和水(25mL)的混合物中的搅拌溶液中加入四氧化锇(2.5%在2-甲基-2-丙醇中,9.58mL,30.5mmol),随后加入高碘酸钠(19.58g,92mmol)并将反应混合物搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤,经硫酸钠干燥,减压浓缩并将由此获得的残留物经Comb Flash柱120g硅胶柱纯化(使用己烷/EtOAc作为洗脱剂)。将预期产物以30%EtOAc/己烷分离。将所需的馏分减压浓缩得到N-(4-氯-5-甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺,其为灰白色固体(5.8g,28.1mmol,92%收率)。LC/MS(ESI)m/e 197.0[(M)-,C8H6ClN2O2的计算值197.04]LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.21min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),10.18(s,1H),8.76(s,1H),8.27(s,1H),2.16(s,3H).

部分E.N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺

太阳城集团向N-(4-氯-5-甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺(3g,15.11mmol)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸(2.63g,15.11mmol)、碳酸铯(9.84g,30.2mmol)在水(8mL)和THF(25mL)的混合物中的搅拌溶液中加入四(三苯基膦)钯(19.19mg,0.017mmol)并将反应混合物加热至85℃过夜(14h)。将反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc作为洗脱剂),得到N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺,其为灰白色固体(2.8g,9.01mmol,60%收率)。LC/MS(ESI)m/e 291.0[(M)-,C14H9ClFN2O2的计算值291.0],LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.69min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.84(d,J=Hz,1H),8.88(s,1H),8.13(s,1H),7.61(dd,J=2.00,10.00Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),2.11(s,3H).

太阳城集团部分F.2-乙酰氨基-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓氟化物

太阳城集团在0℃向N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺(0.39g,1.332mmol)和分子筛(50mg)在二氯甲烷(35mL)中的搅拌溶液中逐滴加入甲胺(8M在EtOH中,0.041g,0.166mL,1.332mmol)并将反应混合物在rt搅拌过夜(12h)。将反应混合物用DCM(40mL)稀释并经硅藻土填料过滤。将滤液减压浓缩得到2-乙酰氨基-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓氟化物(450mg,1.24mmol,93%收率),其为黄色固体,其无需纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 286.1[(M)+,C15H13ClN3O的计算值286.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.71min.

部分G.N-(8-氯-6-甲基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-2-基)乙酰胺

在0℃向2-乙酰氨基-8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓氟化物(2.1g,2.47mmol)在THF(20mL)和MeOH(5mL)的混合物中的搅拌溶液中以三份加入NaBH4(0.199g,5.27mmol)并将反应混合物在RT搅拌45min。将挥发性有机物减压除去,加入饱和氯化铵溶液(30mL)并将溶液用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯),得到N-(8-氯-6-甲基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-2-基)乙酰胺(0.71g,2.29mmol,93%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 288.2[(M+H)+,C15H15ClN3O的计算值288.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C);tR=1.87min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=12.76min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=13.07min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.36(s,1H),8.16(d,J=0.40Hz,1H),7.63(d,J=8.40Hz,1H),6.88(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),6.82(d,J=2.00Hz,1H),4.26(s,2H),2.89(s,3H),2.11(s,3H).

太阳城集团部分H.N-(8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-2-基)乙酰胺

在rt向N-(8-氯-6-甲基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-2-基)乙酰胺(0.6g,1.199mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中以三份加入锰酸钡(1.536g,5.99mmol)并将反应混合物在45℃加热60h。反应完成后,将反应混合物用DCM(70mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH作为洗脱剂),得到N-(8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-2-基)乙酰胺(0.4g,1.071mmol,89%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 302.1[(M+H)+,C1sH13ClN3O2的计算值302.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.88min;HPLC保留太阳城集团(方法A);tR=8.82min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.99min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.24(s,1H),8.92(s,1H),8.26(d,J=8.80Hz,1H),7.69(d,J=2.00Hz,1H),7.48(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),3.68(s,3H),2.20(s,3H).

太阳城集团部分I.(S)-1-(2-乙酰氨基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将反应混合物如在Ex.2,部分D中所述进行反应得到粗的(S)-1-(2-乙酰氨基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.33mmol,20.5%纯度,经LC/MS),其为棕色油状物。其无需纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 483.34[(M+H)+,C26H35N4O5的计算值483.25];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.13min.

部分J.(S)-N-(8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-2-基)乙酰胺

在0℃向(S)-(1-((2-乙酰氨基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.059mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1.2mL,15.58mmol)并将反应混合物在RT搅拌40min。反应完成后,将挥发性有机物减压蒸发并将残留物经制备性HPLC纯化(0.1%TFA/水/乙腈),得到(S)-N-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-2-基)乙酰胺(2mg,3.93μmol,6.6%收率),其为单TFA盐。LC/MS(ESI)m/e 383.2[(M+H)+,C21H27N4O3的计算值383.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.80min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.14min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.62min;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),8.93(s,1H),8.35(d,J=8.80Hz,1H),7.17(s,1H),7.15(d,J=2.00Hz,1H),4.46(d,J=8.80Hz,1H),4.28(dd,J=6.40,10.80Hz,1H),3.76-3.79(m,4H),2.29(s,3H),1.65-1.88(m,3H),1.08(d,J=4.40Hz,3H),1.07(d,J=4.40Hz,3H).

实施例19

太阳城集团(R)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(R)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团标题化合物如在实施例16中所述制备,使用在部分H的(R)-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯得到(R)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(620mg,0.564mmol,49%收率),其为黄色固体。LC/MS,(ESI)m/z 440.3[(M+H)+,C25H34N3O4的计算值440.3].

太阳城集团部分B.(R)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团将(R)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(102mg,0.232mmol)在二氯甲烷(1mL)中的环境温度溶液用HCl(1.160mL,4.64mmol)处理并搅拌1h。将所得的混合物浓缩为油状物并经反相高效液相色谱纯化(Phenomenex Luna C18 30x100mm10微米;水/甲醇/0.1%TFA梯度洗脱)。将含有产物的馏分用饱和碳酸氢钠水溶液中和并减压浓缩。将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配并分离各层。将水相用乙酸乙酯萃取两次并将汇集的有机相用盐水洗涤一次,经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩得到(R)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(11.5mg,0.033mmol,14%收率),其为乳白色油状物。LC/MS,(ESI)m/z 340.2[(M+H)+,C20H26N3O2的计算值340.2];HPLC保留太阳城集团(方法C):tR=13.02min;HPLC保留太阳城集团(方法D):tR=13.05min;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.68-8.63(m,2H),8.58(d,J=9.0Hz,1H),7.22(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.20(d,J=2.3Hz,1H),4.52(dd,J=10.5,3.3Hz,1H),4.34(dd,J=10.7,6.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.80-3.75(m,1H),3.25(s,3H),1.91-1.81(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.07(d,J=5.8Hz,3H),1.06(d,J=5.8Hz,3H).

实施例20

太阳城集团(R)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(R)-(1-((9-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将如在实施例19,部分A中所述制备的(R)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(248mg,0.564mmol)、NCS(151mg,1.128mmol)和乙腈(5mL)的混合物在90℃加热1h,然后在室温搅拌过夜。将粗物质减压浓缩得到(R)-(1-((9-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.032mmol,6%粗收率)。混合物无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS,(ESI)m/z 474.2[(M+H)+,C25H33ClN3O4的计算值474.2].

部分B.(R)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将(R)-(1-((9-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.032mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的环境温度溶液用HCl(4M在1,4-二噁烷中)(0.396mL,1.58mmol)处理并搅拌1h。将所得的混合物浓缩并将残留物经反相高效液相色谱纯化(Phenomenex Luna C18 30x 100mm 10微米;水/乙腈/10mM乙酸铵梯度洗脱)。将含有产物的馏分减压浓缩得到(R)-(1-((9-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯酮(9.0mg,0.023mmol,73%收率),其为白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 373.2[(M+H)+,C20H25ClN3O2的计算值373.2];HPLC保留太阳城集团(方法C):tR=14.21min;HPLC保留太阳城集团(方法D):tR=14.30min;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.70(d,J=5.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.79(d,J=5.8Hz,1H),6.83(s,1H),4.18(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.76(s,3H),3.48(qd,J=6.9,3.5Hz,1H),3.17(s,3H),1.84(dquin,J=13.7,6.7Hz,1H),1.49(t,J=7.0Hz,2H),1.03(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H).

实施例21

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-3-环丙基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:(S)-(1-环丙基-3-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团标题化合物如在实施例16中所述制备,使用在部分H中的(S)-(1-环丙基-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.287g,1.334mmol),得到(S)-(1-环丙基-3-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.526mmol,59%收率),其为无色油状物。LC/MS,(ESI)m/z438.3[(M+H)+,C25H32N3O4的计算值438.2];1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=5.5Hz,1H),6.96-6.79(m,2H),4.92(br.s.,1H),4.35-3.98(m,3H),3.70(s,3H),3.13(s,3H),1.63(t,J=6.9Hz,2H),1.47(s,9H),0.83-0.70(m,1H),0.61-0.42(m,2H),0.21-0.04(m,2H).

部分B:(S)-8-(2-氨基-3-环丙基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将(S)-(1-环丙基-3-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.114mmol)(如在实施例16中所述制备,使用在部分H中的(S)-(1-环丙基-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.287g,1.334mmol))在乙醚(1mL)中的环境温度混悬液用处理HCl(4M在1,4-二噁烷中)(0.571mL,2.286mmol)并搅拌1h。将所得的混合物减压浓缩为黄色固体。将粗物质经反相高效液相色谱纯化(Phenomenex Luna C18 30x100mm10微米;水/甲醇/TFA梯度洗脱)。将含有产物的馏分减压浓缩。将所得的残留物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将汇集的有机物用盐水洗涤一次,经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩得到(S)-8-(2-氨基-3-环丙基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(9.0mg,0.025mmol,22%收率,对于最终步骤),其为白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 338.2[(M+H)+,C20H24N3O2的计算值338.2];HPLC保留太阳城集团(方法C):tR=13.05min;HPLC保留太阳城集团(方法D):tR=13.88min;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65(d,J=5.8Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=5.5Hz,1H),6.92(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),4.15(dd,J=8.9,3.9Hz,1H),3.97(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.48-3.35(m,1H),3.17(s,3H),1.59-1.42(m,2H),0.87-0.74(m,1H),0.64-0.47(m,2H),0.25-0.17(m,1H),0.16-0.10(m,1H).

实施例22

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-3-环丁基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:(S)-(1-环丁基-3-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

标题化合物如在实施例16中所述制备,使用在部分H中的(S)-(1-环丁基-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.359g,1.566mmol),得到(S)-(1-环丁基-3-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.886mmol,85%收率),其为无色油状物。LC/MS,(ESI)m/z 452.3[(M+H)+,C26H34N3O4的计算值452.3];1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J=5.8Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=5.5Hz,1H),6.94-6.79(m,2H),4.76(d,J=7.5Hz,1H),4.07(d,J=3.5Hz,2H),3.93(br.s.,1H),3.71(s,3H),3.14(s,3H),2.55-2.35(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.97-1.59(m,7H),1.47(s,9H).

部分B:(S)-8-(2-氨基-3-环丁基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将(S)-(1-环丁基-3-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.155mmol)在乙醚(1mL)中的环境温度混悬液用处理HCl(4M在1,4-二噁烷中)(0.775mL,3.10mmol)并搅拌1h。将所得的混合物减压浓缩为黄色固体。将粗物质经反相高效液相色谱纯化(Phenomenex Luna C18 30x100mm 10微米;水/甲醇/TFA梯度洗脱)。将含有产物的馏分减压浓缩。将所得的残留物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将汇集的有机物用盐水洗涤一次,经硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩得到(S)-8-(2-氨基-3-环丁基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(17mg,0.046mmol,30%收率),其为白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 352.3[(M+H)+,C21H26N3O2的计算值352.2];HPLC保留太阳城集团(方法C):tR=14.15min;HPLC保留太阳城集团(方法D):tR=14.78min;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(d,J=5.8Hz,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=5.8Hz,1H),6.89(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.84(d,J=2.3Hz,1H),4.04(dd,J=8.9,3.9Hz,1H),3.86(dd,J=8.8,7.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.23(tdd,J=7.5,5.5,3.8Hz,1H),3.16(s,3H),2.60-2.43(m,1H),2.21-2.08(m,2H),2.01-1.81(m,2H),1.80-1.55(m,4H).

实施例23

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-3-环丙基丙氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团标题化合物如在实施例20中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-3-环丙基丙氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(12.5mg,0.030mmol,24%收率,对于最终步骤),其为淡黄色固体。LC/MS,(ESI)m/z 372.2[(M+H)+,C20H23ClN3O2的计算值372.2];HPLC保留太阳城集团(方法C):tR=14.16min;HPLC保留太阳城集团(方法D):tR=15.03min;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.66(d,J=5.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.74(d,J=5.8Hz,1H),6.81(s,1H),4.22(dd,J=8.7,3.9Hz,1H),4.05(dd,J=8.5,7.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.49(qd,J=6.8,4.0Hz,1H),3.20-3.12(m,3H),1.63-1.46(m,2H),0.89-0.75(m,1H),0.67-0.45(m,2H),0.25-0.18(m,1H),0.17-0.10(m,1H).

实施例24

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-3-环丁基丙氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

标题化合物如在实施例20中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-3-环丁基丙氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10.5mg,0.027mmol,24%收率,对于最终步骤),其为无色固体。LC/MS,(ESI)m/z 386.2[(M+H)+,C21H25ClN3O2的计算值386.2];HPLC保留太阳城集团(方法C):tR=14.92min;HPLC保留太阳城集团(方法D):tR=15.61min;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.68(d,J=5.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.77(d,J=5.8Hz,1H),6.81(s,1H),4.14(dd,J=8.7,3.9Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.75(s,3H),3.34(d,J=4.5Hz,1H),3.17(s,3H),2.62-2.44(m,1H),2.22-2.06(m,2H),2.01-1.82(m,2H),1.82-1.63(m,4H).

实施例25

(S)-8-(2-氨基-3-环丙基丙氧基)-4,6,9-三甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-3-环丙基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将如在实施例21,部分A中所述制备的(S)-(1-环丙基-3-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.229mmol)在乙腈(5mL)中的混合物加热至90℃且保持1h,得到均匀的橙色溶液。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理并减压浓缩。将残留物在盐水和乙酸乙酯之间分配并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取两次并将汇集的有机相用盐水洗涤一次,经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩为固体。将固体经硅胶色谱纯化(1%氨/甲醇/二氯甲烷),得到(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-3-环丙基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(53mg,0.103mmol,45%收率),其为无色油状物,将其静置固化。LC/MS,(ESI)m/z516.2,518.2Br谱图[(M+H)+,C25H31BrN3O4的计算值516.2].

部分B:(S)-(1-环丙基-3-((4,6,9-三甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-3-环丙基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(51mg,0.099mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.015mL,0.109mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.06mg,9.88μmol)、碳酸铯(64.4mg,0.198mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和水(0.33mL)的环境温度混合物加入至额定压力小瓶并用氮气流净化10分钟。将小瓶密封并在氮气下在75℃搅拌12h。将所得的混合物冷却至室温并真空过滤。将滤液减压浓缩并将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将汇集的有机物经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩为油状物。将油状物经硅胶色谱纯化(1%2M氨/甲醇/二氯甲烷),得到(S)-(1-环丙基-3-((4,6,9-三甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg,0.091mmol,92%收率),其为无色油状物。LC/MS,(ESI)m/z 452.3[(M+H)+,C26H34N3O4的计算值452.3];1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(d,J=5.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J=5.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.91(d,J=7.3Hz,1H),4.35-4.04(m,3H),3.71(s,3H),3.14(s,3H),2.31(s,3H),1.72-1.59(m,2H),1.48(s,9H),0.86-0.70(m,1H),0.60-0.44(m,2H),0.21-0.00(m,2H).

部分C:(S)-8-(2-氨基-3-环丙基丙氧基)-4,6,9-三甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将(S)-(1-环丙基-3-((4,6,9-三甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg,0.091mmol)在甲醇(0.5mL)中的环境温度溶液用处理HCl(4M在1,4-二噁烷中)(0.454mL,1.816mmol)并搅拌1h。将所得的混合物减压浓缩为黄色固体。将粗物质经反相高效液相色谱纯化(Phenomenex Luna C18 30x100mm 10微米;水/甲醇/TFA梯度洗脱)。将含有产物的馏分用饱和碳酸氢钠水溶液中和并减压浓缩。将所得的残留物在水和乙酸乙酯之间分配并分离各层。将水相用乙酸乙酯萃取两次并将汇集的有机相经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩得到(S)-8-(2-氨基-3-环丙基丙氧基)-4,6,9-三甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10.7mg,0.028mmol,93%收率),其为无色固体。LC/MS,(ESI)m/z 352.2[(M+H)+,C21H26N3O2的计算值352.2];HPLC保留太阳城集团(方法C):tR=13.71min;HPLC保留太阳城集团(方法D):tR=14.29min;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J=5.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J=5.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.15(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),4.00(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.50-3.37(m,1H),3.17(s,3H),2.37(s,3H),1.61-1.44(m,2H),1.02-0.74(m,1H),0.68-0.45(m,2H),0.30-0.06(m,2H).

实施例26

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-3-环丁基丙氧基)-4,6,9-三甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团标题化合物如在实施例25中所述制备,起始于如在实施例22,部分A中所述制备的(S)-(1-环丁基-3-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯得到(S)-8-(2-氨基-3-环丁基丙氧基)-4,6,9-三甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(18mg,0.046mmol,26%收率,对于最终步骤),其为浑浊的薄膜状物。LC/MS,(ESI)m/z 366.3[(M+H)+,C22H28N3O2的计算值366.2];HPLC保留太阳城集团(方法C):tR=14.65min;HPLC保留太阳城集团(方法D):tR=15.04min;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J=5.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=5.8Hz,1H),6.69(s,1H),4.05(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),3.88(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.34-3.20(m,1H),3.16(s,3H),2.63-2.46(m,1H),2.36(s,3H),2.23-2.08(m,2H),2.01-1.59(m,6H).

实施例27

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:8-氯-9-碘-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向如在实施例16,部分G中所述制备的8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1g,3.87mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中,加入H2SO4(0.021mL,0.387mmol)和高碘酸(0.881g,3.87mmol)。将溶液在80℃加热20min,然后加入碘(0.294g,1.160mmol)。将混合物在80℃搅拌另外的3h。将溶液冷却至室温,然后减压浓缩。将EtOAc加入至残留物并将层用饱和NaHCO3水溶液、然后H2O洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到8-氯-9-碘-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.2g,3.12mmol,81%粗收率),其为灰白色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 385.0[(M+H)+,C14H11ClIN2O的计算值385.0];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.09min。

太阳城集团部分B:8-氯-4,6-二甲基-9-乙烯基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将8-氯-9-碘-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.2g,2.71mmol)、2,4,6-三乙烯基环硼氧烷-吡啶络合物(0.784g,3.26mmol)、四(三苯基膦)钯(0.157g,0.136mmol)和Na2CO3(0.575g,5.43mmol)在甲苯(30mL)和水(0.5mL)中的溶液用氮气净化并在90℃加热16h。冷却至室温后,将混合物减压浓缩。将残留物吸收于乙酸乙酯并经硅藻土过滤。将EtOAc层用盐水和水洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗物质经硅胶快速色谱纯化(使用EtOAc-己烷作为洗脱剂),得到8-氯-4,6-二甲基-9-乙烯基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.6g,1.43mmol,68%收率),其为棕色胶状固体。LC/MS(ESI)m/e 285.0[(M+H)+,C16H14ClN2O的计算值285.1];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=2.25min。

部分C:8-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲醛

太阳城集团向冷却至0℃的8-氯-4,6-二甲基-9-乙烯基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(600mg,2.107mmol)、四氧化锇(2.5%在2-甲基-2-丙醇中)(0.794mL,0.063mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.491mL,4.21mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(30mL)中的溶液中,加入高碘酸钠(1803mg,8.43mmol)。将混合物温热至室温并搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。将有机层减压浓缩得到棕色固体。将固体用己烷(3x20mL)洗涤且真空干燥得到8-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲醛0.6g,2.107mmol,84%收率),其为胶状棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 287.0[(M+H)+,C15Hl2ClN2O2的计算值287.1];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=2.03min。

部分D:8-氯-9-(二氟甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向8-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲醛(600mg,1.779mmol)在DCM(15mL)中的溶液中,加入二-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(1.968g,8.89mmol)。然后将混合物在40℃加热3h。冷却至室温后,将反应混合物用DCM稀释并将DCM层用饱和NaHCO3水溶液、然后H2O洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱纯化(使用EtOAc-己烷作为洗脱剂),得到8-氯-9-(二氟甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.7g,1.519mmol,84%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 309.0[(M+H)+,C15H12ClF2N2O的计算值309.1];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=2.38min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.68-8.74(m,2H),8.32(d,1H),7.78(s,1H),7.00-7.33(m,1H),3.79(s,3H),3.13(s,3H).

部分E:(S)-(1-((9-(二氟甲基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将8-氯-9-(二氟甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(700mg,1.519mmol)、(S)-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(660mg,3.04mmol)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(387mg,0.912mmol)、PdOAc2(34.1mg,0.152mmol)和Cs2CO3(990mg,3.04mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在80℃加热16h。冷却至室温后,将混合物减压浓缩。将残留物吸收于乙酸乙酯并经硅藻土过滤。将有机层用盐水和水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱纯化(使用EtOAc-己烷作为洗脱剂),得到(S)-(1-((9-(二氟甲基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,0.58mmol,54%收率),其为棕色胶状固体。LC/MS(ESI)m/e 490.2[(M+H)+,C26H34F2N3O4的计算值490.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=2.72min。

太阳城集团部分F:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(S)-(1-((9-(二氟甲基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.480mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中,加入4N HCl/1,4-二噁烷(20mL,80mmol)。将溶液温热至室温并搅拌2h。然后将混合物减压浓缩。将残留物吸收于EtOAc并将EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、然后H2O洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(60mg,0.149mmol,31%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 390.2[(M+H)+,C21H26F2N3O2的计算值390.2];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=2.09min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=10.1min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.18min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.73(s,1H),8.66(s,2H),7.07-7.41(m,2H),4.66-4.53(m,1H),4.52-4.49(m,1H),3.78-3.89(m,4H),3.22(s,3H),1.74-1.88(m,2H),1.63-1.71(m,1H),1.04(m,6H).

实施例28

(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团部分A.(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例2,部分C中所述制备的8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.15g,0.613mmol)和(1-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.284g,1.226mmol)进行如在实施例2,部分D中所述合成,得到(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,28%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 440.2[(M+H)+,C25H34N3O4的计算值440.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.67min.

部分B.8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进一步进行如在实施例2,部分E中所述的Boc的脱保护得到8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,12%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 340.0[(M+H)+,C20H26N3O2的计算值340.2];LC/MS保留太阳城集团(方法G):tR=1.88min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.43(s,1H),8.73(d,J=6.0Hz,1H),8.35(d,J=8.5Hz,1H),8.19(d,J=6.0Hz,1H),7.12-7.01(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.77(s,3H),1.95-1.80(m,1H),1.58(qd,J=14.2,5.5Hz,2H),1.30(s,3H),1.04(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H)。手性HPLC(方法CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm,5微米,流动相CO2(65%),共溶剂0.3%DEA/MeOH(35%),反压101),手性SFC保留太阳城集团tR1=5.44min;手性SFC保留太阳城集团tR2=7.77min.

实施例29

8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.4-氯-2-甲基烟酸甲酯

太阳城集团向2,4-二氯烟酸甲酯(10.0g,48.5mmol)在1,4-二噁烷(400mL)和水(40mL)的溶剂混合物中的溶液中,加入三甲基环三硼氧烷(6.79mL,48.5mmol),随后加入PdGl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.982g,2.427mmol)和碳酸铯(31.6g,97mmol)。将反应混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物加热至回流8h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将填料用乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液减压浓缩得到粗产物,将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯和石油醚的梯度),得到4-氯-2-甲基烟酸甲酯(5.20g,28mmol,58%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 185.7[(M+H)+,C8H8ClNO2的计算值185.6];LC/MS保留太阳城集团(方法G):tR=1.90min.

太阳城集团部分B.4-碘-2-甲基烟酸甲酯

向4-氯-2-甲基烟酸甲酯(6.00g,32.3mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中,加入乙酰氯(3.45mL,48.5mmol),随后加入碘化钠(48.5g,323mmol)。将反应混合物在80℃加热16hrs。将反应混合物蒸发至干并通过加入饱和碳酸钾溶液将残留物调节为pH 6。将产物用二氯甲烷(250mL)萃取。将有机相用盐水(2x100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩得到4-碘-2-甲基烟酸甲酯(2.00g,7.22mmol,22%粗收率),其为无色半固体,其无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 278.0[(M+H)+,C8H9INO2的计算值278.0];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.13min.

部分C.4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯

在微波容器中,在惰性气氛下将4-碘-2-甲基烟酸甲酯(1.00g,3.61mmol)吸收于1,4-二噁烷(18mL)和水(2mL)的混合物。将(4-溴-2,3-二氟苯基)硼酸(1.03g,4.33mmol)和Na2CO3(765mg,7.22mmol)加入至反应混合物,并脱气5分钟。将Pd(Ph3P)4(83mg,0.072mmol)加入至反应混合物并在微波中在110℃加热90min。将反应混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机相用盐水(2x100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯和石油醚的梯度),得到4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯(540mg,1.58mmol,44%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 344.0[(M+2H)+,C14H12BrF2NO2的计算值344.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.48min.

部分D.4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-甲基烟酸

向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯(800mg,2.34mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中,加入NaOH(935mg,23.38mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16hrs。将反应混合物减压蒸发并通过加入1.5N HCl溶液将获得的残留物调节为pH~3。将产物用二氯甲烷萃取并分离各层。将有机相经硫酸钠干燥,并减压浓缩得到4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-甲基烟酸(700mg,2.133mmol,91%粗收率),其为灰白色固体,其无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 330.0[(M+2H)+,C13H10BrF2NO2的计算值330.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.34min.

太阳城集团部分E.4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺

太阳城集团在0℃向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-甲基烟酸(700mg,2.13mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(0.56mL,6.40mmol),随后加入DMF(0.03mL,0.43mmol)。将反应混合物加热至45℃且保持4h。将反应混合物蒸发至干。将残留物在0℃吸收于二氯甲烷(50mL)并将甲胺盐酸盐(1.56g,23.08mmol)加入至其中,随后加入三乙胺(4.83mL,34.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(100mL)萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺(600mg,1.76mmol,76%粗收率),其为黄色半固体,其无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 343.0[(M+2H)+,C14H13BrF2N2O的计算值343.0];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.61min.

部分F.8-溴-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺(600mg,1.76mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中,加入NaH(176mg,4.40mmol)并使反应混合物逐渐达到室温。将反应混合物在室温搅拌15h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到8-溴-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(400mg,1.24mmol,71%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 322.8[(M+2H)+,C14H12BrFN2O的计算值322.9];LC/MS保留太阳城集团(方法G):tR=2.21min.

太阳城集团部分G.(1-((7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向8-溴-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(350mg,1.090mmol)和(1-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(504mg,2.180mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(355mg,1.09mmol)和2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(28mg,0.065mmol)。将反应混合物用氩气脱气5min,然后将乙酸钯(7.34mg,0.033mmol)加入至其中。将反应混合物加热至100℃且保持18h。然后将其经硅藻土过滤并将滤液蒸发得到(1-((7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯,其无需纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e472.2[(M+H)+,C26H35FN3O4的计算值472.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.17min.

部分H.8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(1-((7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.424mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中,加入4M HCl/1,4-二噁烷(3mL,99.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。2h后,将反应混合物减压浓缩得到粗产物,将其经制备性HPLC纯化得到8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10mg,0.024mmol,6%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 372.0[(M+H)+,C21H27FN3O2的计算值372.2];LC/MS保留太阳城集团(方法G):tR=1.99min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.37min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.72min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.58(d,J=6Hz,1H),8.22(dd,J=9.2Hz,J=2Hz,1H),8.14(d,J=6Hz,1H),7.23(m,1H),4.31(d,J=10Hz,1H),4.23(d,J=10.4Hz,1H),3.88(d,J=9.2Hz,3H),3.06(s,3H),1.90(m,2H),1.73(m,1H),1.52(s,3H),1.05(m,6H).

太阳城集团实施例30和实施例31

太阳城集团8-(((S)-2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(1-羟基乙基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备的(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯按照实施例3,部分A中所提及的条件进行溴化得到(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,2.62mmol,77%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 518.2[(M)+,CH33BrN3O4的计算值518.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.46min.

部分B.(S)-(1-((9-(1-乙氧基乙烯基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2yl)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.964mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中,加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(697mg,1.929mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(88mg,0.096mmol)和DPPF(53.5mg,0.096mmol)。将反应混合物在100℃搅拌12h。将反应混合物用水稀释并在乙酸乙酯中萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩得到(S)-(1-((9-(1-乙氧基乙烯基)-4,6二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.33mmol,34%粗收率),其为棕色固体,其无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 510.2[(M+H)+,C29H40N3O5的计算值510.3];LC/MS保留太阳城集团(方法=C):tR=2.60min.

太阳城集团部分C.(S)-9-乙酰基-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃将(S)-(1-((9-(1-乙氧基乙烯基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.392mmol)用盐酸/1,4-二噁烷(981μL,3.92mmol)处理。将反应混合物在rt搅拌2h,然后蒸发至干。将粗物质用10%NaHCO3水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩得到(S)-9-乙酰基-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.11g,0.164mmol,42%收率),其为棕色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 382.2[(M+H)+,C22H28N3O3的计算值382.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.78min.

太阳城集团部分D.8-(((S)-2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(1-羟基乙基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向(S)-9-乙酰基-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.257mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中,加入NaBH4(97mg,2.57mmol)。将反应混合物在rt搅拌16h。然后将其用NH4Cl淬灭,用水稀释并在乙酸乙酯中萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗的反应混合物经制备性HPLC纯化得到8-(((S)-2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(1-羟基乙基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.03g,27%收率),其为淡黄色半固体。LC/MS(ESI)m/e 384.1[(M+H)+,C22H30N3O3的计算值384.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.73min.

进行96533-072-手性分离得到两个非对映异构体,其为灰白色固体。非对映异构体-1在保留太阳城集团洗脱(HPLC柱:(250X30X5μ)流动相A:0.2%DEA己烷;流动相B:乙醇):tR=21.9min.

太阳城集团96533-072-11-1H NMR(400MHz,甲醇-d4):ppm 1.01-1.07(m,6H),1.55(d,J=6.46Hz,4H),1.58-1.68(m,1H),1.83-1.92(m,1H),3.09(s,3H),3.35(d,J=1.69Hz,1H),3.80(s,3H),4.13-4.19(m,1H),4.28-4.34(m,1H),5.32(d,J=6.46Hz,1H),7.04(s,1H),8.16(d,J=5.84Hz,1H),8.47(s,1H),8.58(d,J=5.77Hz,1H).

非对映异构体-2在保留太阳城集团洗脱(HPLC柱:(250X30X5μ)流动相A:0.2%DEA己烷;流动相B:乙醇)tR=24.9min.

96533-072-12-1H NMR(400MHz,甲醇-d4):ppm 1.03(t,J=6.84Hz,6H),1.43-1.58(m,5H),1.88(dt,J=13.73,6.97Hz,1H),3.09(s,3H),3.35(d,J=1.69Hz,1H),3.80(s,3H),4.03-4.13(m,1H),4.21-4.29(m,1H),5.31(d,J=6.40Hz,1H),7.03(s,1H),8.15(d,J=5.84Hz,1H),8.47(s,1H),8.57(d,J=5.77Hz,1H).

实施例32

太阳城集团8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例16,部分G中所述制备的8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.15g,0.580mmol)和(1-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.161g,0.696mmol)进行如在实施例16,部分H中所述的Buchwald偶联,得到(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g,0.199mmol,34%粗收率)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 454.1[(M+H)+,C26H36N3O4的计算值454.3];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.93min.

太阳城集团部分B.8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g,0.199mmol)使用在实施例2,部分E中所述的操作进行Boc基团的脱保护,得到8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.022mmol,11%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 354.2[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.57min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.67min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.46min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppmδ8.54(s,1H),8.34-8.36(bs,1H),8.10(bs,1H),7.06(s,1H),4.11-4.17(m,2H),3.73(s,3H),3.06(s,3H),1.70-1.98(m,2H),1.68(bs,1H),1.45(s,3H),1.02-1.08(m,6H).

实施例33

太阳城集团8-(((2S,3S)-3-氨基-5-甲基己-2-基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-(4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃向(S)-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2g,9.20mmol)在DCM(30mL)中的溶液中,加入Dess-Martin高碘烷(5.86g,13.81mmol)。将反应混合物在rt搅拌16h。将反应混合物用NaHCO3淬灭,用水稀释并在乙酸乙酯中萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩得到(S)-(4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯,其为无色油状物(1.4g,6.50mmol,71%粗收率)。该物质无需进一步纯化即可继续使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.8-0.96(m,6H),1.31-1.49(m,11H),1.57-1.66(m,1H),3.81-3.89(m,1H)。7.27(d,1H),9.43(s,1H).

太阳城集团部分B.((3S)-2-羟基-5-甲基己-3-基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,6.04mmol)在乙醚(50mL)中的溶液冷却至-78℃并用甲基溴化镁(1.4M在乙醚中)(8.63mL,12.08mmol)处理。将浆液在0℃搅拌1h,然后在RT搅拌额外的1小时。将反应混合物用NH4Cl淬灭。将反应混合物用乙醚(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,并浓缩得到产物((3S)-2-羟基-5-甲基己-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,4.32mmol,72%粗收率),其为无色油状物。该物质无需进一步纯化即可继续使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.78-0.93(m,6H),0.98(d,3H),1.11-1.41(m,2H),1.42(s,9H),1.45-1.64(m,1H),3.30-3.63(m,2H),4.37(d,1H),6.19(d,1H).

部分C.((3S)-2-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5-甲基己-3-基)氨基甲酸叔丁酯

将8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.05g,0.193mol)、((3S)-2-羟基-5-甲基己-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.067g,0.290mmol)、Cs2CO3(0.315g,0.966mol)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(8.21mg,0.019mol)和Pd(OAc)2(2.60mg,0.012mol)的混合物吸收于甲苯(2mL)并在90℃加热过夜。在将反应混合物浓缩后,用乙酸乙酯和水稀释。收集乙酸乙酯层,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到((3S)-2-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5-甲基己-3-基)氨基甲酸叔丁酯,(70mg,0.154mmol,80%粗收率),其为棕色固体。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 454.2[(M+H)+,C26H36N3O4的计算值454.3];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.91min。

太阳城集团部分D.8-(((3S)-3-氨基-5-甲基己-2-基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

((3S)-2-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5-甲基己-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g,0.353mmol)进行Boc基团的脱保护(在实施例2,部分E中所述的操作),得到非对映异构混合物8-(((3S)-3-氨基-5-甲基己-2-基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(17mg,0.017mmol,5%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 354.2[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.56min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.40min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.36min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)8.57(d,J5.5Hz,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H),8.15(d,J=6.0Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),4.68(quin,J=5.9Hz,1H),3.76(s,4H),3.09(s,3H),1.88-1.50(m,3H),1.44(s,3H),1.03(d,J=6.5Hz,3H),0.98(d,J=6.5Hz,3H).

实施例34

太阳城集团8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.9-溴-8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在-30℃向8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.2g,0.773mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中,加入三氟乙酸(0.089mL,1.160mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.151g,0.850mmol)。将混合物加热至80℃且保持过夜。将反应混合物浓缩,用乙酸乙酯和过量的10%NaHCO3水溶液稀释。将乙酸乙酯层浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到9-溴-8-氯-4,6二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(120mg,0.351mmol,45%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 337.0[(M+H)+,C14H11BrClN2O的计算值337.0];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.55min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm 3.11(s,3H),3.75(s,3H),7.81(s,1H),8.20-8.26(m,1H),8.68(d,J=5.6Hz,1H),8.79(s,1H).

太阳城集团部分B.8-氯-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将9-溴-8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.05g,0.148mmol)、碘化亚铜(I)(0.031g,0.163mmol)、L-脯氨酸(0.020g,0.178mmol)、甲醇钠(0.040g,0.741mmol)和K2CO3(0.041g,0.296mmol)的混合物在DMSO(1.5mL)中搅拌。将混合物加热至80℃且保持16h。冷却后,将粗的反应混合物用甲醇稀释,经硅藻土过滤并减压浓缩得到8-氯-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,,其为棕色固体(40mg)。LC/MS(ESI)m/e 289.0[(M)+,C15H14ClN2O2的计算值289.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.89min。

部分C.(1-((9-甲氧基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-yl)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团8-氯-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.04g,0.139mmol)与(1-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.048g,0.208mmol)进行Buchwald偶联(实施例16,部分H),得到(1-((9-甲氧基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯,其为白色固体(15mg,0.029mmol,21%收率)。LC/MS(ESI)m/e 484.2[(M+H)+,C27H38N3O5的计算值484.3];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.42min。

部分D.8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

(1-((9-甲氧基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.015g,0.031mmol)按照实施例2,部分E进行Boc基团的脱保护得到8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-9-甲氧基-4,6二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.02mmol,63%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 384.2[(M+H)+,C22H30N3O3的计算值384.5];LC/MS保留太阳城集团(方法C),tR=6.57min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)8.63(d,J=6.0Hz,1H),8.51(br.s.,1H),8.02(s,1H),7.23(s,1H),4.39(d,J=10.5Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),4.10(s,3H),3.83(s,3H),3.19(s,3H),1.99-1.86(m,2H),1.73(d,J=9.0Hz,1H),1.55(s,3H),1.09(d,J=6.5Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H).

实施例35

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(2-羟基丙-2-基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-2-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.4g,5.41mmol)和(S)-2-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.01g,16.23mmol)进行如在实施例16,部分H中所述的Buchwald偶联得到(S)-2-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮,其为黄色固体(1.4g,2.62mmol,49%收率)。LC/MS(ESI)m/e 470.2[(M+H)+,C28H28N3O4的计算值470.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.05min.

太阳城集团部分B.(S)-2-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

向(S)-2-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g,1.917mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中,加入NBS(0.341g,1.917mmol)并将溶液加热至80℃且保持过夜得到(S)-2-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.2g,1.69mmol,88%粗收率),其为棕色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 548.0[(M+H)+,C28H27BrN3O4的计算值548.1;LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.76min.

部分C.(S)-2-(1-((9-(1-乙氧基乙烯基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

太阳城集团将(S)-2-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,0.182mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(132mg,0.365mmol)、DPPF(20.22mg,0.036mmol)和Pd2(dba)3(16.70mg,0.018mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液用氮气净化5min,然后在100℃加热过夜。冷却至环境温度后,将挥发物减压浓缩。将残留物吸收于乙酸乙酯并经硅藻土过滤。将有机滤液用H2O、然后盐水洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到(S)-2-(1-((9-(1-乙氧基乙烯基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.15g,0.131mmol,72%粗收率),其为黑色胶状固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 540.3[(M+H)+,C32H34N3O5的计算值540.2;LC/MS保留太阳城集团(方法G):tR=1.21min.

部分D.(S)-2-(1-((9-乙酰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

太阳城集团(S)-2-(1-((9-(1-乙氧基乙烯基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg,0.278mmol)进行酸水解得到(S)-2-(1-((9-乙酰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.1g,0.14mmol,51%收率),其为棕色固体。将粗物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 512.1[(M+H)+,C30H30N3O5的计算值512.2;LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.89min.

部分E.(S)-2-(1-((9-(2-羟基丙-2-基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

太阳城集团在-10℃向(S)-2-(1-((9-乙酰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(220mg,0.430mmol)在THF(6mL)中的溶液中,加入甲基溴化镁(1.4M在乙醚中)(0.922mL,1.290mmol)并在RT搅拌过夜。将反应混合物小心地用水淬灭并用EtOAc稀释。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化得到(S)-2-(1-((9-(2-羟基丙-2-基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.2g,0.152mmol,35%收率),其为棕色胶状固体。LC/MS(ESI)m/e 528.2[(M+H)+,C31H34N3O5的计算值528.2;LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.89min.

太阳城集团部分F.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(2-羟基丙-2-基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在rt向(S)-2-(1-((9-(2-羟基丙-2-基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg,0.152mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中,加入肼(4.76μl,0.152mmol),然后将混合物加热至60℃且保持4h。将反应混合物过滤,浓缩并经制备性HPLC纯化得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(2-羟基丙-2-基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,其为白色固体(9mg,0.021mmol,14%收率)。LC/MS(ESI)m/e 398.0[(M+H)+,C23H32N3O3的计算值398.2];LC/MS保留太阳城集团(方法G):tR=1.99min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.63min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.79min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm 0.94-1.10(m,6H),1.25-1.37(m,1H),1.49-1.78(m,7H),1.82-1.93(m,1H),2.96-3.19(m,2H),3.56-3.65(m,1H),3.80(s,3H),4.16-4.29(m,1H),4.34-4.49(m,1H),7.01-7.15(m,1H),8.10-8.22(m,1H),8.51-8.64(m,2H).

实施例36

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-乙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向如在实施例3,部分A中所述制备的(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.579mmol)在甲苯(10mL)、水(0.5mL)和乙醇(2mL)的溶剂混合物中的溶液中,加入碳酸钠(184mg,1.736mmol)、四(三苯基膦)钯(33.4mg,0.029mmol)和2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷与吡啶(1:1)(167mg,0.694mmol)。将反应混合物脱气30min。然后将反应混合物在90℃搅拌16h。冷却至室温后,将混合物经硅藻土过滤(用EtOAc洗脱)。将滤液减压浓缩。将残留物吸收于EtOAc和水。将溶液用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(60%乙酸乙酯/己烷),得到(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.110mmol,19%收率),其为淡黄色半固体。LC/MS,(ESI)m/z 466.5[(M+H)+,C27H36N3O4的计算值466.3];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.18min。

部分B:(S)-(1-((9-乙基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.107mmol)在MeOH(3mL)中的溶液用氮气脱气5min,然后加入钯/炭(1.143mg,10.74μmol)。将反应混合物在氢气气囊下搅拌16h。然后将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化(2%MeOH/MDC),得到(S)-(1-((9-乙基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(31mg,0.058mmol,54%收率),其为淡黄色固体。LC/MS,(ESI)m/z 468.5[(M+H)+,C27H38N3O4的计算值468.3];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.31min。

部分C:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-乙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题化合物(4mg,10.62moles,33%收率),其为淡黄色胶状物。LC/MS,(ESI)m/z 368.4[(M+H)+,C22H30N3O2的计算值368.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=2.18min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.87min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.53min.1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.51(d,J=5.60Hz,1H)8.17(s,1H)8.13(d,J=5.60Hz,1H)6.97(s,1H)4.17-4.20(m,1H)4.04-4.04(m,1H)3.76(s,3H)3.31-3.38(m,1H)3.06(s,3H)2.80-2.82(m,2H)1.81-1.89(m,1H)1.53-1.58(m,1H)1.45-1.50(m,1H)1.27-1.31(m,3H),0.98-1.02(m,6H).

实施例37(对映异构体1)和实施例38(对映异构体2)

(R)-8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮和(S)-8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在实施例32中制备的8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮的拆分经手性HPLC进行(方法:共溶剂:0.3%DEA/甲醇,柱:Chiralpak AD H(250x 21)mm 5u),得到两个对映异构体。未确定每个对映异构体的绝对立体化学。

太阳城集团对映异构体-1:LC/MS(ESI)m/e 354.2[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.57min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.67min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.46min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppmδ8.54(s,1H),8.34-8.36(bs,1H),8.10(bs,1H),7.06(s,1H),4.11-4.17(m,2H),3.73(s,3H),3.06(s,3H),1.70-1.98(m,2H),1.68(bs,1H),1.45(s,3H),1.02-1.08(m,6H);手性HPLC保留太阳城集团,tR=9.36min.

对映异构体-2:LC/MS(ESI)m/e 354.2[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.57min。HPLC(方法B)保留太阳城集团(方法A):tR=8.67min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.46min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppmδ8.54(s,1H),8.34-8.36(bs,1H),8.10(bs,1H),7.06(s,1H),4.11-4.17(m,2H),3.73(s,3H),3.06(s,3H),1.70-1.98(m,2H),1.68(bs,1H),1.45(s,3H),1.02-1.08(m,6H);手性HPLC(方法B)保留太阳城集团:tR=10.68min.

实施例39

太阳城集团(S)-8-((2-(二甲基氨基)-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在环境温度向(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.06g,0.184mmol)(如在实施例2,部分E中所述合成)在甲酸(0.035mL,0.922mmol)中的搅拌溶液中加入甲醛(0.025mL,0.922mmol)。然后将反应混合物加热至回流16h。将反应混合物减压浓缩。将残留物用50mL水稀释并用80mL二氯甲烷萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化(乙腈/水/10mM NH4OAc),得到(S)-8-((2-(二甲基氨基)-4-甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.021mmol,11%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 354.0[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.5];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.85min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.02min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.19min1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.01(d,J=6.80Hz,6H),1.50-1.61(m,2H),1.73-1.80(m,1H),2.52(s,1H),3.15-3.16(m,1H),3.73(s,3H),4.23-4.31(m,2H),7.04(d,J=8.00Hz,2H),8.15(s,1H),8.30(d,J=8.00Hz,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H).

实施例40

(S)-8-((2-(二甲基氨基)-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在RT向(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.1g,0.295mmol)(如在实施例16,部分I中所述合成)在甲酸(0.011mL,0.295mmol)中的浆液中加入甲醛(8.12μL,0.295mmol)。将反应混合物在密封管中加热至100℃且保持16h。冷却至室温后,将混合物减压浓缩。将残留物然后在水(50mL)和二氯甲烷(80mL)之间分配。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化(10mM乙酸铵/AcCN),得到(S)-8-((2-(二甲基氨基)-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.078mmol,26%收率),其为白色固体.LC/MS(ESI)m/e 368.0[(M+H)+,C22H30N3O2的计算值368.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.86min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.98min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.44min.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppmδ1.01(d,J=6.80Hz,6H),1.61-1.95(m,3H),2.66-2.69(m,6H),3.06(s,3H),3.37-3.43(m,1H),3.74(s,3H),4.37(d,J=4.80Hz,2H),7.04-7.08(m,2H),8.10(d,J=5.60Hz,1H),8.36(d,J=8.80Hz,1H),8.53(d,J=5.60Hz,1H).

实施例41

8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在rt向8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(在实施例32,部分B中制备)(0.08g,0.226mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中加入NCS(0.030g,0.226mmol))并将反应混合物搅拌2h。然后将混合物蒸发至干。将残留物经反相HPLC纯化(0.1%TFA/水/AcCN),得到8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(12mg,0.030mmol,13%收率)。LC/MS(ESI)m/e 388.0[(M+H)+,C21H27ClN3O2的计算值388.2],其为灰白色固体。LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.13min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.97min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.16min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.99-1.02(m,6H),1.30(s,3H),1.54-1.66(m,2H),1.84-1.90(m,1H),3.05(s,1H),3.73(s,1H),4.04(q,J=23.20Hz,2H),7.03(s,1H),8.06(d,J=6.00Hz,1H),8.39(s,1H),8.54(d,J=6.00Hz,1H).

实施例42

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶3-氧化物

太阳城集团向冷却至0℃的如在实施例2,部分C中所述制备的8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.0g,4.09mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入m-CPBA(1.763g,10.22mmol)。然后将反应混合物温热至环境温度并搅拌4h。将反应混合物然后用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶3-氧化物(1.0g,3.84mmol,94%粗收率),其为黄色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 261.0,[(M+H)+,C13H10ClN2O2的计算值261.0];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.65min。

部分B.4,8-二氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团将8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶3-氧化物(0.5g,1.918mmol)在POCl3(3.58mL,38.4mmol)中的搅拌溶液加热至回流6h。将反应混合物减压浓缩。将残留物然后在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)之间分配。分离有机层并再次用盐水溶液(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并浓缩得到4,8-二氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.3g,1.075mmol,56%粗收率)。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 280.8,[(M+2H)+,C13H9Cl2N2O的计算值280.8];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.06min。

太阳城集团部分C.8-氯-4-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向4,8-二氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.0g,3.58mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中,加入甲醇钠(0.806mL,3.58mmol)。将所得的混合物在微波中在80℃加热25min。然后将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥并蒸发至干得到8-氯-4-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.4g,1.391mmol,39%粗收率),其为棕色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 274.8[(M+H)+,C14H12ClN2O2的计算值275.0];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.06min.

太阳城集团部分D.(S)-(1-((4-甲氧基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到标题产物(0.1g,0.135mmol,62%收率),其为半固体。LC/MS(ESI)m/e 456.0,[(M+H)+,C25H34N3O5的计算值456.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.26min.

部分E.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物(10mg,0.027mmol,20%收率),其为胶状物。LC/MS(ESI)m/e 356.0,[(M+H)+,C20H26N3O3的计算值356.4];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.83min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.48min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.61min.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(d,J=6.0Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),7.62(d,J=6.0Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),6.90(d,J=2.5Hz,1H),4.11(dd,J=9.5,4.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.92(dd,J=9.3,7.3Hz,1H),3.65(s,3H),1.93-1.81(m,1H),1.45(td,J=7.7,6.3Hz,2H),1.03(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H).

实施例43

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-(1-((9-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例19,部分B中所述制备的(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.714mmol)使用NCS进行如在实施例41中所述的氯化,得到(S)-(1-((9-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.437mmol,61%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 460.2[(M+H)+,C24H31ClN3O4的计算值460.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C)tR=2.17min.

太阳城集团部分B.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团(S)-(1-((9-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行如在实施例2,部分E中所述的Boc的脱保护,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.1g,0.27mmol,72%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 360.2[(M+H)+,C19H23ClN3O2的计算值360.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.94min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.4min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm 9.43(d,J=0.50Hz,1H),8.76(d,J=5.52Hz,1H),8.42(s,1H),8.16-8.20(m,1H),7.10(s,1H),4.23-4.27(m,1H),4.02-4.08(m,1H),3.78(s,3H),3.34-3.40(m,1H),1.84-1.94(m,1H),1.42-1.58(m,2H),1.03(dd,J=8.66,6.65Hz,6H).

实施例44

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-(2-羟基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.8-氯-6-(2-羟基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在氮气气氛下向8-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(80mg,0.347mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸乙酯(122mg,1.387mmol)、K2CO3(96mg,0.694mmol)和18-冠-6(18.31mg,0.069mmol)。将反应混合物加热至80℃且保持12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到8-氯-6-(2-羟基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(80mg,0.291mmol,84%粗收率),该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 275.0[(M+H)+,C14H12ClN2O2的计算值275.1];1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.55(s,1H),8.87(d,J=5.6Hz,1H),8.50(d,J=8.8Hz,1H),8.34(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=1.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.57(t,J=6.0Hz,2H),3.96(t,J=6.0Hz,2H).

部分B.(S)-(1-((6-(2-羟基乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到(S)-(1-((6-(2-羟基乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.132mmol,45%收率),其为白色油状物。LC/MS(ESI)m/e 456.2,[(M+H)+,C25H34N3O5的计算值456.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.81min.

部分C.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2-羟基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2-羟基乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(6mg,0.015mmol,12%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 356.2,[(M+H)+,C20H26N3O3的计算值356.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.59min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.66min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.99min.1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.50(s,1H),8.79(d,J=6.0Hz,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.59(t,J=6.4Hz,2H),4.34(dd,J=10.0,3.6Hz,1H),4.17(dd,J=10.0,6.4Hz,1H),3.98(t,J=6.0Hz,2H),3.63-3.53(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.66-1.59(m,2H),1.06-1.03(m,6H).

实施例45

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)烟酰胺

太阳城集团在氮气下向如在实施例2,部分A中所述制备的4-(4-氯-2-氟苯基)烟酸(300mg,1.192mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入HOBT(365mg,2.384mmol)、DIEA(0.927mL,4.77mmol)和EDC(343mg,1.788mmol)。将反应混合物冷却至0℃并用2,2,2-三氟乙胺(236mg,2.384mmol)逐滴处理并温热至RT并搅拌12h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)烟酰胺(200mg,0.601mmol,50%粗收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 333.2,[(M+H)+,C14H10ClF4N2O的计算值333.0];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.66min.

部分B.8-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分C中所述制备,得到8-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(150mg,0.480mmol,80%收率)。LC/MS(ESI)m/e 313.1,[(M+H)+,C14H9ClF3N2O的计算值313.0];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.95min.

部分C.(S)-(4-甲基-1-((5-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到(S)-(4-甲基-1-((5-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.203mmol,42%收率),其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 494.5,[(M+H)+,C25H31F3N3O4的计算值494.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.17min.

太阳城集团部分D.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(25mg,0.061mmol,30%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 394.2,[(M+H)+,C20H23F3N3O2的计算值394.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.78min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.26min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.60min.1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.49(s,1H),8.81(d,J=5.6Hz,1H),8.46(d,J=8.8Hz,1H),8.28(d,J=5.6Hz,1H),7.23(br s,1H),7.15(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.32(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),4.21(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),4.03(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),1.92-1.80(quin,J=6.8,1H),1.52-1.46(m,2H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H).

实施例46

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-乙基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.250g,0.496mmol)(如在实施例3,部分B中所述制备的)、2,4,6-三乙烯基环硼氧烷-吡啶络合物(0.239g,0.991mmol)、Na2CO3(0.158g,1.487mmol)和Pd(PPh3)4(0.029g,0.025mmol)在甲苯(1mL)、水(0.1mL)和乙醇(0.3mL)中的混合物用氮气净化并在90℃加热16h。冷却后,将反应混合物转移至含有水(10mL)的分液漏斗并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(60%乙酸乙酯:石油醚),得到(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g,0.166mmol,34%收率),其为黄色固体.LC/MS(ESI)m/e 452.4,[(M+H)+,C26H34N3O4的计算值452.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.95min.

部分B.(S)-(1-((9-乙基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.332mmol)和钯/炭(0.075g,0.070mmol)在MeOH(3mL)和乙酸乙酯(3mL)中的混合物在rt在氢气囊下搅拌24h。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化(60%乙酸乙酯和石油醚),得到(S)-(1-((9-乙基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g,0.133mmol,40%收率),其为黄色半固体。LC/MS(ESI)m/e 454.4,[(M+H)+,C26H36N3O4的计算值454.3];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.96min.

部分C.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-乙基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题化合物(55mg,0.155mmol,64%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 354.2,[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.94min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.76min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.19min.1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.52(s,1H),8.81(d,J=6.0Hz,1H),8.51(d,J=8.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.11(s,1H),4.52(m,1H),4.36(m,1H),3.86(s,3H),3.76-3.84(m,1H),2.86-2.93(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.63-1.81(m,1H),1.35(m,3H),1.05(m,6H).

实施例47

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-异丙基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-9-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例46,部分A和B中所述制备,得到(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-9-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.215mmol,90%收率),其为固体。LC/MS(ESI)m/e 466.4,[(M+H)+,C27H36N3O4的计算值466.3];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.22min.

部分B.(S)-(1-((9-异丙基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-9-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,0.215mmol)和钯/炭(0.07g,0.066mmol)在MeOH(3mL)和乙酸乙酯(3mL)中的混合物在rt在氢气囊下搅拌24h。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩得到(S)-(1-((9-异丙基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.04g,2.464mmol,1%收率),其为棕色油状物,其无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 468.4,[(M+H)+,C27H38N3O4的计算值468.3];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.00min.

部分C.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-异丙基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物(12.05mg,0.033mmol,99%(纯度),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 368.2,[(M+H)+,C22H30N3O2的计算值368.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.97min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.28min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.15min。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.54(s,1H),8.82(d,J=6.0Hz,1H),8.60(d,J=8.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.12(s,1H),4.52(m,1H),4.41(m,1H),3.86(s,3H),3.74-3.84(m,1H),3.61(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.64-1.81(m,1H),1.35-1.43(m,6H),1.02-1.11(m,6H).

实施例48

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-甲基-9-(噁唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-1-(9-甲酰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将冷却至0℃的(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.664mmol)(如在实施例46,部分A中所述制备的)、四氧化锇(2.5%在2-甲基-2-丙醇中)(4.17μl,0.013mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.155mL,1.329mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(2mL)中的混合物搅拌15min。加入高碘酸钠(568mg,2.66mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物经硅藻土过滤(用EtOAc洗脱)。将EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、H2O、然后盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(EtOAc/石油醚),得到(S)-(1-((9-甲酰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.353mmol,53%收率),其为胶状固体。LC/MS(ESI)m/e 454.1,[(M+H)+,C25H32N3O5的计算值454.2].

太阳城集团部分B.(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-9-(噁唑-5-基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将(S)-(1-((9-甲酰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.220mmol)、K2CO3(33.5mg,0.243mmol)和TOSMIC(47.4mg,0.243mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在60℃加热2h。冷却后,减压除去MeOH并将残留物吸收于乙酸乙酯。将有机层用H2O、随后饱和NaHCO3洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-9-(噁唑-5-基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.054mmol,24%粗收率),其为胶状物。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 493.4,[(M+H)+,C27H33N4O5的计算值493.6];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.08min.

部分C.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-甲基-9-(噁唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-6-甲基-9-(噁唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(15mg,0.038mmol,29%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 393.2,[(M+H)+,C22H25N4O3的计算值393.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.70min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.89min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.12min.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.07-1.13(m,6H)1.75(d,J=6.78Hz,1H)1.81-1.93(m,2H)3.91(s,3H)3.94-4.00(m,1H)4.55(dd,J=11.04,6.53Hz,1H)4.67(dd,J=10.92,3.39Hz,1H)7.30(s,1H)7.71(s,1H)8.43(s,1H)8.55(d,J=5.52Hz,1H)8.90(s,2H)9.59(s,1H).

实施例49

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-溴-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酰胺

太阳城集团将4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酸(9g,33.9mmol)(如前在实施例16,部分E中所述)吸收于DCM(50mL)并冷却至0℃。将溶液用草酰氯(14.83mL,169mmol)处理,随后缓慢加入DMF(1mL)。将混合物在40℃加热3h。冷却后,将挥发物减压除去。将残留物吸收于DCM(25mL),冷却至0℃,并缓慢加入TEA(22.08mL,158mmol)和氯化铵(16.94g,317mmol)。在室温搅拌1h后,将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。分离有机层并用硫酸钠干燥得到4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酰胺(3.5g,13.2mmol,42%粗收率),其为棕色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 264.4[(M)+,C13H10ClFN2O的计算值264.0]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.58min.

部分B.8-氯-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分C中所述制备,得到8-氯-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(800mg,3.14mmol,24%收率,96%纯度),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 245.1[(M+H)+,C13H10ClN2O的计算值245.04]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.52min.

部分C.8-氯-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例17,部分G中所述制备,得到8-氯-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(710mg,1.362mmol,56%收率),其为棕色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 365.1[(M+H)+,C21H18ClN2O2的计算值365.1]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.8min.

部分D.(S)-1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到(S)-1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.21mmol,31%收率,88%纯度),其为棕色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 546.2[(M+H)+,C32H40FN3O5的计算值546.3]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.94min.

部分E.(S)-1-(9-溴-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例3,部分A中所述制备,得到(S)-1-(9-溴-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.146mmol,61%收率,65%纯度),其为橙红色固体。LC/MS(ESI)m/e 624.2[(M+H)+,C32H39BrN3O5的计算值624.2]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.98min.

部分F.(S)-1-(9-溴-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团PMB脱保护使用硝酸高铈铵进行,如在Protective Groups in organic synthesis(Greene,Wuts;3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述,得到(S)-1-(9-溴-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.12mmol,93%收率),其为红色固体。LC/MS(ESI)m/e 504.1[(M+H)+,C24H31BrN3O4的计算值504.14]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.91min.

太阳城集团部分G.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-溴-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-溴-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(12mg,0.029mmol,35%收率,98%纯度),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 402.0[(M)-,C19H21BrN3O2的计算值402.1]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.19min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.52min和HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.02min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.67(s,1H),8.64(d,J=6.0Hz,1H),8.30(d,J=6.0Hz,1H),6.98(s,1H),4.85-4.43(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.82-3.80(m,1H),3.13(s,3H),1.88-1.80(m,2H),1.76-1.71(m,1H),1.09(d,J=6.4Hz,3H),1.07(d,J=6.4Hz,3H).

实施例50

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例17,部分H和实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(19mg,0.038mmol,26%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 461[(M+H)+,C27H33N4O3的计算值461.25];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.42min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=11.09min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=12.68min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(br.s.1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.24(d,J=6.0Hz,1H),8.07(s,3H),7.45(d,J=6.0Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.07-7.06(m,2H),6.95-6.91(m,2H),4.67(d,J=5.2Hz,1H),4.38(dd,J=10.4,3.2Hz,2H),4.21(dd,J=10.8,6.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.62(br s,1H),1.80(quin,J=6.8,1H),1.59-1.55(m,H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),0.94(d,J=6.4Hz,3H).

实施例51

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(4-氟苯基)-6甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-(1-((9-(4-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将(S)-(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.297mmol)(如在实施例3,部分A中所述制备)、4-氟苯基硼酸(49.9mg,0.357mmol)、Cs2CO3(291mg,0.892mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12.14mg,0.015mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(0.4mL)中的溶液用氮气脱气5min,然后在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物吸收于二氯甲烷(10mL)和水(8mL)。分离有机层,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到(S)-(1-((9-(4-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g,0.09mmol,31%收率),其为棕色胶状物。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS,(ESI)m/z 520.4[(M+H)+,C30H35FN3O4的计算值520.25];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.08min.

太阳城集团部分B.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(4-氟苯基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(4-氟苯基)-6甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(19mg,0.043mmol,47%收率),其为淡黄色固体。LC/MS,(ESI)m/z 420.0[(M+H)+,C25H27FN3O2的计算值420.3];LC/MS保留太阳城集团(方法C’):tR=1.61min.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.40(s,1H),8.69(m,1H),8.24(s,1H),8.18(m,1H),7.62(m,2H),7.22(m,2H),7.04(s,1H),4.16(m,1H),3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.20(m,1H),1.78(m,1H),1.35(m,2H),0.90-0.98(m,6H).

实施例52

(S)-4-氨基-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例17,部分C中所述通过2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(如在实施例14,部分A中所述制备)和4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(如在实施例17,部分B中所述制备)之间的Suzuki偶联制备,得到4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.7g,8.91mmol,76%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 367.1[(M)-,C17H16ClF2N2O3的计算值367.1]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.07min.

部分B:4-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氯-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓

在0℃向(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g,6.26mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入甲胺(2M在MeOH中)(75mL,6.26mmol)并将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物用EtOAc/己烷研磨并将所得的固体经真空过滤收集得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氯-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓(2.7g,2.399mmol,38%收率),其为黄色固体。样品无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 362.2[(M+H)+,C18H18ClFN3O2的计算值362.1]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.66min.

部分C:8-氯-9-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-基氨基甲酸

向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氯-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-6-鎓(2.6g,2.310mmol)在DCM(10mL)和水(50mL)的混合物中的搅拌溶液中以三份加入NaOH(0.370g,9.24mmol),随后以五份加入KMnO4(1.461g,9.24mmol)并将反应混合物加热至90℃且保持5h。冷却后,减压除去溶剂。将残留物吸收于EtOAc(50mL)和MeOH(50mL)并搅拌10min。然后将反应混合物经过硅藻土(用EtOAc洗脱)。将滤液浓缩得到(8-氯-9-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-基)氨基甲酸(2.35g,2.082mmol,90%粗收率),其为黄色固体,其无需纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 322.1[(M+H)+,C14H10ClFN3O3的计算值322.0]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.05min.

太阳城集团部分D:8-氯-9-氟-4-(4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例17,部分F中所述制备,得到4-氨基-8-氯-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,然后按照在实施例17,部分G中所述的操作将其用PMB保护得到标题产物(0.45g,0.755mmol,17%收率),其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/e 398.2[(M+H)+,C21H18ClFN3O2的计算值398.1]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.23min.

部分E:(S)-1-(9-氟-4-(4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到标题产物(910mg,0.405mmol,54%收率),其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/e 579.5[(M+H)+,C32H40FN4O5的计算值579.3]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.37min.

太阳城集团部分F:(S)-4-氨基-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物(27mg,0.045mmol,11%收率),其为淡黄色固体,其为TFA盐的形式。LC/MS(ESI)m/e 359.2[(M+H)+,C19H24FN4O2的计算值359.2]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.53min.HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.01min and HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.13min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.33(d,J=12.0Hz,1H),8.02(d,J=7.0Hz,1H),7.67(d,J=7.3Hz,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),4.60(dd,J=10.7,3.1Hz,1H),4.46(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.86-3.78(m,1H),1.95-1.64(m,3H),1.08(d,J=4.3Hz,3H),1.07(d,J=4.3Hz,3H).

实施例53

(S)-8-(2-氨基-3-异丙氧基丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-异丙氧基丙酸甲酯

如在文献Steven,M.S.等人Bioorg Med.Chem.Lett.,2009,19,981-985中所述制备。

部分B.(R)-(1-羟基-3-异丙氧基丙-2-基)氨基甲酸苄酯

将(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-异丙氧基丙酸甲酯(0.02g,0.068mmol)吸收于2-丙醇(4mL),然后加入NaBH4(7.69mg,0.203mmol)并将混合物在50℃搅拌过夜。冷却至0℃后,将混合物用1N HCl淬灭,然后用乙醚(10mL)萃取。收集乙醚层并减压浓缩得到(R)-(1-羟基-3异丙氧基丙-2-基)氨基甲酸苄酯)(14mg,0.058mmol,86%粗收率),其为无色油状物。产物无需进一步纯化即可继续使用。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31-7.48(m,5H),5.12(s,1H),4.81(bs,1H),3.41-3.91(m,6H),1.12-1.26(m,6H).

太阳城集团部分C:(S)-(1-异丙氧基-3-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到标题产物(S)-(1-异丙氧基-3-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(220mg,0.130mmol,10%收率),其为浅黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 476.4,[(M+H)+,C27H30N3O5的计算值476.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.04min。

太阳城集团部分D:(S)-8-(2-氨基-3-异丙氧基丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将(S)-(1-异丙氧基-3-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(220mg,0.130mmol)在MeOH(12mL)中的溶液用氮气脱气5min。加入Pd/C(68.9mg,0.065mmol)并将混合物在氢气囊下搅拌12h。将反应混合物经硅藻土过滤(用甲醇洗脱)并将滤液减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化(10MM乙酸铵/水/AcCN),得到(S)-8-(2-氨基-3-异丙氧基丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(90mg,0.108mmol,83%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 342.2,[(M+H)+,C19H24N3O3的计算值342.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.50min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.20min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.00min。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.54(s,1H),8.23(d,J=4.4Hz,1H),8.52(d,J=8.8Hz,1H),8.44(d,J=6.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.18(d,J=6.0Hz,1H),4.52(dd,J=10.4,3.6Hz,1H),4.43(dd,J=10.4,6.8Hz,1H),3.88-3.75(m,7H),1.26(d,J=6.4Hz,3H),1.25(d,J=6.4Hz,3H).

实施例54

(S)-6-甲基-8-((4-甲基-2-(甲基氨基)戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-甲基(4-甲基-1-(6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃向(S)-(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.470mmol)(如在实施例2,部分D中所述制备)在THF(4mL)中的溶液中,加入NaH(37.6mg,0.940mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min,然后加入MeI(0.044mL,0.705mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化(使用石油醚:乙酸乙酯作为流动相),得到(S)-甲基(4-甲基-1-(6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.409mmol,87%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 440.4,[(M+H)+,C25H34N3O4的计算值440.3];LC/MS保留太阳城集团(方法I):tR=2.4min.

太阳城集团部分B:(S)-6-甲基-8-((4-甲基-2-(甲基氨基)戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

历时1min向冷却至0℃的(S)-甲基(4-甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.078mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中缓慢加入HCl/乙醚(4mL,4.00mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min,然后温热至室温并搅拌4h。然后将挥发物减压除去。将残留物经反相HPLC纯化(0.1%TFA/水∶乙腈),得到(S)-6-甲基-8-((4-甲基-2-(甲基氨基)戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(15mg,0.025mmol,32%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 340.2,[(M+H)+,C20H26N3O2的计算值340.2];LC/MS保留太阳城集团(方法I):tR=1.6min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.59min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.08min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.54(s,1H),8.83(d,J=5.8Hz,1H),8.53(d,J=8.8Hz,1H),8.46(d,J=6.0Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),4.57(dd,J=11.3,3.0Hz,1H),4.44(dd,J=11.3,5.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.78-3.68(m,1H),2.84(s,3H),1.95-1.78(m,2H),1.75-1.61(m,1H),1.08(d,J=6.5Hz,6H).

实施例55

(S)-8-((2-氨基-4,4-二氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯

历时5min在0℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸(550mg,2.399mmol)在四氢呋喃(11mL)中的溶液中逐滴加入TMS-重氮甲烷(4.80mL,4.80mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌15min。在逐渐温热至室温后,将混合物搅拌16h。将反应混合物蒸发至干得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(580mg,2.386mmol,99%粗收率),其为深黄色油状物,其无需纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.91(s,1H),4.85(s,1H),4.75(s,1H),4.38(q,J=16.00Hz,1H),3.73(s,3H),2.33-2.53(m,2H),1.71(s,3H),1.43(s,9H).

部分B:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代戊酸甲酯

在0℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(500mg,2.055mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)的溶剂混合物中的溶液中,加入2,6-二甲基吡啶(0.479mL,4.11mmol)和四氧化锇(2.5%在2-甲基-2-丙醇中)(0.516mL,0.041mmol),随后加入高碘酸钠(1.758g,8.22mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min,并温热至室温并搅拌额外的3h。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并用10%NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代戊酸甲酯(500mg,2.040mmol,100%粗收率),其为黄色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.48(s,1H),4.51(t,J=8.00Hz,1H),3.75(s,3H),3.23(d,J=4.00Hz,1H),3.17(d,J=4.00Hz,1H),2.18(s,3H),1.46(s,9H).

太阳城集团部分C:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4-二氟戊酸甲酯

在0℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代戊酸甲酯(300mg,1.223mmol)中逐滴加入DAST(M in)(323μL,2.446mmol)。将反应混合物在室温搅拌84h。将反应混合物冷却至0℃,然后用10%NaHCO3水溶液淬灭。将所得的混悬液用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4-二氟戊酸甲酯(70mg,0.26mmol,19%收率),其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.15(s,1H),4.50(s,1H),3.75(s,3H),3.23(t,J=8.00Hz,1H),2.30-2.45(m,2H),1.60(s,3H),1.44(s,9H).

部分D:(S)-(4,4-二氟-1-羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在-10℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4-二氟戊酸甲酯(70mg,0.262mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中,加入2M氢化铝锂在THF中的溶液(0.262mL,0.524mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌2h,然后用氯化铵水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩得到(S)-(4,4-二氟-1-羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(38mg,0.159mmol,61%粗收率),其为无色油状物。该物质无需进一步纯化继续使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.89(d,J=4.00Hz,2H),2.10-2.14(m,1H),1.61-1.66(m,2H),1.51(s,3H),1.44(s,9H).

太阳城集团部分E:(S)-(4,4-二氟-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在含有8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.123mmol)和(S)-(4,4-二氟-1-羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35.2mg,0.147mmol)的密封管中,加入甲苯(3mL)。将二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(31.2mg,0.074mmol)和碳酸铯(59.9mg,0.184mmol)加入至反应混合物,随后加入乙酸钯(II)(8.26mg,0.037mmol)。然后将反应混合物在85℃加热16h。将反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗脱)。将滤液减压蒸发且将粗产物经硅胶色谱纯化得到(S)-(4,4-二氟-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12mg,0.027mmol,22%收率),其为黄色固体.LC/MS(ESI)m/e 448.3[(M+H)+,C23H28F2N3O4的计算值448.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.96min.

太阳城集团部分F:(S)-8-((2-氨基-4,4-二氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

历时5min在0℃向(S)-(4,4-二氟-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.024mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴加入4M HCl/乙醚(2mL,2.00mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min,并温热至室温并搅拌3h。将挥发物减压除去。将残留物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2x 5mL)洗涤。将水层冻干得到(S)-8-((2-氨基-4,4-二氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,2HCl(6mg,0.018mmol,72%收率,93%纯度),其为棕色粘稠固体。LC/MS(ESI)m/e 348.2[(M+H)+,C18H20F2N3O2的计算值348.1];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.56min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=6.60min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.53min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.60(br.s.,1H),8.88(br.s.,1H),8.73(br.s.,1H),8.60(br.s.,1H),7.23(br.s.,2H),4.63-4.36(m,2H),4.13-4.06(m,1H),3.84(br.s.,3H),2.75-2.40(m,2H),1.78(t,J=18.8Hz,3H).

实施例56

8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团部分A:(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5,5三氟戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例15,部分E和实施例3,部分A中所述制备,得到标题产物(1-((9-溴-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5,5三氟戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.720g,0.807mmol,60%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 546.5,[(M+2H)+,C23H27BrF3N3O4的计算值546.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.90min.

部分B:(5,5,5-三氟-1-((6-甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例46,部分B中所述制备,得到标题产物(5,5,5-三氟-1-((6-甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,0.855mmol,75%收率),其为黄色固体。

太阳城集团LC/MS(ESI)m/e 492.6,[(M+H)+,C25H29F3N3O4的计算值492.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.90min.

部分C:(5,5,5-三氟-1-((9-甲酰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例55,部分B中所述制备,得到标题产物(5,5,5-三氟-1-((9-甲酰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.081g,0.079mmol,62%收率),其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 494.5(M+H)+,C24H27F3N3O5的计算值494.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.85min.

太阳城集团部分D:(1-((9-氰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温将碘(0.047g,0.184mmol)加入至(5,5,5-三氟-1-((9-甲酰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.165g,0.167mmol)在氨水(4mL,48.1mmol)和四氢呋喃(6mL)中的搅拌溶液中。搅拌3h后深色溶液变为浅灰色,表明反应完成。向反应混合物中加入Na2S2O3水溶液(25mL 5%溶液)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到(1-((9-氰基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.14g,0.143mmol,85%粗收率),其为淡黄色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 491.5(M+H)+,C24H26F3N4O4的计算值491.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.87min.

部分E:8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(0.027g,0.066mmol,34%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 391.2[(M+H)+,C19H18F3N4O2的计算值391.1]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.61min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.09min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.36min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.50(s,1H),8.87-8.78(m,2H),8.31(d,J=5.8Hz,1H),7.20(s,1H),4.42-4.30(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.84(s,3H),3.40-3.38(m,1H),2.58-2.31(m,2H),2.09-1.94(m,1H),1.90-1.72(m,1H).

实施例57

6-甲基-8-(哌啶-2-基甲氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向哌啶-2-基甲醇(1.5g,13.02mmol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(6.82mL,39.1mmol)。搅拌5min后,加入Boc2O(3.63mL,15.63mmol)并将混合物在rt搅拌过夜。将混合物用水淬灭并用DCM(50mL)稀释。分离有机层,经硫酸钠干燥并浓缩得到2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,9.29mmol,71%粗收率),其为无色油状物,其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppmδ4.27-4.28(m,1H),3.80-3.82(m,1H),3.75-3.77(m,1H),3.56-3.58(m,1H),2.63(t,J=7.20Hz,1H),1.55-1.55(m,5H),1.43(s,9H).

太阳城集团部分B:2-(((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例16,部分H中所述制备,得到标题产物(380mg,0.332mmol,41%收率),其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/e 424.2,[(M+H)+,C24H30N3O4的计算值424.2];LC/MS保留太阳城集团(方法I):tR=2.29min.

部分B:6-甲基-8-(哌啶-2-基甲氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题化合物(30mg,0.092mmol,53%收率),其为淡黄色单TFA盐。LC/MS(ESI)m/e 324.2[(M+H)+,C19H22N3O2的计算值324.2];LC/MS保留太阳城集团(方法F):tR=1.23min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.95min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.87min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.52(s,1H),8.82(d,J=6.0Hz,1H),8.51(d,J=9.3Hz,1H),8.42(d,J=5.8Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),4.49(dd,J=10.5,3.5Hz,1H),4.30(dd,J=10.8,7.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.70(td,J=7.5,3.6Hz,1H),3.56-3.45(m,1H),3.21-3.07(m,1H),2.19-1.95(m,3H),1.88-1.64(m,3H).

实施例58和实施例59

太阳城集团(S)-(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团部分A:(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例2,部分C中所述合成8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮。8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.15g,0.613mmol)和(1-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.284g,1.226mmol)进行如在实施例16,部分H中所述合成,得到产物(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,28%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 440.2[(M+H)+,C25H34N3O4的计算值440.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.67min.

部分B:8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

(2,4-二甲基-1-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行如在实施例2,部分E中所述的Boc基团的脱保护,得到8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,12%收率),其为灰白色固体。经手性HPLC拆分8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(共溶剂:0.3%DEA/甲醇,柱:Chiralpak AD H(250x 21)mm 5u),得到两个对映异构体。

太阳城集团对映异构体-1:LC/MS(ESI)m/e 340.0[(M+H)+,C20H26N3O2的计算值340.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.88min。HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.29min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.19min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)9.43(s,1H),8.73(d,J=6.0Hz,1H),8.35(d,J=8.5Hz,1H),8.19(d,J=6.0Hz,1H),7.12-7.01(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.77(s,3H),1.95-1.80(m,1H),1.58(qd,J=14.2,5.5Hz,2H),1.30(s,3H),1.04(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H);HPLC保留太阳城集团,tR=5.44min。

对映异构体-2:LC/MS(ESI)m/e 340.0[(M+H)+,G20H26N3O2的计算值340.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.88min。HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.29min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.19min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)9.43(s,1H),8.73(d,J=6.0Hz,1H),8.35(d,J=8.5Hz,1H),8.19(d,J=6.0Hz,1H),7.12-7.01(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.77(s,3H),1.95-1.80(m,1H),1.58(qd,J=14.2,5.5Hz,2H),1.30(s,3H),1.04(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H);HPLC保留太阳城集团:tR=7.77min。

实施例60

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4-(二氟甲基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-甲醛

向如在实施例16,部分G中所述制备的8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.387mmol)在AcOH(4mL)中的溶液中,加入二氧化硒(51.5mg,0.464mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3h。减压除去挥发物并将残留物由此获得的溶于二氯甲烷(2mL)。将混合物经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩得到标题产物(0.1g,0.202mmol,52%粗收率),其为淡黄色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS,(ESI)m/z 273.0[(M+H)+,C14H10ClN2O2的计算值273.0];LC/MS保留太阳城集团(方法H):tR=1.89min.

部分B:8-氯-4-(二氟甲基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团向8-氯-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-甲醛(200mg,0.733mmol)在DCM(1mL)中的溶液中,加入二-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(811mg,3.67mmol)。将管密封并将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)碱化并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到8-氯-4-(二氟甲基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(43mg,0.092mmol,13%粗收率),其为白色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS,(ESI)m/z 295.0[(M+H)+,C14H10ClF2N2O的计算值295.0];LC/MS保留太阳城集团(方法H):tR=1.96min.

部分C:(S)-(1-((4-(二氟甲基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例16,部分H中所述制备,得到标题化合物(15mg,0.016mmol,19%收率)。LC/MS,(ESI)m/z 476.3[(M+H)+,C25H32F2N3O4的计算值476.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.14min.

部分D:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4-(二氟甲基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物(1.5mg,3.95mol,9%收率),其为灰白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 376.2[(M+H)+,C20H24F2N3O2的计算值376.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.63min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.97min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.12min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.81(d,J=5.52Hz,1H)8.42-8.48(m,2H)7.97-8.26(m,1H)7.09-7.15(m,2H)4.22(dd,J=9.54,4.02Hz,1H)4.04(dd,J=9.29,7.03Hz,1H)3.79(s,3H)3.39(dt,J=3.33,1.73Hz,1H)1.81-1.92(m,1H)1.43-1.57(m,2H)1.02(dd,J=8.78,6.53Hz,6H)。19F NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 120.45.

实施例61

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:(S)-(1-((7或9-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向如在实施例16,部分H中所述制备的(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.114mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中,加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(15.19mg,0.114mmol)。将反应混合物在55℃搅拌16h过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)和水(10mL)碱化。将溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到(S)-(1-((7-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(1-((9-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(60mg,0.037mmol,32%合并的粗收率),其为淡黄色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 474.4,[(M+H)+,C25H33ClN3O4的计算值474.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.24min.

部分B:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(S)-(1-((7-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(1-((9-氯-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.063mmol)中的混合物中加入HCl/1,4-二噁烷(241μL,0.964mmol)。将反应混合物搅拌2h,然后减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化(Symmetry C18柱(19x 250mm)7.0微米;流动相A:0.1%TFA/水;流动相B:乙腈;流速:14.0mL)。将HPLC馏分浓缩,用NaHCO3碱化并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层真空浓缩,得到纯的7-Cl和9-Cl终产物混合物,其为灰白色固体。其经正相HPLC进行第二次纯化(以拆分区域异构体)(chiralpak ODH,(4.6X 250mm)5.0微米;流动相A:正己烷;流动相B:乙醇)。将HPLC馏分真空浓缩,得到7-氯-区域异构体:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(3mg,7.2umol,11%收率),其为淡黄色固体。LC/MS,(ESI)m/z 373.8[(M+H)+,C20H25ClN3O2的计算值374.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.64min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.44min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(d,J=5.65Hz,1H)8.44(d,J=9.22Hz,1H)8.20(d,J=5.58Hz,1H)7.22(d,J=9.04Hz,1H)4.05-4.10(m,1H)3.98(dd,J=9.25,6.43Hz,1H)3.73(s,3H)3.13-3.18(m,1H)2.99(s,3H)1.81-1.89(m,1H)1.28-1.42(m,2H)0.91(dd,J=13.80,6.59Hz,2H).

实施例62

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如上所示将在实施例61,部分B中制备的7-Cl和9-Cl产物混合物经正相HPLC纯化(以拆分区域异构体)(chiralpak ODH,(4.6X 250mm)5.0微米;流动相A:正己烷;流动相B:乙醇)。将HPLC馏分真空浓缩,得到9-氯-区域异构体:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(5mg,0.013mmol,21%收率),其为灰白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 373.8[(M+H)+,C20H25ClN3O2的计算值374.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.61min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.37min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.14min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(d,J=5.65Hz,1H)8.60(s,1H)8.26(d,J=5.71Hz,1H)7.12(s,1H)4.11-4.16(m,1H)4.00-4.06(m,1H)3.70(s,3H)3.13-3.16(m,1H)3.00(s,3H)1.82-1.90(m,1H)1.34-1.42(m,1H)1.23-1.32(m,1H)0.90-0.95(m,6H).

实施例63

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6,9-三甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:(S)-(4-甲基-1-((4,6,9-三甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例3,部分A和实施例4,部分A中所述制备,得到(S)-(4-甲基-1-((4,6,9-三甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.038mmol,40%收率),其为淡黄色固体。LC/MS,(ESI)m/z453.9[(M+H)+,C26H36N3O4的计算值454.3];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.16min.

部分B:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6,9-三甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6,9-三甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(15mg,0.040mmol,62%收率),其为灰白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 353.9[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.64min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.21min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(d,J=5.77Hz,1H)8.27(s,1H)8.15(d,J=5.60Hz,1H)6.92(s,1H)3.90-4.08(m,2H)3.68(s,3H)3.12-3.20(m,1H)2.99(s,3H)2.24(s,3H)1.85(td,J=13.68,6.53Hz,3H)1.22-1.43(m,3H)0.86-0.95(m,6H).

实施例64

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团部分A.(S)-1-(9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将如在实施例3,部分A中所述制备的(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,4.63mmol)、Pd2(dba)3(0.212g,0.231mmol)、DPPF(0.257g,0.463mmol)和氰化锌(II)(0.544g,4.63mmol)在DMF(20mL)和水(1mL)中的混悬液用氮气脱气且加热至130℃过夜。冷却至室温后,将挥发物减压浓缩。将残留物重构于乙酸乙酯并经硅藻土过滤。将有机层用H2O、随后盐水洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物经硅胶柱纯化(石油醚和乙酸乙酯),得到(S)-1-(9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.9g,4.09mmol,88%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 465.2[(M+H)+,C26H33N4O4的计算值465.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.74min.

部分B.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(1.6g,3.89mmol,95%收率),其为浅黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 365.2[(M+H)+,C21H25N4O2的计算值365.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.13min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.70min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.57min。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.07(s,1H),8.75(s,2H),7.28(s,1H),4.69(m,1H),4.55(m,1H),3.87(m,4H),3.27(s,3H),1.87(m,2H),1.74(m,1H),1.08(m,6H).

实施例65

(S)-4,6-二甲基-8-(4-甲基-2-(甲基氨基)戊基氧基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

部分A.(S)-(1-((9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将如在实施例64,部分B中所述制备的(S)-(1-((9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.129mmol)吸收于DMF(3mL)并冷却至0℃。将反应混合物用NaH(10.33mg,0.258mmol)、随后MeI(0.016mL,0.258mmol)处理。在0℃搅拌10min后,将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将混合物用冰-冷水淬灭并用乙酸乙酯(2x3 mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到(S)-(1-((9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.127mmol,99%粗收率),其为灰白色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 479.2[(M+H)+,C27H35N4O4的计算值479.3];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.16min.

太阳城集团部分B.(S)-4,6-二甲基-8-((4-甲基-2-(甲基氨基)戊基)氧基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-4,6-二甲基-8-((4-甲基-2-(甲基氨基)戊基)氧基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(25mg,0.058mmol,46%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 379.0,[(M+H)+,C22H27N4O2的计算值379.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.87min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.59min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.88min。1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm 1.03(d,J=22.80Hz,6H),1.56-1.62(m,1H),1.67-1.72(m,1H),1.84-1.87(m,1H),2.67(s,3H),3.10(s,3H),3.28-3.30(m,1H),3.81(s,3H),4.35(s,1H),4.49(s,1H),7.18(s,1H),8.20(d,J=5.60Hz,1H),8.82(s,1H).

实施例66

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:4-氯-6-甲基烟酸甲酯

太阳城集团向4,6-二氯烟酸甲酯(3.00g,14.56mmol)和三甲基环三硼氧烷(1.097g,8.74mmol)在1,4-二噁烷(70mL)和水(7mL)中的溶液中,加入碳酸铯(14.23g,43.7mmol)。历时5分钟将混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.189g,1.456mmol)并将反应混合物加热至110℃且保持16h。将反应混合物冷却至室温,用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机相用盐水(2x100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱纯化(使用乙酸乙酯-石油醚混合物),得到4-氯-6-甲基烟酸甲酯(700mg,2.87mmol,20%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 186.0[(M+H)+,C8H9ClNO2的计算值185.6];LC/MS保留太阳城集团(方法I)tR=1.79min.

部分B:4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸甲酯

太阳城集团向4-氯-6-甲基烟酸甲酯(660mg,3.56mmol)和(4-氯-2-氟苯基)硼酸(620mg,3.56mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中,加入碳酸铯(3.48g,10.67mmol)。历时5min将反应混合物用氩气脱气。将Pd(Ph3P)4(205mg,0.178mmol)加入至反应混合物且加热至80℃且保持16h。将混合物冷却至室温,用水稀释,并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相用盐水(2x50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱纯化得到4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸甲酯(500mg,1.53mmol,43%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 280.0[(M+H)+,C14H12ClFNO2的计算值279.6];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.87min.

部分C:4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸

向4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸甲酯(700mg,2.50mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中,加入NaOH(200mg,7.51mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。减压蒸发溶剂并通过加入1.5N HCl将得到的残留物调节为pH~3。将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥,并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸(500mg,1.730mmol,92%粗收率),其为白色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 266.0[(M+H)+,C13H10ClFNO2的计算值266.03];LC/MS(方法I)tR=1.51min.

部分D:4-(4-氯-2-氟苯基)-N,6-二甲基烟酰胺

在0℃向4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸(500mg,1.88mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(0.988mL,11.29mmol),随后加入DMF(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物蒸发至干。将残留物吸收于二氯甲烷(50mL)并冷却至0℃。加入甲胺盐酸盐(1.27g,18.82mmol),随后加入三乙胺(2.62mL,18.82mmol)并将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(100mL)萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-N,6-二甲基烟酰胺(520mg,1.43mmol,76%粗收率),其为黄色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 279.0[(M+H)+,C14H13ClFN2的计算值O279.1];LC/MS保留太阳城集团((方法I)tR=1.82min.

部分E:8-氯-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向4-(4-氯-2-氟苯基)-N,6-二甲基烟酰胺(520mg,1.86mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中,加入NaH(224mg,5.60mmol)。使反应混合物逐渐达到室温并在室温搅拌15h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到8-氯-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(480mg,1.51mmol,81%收率),其为砖红色固体。LC/MS(ESI)m/e 259.0[(M+H)+,C14H12ClN2O的计算值259.05];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.91min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.41(s,1H),8.48(d,J=8.59Hz,1H),8.23(s,1H),7.69(d,J=1.98Hz,1H),7.44(dd,J=8.64,1.94Hz,1H),3.78(s,3H),2.75(s,3H).

部分F:(S)-(1-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向8-氯-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.387mmol)和(1-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(168mg,0.773mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(189mg,0.580mmol)和2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(9.85mg,0.023mmol)。将反应混合物用氩气脱气5分钟并加入乙酸钯(II)(26mg,0.116mmol)。将反应混合物加热至100℃且保持18h。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(使用乙酸乙酯-石油醚),得到(S)-(1-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.171mmol,44%收率),其为深黄色半固体。LC/MS(ESI)m/e 440.6[(M+H+)+,C25H34N3O4的计算值440.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.89min.

太阳城集团部分G:(S)-(1-((9-溴-2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温向(S)-(1-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.069mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌溶液中加入NBS(12mg,0.069mmol)。将反应混合物加热至回流2h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(100mL)萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到(S)-(1-((9-溴-2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.027mmol,40%粗收率),其为黄色油状物。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 518.2[(M+H)+,C25H33BrN3O4的计算值518.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.25min.

部分H:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向(S)-(1-((9-溴-2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.058mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中,加入4M HCl/1,4-二噁烷(0.362mL,1.447mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩得到粗产物,将其经制备性HPLC纯化得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(6mg,0.014mmol,24%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 418.0[(M+H)+,C20H25BrN3O2的计算值418.1];LC/MS保留太阳城集团(方法H):tR=1.70min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=6.33min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.19min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.31(s,1H),9.28-9.33(m,1H),8.58(s,1H),8.08(s,1H),7.09(s,1H),4.42(dd,J=9.79,3.26Hz,1H),4.25(dd,J=9.91,6.15Hz,1H),3.78(s,3H),3.63(br.s.,1H),2.73(s,3H),2.00(br.s.,4H),1.85-1.92(m,1H),1.71-1.80(m,1H),1.57-1.66(m,1H),1.06(dd,J=6.40,4.64Hz,6H).

实施例67

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:4-氯-6-甲基烟酸甲酯

太阳城集团向4,6-二氯烟酸甲酯(3.00g,14.56mmol)和三甲基环三硼氧烷(1.097g,8.74mmol)在1,4-二噁烷(70mL)和水(7mL)中的溶液中,加入碳酸铯(14.23g,43.7mmol)。历时5min将混合物用氩气脱气。将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.189g,1.456mmol)加入至反应混合物且加热至110℃且保持16h。将反应混合物冷却至室温,用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机相用盐水(2x 100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱纯化(使用乙酸乙酯-石油醚混合物),得到4-氯-6-甲基烟酸甲酯(700mg,2.87mmol,20%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 186.0[(M+H)+,C8H9ClNO2的计算值186.0];LC/MS保留太阳城集团(方法I):tR=1.79min.

太阳城集团部分B:4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸甲酯

太阳城集团向4-氯-6-甲基烟酸甲酯(660mg,3.56mmol)和(4-氯-2-氟苯基)硼酸(620mg,3.56mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中,加入碳酸铯(3.48g,10.67mmol)。历时5min将反应混合物用氩气脱气。将Pd(Ph3P)4(205mg,0.178mmol)加入至反应混合物且加热至80℃且保持16h。将混合物冷却至室温,用水稀释,并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相用盐水(2x 50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱纯化得到4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸甲酯(500mg,1.53mmol,43%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 280.0[(M+H)+,C14H12ClFNO2的计算值280.0];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.87min.

部分C:4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸

向4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸甲酯(700mg,2.50mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中,加入NaOH(200mg,7.51mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。然后将其减压蒸发并通过加入1.5N HCl溶液将获得的残留物调节为pH~3。将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥,并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸(500mg,1.730mmol,69%粗收率),其为白色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 266.0[(M+H)+,C13H10ClFNO2的计算值266.0];LC/MS保留太阳城集团(方法I):tR=1.51min.

太阳城集团部分D:4-(4-氯-2-氟苯基)-N,6-二甲基烟酰胺

太阳城集团在0℃向4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基烟酸(500mg,1.88mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(0.988mL,11.29mmol),随后加入DMF(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物蒸发至干。将残留物吸收于二氯甲烷(50mL)并冷却至0℃。加入甲胺盐酸盐(1.27g,18.82mmol)和三乙胺(2.62mL,18.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(100mL)萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-N,6-二甲基烟酰胺(520mg,1.43mmol,76%粗收率),其为黄色固体.该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 279.0[(M+H)+,C14H13ClFN2O的计算值279.1];LC/MS保留太阳城集团(方法I):tR=1.82min.

太阳城集团部分E:8-氯-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团在0℃向中4-(4-氯-2-氟苯基)-N,6-二甲基烟酰胺(520mg,1.86mmol)在四氢呋喃(20mL)的溶液中加入NaH(224mg,5.60mmol)。使反应混合物逐渐达到室温并在室温搅拌15h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到产物8-氯-2,6二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(480mg,1.51mmol,81%粗收率),其为红色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 259.0[(M+H)+,C14H12ClN2O的计算值259.0];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.74min。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm 9.41(s,1H),8.48(d,J=8.59Hz,1H),8.23(s,1H),7.69(d,J=1.98Hz,1H),7.44(dd,J=8.64,1.94Hz,1H),3.78(s,3H),2.75(s,3H).

部分F:(S)-(1-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团向8-氯-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.387mmol)和(1-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(168mg,0.773mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(189mg,0.580mmol)和2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(9.85mg,0.023mmol)。将反应混合物用氩气脱气5min并将乙酸钯(II)(26mg,0.116mmol)加入至其中。将反应混合物加热至100℃且保持18h。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液蒸发。将得到的残留物经硅胶色谱纯化(使用乙酸乙酯-石油醚),得到产物(S)-(1-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.171mmol,44%收率),其为深黄色半固体。LC/MS(ESI)m/e 440.7[(M+H)+,C25H34N3O4的计算值440.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.89min.

部分G.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团(S)-(1-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.114mmol)进行如在实施例2,部分E中所述的Boc基团的脱保护,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(13mg,0.037mmol,33%),其为无色半固体。LC/MS(ESI)m/e 340.2[(M+H)+,C20H26N3O2的计算值340.2];LC/MS保留太阳城集团(方法I):tR=1.62min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.17min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.50min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm 9.33(s,1H),8.38(d,J=8.78Hz,1H),8.34-8.41(m,1H),8.10(s,1H),8.06-8.12(m,1H),7.04-7.13(m,2H),4.17(dd,J=9.29,4.02Hz,1H),3.99(dd,J=9.29,7.28Hz,1H),3.77(s,3H),3.66(d,J=2.76Hz,1H),2.72(s,3H),1.80-1.92(m,1H),1.39-1.54(m,2H),1.01(dd,J=9.29,6.53Hz,7H).

实施例68

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-(1-((9-氯-2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如在实施例67,部分F中所述制备的(S)-(1-((2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.114mmol)使用NCS(0.018g,0.137mmol)进行氯化,使用在实施例20,部分A中所述的操作,得到(S)-(1-((9-氯-2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.052mmol,45%收率),其为无色油状物。LC/MS(ESI)m/e 474.7[(M+H)+,C25H32ClN3O4的计算值474.2];LC/MS保留太阳城集团(方法H):tR=0.94min.

部分B.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团(S)-(1-((9-氯-2,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.04g,0.041mmol)使用在实施例2,部分E中所述的操作进行Boc基团的脱保护,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-2,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.006g,0.015mmol,37%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 373.8[(M+H)+,C20H25ClN3O2的计算值374.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.55min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=10.18min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=15.48min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm 9.37(s,1H),8.46-8.53(m,1H),8.14(s,1H),7.19(s,1H),4.23-4.31(m,1H),4.03-4.11(m,1H),3.78-3.88(m,3H)2.73(s,1H),2.70-2.77(m,3H),1.81-1.90(m,1H),1.44-1.58(m,2H),0.96-1.06(m,6H).

实施例69

(S)-8-(2-氨基-3-甲氧基丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:(R)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇

如在文献Kim,h。J.等人Bioorg Med.Chem.Lett.,2011,21,3809-3812中所述制备。

太阳城集团部分B:(S)-(1-甲氧基-3-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯

太阳城集团如在实施例16,部分H中所述制备,得到标题产物(0.12g,0.145mmol,24%收率),其为黄色胶状物。LC/MS,(ESI)m/z 448.6[(M+H)+,C25H26N3O5的计算值448.5];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.74min.

部分C:(S)-8-(2-氨基-3-甲氧基丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物(14mg,0.042mmol,70%收率),其为棕色胶状物。LC/MS,(ESI)m/z 314.2[(M+H)+,C17H20N3O3的计算值314.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.38min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.29min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.31min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.47(s,1H)8.77(d,J=5.77Hz,1H)8.42(d,J=8.78Hz,1H)8.25(d,J=5.77Hz,1H)7.04-7.17(m,2H)4.26(dd,J=9.29,4.77Hz,1H)4.10-4.19(m,1H)3.81(s,3H)3.52-3.65(m,2H)3.44(s,3H)3.38(dt,J=3.33,1.73Hz,1H).

实施例70

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯

如在实施例16,部分D中所述通过进行4-氯-2-甲基烟酸甲酯(如在实施例14,部分A中所述制备的)和2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(如在实施例16,部分A-部分C中所述制备的)之间的Suzuki偶联制备,得到4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯(3g,4.13mmol,24%收率),其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.60(d,J=5.2Hz,1H),7.36(m,1H),7.20(m,2H),3.74(s,3H),2.49(s,3H).

太阳城集团部分B.4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-甲基烟酸

如在实施例16,部分E中所述通过进行4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-甲基烟酸甲酯的水解制备,得到4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-甲基烟酸(1.7g,4.02mmol,97%收率),其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.38(br.s.,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.74(m,1H),7.53(m,1H),7.41(d,J=4.8Hz,1H),2.43(s,3H)。

部分C.4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺

太阳城集团在0℃向4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-甲基烟酸(1.7g,4.02mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(2.81mL,16.06mmol)、HOBT(1.230g,8.03mmol)、EDC(1.155g,6.02mmol),随后加入甲胺盐酸盐(0.488g,7.23mmol)。搅拌10min后,移去冰浴并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(10mL)、随后盐水(10mL)洗涤。分离有机层并经硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩得到4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺(1g,2.123mmol,53%粗收率),其为棕色固体,其无需纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 297.3[(M+H)+,C14H12ClF2N2O的计算值297.1];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=0.76min.

部分D.8-氯-9-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例16,部分G中所述由4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-甲基烟酸制备,得到8-氯-9-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(530mg,1.532mmol,72%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 277.2[(M+H)+,C14H11ClFN2O的计算值277.04];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.83min.

太阳城集团部分E.(S)-1-(9-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例16,部分H中所述由8-氯-9-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮制备,得到(S)-1-(9-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.367mmol,24%),其为油状物。LC/MS(ESI)m/e 458.6[(M+H)+,C25H33FN3O4的计算值458.23];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.24min.

太阳城集团部分F.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例16,部分I中所述由(S)-1-(9-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(57.6mg,0.095mmol,91%),其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/e 358.2[(M+H)+,C20H25FN3O2的计算值358.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.53min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.16min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.58(d,J=5.8Hz,1H),8.23(d,J=12.0Hz,1H),8.09(d,J=5.0 Hz,1H),7.19(d,J=6.8Hz,1H),4.26(dd,J=9.5,4.0Hz,1H),4.08(t,J=8.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.41-3.38(m,1H),3.10(s,3H),1.94-1.82(m,1H),1.58-1.39(m,2H),1.04(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H).

实施例71

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-(羟基甲基)-4,6二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例64,部分A和实施例46,部分B中所述由(S)-1-(9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯制备,得到标题产物(1.2g,1.985mmol,64%收率)。LC/MS(ESI)m/e 466.2[(M+H)+,C27H36N3O4的计算值466.3];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.79min.

太阳城集团部分B.(S)-1-(9-甲酰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例55,部分B中所述由(S)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-乙烯基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯制备,得到标题产物(1.2g,0.980mmol,49%收率),其为黄色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 468.2[(M+H)+,C26H34N3O5的计算值468.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.66min.

部分C.(S)-1-(9-(羟基甲基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例31,部分E中所述制备,得到标题产物(0.100g,0.160mmol,87%收率),其为棕色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 470.2[(M+H)+,C26H36N3O5的计算值470.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.48min.

太阳城集团部分D.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-(羟基甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物(28mg,0.073mmol,34%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 370.2[(M+H)+,C21H28N3O3的计算值370.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.03min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.46min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.13min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.55(d,J=5.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.12(d,J=5.8Hz,1H),7.01(s,1H),4.80(s,2H),4.28(dd,J=9.5,3.5Hz,1H),4.08(dd,J=9.5,7.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.48-3.40(m,1H),3.08(s,3H),1.92-1.80(m,1H),1.64-1.41(m,2H),1.05(d,J=6.5Hz,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).

实施例72

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(噁唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-1-(4,6-二甲基-9-(噁唑-5-基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例71,部分D和实施例48,部分B中所述由(S)-1-(9-甲酰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯制备,得到标题产物(150mg,0.068mmol,56%收率),其为黄色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 507.2[(M+H)+,C28H35N4O5的计算值507.2]LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.64min.

部分B.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(噁唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述由(S)-1-(9-甲酰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯制备,得到标题产物(20mg,0.045mmol,67%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 407.2[(M+H)+,C23H27N4O3的计算值407.2]LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.64min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.46min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.89minHPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.80min1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.66(s,1H),8.57(d,J=5.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.15(d,J=5.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.08(s,1H),4.38-4.26(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.76(s,3H),3.48(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),3.05(s,3H),1.93-1.82(m,1H),1.65-1.44(m,2H),1.04(d,J=2.5Hz,3H),1.02(d,J=2.5Hz,3H).

实施例73

8-(2-氨基-5,5,5-三氟戊基氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团部分A.1-(4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到1-(4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.416mmol,54%收率),其为白色固体.1H LC/MS(ESI)m/e 480.2[(M+H)+,C24H29F3N3O4的计算值480.2]LC/MS保留太阳城集团(方法H):tR=2.22min.

太阳城集团部分B.1-(9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例3,部分A中所述制备,得到标题产物(50mg,0.06mmol,58%收率),其为淡黄色固体。1H LC/MS(ESI)m/e 559.0[(M+2H)+,C24H29BrF3N3O4的计算值559.1]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.24min.

部分C.1-(9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例64,部分B中所述制备,得到标题产物(40mg,0.079mmol,11%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 505.4[(M+H)+,C25H28F3N4O4的计算值505.2]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.1min.

部分D.8-(2-氨基-5,5,5-三氟戊基氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物(50mg,0.036mmol,45%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 405.4[(M+H)+,C20H20F3N4O2的计算值405.1];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.71min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.35min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.38min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.67(d,J=5.6Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.12(s,1H),4.19(d,J=6.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.16-3.14(m,1H),3.00(s,3H),2.45-2.30(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.58-1.55(m,1H).

实施例74

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(三氟甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-(1H-吡唑-1-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团向(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.096mmol)和1H-吡唑(7.88mg,0.116mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中,加入碘化亚铜(I)(18.37mg,0.096mmol)、N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(17.00mg,0.193mmol)和磷酸钾(61.4mg,0.289mmol)。将反应混合物用氮气脱气5min且在微波中加热至170℃且保持1h。将反应混合物冷却至室温,经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化(洗脱剂2%MeOH:DCM),得到(S)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-(1H-吡唑-1-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.028mmol,29%收率),其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 406.5[(M+H)+,C23H28N5O2的计算值406.2]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.71min.

部分B.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(三氟甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述由(S)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-(1H-吡唑-1-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(三氟甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(2mg,0.005mmol,24%收率),其为黄绿色半固体。LC/MS(ESI)m/e 406.2[(M+H)+,C23H28N5O2的计算值406.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.37min HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.54min;外消旋化合物的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.67(d,J=5.6Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.12(s,1H),4.19(d,J=6.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.16-3.14(m,1H),3.00(s,3H),2.45-2.30(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.58-1.55(m,1H).

实施例75

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(三氟甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-2-(1-(4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

将(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.683mmol)吸收于AcOH(15mL)并用高碘酸(156mg,0.683mmol)和H2SO4(0.018mL,0.341mmol)处理。将反应混合物加热至80℃且保持20min,之后加入碘(104mg,0.410mmol)并继续加热额外的3h。冷却后,将挥发物蒸发。将残留物吸收于乙酸乙酯(25mL)并将有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、然后盐水(10mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到(S)-2-(1-(4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg,0.61mmol,90%粗收率),其为棕色固体。其无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 466.1[(M+H)+,C20H25IN3O2的计算值466.1];LC/MS保留太阳城集团(方法F):tR=0.58min.

部分B.(S)-2-(1-(9-碘-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

太阳城集团向(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-碘-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(130mg,0.140mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中,加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(54.2mg,0.419mmol)和异苯并呋喃-1,3-二酮(24.83mg,0.168mmol)。将反应混合物回流16h。冷却后,将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释。将有机物用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经制备性TLC板纯化(使用2%甲醇:DCM作为洗脱剂系统),得到(S)-2-(1-((9-碘-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(85mg,0.084mmol,60%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 596.5[(M+H)+,C28H27IN3O4的计算值596.1]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.3min.

太阳城集团部分C.(S)-2-(1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

将无水氟化钾(19.51mg,0.336mmol)和碘化亚铜(I)(64.0mg,0.336mmol)混合且在轻微振摇下减压(1托)加热至200℃,直到出现黄绿色。冷却后,加入无水N-甲基-2-吡咯烷(1mL),随后加入(S)-2-(1-((9-碘-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,0.168mmol)和三甲基(三氟甲基)甲硅烷(0.075mL,0.504mmol)。将由此获得的棕色溶液在90℃加热16h。冷却后,将氨水(10mL)加入至反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化(50%乙酸乙酯:石油醚作为洗脱剂系统),得到(S)-2-(1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(80mg,0.033mmol,20%收率,22%纯度),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 538.6[(M+H)+,C29H27F3N3O4的计算值538.2]LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.27min.

部分D.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(三氟甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向(S)-2-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-9-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg,0.019mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中,加入肼水合物(6.52mg,0.130mmol)。将反应混合物在45℃搅拌2h。冷却后,将反应混合物减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化(Symmetry C-18柱(19.0x 250mm)7.0微米;流动相A:乙酸铵/水;流动相B:乙腈;流速:16.0mL),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-9(三氟甲基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(5mg,0.012mmol,64%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 408.2[(M+H)+,C21H25F3N3O2的计算值408.2]LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.25min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=10.10min HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.69min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.66(s,1H),8.63(d,J=5.6Hz,1H),8.22(d,J=5.6Hz,1H),7.19(s,1H),4.42-4.38(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.83(s,3H),3.58-3.49(m,1H),3.11(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.58-1.53(m,1H),1.10-1.00(m,6H).

实施例76

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(甲基磺酰基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-2-(1-(4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

将(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.683mmol)吸收于AcOH(15mL)并用高碘酸(156mg,0.683mmol)和H2SO4(0.018mL,0.341mmol)处理。将反应混合物加热至80℃并保持20min,之后加入碘(104mg,0.410mmol)并继续在80℃加热额外的3h。冷却后,将挥发物蒸发并将残留物吸收于乙酸乙酯(25mL)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、然后盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到(S)-2-(1-(4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg,0.61mmol,90%粗收率),其为棕色固体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 466.1[(M+H)+,C20H25IN3O2的计算值466.1]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.58min.

太阳城集团部分B.(S)-1-(9-碘-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例15,部分C中所述制备,得到(S)-1-(9-碘-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.531mmol,82%收率),其为红橙色固体。LC/MS(ESI)m/e 566.5[(M+H)+,C25H33IN3O4的计算值566.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.27min.

太阳城集团部分C.(S)-1-(4,6-二甲基-9-(甲基磺酰基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(1-((9-碘-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.177mmol)、L-脯氨酸(20.36mg,0.177mmol)、甲亚磺酸钠(181mg,1.769mmol)、NaOH(11.32mg,0.283mmol)和碘化亚铜(I)(33.7mg,0.177mmol)吸收于DMSO(5mL)并用氮气净化5min。将所得的混合物密封于微波管中并在微波中在100℃加热2.5h。将反应混合物冷却至室温,用冰-冷水(5mL)处理并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到(S)-1-(4,6-二甲基-9-(甲基磺酰基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.07mmol,39%粗收率,24%纯度),其为黑色胶状固体。该物质无需纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/e 518.2[(M+H)+,C26H36N3O6S的计算值518.2]LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.51min.

太阳城集团部分D.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(甲基磺酰基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(甲基磺酰基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(4mg,0.009mmol,13%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 466.1[(M+H)+,C20H25IN3O2的计算值466.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.58min。HPLC保留太阳城集团(方法):tR=min且HPLC保留太阳城集团(方法):tR=min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm-8.85(s 1H),8.65(d,J=6Hz,1H),8.25(d,J=6Hz,1H),7.25(s,1H),4.65(m,1H),4.32(m,1H),3.85(s,4H),3.1(s,3H),1.93(s,3H),1.92(m,1H),1.65(m,2H),1.01(m,6H).

实施例77

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向(S)-(1-((6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.192mmol)(如在实施例49中所述制备的)在乙腈(5mL)和水(5mL)中的溶液中,加入硝酸高铈铵(527mg,0.962mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释。分离有机层,用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(1∶1乙酸乙酯∶己烷),得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.154mmol,80%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 326.2[(M+H)+,C19H24N3O2的计算值326.2]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.56min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=6.98min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.96min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm6.32(m,1H),8.44(m,2H),7.13(m,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),4.4(m,1H),4.3(m,1H),3.75(m,1H),3.2(s,3H),1.75(m,3H),1.10(m,6H).

实施例78

(R)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

部分A.(R)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团Buchwald偶联如在实施例16,部分H中所述进行得到标题化合物(900mg,1.58mmol,54%收率,77%纯度),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 440.3[(M+H)+,C25H34N3O4的计算值440.2]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.89min.

部分B.(R)-1-(9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例3,部分A中所述制备,得到标题化合物(750mg,0.94mmol,79%收率,65%纯度),其为橙红色固体。LC/MS(ESI)m/e 518.2[(M+H)+,C25H33BrN3O4的计算值518.2]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.92min.

部分C.(R)-1-(9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例64,部分B中所述制备,得到标题化合物(300mg,0.18mmol,47%收率,28%纯度),其为黑色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 465.2[(M+H)+,C26H33N4O4的计算值465.2]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.74min.

太阳城集团部分D.(R)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题化合物(20mg,0.051mmol,59%收率,93%纯度),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 365.2[(M+H)+,C21H25N4O2的计算值365.2]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.10min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.35min且HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.17min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.98(s,1H),8.71(d,J=6.3Hz,1H),8.53(d,J=6.5Hz,1H),7.23(s,1H),4.65(dd,J=10.7,3.1Hz,1H),4.50(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),3.85(br.s.,1H),3.84(s,3H),3.20(s,3H),1.92-1.80(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.09(d,J=1.8Hz,3H),1.07(d,J=1.5Hz,3H).

实施例79

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基烟酰胺

将如在实施例16,部分E中所述制备的4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基烟酸(2g,5.19mmol)在亚硫酰氯(5mL,68.5mmol)中的溶液在70℃加热2h。冷却后,将挥发物减压除去。将残留物溶于4mL无水DCM并在0℃加入至2-甲氧基乙胺(0.390g,5.19mmol)和三乙胺(3.62mL,26.0mmol)在DCM(8mL)中的预先冷却的溶液。将所得的反应混合物在RT搅拌4h。然后加入水(30mL)并将溶液用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(使用EtOAc和己烷梯度作为洗脱剂),得到4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基烟酰胺(1.3g,2.88mmol,56%收率),其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/e 323.1[(M+H)+,C16H17ClFN2O2的计算值323.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.61min.

部分B:8-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基烟酰胺进行如在实施例2,部分C中所述的环化反应得到8-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.12g,2.55mmol,89%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e303.2[(M+H)+,C16H16ClN2O2的计算值303.1];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.38min.

太阳城集团部分C:(S)-(1-((6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

8-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮进行如实施例16,部分H所述的醚合成得到(S)-(1-((6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(511mg,0.723mmol,53%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 484.6[(M+H)+,C27H38N3O5的计算值484.3];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.17min.

部分D:(S)-(1-((9-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

(S)-(1-((6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行如在实施例41,部分A中所述的氯化得到(S)-(1-((9-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.227mmol,80%粗收率),其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 518.2[(M+H)+,C27H37ClN3O5的计算值518.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.91min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=1.84min.

太阳城集团部分E:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

(S)-(1-((9-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行如在实施例2,部分E中所述的Boc-脱保护得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,2HCl(11.23mg,0.021mmol,48%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 418.2[(M+H)+,C22H29ClN3O3的计算值418.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.91min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.29min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.79-8.66(m,3H),7.51(s,1H),4.70(t,J=4.9Hz,2H),4.63-4.54(m,1H),4.45(dd,J=10.4,5.1Hz,1H),3.89-3.86(m,3H),3.38(s,3H),3.28(s,3H),1.91-1.81(m,2H),1.80-1.69(m,1H),1.11-1.08(m,3H),1.07(br.s.,3H).

实施例80

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

(S)-(1-((6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(如在实施例79,部分C中所述制备的)的Boc-脱保护如在实施例2,部分E中所述进行得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-6-(2-甲氧基乙基)-4甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(31.3mg,0.081mmol,77%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 384.2[(M+H)+,C22H30N3O3的计算值384.2];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.06min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.11min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.29min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.55(d,J=5.8Hz,1H),8.36(d,J=9.0Hz,1H),8.12(d,J=5.8Hz,1H),7.22(d,J=2.3Hz,1H),7.04(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.58(t,J=5.8Hz,2H),4.18(dd,J=9.4,3.9Hz,1H),4.00(dd,J=9.3,7.0Hz,1H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),3.39(s,3H),3.38-3.36(m,1H),3.08(s,3H),1.91-1.79(m,1H),1.57-1.40(m,2H),1.04(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H).

实施例81

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:(S)-1-(7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述由8-溴-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,(如在实施例29,部分F中所述制备的)制备,得到(S)-1-(7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.013g,0.028mmol,37%收率),其为白色固体。NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(d,J=7.2Hz,1H),8.36(m,1H),8.21(m,1H),7.23(m,1H),6.84(d,J=11.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.06(m,2H),3.92(m,1H),3.78(m,3H),2.99(s,1H),1.65(m,1H),1.38(m,11H),0.89(m,6H)。

太阳城集团部分B:(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题产物(8.5mg,0.024mmol,98%收率,其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 358.2[(M+H)+,C20H25FN3O2的计算值358.2]LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=3.58min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.68min且HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.02min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(d,J=5.8Hz,1H),8.36(d,J=7.5Hz,1H),8.27(d,J=5.8Hz,1H),8.07(br.s.,2H),7.35-7.24(m,1H),4.38(dd,J=10.7,3.4Hz,1H),4.26(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),3.81(d,J=9.3Hz,3H),3.67-3.60(m,1H),3.02(s,3H),1.87-1.72(m,1H),1.59(td,J=7.1,3.9Hz,2H),0.96(d,J=2.8Hz,3H),0.94(d,J=2.8Hz,3H).

实施例82

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基烟酰胺

如在实施例29,部分E中所述制备,通过使联芳酸(在实施例29,部分D中所述)与PMB-胺反应得到4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基烟酰胺(0.16g,0.314mmol,92%),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 447.0[(M+H)+,C21H18BrF2N2O2的计算值447.1];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.94min.

部分B:8-溴-7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例29,部分F中所述制备,得到8-溴-7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.12g,0.269mmol,90%),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 429.1[(M+2H)+,C21H18BrFN2O2的计算值429.0];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.15min.

部分C.1-(7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-2,4-二甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到1-(7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-2,4-二甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.081mmol,13%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e564.3[(M+H)+,C32H39FN3O5的计算值564.3];LC/MS保留太阳城集团(方法H):tR=2.35min.

部分D.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例17,部分I中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.023mmol,72%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 342.2[(M)-,C19H21FN3O2的计算值342.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.99min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.91min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.69(d,J=6.3Hz,1H),8.44(d,J=6.3Hz,1H),8.28(dd,J=9.3,2.0Hz,1H),7.26(dd,J=9.0,7.8Hz,1H),4.51(dd,J=10.7,3.1Hz,1H),4.36(dd,J=10.7,6.1Hz,1H),3.85-3.72(m,1H),3.19(s,3H),1.92-1.63(m,3H),1.07(d,J=3.8Hz,3H),1.06(d,J=3.8Hz,3H).

实施例83

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(噻唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-(噻唑-5-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

将5-溴噻唑(0.050g,0.305mmol)和六甲基锡(0.158mL,0.762mmol)吸收于1,4-二噁烷(1mL)并用氮气净化10min。加入四(三苯基膦)钯(0.035g,0.030mmol)并将反应混合物在RT搅拌2h。加入(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.158g,0.305mmol)和氯化锂(0.013g,0.305mmol)并将混合物用氮气净化10min。然后将反应混合物在90℃加热16h。冷却后,将反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到(S)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-9-(噻唑-5-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.053mmol,18%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 23.6[(M+H)+,C28H35N4O4S的计算值523.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.09min.

部分B.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(噻唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-4,6-二甲基-9-(噻唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(16mg,0.037mmol,80%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 423.2[(M+H)+,C23H27N4O2S的计算值423.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.04min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.1min;保留太阳城集团(方法B):tR=9.72min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.10(s,1H),8.73(s,1H),8.61(d,J=5.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.30(d,J=5.8Hz,1H),7.16(s,1H),4.38(dd,J=9.5,4.0Hz,1H),4.25(dd,J=9.5,6.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.59-3.51(m,1H),3.10(s,3H),1.91-1.82(m,1H),1.69-1.46(m,2H),1.04(d,J=5.5Hz,3H),1.03(d,J=5.8Hz,3H).

实施例84

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸甲酯

太阳城集团部分A:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸

向含有(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(60mg,0.165mmol)(如在实施例64中所述制备的)的烧瓶中加入浓HCl(5mL)。将所得的混合物加热至80℃且保持12h。冷却后,将挥发物减压除去得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸(40mg,0.104mmol,63%粗收率),其为黄色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 384.1[(M+H)+,C21H26N3O4的计算值384.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.71min.

太阳城集团部分B:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸甲酯

太阳城集团在0℃向含有(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸(40mg,0.104mmol)在MeOH(3mL)中的溶液的烧瓶中逐滴加入SOCl2(0.076mL,1.043mmol)。将所得的溶液加热至70℃且保持12h。冷却后,将挥发物减压除去。将残留物经制备性HPLC纯化(使用0.1%TFA ACN:水),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸甲酯,2TFA(1.65mg,2.427μmol,2%收率),其为淡棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 398.2[(M+H)+,C22H28N3O4的计算值398.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.58min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.14min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.58min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.01(s,1H),8.68(d,J=6.0Hz,1H),8.40(d,J=6.0Hz,1H),7.23(s,1H),4.69(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),4.36(dd,J=10.5,7.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.88-3.81(m,4H),3.16(s,3H),1.93-1.65(m,3H),1.09(d,J=4.0Hz,3H),1.07(d,J=4.0Hz,3H).

实施例85

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:4-氯-5-氟烟酸甲酯

向冷却至0℃的4-氯-5-氟烟酸(1.7g,9.68mmol)在乙腈(18mL)中的溶液中逐滴加入DBU(3.65mL,24.21mmol)。将反应混合物搅拌30min。向该混合物中逐滴加入碘甲烷(3.03mL,48.4mmol)并在RT搅拌12h。将挥发物减压除去。将残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷和乙酸乙酯),得到4-氯-5-氟烟酸甲酯(1.2g,6.33mmol,65%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e190.0[(M+H)+,C7H6ClFNO2的计算值189.9];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.77min.

部分B:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟烟酸甲酯

太阳城集团向4-氯-5-氟烟酸甲酯(1.2g,6.33mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(0.5mL)中的溶液中,加入(4-氯-2-氟苯基)硼酸(1.214g,6.96mmol)。然后将混合物用氮气净化5min。加入磷酸氢二钾(2.205g,12.66mmol)和PdCl2(dppf)(0.371g,0.506mmol)并再次将混合物用氮气净化5min。将反应混合物加热至80℃且保持12h。冷却后,加入水并将混合物用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(使用己烷和乙酸乙酯),得到4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟烟酸甲酯(900mg,3.17mmol,50%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 284.0[(M+H)+,C13H9ClF2NO2的计算值284.02];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.01min.

部分C:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟烟酸

太阳城集团向4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟烟酸甲酯(600mg,2.115mmol)在四氢呋喃(2.5mL)、MeOH(2.5mL)和水(2.5mL)中的溶液中,加入LiOH(50.7mg,2.115mmol)并将混合物在RT搅拌12h。除去挥发物并将残留物用水稀释。将pH用1.5N HCl调节为4。将产物用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟烟酸(530mg,1.966mmol,93%粗收率),其为淡棕色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 269.9[(M+H)+,C12H7ClF2NO2的计算值270.0];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.88min.

部分D:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-N-甲基烟酰胺

太阳城集团向在0℃冷却的4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟烟酸(530mg,1.966mmol)在DMF(5mL)中的溶液中,加入HOBT(602mg,3.93mmol)和EDC(565mg,2.95mmol),然后将混合物搅拌5min。加入甲胺盐酸盐(531mg,7.86mmol)和DIEA(1.030mL,5.90mmol)并将所得的混合物在RT搅拌12h。将冰冷的水加入至反应混合物中并将所得的固体经真空过滤收集。将由此获得的固体用水(50mL)洗涤并空气搅拌得到4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-N-甲基烟酰胺(350mg,1.238mmol,63%收率),其为橙色油状物。LC/MS(ESI)m/e 282.9[(M+H)+,C13H10ClF2N2O的计算值283.0];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.83min.

部分E:8-氯-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-N-甲基烟酰胺进行如在实施例2部分C中所述的环化得到8-氯-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(85mg,0.320mmol,60%收率),其为白色固体.LC/MS(ESI)m/e 263.0[(M+H)+,C13H9ClFN2O的计算值263.0];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.77min.

部分F:(S)-(1-((1-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团8-氯-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮进行如在实施例16,部分H中所述的醚合成得到(S)-(1-((1-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.135mmol,71%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 444.2[(M+H)+,C24H31FN3O4的计算值445.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=1.11min.

部分G:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

(S)-(1-((1-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行如在实施例2,部分E中所述的Boc-脱保护。将粗产物经制备性HPLC纯化(使用0.1%TFA ACN:水),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,TFA(42.68mg,0.091mmol,95%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 344.2[(M+H)+,C19H23FN3O2的计算值344.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.07min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.52min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.63min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.38(s,1H),8.77(d,J=5.0Hz,1H),8.67(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),7.16(dq,J=9.1,1.3Hz,1H),4.48(dd,J=10.5,3.0Hz,1H),4.29(dd,J=10.5,6.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.80-3.73(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.82-1.63(m,2H),1.08(d,J=4.0Hz,3H),1.07(d,J=4.0Hz,3H).

实施例86

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-9-(吡啶-2-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-9-(吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.193mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中,加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(85mg,0.231mmol)和Pd(PPh3)4(11.14mg,9.64μmol)。将反应混合物脱气30min且在微波中加热至120℃且保持1h。将反应混合物冷却并用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化(3%甲醇/氯仿),得到(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-9-(吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.120mmol,62%收率),其为淡黄色固体,其无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 517.7[(M+H)+,C30H37N4O4的计算值517.3];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.19min.

太阳城集团部分B.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-9-(吡啶-2-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在0℃向(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-9-(吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.068mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中,加入HCl/1,4-二噁烷(0.169mL,0.677mmol)。然后将反应混合物在RT搅拌2h。将挥发物减压浓缩。将由此获得的残留物用饱和NaHCO3水溶液碱化,用水稀释并用DCM(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物经反相制备性HPLC纯化(Sunfire C18柱(19.0x 150mm)10.0微米;流动相A:10mM乙酸铵/水;流动相B:乙腈;流速:16.0mL),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-9-(吡啶-2-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10mg,0.024mmol,35%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 417.6[(M+H)+,C25H29N4O2的计算值417.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.84min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.61min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.29min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.70(d,J=4.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.58(d,J=5.5Hz,1H),8.21(d,J=5.8Hz,1H),8.04-7.94(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.46(ddd,J=7.3,5.0,1.3Hz,1H),7.18(s,1H),4.32(dd,J=9.5,4.3Hz,1H),4.13(dd,J=9.4,6.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.36-3.34(m,1H),3.11(s,3H),1.86-1.70(m,1H),1.53-1.32(m,2H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H).

实施例87和实施例88

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-5,5,5-三氟-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮;非对映异构体1和2

部分A.2-氨基-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸乙酯盐酸盐

在烧瓶中向2-氨基-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸(50mg,0.270mmol)中加入盐酸2N/乙醇(1350μl,5.40mmol)。将溶液在80℃回流5h。冷却后,减压除去乙醇。将残留物用乙醚(2x)研磨。将由此获得的固体(60mg,0.240mmol)吸收于二氯甲烷(5mL)。向冷却至0℃的该混悬液中加入三乙胺(0.167mL,1.202mmol)和碳酸二叔丁酯(0.054mL,0.312mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸乙酯(55mg,0.176mmol,73%粗收率),其为白色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。GCMS(ESI)m/e 212[(M)-,C8H13F3NO2的计算值212]GC/MS(方法:Agilent GCMS Module-7890(GC)5975C(MSD)HP-5MS,30m x 0.25mm ID x 0.25u膜厚度0.9mL/min,以氦的恒流)保留太阳城集团tR=6.38min.

太阳城集团部分B.(5,5,5-三氟-1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸乙酯(500mg,1.596mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中,加入NaBH4(604mg,15.96mmol)。将反应混合物在rt搅拌16h。将反应混合物用氨水淬灭。将溶液经玻璃漏斗过滤并将所得的滤液浓缩得到(5,5,5-三氟-1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.475mmol,92%粗收率),其为无色胶状半固体物质。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 172.1[(M+H)+,C6H13F3NO的计算值172.1]LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=2.1min.

太阳城集团部分C:(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5,5-三氟-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮和(5,5,5-三氟-1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行如在实施例16,部分H中所述的醚合成。化合物经反相HPLC纯化(Sunfire C18(250x 30mm,10μm)柱;流动相A:10mM乙酸铵/水;流动相B:乙腈;流速:25mL),得到产物,其为灰白色固体。由此获得的非对映异构混合物经正相手性制备性HPLC进行非对映异构分离(柱:IC(250x 30mm,5μm);流动相A:0.2%DEA:己烷;流动相B:乙醇;流速:16mL/min)),得到(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5,5-三氟-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯,其为两个非对映异构混合物(1和2)。未确定非对映异构体的绝对立体化学。

太阳城集团非对映异构混合物1:(30mg,0.061mmol,10%收率),其为灰白色固体。非对映异构混合物的LC/MS(ESI)m/e 494.3[(M+H)+,C25H31F3N3O4的计算值494.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C)tR=2.17min.

非对映异构混合物2:(80mg,0.162mmol,26%收率),其为灰白色固体。非对映异构混合物的LC/MS(ESI)m/e 494.2[(M+H)+,C25H31F3N3O4的计算值494.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C)tR=2.16min.

部分D:8-((2-氨基-5,5,5-三氟-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮:(非对映异构体2)

太阳城集团非对映异构混合物1(30mg,0.061mmol)进行如在实施例2,部分E中所述的Boc脱保护得到8-((2-氨基-5,5,5-三氟-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(72.3mg,0.172mmol,99%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 394.6[(M+H)+,C20H23F3N3O2的计算值394.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.62min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.77min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(d,J=5.5Hz,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.19(d,J=5.8Hz,1H),7.08-6.92(m,2H),4.11-3.90(m,2H),3.67(s,3H),3.01(s,3H),3.17-3.10(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.66-1.48(m,2H),1.10(d,J=6.8Hz,3H).

太阳城集团经Boc保护的非对映异构混合物2(80mg,0.162mmol)进行如在实施例2,部分E中所述的Boc脱保护得到8-((2-氨基-5,5,5-三氟-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10mg,0.025mmol,50%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 394.6[(M+H)+,C20H23F3N3O2的计算值394.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.75min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.8min;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.64(d,J=5.5Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=5.8Hz,1H),6.89(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.85(d,J=2.3Hz,1H),4.05(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),3.89(dd,J=8.8,6.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.40-3.34(m,1H),3.16(s,3H),2.60-2.42(m,1H),1.98(dt,J=14.3,6.1Hz,1H),1.50-1.40(m,1H),1.23(d,J=7.0Hz,3H).

实施例89

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.8-氯-9-碘-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.0g,3.87mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌溶液中加入H2SO4(0.206mL,3.87mmol),随后加入高碘酸(0.881g,3.87mmol)。然后将混合物加热至80℃且保持20min。然后加入I2(0.294g,1.160mmol)并在80℃搅拌120min。冷却至环境温度后,减压除去乙酸。将残留物用70mL饱和碳酸氢钠水溶液中和。将由此获得的固体经真空过滤收集并空气干燥得到8-氯-9-碘-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.3g,3.21mmol,83%收率),其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 385.1[(M+H)+,C14H11ClIN2O的计算值384.9];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.09min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(s,1H)8.69(d,J=5.58Hz,1H)8.36(d,J=5.52Hz,1H)7.76(s,1H)3.63(s,3H)3.00(s,3H).

部分B.8-氯-9-羟基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在惰性气氛下向8-氯-9-碘-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.0g,2.60mmol)在DMSO(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中加入碘化亚铜(I)(0.050g,0.260mmol),随后加入1,10-菲咯啉(0.047g,0.260mmol)和KOH(2.188g,39.0mmol)。将反应混合物加热至100℃且保持16h并经LC/MS监测。完成后,将反应混合物冷却并将pH用1N HCl调节为3至4。将反应混合物用50mL水稀释并用80mL二氯甲烷萃取。分离有机层,用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到8-氯-9-羟基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.6g,2.053mmol,79%粗收率),其为绿色固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 273.0[(M)-,C14H10ClN2O2的计算值273.05];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.06min.

部分C.8-氯-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团向冷却至0℃的8-氯-9-羟基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.3g,1.092mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(0.052g,2.184mmol),随后加入甲基碘(0.205mL,3.28mmol)。将所得的混合物在环境温度搅拌10h。然后将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的有机层分离,用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(使用70%乙酸乙酯/石油醚),得到8-氯-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.12g,0.416mmol,38%收率),其为半固体。LC/MS(ESI)m/e 288.4[(M)+,C15H13ClN2O2的计算值288.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.9min.

部分D.(S)-(1-((9-甲氧基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团8-氯-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮进行如在实施例16,部分H中所述的醚合成得到(S)-(1-((9-甲氧基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.073mmol,18%收率),其为半固体。LC/MS(ESI)m/e 470.3[(M+H)+,C26H36N3O5的计算值470.5];LC/MS保留太阳城集团(方法D)tR=0.87min.

太阳城集团部分E.(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团(S)-(1-((9-甲氧基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行如在实施例2,部分E中所述的Boc-脱保护得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(6mg,0.015mmol,8%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e370.2[(M+H)+,C21H28N3O3的计算值370.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.03min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.31min且HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.32min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.63(d,J=6.3Hz,1H),8.50(d,J=6.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.22(s,1H),4.49(dd,J=10.7,3.1Hz,1H),4.35(dd,J=10.9,6.4Hz,1H),4.09(s,3H),3.83(s,3H),3.81-3.75(m,1H),3.19(s,3H),1.92-1.74(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.07(d,J=4.0Hz,3H),1.06(d,J=4.0Hz,3H).

实施例90

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:8-氯-9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向如在实施例89,部分B中所述制备的8-氯-9-羟基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.5g,1.456mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(0.604g,4.37mmol),随后加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(0.444g,2.91mmol)。将混合物加热至80℃且保持18h。冷却后,将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到8-氯-9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.154mmol,11%粗收率),其为半固体。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 325.0[(M+H)+,C15H12ClF2N2O2的计算值325.04];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.39min.

部分B:(S)-(1-((9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

8-氯-9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮进行如在实施例16,部分H中所述的醚合成得到(S)-(1-((9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.033mmol,27%收率),其为无色油状物.LC/MS(ESI)m/e 506.3[(M+H)+,C26H34F2N3O5的计算值506.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.21min.

部分C:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

(S)-(1-((9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行如在实施例2,部分E中所述的Boc脱保护得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(2mg,4.24umol,13%收率),其为绿色胶状物。LC/MS(ESI)m/e 406.2[(M+H)+,C21H26F2N3O3的计算值406.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.75min。HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.11min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.3(s,1H),8.2(m,1H),7.25(s,1H),6.9(t,1H),4.55(m,1H),4.45(m,1H),3.8(m,4H),3.05-3.2(m,3H),1.8-1.95(m,3H),1.05-1.1(m,6H).

实施例91和实施例92

(S)-8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮和(R)-8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.按照文献:Ling,F.et.al.,J.Org.Chem.,2003,68,7544-7547制备。

部分B.(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4,4,4-三氟丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮和(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯用于如在实施例16,部分H中所述的醚合成得到(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4,4,4-三氟丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g,0.473mmol,49%收率),其为半固体。LC/MS(ESI)m/e466.2[(M+H)+,C23H27F3N3O4的计算值466.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.82min.

部分C.8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到外消旋8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(40mg,0.066mmol,26%收率,98%纯度),其为灰白色固体。外消旋产物经手性制备性SFC拆分,使用如下纯化条件:(CHIRALPAK IA(250x21mm)5微米流动相:60%CO2,共溶剂:40%(0.5%DEA/甲醇),流速:60g/min,反压:100巴),得到两个对映异构体。未确定对映异构体的绝对立体化学。

对映异构体1:(7mg,0.014mmol,6%收率,98%纯度),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 366.1[(M+H)+,C18H19F3N3O2的计算值366.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.81min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(d,J=5.5Hz,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H),8.16(d,J=6.0Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),4.30-4.08(m,2H),3.77(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.10(s,3H),2.74-2.58(m,1H),2.44(m,1H)。手性HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.08min;手性SFC方法(CHIRALPAK IA(250x4.6mm)5微米流动相:65%CO2,流速:2.6g/min,共溶剂:35%(0.3%DEA/甲醇),流速:1.4g/min,反压:100巴)tR=3.53min.

对映异构体2:(7mg,0.014mmol,6%收率,98%纯度),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 366.1[(M+H)+,C18H19F3N3O2的计算值366.1];LC/MS保留太阳城集团(方法A):tR=1.81min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(d,J=5.5Hz,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H),8.16(d,J=6.0Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),4.30-4.08(m,2H),3.77(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.10(s,3H),2.74-2.58(m,1H),2.44(m,1H)。手性HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.93min。手性SFC方法(CHIRALPAK IA(250x4.6mm)5微米流动相:65%CO2,流速:2.6g/min,共溶剂:35%(0.3%DEA/甲醇),流速:1.4g/min,反压:100巴)tR=4.62min.

实施例93

8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A.按照文献:Ling,F.et.al.,J.Org.Chem.,2003,68,7544-7547制备。

太阳城集团部分B.4,4,4-三氟-1-(6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例16,部分H中所述制备,得到4,4,4-三氟-1-(6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.221mmol,45%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 452.2[(M+H)+,C22H25F3N3O4的计算值452.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.01min.

太阳城集团部分C.8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(35mg,0.098mmol,44%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 352.0[(M+H)+,C17H17F3N3O2的计算值352.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.92min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.07min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.44min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.46(s,1H),8.76(d,J=6.0Hz,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=5.6Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.22-4.13(m,2H),3.79(s,3H),3.67-3.57(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.49-2.40(m,1H).

实施例94

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲酰胺

在25mL圆底烧瓶中,将(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(0.1g,0.274mmol)(如在实施例64中所述制备的)和Cs2CO3(0.358g,1.098mmol)吸收于DMF(2mL)和水(0.6mL)。将混合物在120℃在微波中辐射2h。将反应混合物减压浓缩,并用乙酸乙酯和水稀释。将合并的有机相减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(柱:Xbridge Phenyl(150x 4.6mm)3.5微米SC/749,使用缓冲剂:0.05%TFA/水),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲酰胺(5mg,0.012mmol,5%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 383.2[(M+H)+,C21H27N4O3的计算值383.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.74min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=10.51min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.58min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.64(s,1H),8.46(d,1H),8.12(d,1H),6.67(s,1H),3.72-3.79(m,1H),3.69(s,3H),3.65-3.69(m,2H),3.04(s,3H),1.84-1.88(m,1H),1.62-1.68(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.31(d,3H),1.29(d,3H).

实施例95

太阳城集团(S)-4,6-二甲基-8-(4-甲基-2-(甲基氨基)戊基氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:(S)-1-(4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将如在实施例16,部分H中所述制备的(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g,0.341mmol)吸收于DMF(1mL)并冷却至0℃。加入NaH(0.027g,0.683mmol)并将反应混合物在°0C搅拌45min。然后加入碘甲烷(0.107mL,1.706mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌15min。将混合物用冰淬灭并在乙酸乙酯(4mL)和水(2mL)之间分配。分离有机层,用盐水(2mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到粗物质,将其经制备性HPLC纯化得到(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.125mmol,37%收率),其为浅黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 454.4[(M+H)+,C26H36N3O2的计算值454.3];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.21min。

部分B:(S)-4,6-二甲基-8-(4-甲基-2-(甲基氨基)戊基氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题化合物(30mg,0.070mmol,64%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 354.0[(M+H)+,C21H28N3O2的计算值354.2]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.81min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.22min且HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.21min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.74(d,J=7.0Hz,1H),8.69-8.65(m,1H),8.62(d,J=9.0Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),4.62(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),4.49(dd,J=11.5,5.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(dd,J=8.3,3.8Hz,1H),3.28(s,3H),2.84(s,3H),1.99-1.78(m,2H),1.76-1.63(m,1H),1.07(d,J=6.0Hz,6H).

实施例96

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-N,N,4,6-四甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲酰胺

部分A:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸

太阳城集团向如在实施例64中所述制备的(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(450mg,1.235mmol)在乙醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中,加入NaOH(494mg,12.35mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。将挥发物蒸发并将残留物用水稀释,使用1.5N HCl将pH调节为3。将溶液用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸(90mg,0.235mmol,19%粗收率),其为黄色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 384.1[(M+H)+,C21H26N3O4的计算值384.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.72min.

部分B:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-N,N,4,6-四甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲酰胺

将(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-羧酸(90mg,0.070mmol)在DMF(0.9mL)中的溶液冷却至0℃。加入HOBT(21.57mg,0.141mmol)和EDC(20.25mg,0.106mmol)并搅拌5min。向其中加入二甲胺(0.282mL,0.563mmol),随后加入DIPEA(0.037mL,0.211mmol)并搅拌30min。然后将反应混合物温热至rt并搅拌12h。将反应混合物通过加入冰淬灭,将析出的固体过滤。将固体用过量的水洗涤并完全干燥,在温热至rt后得到橙色油状物。将粗产物经制备性HPLC纯化(0.1%TFA/ACN:水),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-N,N,4,6-四甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲酰胺,2TFA(3.36mg,4.95μmol,7%收率),其为浅绿色固体。LC/MS(ESI)m/e 411.2[(M+H)+,C23H31N4O3的计算值411.2]LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.22min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=10.98min且HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=11.63

1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.44(d,J=6.0Hz,1H),8.31(d,J=6.0Hz,1H),8.25(s,1H),6.76(s,1H),3.76(s,3H),3.69(dd,J=4.8,3.3Hz,2H),3.34(s,3H),3.20-3.08(m,7H),1.84-1.78(m,1H),1.66-1.51(m,2H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H).

实施例97

8-(2-氨基-2,4-二甲基戊基氧基)-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:1-(1-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-2,4-二甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例16,部分H中所述由8-氯-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(如在实施例85,部分E中所述制备)制备,得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(35mg,0.076mmol,50%收率)。LC/MS(ESI)m/e 458.2[(M+H)+,C25H33FN3O4的计算值458.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.15min.

部分B:8-(2-氨基-2,4-二甲基戊基氧基)-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到8-(2-氨基-2,4-二甲基戊基氧基)-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(16.5mg,0.035mmol,45%收率,其为白色固体.LC/MS(ESI)m/e 358.2[(M+H)+,C20H25FN3O2的计算值358.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.06min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=11.79min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.66min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.41(s,1H),8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.71(dd,J=9.2,2.9Hz,1H),7.24(d,J=2.3Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),4.36(d,J=10.3Hz,1H),4.24(d,J=10.3Hz,1H),3.84(s,3H),2.02-1.83(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.55(s,3H),1.11(d,J=6.5Hz,3H),1.06(d,J=6.3Hz,3H).

实施例98

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-1-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:8-氯-1-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

在微波小瓶中向如在实施例85,部分E中所述制备的8-氯-1-氟-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(40mg,0.152mmol)在MeOH(0.2mL)中的溶液中,加入18-冠-6(4.03mg,0.015mmol)和甲醇钠(32.9mg,0.152mmol)在甲醇中的溶液并在微波烘箱中在100℃加热30min。完成后,将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到8-氯-1-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(40mg,0.146mmol,96%粗收率),其为白色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 275.0[(M+H)+,C14H12ClN2O2的计算值275.05];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.72min.

部分B:(S)-(1-((1-甲氧基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向8-氯-1-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(40mg,0.146mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液中,加入碳酸铯(71.2mg,0.218mmol)和二叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(6.18mg,0.015mmol)。将溶液用氮气净化5min。向其中加入乙酸钯(II)(1.635mg,7.28μmol)并将溶液用氮气净化10min。将所得的混合物在90℃加热21h。冷却后,将反应混合物经硅藻土过滤(用EtOAc洗脱)。将滤液减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化(使用己烷和乙酸乙酯),得到(S)-(1-((1-甲氧基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.041mmol,28%收率)。LC/MS(ESI)m/e 456.2[(M+H)+,C25H34N3O5的计算值456.2];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.9min.

部分C:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-1-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团向冷却至0℃的(S)-(1-((1-甲氧基-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.041mmol)在DCM(0.9mL)中的溶液中逐滴加入TFA(0.2mL,2.60mmol)并搅拌5min。将反应混合物温热至rt并搅拌3h。将挥发物减压除去。将粗产物经制备性HPLC纯化(使用0.1%TFA/ACN:水),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-1-甲氧基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,2TFA(17.11mg,0.028mmol,69%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 356.0[(M+H)+,C20H26N3O3的计算值356.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.82min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.44min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.78min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.17(s,1H),9.14(d,J=9.0Hz,1H),8.54(s,1H),7.09(d,J=2.5Hz,1H),7.02(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.21(s,3H),4.19-4.15(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.78(s,3H),1.97-1.80(m,1H),1.51-1.42(m,2H),1.04(d,J=6.5Hz,3H),1.02(d,J=6.5Hz,3H).

实施例99

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-7-甲氧基-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.3-溴-6-氯-2-氟苯酚

向冷却至-78℃的1-溴-4-氯-2-氟苯(5g,23.87mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LDA(14.92mL,29.8mmol)。将反应混合物在该温度搅拌30min。然后温热至-20℃并搅拌30min。然后将反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入硼酸三甲酯(3.47mL,31.0mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物温热至-20℃并搅拌1h。然后将反应混合物冷却至-78℃并缓慢逐滴加入过氧乙酸(16mL,84mmol)。将混合物温热至rt并搅拌12h。将反应混合物再次冷却至0℃并用5%氯化铵淬灭,将溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到3-溴-6-氯-2-氟苯酚(4.99g,18.25mmol,76%粗收率),其为黄色油状物。该物质无需进一步纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 225.1[(M+H)+,C6H4BrClFO的计算值224.9];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.87min.

部分B.1-溴-4-氯-2-氟-3-甲氧基苯

向3-溴-6-氯-2-氟苯酚(4.2g,18.63mmol)在乙腈(35mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(5.15g,37.3mmol),随后在RT逐滴加入甲基碘(2.330mL,37.3mmol)。将反应混合物加热至85℃且保持3h。冷却后,将挥发物减压浓缩并将残留物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到1-溴-4-氯-2-氟-3-甲氧基苯(4g,16.7mmol,90%粗收率),其为棕色固体。该物质无需进一步纯化继续使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.2(m,1H),7.04(m,1H),3.98(s,3H).

部分C.2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷

向冷却至-10℃的1-溴-4-氯-2-氟-3-甲氧基苯(3g,12.53mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入异丙基溴化镁(5.18mL,15.03mmol)并将反应混合物在-10℃搅拌1h。然后将反应混合物温热至0℃并搅拌1h。然后将反应混合物冷却至-10℃并缓慢逐滴加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.56mL,12.53mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用5%氢氧化钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.3g,8.03mmol,64%粗收率),其为棕色油状物。该物质无需进一步纯化继续使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35(m,1H),7.15(m,1H),3.95(s,3H),1.33(s,6H),1.23(s,6H).

太阳城集团部分D.4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基烟酸甲酯

太阳城集团将4-氯-2-甲基烟酸甲酯(1.5g,8.08mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.316g,8.08mmol)、磷酸钾(3.43g,16.16mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.660g,0.808mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和水(5mL)中的混合物用氮气净化5min。然后将反应混合物加热至100℃且保持18h。冷却后,将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(使用50%乙酸乙酯/己烷),得到4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基烟酸甲酯(1.2g,2.52mmol,31%收率),其为淡棕色油状物。LC/MS(ESI)m/e 309.9[(M+H)+,C15H14ClFNO3的计算值310.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.84min.

部分E.4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基烟酸

如在实施例16,部分E中所述,通过水解4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基烟酸甲酯制备,得到4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基烟酸(780mg,2.137mmol,93%收率),其为棕色油状物。LC/MS(ESI)m/e 295.9[(M+H)+,C14H12ClFNO3的计算值296.04];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.61min.

部分F.4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基烟酰胺

向(4-甲氧基苯基)甲胺(0.437g,3.18mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(0.556mL,3.18mmol)并将反应混合物在0℃搅拌15min。将4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基烟酰氯(1g,3.18mmol)(通过用亚硫酰氯处理羧酸制备)溶于10mL DCM,然后加入至反应混合物并将反应混合物在RT搅拌10h。将反应混合物通过加入水(50mL)淬灭并将溶液用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水溶液洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂),得到4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基烟酰胺(800mg,1.109mmol,35%收率),其为棕色油状物。LC/MS(ESI)m/e 415.1[(M+H)+,C22H21ClFN2O3的计算值415.1];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.78min.

部分G.8-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分C中所述由4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基烟酰胺制备,得到8-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(110mg,0.245mmol,34%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 395.1[(M+H)+,C22H20ClN2O3的计算值395.1]LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.81min.

太阳城集团部分H.(S)-1-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到标题化合物(325mg,0.119mmol,49%粗收率),其为白色固体。该物质无需纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 576.3[(M+H)+,C33H42N3O6的计算值576.3];LC/MS保留太阳城集团(方法D):tR=0.99min.

部分I.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-7-甲氧基-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-7-甲氧基-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(12.3mg,0.033mmol,28%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 356.2[(M+H)+,C20H26N3O3的计算值356.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.49min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.36min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.52min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.59(d,J=5.5Hz,1H),8.14(d,J=5.5Hz,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),4.18(dd,J=9.3,4.3Hz,1H),4.08-4.03(m,1H),4.02(s,3H),4.01-3.96(m,1H),3.10(s,3H),1.91-1.80(m,1H),1.57-1.40(m,2H),1.03(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=7.0Hz,3H).

实施例100

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-溴-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:(S)-1-(9-溴-7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

由如在实施例82,部分C中所述制备的(S)-1-(7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯,使用在实施例3,部分A中所述的方法制备,得到标题化合物(120mg,0.065mmol,44%收率)。LC/MS(ESI)m/e 642.4[(M+H)+,C32H38BrFN3O5的计算值642.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.26min.

部分B:(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-溴-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-溴-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(3.5mg,8.22μmol,13%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 423.0[(M+H)+,C19H22BrFN3O2的计算值423.3];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.10min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.58min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.08min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.73(d,J=6.0Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=6.0Hz,1H),4.51(dd,J=10.3,2.5Hz,1H),4.38(dd,J=10.4,5.6Hz,1H),3.78-3.73(m,1H),3.17(s,3H),1.94-1.82(m,2H),1.73-1.60(m,1H),1.08(d,J=2.5Hz,3H),1.06(d,J=2.8Hz,3H).

实施例101

(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基烟酰胺

太阳城集团如在实施例82,部分A中所述由4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-甲基烟酸(如在实施例70,部分D中所述制备的)制备,得到标题化合物(440mg,1.015mmol,87%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 403.1[(M+H)+,C21H18ClF2N2O2的计算值403.1];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.93min.

部分B:8-氯-9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例73,部分B中所述制备,得到8-氯-9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(260mg,0.669mmol,61%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 383.0[(M+H)+,C21H17ClFN2O2的计算值383.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.04min.

部分C:(S)-1-(9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例16,部分H中所述制备,得到(S)-1-(9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.244mmol,62%收率)。LC/MS(ESI)m/e 564.4[(M+H)+,C32H39FN3O5的计算值564.3];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.25min.

太阳城集团部分D:(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题化合物(55mg,0.158mmol,87%收率),其为白色固体。LC/MS(ESI)m/e 344.0[(M+H)+,C19H23FN3O2的计算值344.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.76min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.88min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.92min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.60(d,J=5.8Hz,1H),8.15(d,J=12.0Hz,1H),8.08(d,J=5.8Hz,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),4.06-3.92(m,1H),3.40(br.s.,1H),3.10(s,3H),1.92-1.80(m,1H),1.59-1.41(m,2H),1.03(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H).

实施例102

8-(2-氨基-2,4-二甲基戊基氧基)-9-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.1-(9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-2,4-二甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团通过按照在实施例16,部分H中所述的操作偶联8-氯-9-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(如在实施例101,部分C中所述合成)制备,得到标题化合物(0.130g,0.123mmol,47%收率),其为棕色油状物。LC/MS(ESI)m/e 578.5[(M+H)+,C33H41FN3O5的计算值578.3];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.28min.

部分B.8-(2-氨基-2,4-二甲基戊基氧基)-9-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题化合物(10mg,0.017mmol,22%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 358.0[(M+H)+,C20H25FN3O2的计算值358.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.69min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.87min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.59min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.67(d,J=6.3Hz,1H),8.39(d,J=6.3Hz,1H),8.32(d,J=12.0Hz,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),4.44-4.15(m,2H),3.37-3.35(m,1H),3.19(s,3H),1.97-1.83(m,2H),1.81-1.70(m,1H),1.56(s,2H),1.10(d,J=6.3Hz,3H),1.06(d,J=6.3Hz,3H).

实施例103

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氯-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:(S)-1-(9-氯-7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例41,部分A中所述由(S)-(1-((7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(如在实施例82,部分C中所述合成)制备,得到标题化合物(2135mg,0.063mmol,60%粗收率),其为黄色固体。该物质无需纯化即可继续使用。LC/MS(ESI)m/e 598.3[(M+H)+,C32H38ClFN3O5的计算值598.2];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.32min.

太阳城集团部分B.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-氯-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

向冷却至0℃的(S)-(1-((9-氯-7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(.08g,0.037mmol)在TFA(8mL)中的溶液中,加入甲磺酸(0.243μl,3.75μmol)。然后将反应混合物在70℃加热2h。将挥发物蒸发。将残留物吸收于水并用10%NaHCO3水溶液中和。将溶液用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(柱:X-Bridge(19X150mm)5μm,流速:15ml/min;溶剂A:0.01%TFA,溶剂B:ACN),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮,3TFA(9.5mg,0.013mmol,34.4%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 378.0[(M+H)+,C19H22ClFN3O2的计算值378.1];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=2.02min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.47min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.41min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.70(d,J=6.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),8.35(d,J=6.3Hz,1H),4.49(dd,J=10.7,2.6Hz,1H),4.35(dd,J=10.5,5.8Hz,1H),3.75-3.69(m,1H),3.14(s,3H),1.90-1.74(m,2H),1.70-1.56(m,1H),1.04(d,J=2.3Hz,3H),1.03(d,J=2.5Hz,3H).

实施例104

太阳城集团(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.(S)-1-(9-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到标题化合物(S)-(1-((9-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.066mmol,84%收率)。LC/MS(ESI)m/e 484.4[(M+H)+,C27H38N3O5的计算值484.3];LC/MS保留太阳城集团(方法B):tR=1.65min.

部分B.(S)-8-(2-氨基-4-甲基戊基氧基)-9-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2,部分E中所述制备,得到标题化合物(9mg,0.022mmol,33%收率),其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 384.2[(M+H)+,C22H30N3O3的计算值384.2];LC/MS保留太阳城集团(方法C):tR=1.66min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.96min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.01min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.54(d,J=5.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.11(d,J=5.8Hz,1H),7.00(s,1H),4.73-4.55(m,2H),4.33(dd,J=10.0,3.5Hz,1H),4.13(dd,J=9.9,6.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.59-3.50(m,1H),3.47(s,3H),3.06(s,3H),1.97-1.77(m,1H),1.69-1.45(m,2H),1.04(d,J=4.7Hz,3H),1.02(d,J=4.7Hz,3H).

实施例105

8-(2-氨基-2,4-二甲基戊基氧基)-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A.4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基烟酰胺

太阳城集团如在实施例82,部分A中所述制备,得到4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基烟酰胺(0.320g,0.693mmol,97%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 447.0[(M+H)+,C21H18BrF2N2O2的计算值447.0];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=0.95min.

部分B.8-溴-7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2,部分C中所述制备,得到8-溴-7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.12g,0.269mmol,90%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 427.1[(M+H)+,C21H17BrFN2O2的计算值427.0];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.15min.

部分C.1-(7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基氧基)-2,4-二甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

如在实施例16,部分H中所述制备,得到(R)-(1-((7-氟-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.025g,0.042mmol,13%收率)。LC/MS(ESI)m/e 578.5[(M+H)+,C33H41FN3O5的计算值578.3];LC/MS保留太阳城集团(方法E):tR=1.28min.

太阳城集团部分D.8-(2-氨基-2,4-二甲基戊基氧基)-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例17,部分I中所述制备,得到8-(2-氨基-2,4-二甲基戊基氧基)-7-氟-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.013g,0.030mmol,69%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 358.0[(M+H)+,C20H25FN3O2的计算值358.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.71min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.57min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.75-8.70(m,1H),8.70-8.63(m,1H),8.36(dd,J=9.3,1.8Hz,1H),7.34(dd,J=9.3,7.8Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.26(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.81-1.70(m,1H),1.55(s,3H),1.10(d,J=6.5Hz,3H),1.06(d,J=6.0Hz,3H).

实施例106

(S)-8-((2-氨基-5,5-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团部分A:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二甲酯

将L-门冬氨酸(10.1g,76.0mmol)在无水甲醇(100mL)中的0℃混悬液通过快速逐滴加入三甲基甲硅烷基氯(24.7g,228mmol)处理。移去冷却浴并将所得的溶液在环境温度搅拌过夜(16h),然后减压浓缩。将所得的油状物吸收于二氯甲烷(100mL),用一缩二碳酸二叔丁酯(17.4g,80.1mmol)和二异丙基乙基胺(26.5mL,152mmol)处理并在环境温度搅拌过夜(16h)。将所得的溶液用0.25N盐酸水溶液(3x50mL)、0.25N氢氧化钠水溶液(3x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤,经硫酸镁干燥并减压浓缩得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二甲酯(15.9g,60.9mmol,80%粗收率),其为纯的无色油状物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm5.50(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),3.02(dd,J=16.9,4.4Hz,1H),2.84(dd,J=16.8,4.8Hz,1H),1.47(s,9H).

部分B:(S)-2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]丁-1,4-二酸二甲酯

太阳城集团将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二甲酯(15.8g,60.5mmol)在乙腈(200mL)中的0℃溶液用一缩二碳酸二叔丁酯(13.9g,63.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.48g,12.1mmol)处理。移去冷却浴并将反应溶液在环境温度搅拌过夜(18h)。将所得的溶液减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(200mL),用0.25N盐酸水溶液(2x50mL)、0.25N氢氧化钠水溶液(2x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤,经硫酸镁干燥并减压浓缩得到(S)-2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]丁-1,4-二酸二甲酯(18.8g,52.0mmol,86%粗收率),其为淡黄色油状物。粗产物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.46(t,J=6.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.74(s,3H),3.26(dd,J=16.4,7.2Hz,1H),2.75(dd,J=16.3,6.5Hz,1H),1.52(s,18H).

部分C:(S)-2-{(叔丁氧基)-N-[(叔丁基)氧基羰基]羰基氨基}-4-氧代丁酸甲酯

太阳城集团将(S)-2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]丁-1,4-二酸二甲酯(9.07g,25.1mmol)在乙醚(100mL)中的-78℃溶液用1M二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的溶液(37.6mL,37.6mmol)逐滴处理。将所得的溶液搅拌15min,然后以15分钟间隔先后用水(3.3mL)、1N氢氧化钠水溶液(10mL)淬灭,并再次用水(3.3mL)淬灭。将所得的混悬液经硅藻土过滤并减压浓缩得到(S)-2-{(叔丁氧基)-N-[(叔丁基)氧基羰基]羰基氨基}-4-氧代丁酸甲酯(8.26g,24.9mmol,99%粗收率),其为无色油状物。粗产物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.81(s,1H),5.55(t,J=6.4Hz,1H),3.75,(s,3H),3.43(ddd,J=18.0,5.9,1.0Hz,1H),2.85(ddd,J=17.9,6.0,1.0Hz,1H),1.52(s,18H).

部分D:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯

将(S)-2-{(叔丁氧基)-N-[(叔丁基)氧基羰基]羰基氨基}-4-氧代丁酸甲酯(29.2g,88.0mmol)在乙腈(300mL)中的溶液用溴化锂(11.5g,132mmol)处理,加热至回流2h,然后减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(300mL),用水(1x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤,经硫酸镁干燥,并减压浓缩为深琥珀色油状物。将粗物质经SiO2纯化(20-100%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱),得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(12.5g,54.1mmol,62%粗收率),其为淡琥珀色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.76(s,1H),5.41(br.s.,1H),4.62(dt,J=8.1,4.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.19-2.94(m,2H),1.46(s,9H).

部分E:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟戊-4-烯酸甲酯

太阳城集团将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(5.97g,25.8mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(11.8g,77.0mmol)、三苯基膦(20.3g,77.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液加入至500mL三颈烧瓶中并加热至115℃且保持15min。将所得的混合物经硅藻土过滤并减压浓缩。将粗物质经SiO2纯化(5-40%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱),得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟戊-4-烯酸甲酯(0.91g,3.43mmol,13%收率),其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.25-5.06(br.s.,1H),4.42(br.s.,1H),4.24-4.10(m,1H),3.78(s,3H),2.59(dd,J=14.4,6.7Hz,1H),2.51-2.31(m,1H),1.47(s,9H).

部分F:(S)-(5,5-二氟-1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟戊-4-烯酸甲酯(1.91g,7.20mmol)在四氢呋喃(25mL)中的环境温度溶液用硼氢化锂(0.31g,14mmol)处理并搅拌1h。将所得的溶液冷却至5℃,用0.1N盐酸水溶液(50mL)淬灭,并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将汇集的有机萃取物用盐水(1x20mL)洗涤,经硫酸镁干燥,并减压浓缩。将粗物质经SiO2纯化(20-100%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱),得到(S)-(5,5-二氟-1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,5.90mmol,82%收率),其为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.75(d,J=6.0Hz,1H),4.35-4.05(m,1H),3.82-3.51(m,3H),2.46-2.16(m,3H),1.47(s,9H).

太阳城集团部分G:(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将如在实施例16,部分G中制备的8-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(1.26g,4.88mmol)、(S)-(5,5-二氟-1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.39g,5.86mmol)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.42g,0.98mmol)、Pd(OAc)2(0.11g,0.49mmol)、Cs2CO3(3.18g,9.76mmol)和无水甲苯(15mL)的混悬液用氮气净化10分钟且加热至90℃过夜(15h)。冷却后,将反应混合物经硅藻土过滤,减压浓缩并溶于乙酸乙酯(50mL)。将有机层用盐水(1x100mL)和水(1x100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩得到琥珀色油状物。将粗物质经SiO2纯化(1-5%2M氨/甲醇/二氯甲烷梯度洗脱),得到(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g,2.26mmol,46%收率),其为褐色固体。LC/MS,(ESI)m/z 460.0[(M+H)+,C24H28F2N3O4的计算值460.2];1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.59(d,J=5.5Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=5.8Hz,1H),6.83(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.79(br.s.,1H),5.13-4.89(m,1H),4.39-4.21(m,1H),4.20-3.96(m,3H),3.66(s,3H),3.12(s,3H),2.61-2.31(m,2H),1.48(s,9H)。

部分H:(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团将(S)-(1-((4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g,2.24mmol)在乙腈(22mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.44g,2.5mmol)处理,加热至80℃且保持45min,然后减压浓缩。将粗物质经SiO2纯化(1-4%2M氨/甲醇/二氯甲烷梯度洗脱),得到(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.81g,1.51mmol,67%收率),其为白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 537.9[(M+H)+,C24H27BrF2N3O4的计算值538.1];1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.62(d,J=5.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.65(d,J=5.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.01(d,J=8.3Hz,1H),4.41-4.26(m,1H),4.24-4.04(m,3H),3.67(s,3H),3.12(s,3H),2.64-2.34(m,2H),1.48(s,9H).

太阳城集团部分I:(S)-(1-((9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(1-((9-溴-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.48g,0.892mmol)、氰化锌(0.115g,0.981mmol)、1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0.074g,0.134mmol)、Pd2(dba)3(0.041g,0.045mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(0.3mL)的混悬液加入至20mL额定压力小瓶并用氮气流鼓泡10分钟。将小瓶密封,用氧气净化,并在氮气下在预先加热的反应块中在115℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯(35mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液用盐水(3x50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩。将粗物质经SiO2纯化(0-4%2M氨/甲醇/二氯甲烷梯度洗脱),得到(S)-(1-((9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.280mmol,32%收率),其为褐色固体。LC/MS,(ESI)m/z 485.1[(M+H)+,C25H27F2N4O4的计算值485.2];1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.75(d,J=5.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.81(d,J=5.8Hz,1H),7.00(s,1H),4.85(d,J=10.0Hz,1H),4.40-4.21(m,3H),4.07(br.s.,1H),3.80(s,3H),3.17(s,3H),2.62-2.52(m,1H),2.49-2.38(m,1H),1.49(s,9H).

太阳城集团部分J:(S)-8-((2-氨基-5,5-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

将(S)-(1-((9-氰基-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-5,5-二氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.124mmol)在甲醇(1mL)中的环境温度溶液用4M HCl/1,4-二噁烷(1.3mL,5.20mmol)处理并保持过夜。将所得的溶液减压浓缩。将粗物质经制备性LC/MS纯化,采用以下条件:柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒;流动相A:含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水;流动相B:含有10-mM乙酸铵的95∶5乙腈∶水;梯度:10-50%B,历时20分钟,然后5分钟保持在100%B;流速:20mL/min。合并含有预期产物的馏分并经离心蒸发浓缩得到(S)-8-((2-氨基-5,5-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(7.6mg,0.020mmol,16%收率),其为白色固体。LC/MS,(ESI)m/z 385.3[(M+H)+,C20H19F2N4O2的计算值385.1];1H NMR(500MHz,DMSO)δppm 8.82(s,1H),8.60(d,J=5.5Hz,1H),8.18(d,J=5.8Hz,1H),6.97(s,1H),4.74-4.59(m,1H),4.22-4.05(m,2H),3.62(s,3H),3.19-3.10(m,1H),2.93(s,3H),2.36-2.25(m,1H),2.19-2.08(m,1H).

实施例107

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团部分A:(S)-(1-((9-氯-7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

太阳城集团如在实施例29,部分G中所述制备的(S)-(1-((7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.08g,0.175mmol)使用NCS进行氯化得到(S)-(1-((9-氯-7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.104mmol,60%粗收率),其为半固体。该物质无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 492.2[(M+H)+,C25H32ClFN3O4的计算值492.2].

部分B:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团(S)-(1-((9-氯-7-氟-4,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.08g,0.104mmol))进行如在实施例2,部分E中所述的Boc基团的脱保护。将粗物质经反相HPLC纯化(10MM乙酸铵/水/AcCN),得到(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.006g,0.015mmol,14%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 392.2[(M+H)+,C20H24ClFN3O2的计算值392.1];LC/MS保留太阳城集团(LC/MS方法C)tR=2.11min。HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.96min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=5.15min.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)8.62(d,J=5.8Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=5.8Hz,1H),4.26(ddd,J=9.3,3.8,1.0Hz,1H),4.06(dd,J=8.7,7.2Hz,1H),3.87(d,J=9.3Hz,3H),3.67-3.64(m,1H),3.08(s,3H),1.92-1.78(m,1H),1.56-1.37(m,2H),1.02(d,J=5.3Hz,3H),1.01(d,J=5.3Hz,3H).

具体实施方案的描述

在下列实施例中,在Bruker 400或500MHz NMR光谱仪上记录质子NMR谱。以相对于四甲基甲硅烷的δ值报道化学位移。LC/MS在与Waters Micromass ZQ偶联的Shimadzu LC上进行。使用至少一种下列方法获得HPLC保留太阳城集团:

LC-MS方法:

LC/MS方法A:柱:PUROSPHER@star RP-18(4X55mm),3μm;缓冲剂:20mM NH4OAC/水;流动相A:缓冲剂+ACN(90+10);流动相B:缓冲剂+MeCN(10+90);流速:2.5mL/min)

太阳城集团LC/MS方法B:柱:ZORBAX SB C18(46X50mm),5μm;正模式流动相A:10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA;流动相B:90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA;流速:5mL/min)

太阳城集团LC/MS方法C:柱-Ascentis Express C8(5X2.1mm),2.7μm;流动相A:2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH;流动相B:98%ACN-2%H2O-10mM NH4COOH;流速:1mL/min)

太阳城集团LC/MS方法D:柱-ACQUITY UPLC BEH C18(2.1X 50mm),1.7μm;流动相A:0.1%TFA/水;流动相B:1%TFA/ACN;流速:1/min)

太阳城集团LC/MS方法E:柱-ACQUITY UPLC BEH C18(2.1X 50mm),1.7μm;流动相A:5mM NH4OAc:ACN(95:5);流动相B:5mM NH4OAc:ACN(5:95);流速:1/min)

LC/MS方法F:柱:X-Bridge BEH C18(50X 2.1mm),2.5μm;流动相A:ACN+H2O(2+98)+0.1%TFA;流动相B:ACN+H2O(98+2)+0.05%TFA;流速:1.2mL/min.

LC-MS方法G:柱:Kinetex C18(50X2.1mm),2.6um:流动相A:2%ACN-98%H2O-10mM;流动相B:98%ACN-2%H2O-10mM NH4COOH;流速:1/min).

LC-MS方法H:柱:BEH C18(50X3.0mm),1.7μm:流动相A:5%ACN-95%H2O-10mM;流动相B:95%ACN-5%H2O-10mM NH4COOH;流速:1.2/min).

太阳城集团LC-MS方法I:柱:Ace Excel 2 C18(50X3.0mm),2.0μm:流动相A:2%ACN-98%H2O-10mM;流动相B:98%ACN-2%H2O-10mM NH4COOH;流速:1.2/min).

手性HPLC方法:

太阳城集团方法A:CHIRALCEL OJH(250x4.6)mm 5微米

流动相:0.2%DEA/正己烷∶乙醇(80∶20)

方法B:CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm 5微米

流动相A:0.2%DEA/正己烷(70)B:乙醇(30)

方法C:CHIRALPAK-ASH(250x4.6)mm 5微米

太阳城集团流动相A:0.2%DEA/正己烷∶乙醇(90∶10)

方法D:CHIRALPAK-ODH(250x4.6)mm 5微米

流动相:正己烷∶乙醇/甲醇(50∶50)(80∶20);50min运行

方法E:Chiralpak-IA(250x4.6)mm 5微米

流动相:35%(0.3%DEA/甲醇)/CO2;流速:CO2:2.6g/min;0.3%DEA/甲醇:1.4mL/min;10min运行

方法F:CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm 5微米

流动相:40%(0.3%DEA/甲醇)/CO2;4.0g/min;12min运行

分析性HPLC方法:

方法A:Waters分析性C18 sunfire柱(4.6x150mm,3.5μm);流动相:缓冲剂:0.05%TFA/H2O pH=2.5,用氨调节

A=缓冲剂和乙腈(95∶5),B=乙腈和缓冲剂(95∶5);0-15min,0%B→50%B;15-18min,50%B→100%B;18-23min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=28min.

太阳城集团方法B:Waters分析性Phenyl xbridge柱(4.6x150mm,3.5μm),流动相:缓冲剂:0.05%TFA/H2O pH=2.5,用氨调节

A=缓冲剂和乙腈(95∶5),B=乙腈和缓冲剂(95∶5);0-15min,0%B→50%B;15-18min,50%B→100%B;18-23min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=28min.

方法C:Waters分析性C18 sunfire柱(3.0x150mm,3.5μm);流动相:A=10mM碳酸氢铵(pH=9.5)/95%H2O/5%甲醇,B=10mM碳酸氢铵(pH=9.5)/5%H2O/95%甲醇;0-15min,0%B→100%B;15-18min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm;运行太阳城集团=18min.

太阳城集团方法D:Waters分析性Phenyl xbridge柱(3.0x150mm,3.5μm),流动相:A=10mM碳酸氢铵(pH=9.5)/95%H2O/5%甲醇,B=10mM碳酸氢铵(pH=9.5)/5%H2O/95%甲醇;0-15min,0%B→100%B;15-18min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm;运行太阳城集团=18min.

方法E:水s分析性C18sunfire柱(4.6x150mm,3.5μm);流动相:A=0.05%TFA/水∶乙腈(95∶5),B=乙腈∶0.05%TFA/水(95∶5);0-15min,10%B→100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=15min.

太阳城集团方法F:Waters分析性Phenyl xbridge柱(4.6x150mm,3.5μm),流动相:A=0.05%TFA/水∶乙腈(95∶5),B=乙腈∶0.05%TFA/水(95∶5);0-15min,0%B→50%B;15-18min,50%B→100%B,18-23min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=15min.

太阳城集团方法G:Waters分析性Phenyl xbridge柱(4.6x150mm,3.5μm),流动相:A=0.05%TFA/水∶乙腈(95∶5),B=乙腈∶0.05%TFA/水(95∶5);0-12min,10%B→100%B;12-15min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=15min.

方法H:Waters分析性C18sunfire柱(4.6x150mm,3.5μm);流动相:A=0.05%TFA/水∶乙腈(95∶5),B=乙腈∶0.05%TFA/水(95∶5);0-15min,10%B→50%B;15-18min,50%B→100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=18min.

太阳城集团方法I:Waters分析性C18sunfire柱(4.6x150mm,3.5μm);流动相:A=0.05%TFA/水∶乙腈(95∶5),B=乙腈∶0.05%TFA/水(95∶5);0-12min,10%B→100%B;12-15min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=15min.

太阳城集团方法J:Eclipse XDB C18柱(4.6x150mm,3.5μm);流动相:A=10mM NH4OAc/水,B=甲醇;0-15min,15%B→100%B;15-18min,100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=15min.方法K:Waters分析性C18sunfire柱(3.0x150mm,3.5μm);流动相:A=0.1%TFA/95%H2O/5%乙腈,B=0.1%TFA/5%H2O/95%乙腈;0-15min,10%B→100%B;100%B;流速=1mL/min;λ=220/254nm;运行太阳城集团=18min.

方法L:Waters分析性Phenyl xbridge柱(3.0x150mm,3.5μm),流动相:A=0.1%TFA/95%H2O/5%乙腈,B=0.1%TFA/5%H2O/95%乙腈;0-15min,10%B→100%B;100%B;流速=1mL/min;λ=220/254nm;运行太阳城集团=18min.

太阳城集团方法M:Waters分析性C18sunfire柱(4.6x150mm,3.5μm);流动相:A=0.05%TFA/水∶乙腈(95∶5),B=乙腈∶0.05%TFA/水(95∶5);0-25min,10%B→100%B;流速=1mL/min;λ=254nm和220nm;运行太阳城集团=25min.

实施例108

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例3中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(280mg,0.717mmol,89%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 390.0,392.0Br谱图[(M+H)+,C18H21BrN3O2的计算值390.1];HPLC保留太阳城集团(方法E):tR=9.32min;HPLC保留太阳城集团(方法F):tR=9.43min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(bs,1H),9.37(s,1H),8.84(d,J=5.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.39(d,J=5.6Hz,1H),7.00(s,1H),3.84-3.95(m,2H),3.17(m,1H),1.85(m,1H),1.38(m,1H),1.30(m,1H),0.89-0.96(m,6H).

实施例109

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例4中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.092mmol,33%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 326.2[(M+H)+,C19H24N3O2的计算值326.2];HPLC保留太阳城集团(方法F):tR=8.35min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.86min;1H NMR(400MHz,MeOD(:δ9.46(s,1H),8.80(d,J=5.20Hz,1H),.8.28(d,J=4.00Hz,1H),8.21(s,1H),6.91(s,1H),4.31-4.33(m,1H),4.17-4.18(m,1H),3.51-3.70(m,1H),2.43(s,3H),1.82-1.87(m,1H),1.69-1.74(m,2H),1.07-1.31(m,6H).

实施例110

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-异丁基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例4中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-异丁基-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(12mg,0.029mmol,35%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e382.2[(M+H)+,C23H32N3O2的计算值382.2];HPLC保留太阳城集团(方法E):tR=6.15min;HPLC保留太阳城集团(方法F):tR=5.23min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.44(s,1H),8.74(d,J=6.0Hz,1H),8.23(d,J=5.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.01(s,1H),4.18-4.15(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.81(s,3H),3.36-3.27(m,1H),2.75-2.62(m,2H),2.03-1.90(m,1H),1.89-1.87(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.49-1.44(m,1H),1.03-0.94(m,12H).

实施例111

太阳城集团8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将来自实施例15的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(Chiralpak-AD-H(250X21mm),5u:流动相:60%CO2,40%(0.5%DEA/甲醇);流速:60g/min)。首先洗脱的对映异构体:8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(22.3mg,0.061mmol,38%收率),其为白色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e366.2[(M+H)+,C18H19F3N3O2的计算值366.1];HPLC保留太阳城集团(方法F):tR=8.24min;手性HPLC(方法A):tR=3.75min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.48(d,J=0.4Hz,1H),8.78(d,J=5.6Hz,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.20(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),4.09(dd,J=9.2,6.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.29-3.28(m,1H),2.50-2.33(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.82-1.74(m,1H).

实施例112

太阳城集团8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将来自实施例15的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(Chiralpak-AD-H(250X21mm),5u:流动相:60%CO2,40%(0.5%DEA/甲醇);流速:60g/min)。第二个洗脱的对映异构体:8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(20.5mg,0.056mmol,35%收率),其为白色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 366.2[(M+H)+,C18H19F3N3O2的计算值366.1];HPLC保留太阳城集团(方法F):tR=8.25min;手性HPLC(方法A):tR=5.80min;1H NMR(400MHz,MeOD_:δ9.48(d,J=0.4Hz,1H),8.77(d,J=5.6Hz,1H),8.43(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.19(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),4.09(dd,J=9.2,6.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.29-3.25(m,1H),2.46-2.34(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.81-1.76(m,1H).

实施例113

8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例3中所述制备8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(24mg,0.053mmol,48%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 444.0,446.0Br谱图[(M+H)+,C18H18BrF3N3O2的计算值444.1];HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=5.45min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.24min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.97(s,1H),7.28(d,J=6.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.74(d,J=5.6Hz,1H),5.62(s,1H),2.76-2.68(m,2H),2.31(s,3H),1.83-1.81(m,1H),1.07-0.90(m,2H)。0.59-0.22(m,2H).

实施例114

8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例4中所述制备8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-9-(噁唑-5-基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(14mg,0.043mmol,72%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 433.2[(M+H)+,C21H20F3N4O3的计算值433.1];HPLC保留太阳城集团(方法H):tR=9.04min;HPLC保留太阳城集团(方法F):tR=9.12min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.54(s,1H),8.86(d,J=6.0Hz,1H),8.85(s,1H),8.48(d,J=6.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.68(s,1H),7.29(s,1H),4.70-4.58(m,2H),4.03-4.00(m,1H),3.89(s,3H),2.59-2.52(m,2H)。2.27-2.15(m,2H).

实施例115

太阳城集团8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例3中所述制备8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.044mmol,39%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 400.6[(M+H)+,C18H18ClF3N3O2的计算值400.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.94min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.01min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.54(s,1H),8.85(d,J=5.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.28(s,1H),4.61-4.48(m,2H),3.71-3.82(m,4H),2.57-2.50(m,2H),2.30-2.16(m,2H).

实施例116

8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将来自实施例115的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(Chiralpak-AD-H(250X21mm),5u:流动相:60%CO2,40%(0.5%DEA/甲醇);流速:60g/min)。首先洗脱的对映异构体:8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(40mg,0.094mmol,8%收率),其为淡粉色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 400.0[(M+H)+,C18H18ClF3N3O2的计算值400.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.87min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.84min;手性HPLC(方法B,0.3%DEA):tR=7.15min;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.68(s,1H),8.85(d,J=5.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.87(d,J=5.6Hz,1H),6.85(s,1H),4.14-3.98(m,2H),3.78(s,3H),3.36-3.33(m,1H),2.49-2.24(m,2H),1.99-1.70(m,2H).

实施例117

8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将来自实施例115的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(Chiralpak-AD-H(250X21mm),5u:流动相:60%CO2,40%(0.5%DEA/甲醇);流速:60g/min)。第二个洗脱的对映异构体:8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(61mg,0.146mmol,13%收率),其为淡黄色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 400.0[(M+H)+,C18H18ClF3N3O2的计算值400.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.86min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.84min;手性HPLC(方法B,0.3%DEA):tR=8.98min;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.67(s,1H),8.85(d,J=5.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.87(d,J=5.6Hz,1H),6.85(s,1H),4.14-3.98(m,2H),3.78(s,3H),3.37-3.33(m,1H),2.45-2.27(m,2H),1.99-1.72(m,2H).

实施例118

太阳城集团4-氨基-8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例17中所述制备4-氨基-8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(4.0mg,0.004mmol,37%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 381.2[(M+H)+,C18H20F3N4O2的计算值381.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.83min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.02min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.28(d,J=8.8Hz,1H),8.11(d,J=5.6Hz,1H),7.37(d,J=6.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),4.35-4.19(m,2H),3.76(s,3H),3.56-3.52(m,1H),2.50-2.41(m,2H),2.07-1.93(m,2H).

实施例119

太阳城集团4-氨基-8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将来自实施例118的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(Chiralpak-AD-H(250X21mm),5u:流动相:60%CO2,40%(0.3%DEA/甲醇);流速:60g/min)。首先洗脱的对映异构体:4-氨基-8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(143mg,0.365mmol,22%收率),其为无色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 381.2[(M+H)+,C18H20F3N4O2的计算值381.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.81min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.90min;手性HPLC(方法B,0.3%DEA):tR=5.45min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.09(d,J=5.6Hz,1H),7.34(d,J=6.0Hz,1H),7.05-7.02(m,2H),4.16(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),4.06(dd,J=9.2,6.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.32-3.20(m,1H),2.49-2.33(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.81-1.72(m,1H).

实施例120

太阳城集团4-氨基-8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团将来自实施例118的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(Chiralpak-AD-H(250X21mm),5μ:流动相:60%CO2,40%(0.3%DEA/甲醇);流速:60g/min)。第二个洗脱的对映异构体:4-氨基-8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(143mg,0.365mmol,22%收率),其为无色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 381.2[(M+H)+,C18H20F3N4O2的计算值381.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.79min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.84min;手性HPLC(方法B,0.3%DEA):tR=10.39min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.09(d,J=5.6Hz,1H),7.34(d,J=6.0Hz,1H),7.05-7.02(m,2H),4.16(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),4.06(dd,J=9.2,6.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.34-3.20(m,1H),2.50-2.38(m,2H),1.99-1.70(m,2H).

实施例121

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例27中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-(二氟甲基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(5mg,0.013mmol,44%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 376.2[(M+H)+,C20H24F2N3O2的计算值376.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.22min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.75min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.52(s,1H)8.83(d,J=5.77Hz,1H)8.63(s,1H)8.33(d,J=5.52Hz,1H)6.98-7.37(m,2H)4.36(dd,J=9.54,3.51Hz,1H)4.19(d,J=6.53Hz,1H)3.87(s,3H)3.51(d,J=1.51Hz,1H)1.87(s,1H)1.48-1.59(m,2H)1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H).

实施例122

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例3中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(15mg,0.035mmol,36%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 418.0,420.0Br谱图[(M+H)+,C20H25BrN3O2的计算值418.1];HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=4.52min;HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=5.19min;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(s,1H),8.62(d,J=5.67Hz,1H),8.25(d,J=5.67Hz,1H),7.06(s,1H),4.16-4.07(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.69(s,3H),3.19-3.11(m,1H),2.99(s,3H),1.90-1.71(m,1H),1.42-1.27(m,2H),0.95-0.90(m,6H).

实施例123

太阳城集团8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例15中所述制备8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10.0mg,0.026mmol,25%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 380.2[(M+H)+,C19H21F3N3O2的计算值380.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.81min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.96min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(d,J=5.77Hz,1H),8.41(d,J=8.53Hz,1H),8.15(d,J=5.77Hz,1H),6.96(d,J=2.26Hz,2H),4.06-3.92(m,2H),3.64(s,3H),3.05(dd,J=8.91,4.39Hz,1H),2.97(s,3H),2.40-2.28(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.54-1.43(m,1H).

实施例124

8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例3中所述制备8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-氯-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(2.5mg,0.006mmol,20%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 414.0[(M+H)+,C19H20ClF3N3O2的计算值414.1];HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.22min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=8.24min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66-8.59(m,2H),8.28(s,1H),7.15-7.12(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.71(s,3H),3.11-3.19(m,1H),3.01(s,3H),2.36-2.45(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.62-1.53(m,1H).

实施例125

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-环丙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例4中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-环丙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(4mg,0.010mmol,35%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 379.9[(M+H)+,C23H30N3O2的计算值380.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.56min;HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=5.45min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(d,J=5.65Hz,1H),8.26(d,J=5.65Hz,1H),7.88(s,1H),6.94(s,1H),4.09-3.92(m,2H),3.69(s,3H),3.18-3.12(m,1H),2.99(s,3H),2.21-2.14(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.43-1.20(m,2H),0.96-0.89(m,8H),0.87-0.82(m,2H).

实施例126

太阳城集团8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

将来自实施例56的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(CHIRALPAK-ODH(250x21)mm5微米;流动相∶正己烷∶乙醇∶甲醇(50∶50)(80∶20),历时50min);流速:60g/min)。首先洗脱的对映异构体:8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(25mg,0.063mmol,14%收率),其为无色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 391.2[(M+H)+,C19H18F3N4O2的计算值391.2];HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.88min;HPLC保留太阳城集团(方法J):tR=7.93min;手性HPLC(方法D):tR=33.7min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.51(d,J=0.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.84(d,J=6.0Hz,1H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.22(s,1H),4.37-4.24(m,2H),3.86(s,3H),3.38-3.34(m,1H),2.57-2.31(m,2H),2.06-1.83(m,2H).

实施例127

8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈

太阳城集团将来自实施例56的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(CHIRALPAK-ODH(250x421)mm5微米;流动相∶正己烷∶乙醇∶甲醇(50∶50)(80∶20),历时50min);流速:60g/min)。第二个洗脱的对映异构体:8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-9-甲腈(21mg,0.053mmol,12%收率),其为无色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 391.2[(M+H)+,C19H18F3N4O2的计算值391.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.86min;HPLC保留太阳城集团(方法J):tR=7.92min;手性HPLC(方法E):tR=41.6min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.51(d,J=0.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.84(d,J=6.0Hz,1H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.23(s,1H),4.38-4.24(m,2H),3.86(s,3H),3.38-3.34(m,1H),2.57-2.31(m,2H),2.06-1.83(m,2H).

实施例128

8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例3中所述制备8-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(7mg,0.015mmol,56%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 458.4,460.4Br谱图[(M+H)+,C19H20BrF3N3O2的计算值458.4];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.89min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.80min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.62(s,1H),8.58(d,J=6.0Hz,1H),8.13(d,J=5.6Hz,1H),7.09(s,1H),4.86-4.19(m,2H),3.78(s,3H),3.51-3.41(m,1H),3.09(s,3H),2.52-2.40(m,2H),2.09-2.03(m,1H),1.97-1.86(m,1H).

实施例129

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-异丙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例4中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-异丙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(22mg,0.054mmol,66%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 382.2[(M+H)+,C23H32N3O2的计算值382.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.37min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.82min;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(d,J=6.0Hz,1H),8.25(d,J=6.0Hz,1H),8.20(s,1H),6.95(s,1H),4.06-4.02(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.70(s,3H),3.42-3.35(m,1H),3.16-3.14(m,1H),3.01(s,3H),1.88-1.82(m,1H),1.40-1.24(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H).

实施例130

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-异丙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例44中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-异丙基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(25mg,0.066mmol,77%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 382.2[(M+H)+,C23H32N3O2的计算值382.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=6.99min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.54min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.56(d,J=6.0Hz,1H),8.37(d,J=9.2Hz,1H),8.13(d,J=5.6Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=9.2Hz,1H),4.51(t,J=6.4Hz,2H),4.24(dd,J=9.6,3.6Hz,1H),4.05(dd,J=9.6,6.8Hz,1H),3.94(t,J=6.4Hz,2H),3.46-3.43(m,1H),3.46(s,3H),3.08(s,3H),1.88-1.84(m,1H),1.57-1.50(m,2H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.03(d,J=6.4Hz,3H).

实施例131

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例3和12中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-6-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10mg,0.021mmol,25%收率),其为淡棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 462.2,464.2Br谱图[(M+H)+,C22H28BrN3O3的计算值462.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.25min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=11.97min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.64(s,1H),8.59(d,J=5.6Hz,1H),8.14(d,J=5.6Hz,1H),7.33(s,1H),4.00(t,J=5.6Hz,2H),4.25-4.06(m,2H),3.84(t,J=5.6Hz,2H),3.39(s,3H),3.09(s,3H),1.91-1.84(m,1H),1.61-1.46(m,2H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H).

实施例132

(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-(2-羟基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例44中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-6-(2-羟基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(6.2mg,0.015mmol,35%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 404.2[(M+H)+,C21H27ClN3O3的计算值404.2];HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=8.02min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.91min;1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm 8.56(d,J=6.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.32(s,1H),4.51(t,J=6.0Hz,2H),4.29(dd,J=9.6,3.9Hz,1H),4.11(dd,J=9.6,3.9Hz,1H),3.95(t,J=6.0Hz,2H),3.36-3.10(m,1H),3.07(s,3H),1.88-1.81(m,1H),1.62-1.48(m,2H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H).

实施例133

(R)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例3中所述制备(R)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(13mg,0.030mmol,46%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 418.2,420.2Br谱图[(M+H)+,C20H25BrN3O2的计算值418.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.27min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.51min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.59(s,1H),8.56(d,J=5.6Hz,1H),8.10(d,J=6.0Hz,1H),7.05(s,1H),4.29(dd,J=9.6,4.0Hz,1H),4.09(dd,J=9.6,6.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.45-3.30(m,1H),3.06(s,3H),1.90-1.83(m,1H),1.62-1.45(m,2H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H).

实施例134

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例3中所述制备:(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-7-氟-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(5mg,0.011mmol,14%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 436.0,438.0Br谱图[(M+H)+,C20H24BrFN3O2的计算值436.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=9.16min;HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=5.28min1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.61(d,J=5.6Hz,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=5.6Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.36(s,3H),3.07(s,3H),1.81-1.84(m,1H),1.52-1.31(m,2H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H).

实施例135

太阳城集团8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团将来自实施例93的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(Chiralpak-IA(250X21mm),5微米;流动相:60%CO2/40%(0.5%DEA/甲醇);流速:60g/min)。首先洗脱的对映异构体:8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.022mmol,10%收率),其为灰白色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 352.0[(M+H)+,C17H17F3N3O2的计算值352.1];HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.19min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=6.80min;手性HPLC(方法E):tR=4.28min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.40(s,1H),8.72(d,J=6.0Hz,1H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.20-4.11(m,2H),3.75(s,3H),3.65-3.55(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.49-2.40(m,1H).

实施例136

太阳城集团8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将来自实施例93的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体(Chiralpak-IA(250X21mm),5微米;流动相:60%CO2/40%(0.5%DEA/甲醇);流速:60g/min)。第二个洗脱的对映异构体:8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.022mmol,10%收率),其为灰白色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 352.0[(M+H)+,C17H17F3N3O2的计算值352.1];HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.2min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=6.79min;手性HPLC(方法E):tR=6.09min;1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.47(s,1H),8.77(d,J=6.0Hz,1H),8.41(d,J=8.8Hz,1H),8.25(d,J=5.6Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.22-4.13(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.58(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.48-2.42(m,1H).

实施例137

8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例93中所述制备8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(20mg,0.044mmol,69%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 443.9,445.9Br谱图[(M+H)+,C18H18BrF3N3O2的计算值444.1];HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.64min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.95min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J=5.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.08(d,J=6.0Hz,1H),7.02(s,1H),4.32-4.16(m,2H),3.74(s,3H),3.69-3.61(m,1H),3.07(s,3H),2.81-2.64(m,1H),2.55-2.39(m,1H).

实施例138

太阳城集团8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将来自实施例137的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体((Chiralpak-AD-H(250X21mm),5u:流动相:60%CO2,40%(0.3%DEA/甲醇);流速:60g/min)。首先洗脱的对映异构体:8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.018mmol,32%收率),其为灰白色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 443.9,445.9Br谱图[(M+H)+,C18H18BrF3N3O2的计算值444.1];HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.63min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.10min;手性HPLC(方法F):tR=2.38min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.45(d,J=1.0Hz,1H),8.78(d,J=6.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.20(d,J=5.0Hz,1H),7.08(s,1H),4.36-4.19(m,2H),3.79(s,3H),3.64(dq,J=8.0,5.0Hz,1H),2.85-2.64(m,1H),2.58-2.36(m,1H).

实施例139

8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

将来自实施例137的物质经手性SFC分离为相应的对映异构体((Chiralpak-AD-H(250X21mm),5μ:流动相:60%CO2,40%(0.3%DEA/甲醇);流速:60g/min)。第二个洗脱的对映异构体:8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.018mmol,32%收率),其为灰白色固体。未确定绝对立体化学。LC/MS(ESI)m/e 443.9,445.9Br谱图[(M+H)+,C18H18BrF3N3O2的计算值444.1];HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.63min;HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.10min;手性HPLC(方法F):tR=4.85min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.47(s,1H),8.79(d,J=6.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.15(s,1H),4.33-4.17(m,2H),3.81(s,3H),3.71-3.61(m,1H),2.71(ddd,J=15.2,11.4,5.0Hz,1H),2.46(dqd,J=15.0,11.2,7.5Hz,1H).

实施例140

太阳城集团8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例93和3中所述制备8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-溴-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.018mmol,32%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 429.9,431.9Br谱图[(M+H)+,C17H16BrF3N3O2的计算值430.0];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.66min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.97min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60-8.55(m,2H),8.10(d,J=6.0Hz,1H),7.05(s,1H),4.35-4.17(m,2H),3.76(s,3H),3.69-3.58(m,1H),3.07(s,3H),2.83-2.61(m,1H),2.46(dqd,J=15.0,11.1,7.8Hz,1H).

实施例141

8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例93和3中所述制备8-(2-氨基-4,4,4-三氟丁氧基)-9-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(15mg,0.038mmol,37%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 386.0[(M+H)+,C17H16ClF3N3O2的计算值386.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.37min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.63min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62-8.54(m,2H),8.10(d,J=5.5Hz,1H),7.05(s,1H),4.33-4.12(m,2H),3.76(s,3H),3.69-3.59(m,1H),3.07(s,3H),2.84-2.61(m,1H),2.47(dqd,J=15.0,11.2,7.5Hz,1H).

实施例142

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例3中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10mg,0.717mmol,89%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 346.0[(M+H)+,C18H21ClN3O2的计算值346.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.13min,HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=9.00min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(d,J=6.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),7.02(s,1H),4.46(dd,J=10.3,3.3Hz,1H),4.31(dd,J=10.5,5.5Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.18(s,3H),1.90-1.69(m,3H),1.08(d,J=3.5Hz,3H),1.07(d,J=3.5Hz,3H)。

实施例143

太阳城集团(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-6-(2-羟基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例44中所述制备(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-溴-6-(2-羟基乙基)-4-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8mg,0.016mmol,24%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 448.0,450.0Br谱图[(M+H)+,C21H27BrN3O3的计算值448.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.66min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.05min;1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm 8.62(s,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H),8.13(d,J=6.0Hz,1H),7.31(s,1H),4.52(t,J=5.7Hz,2H),4.34(dd,J=9.6,3.6Hz,1H),4.15(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),3.96(t,J=5.7Hz,2H),3.55-3.52(m,1H),3.07(s,3H),1.90-1.81(m,1H),1.69-1.52(m,2H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H).

实施例144

太阳城集团8-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2中所述制备8-甲氧基-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(40mg,0.155mmol,80%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 255.2[(M+H)+,C15H15N2O2的计算值255.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=8.91min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.52min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J=5.5Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.17(d,J=5.5Hz,1H),7.04-6.90(m,2H),3.94(s,3H),3.67(s,3H),3.00(s,3H).

实施例145

(S)-1-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-基)-3-甲基脲

太阳城集团如在实施例18中所述制备(S)-1-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氟-6-甲基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-4-基)-3-甲基脲,TFA(147mg,0.264mmol,26%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 416.2[(M+H)+,C21H27FN5O3的计算值416.2];HPLC保留太阳城集团(方法K):tR=5.53min;HPLC保留太阳城集团(方法L):tR=5.61min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J=6.3Hz,1H),8.00(d,J=11.8Hz,1H),7.57(br.s.,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),4.57(dd,J=10.5,3.0Hz,1H),4.44(dd,J=10.7,6.4Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.76(s,3H),2.92(s,3H),1.89(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),1.84-1.67(m,2H),1.09(d,J=4.0Hz,3H),1.07(d,J=4.0Hz,3H).

实施例146

8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

部分A:3-(异丙基氨基)丙-1,2-二醇

向丙-2-胺(0.399g,6.75mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中缓慢加入氧杂环丙烷-2-基甲醇(0.5g,6.75mmol)。将混合物在室温搅拌5h。将粗的反应混合物减压浓缩得到3-(异丙基氨基)丙-1,2-二醇(0.82g,6.16mmol,91%粗收率),其为棕色半固体,将其无需进一步纯化继续使用。LC/MS(ESI)m/e 133.9[(M+H)+,C6H16NO2的计算值134.2];1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76-3.49(m,3H),2.89-2.60(m,3H),2.04(br s,3H),1.08(d,J=6.4Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H).

太阳城集团部分B:8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2中所述使用3-(异丙基氨基)丙-1,2-二醇(0.082g,0.616mmol)和8-氯-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(0.1g,0.409mmol)制备,得到8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(55mg,0.159mmol,39%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 342.2[(M+H)+,C19H24N3O3的计算值342.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.48min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.17min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.82(d,J=6.0Hz,1H),8.48(d,J=9.5Hz,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.14-7.01(m,2H),4.28-4.09(m,3H),3.70(s,3H),3.35(dt,J=12.9,6.3Hz,2H),3.10-2.98(m,1H),1.26(d,J=4.0Hz,3H),1.24(d,J=4.0Hz,3H).

实施例147

8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例146中所述制备8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(62mg,0.172mmol,45%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 356.2[(M+H)+,C20H26N3O3的计算值356.2];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=5.91min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=6.64min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67-8.63(m,2H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),4.38-4.30(m,3H),3.81(s,3H),3.52-3.50(m,1H),3.38-3.36(m,1H),3.26(s,3H),3.24-3.22(m,1H),1.42(d,J=6.4Hz,3H),1.41(d,J=6.4Hz,3H).

实施例148

9-溴-8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例3中所述制备9-溴-8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(12mg,0.028mmol,24%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 420.0,422.0Br谱图[(M+H)+,C19H23BrN3O3的计算值420.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=7.21min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=8.13min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.50(br s,1H),8.83(bs,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J=4.64Hz,1H),7.11(s,1H),4.25-4.45(m,3H),3.81(s,3H),3.51-3.58(m,1H),3.32-3.49(m,2H),1.44(d,J=6.4Hz,3H),1.43(d,J=6.4Hz,3H).

实施例149

9-溴-8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例3中所述制备9-溴-8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(10mg,0.021mmol,19%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 434.0,436.0Br谱图[(M+H)+,C20H25BrN3O3的计算值434.1];HPLC保留太阳城集团(方法A):tR=6.78min;HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=7.77min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.61(s,1H),8.59(d,J=5.6Hz,1H),8.12(d,J=6.0Hz,1H),7.09(s,1H),4.39-4.29(m,3H),3.78(s,3H),3.40-3.18(m,3H),3.09(s,3H),1.37(d,J=6.4Hz,3H),1.36(d,J=6.4Hz,3H).

实施例150

8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2中所述制备8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(8.5mg,0.026mmol,13%收率),其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 325.2[(M+H)+,C20H25N2O2的计算值325.2];HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=10.12min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=9.41min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.47(s,1H),8.76(d,J=6.0Hz,1H),8.41(d,J=10.0Hz,1H),8.35(d,J=6.0Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),4.14-4.02(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.79(s,3H),2.23-2.03(m,1H),1.87-1.71(m,1H),1.45(ddd,J=13.6,8.0,5.5Hz,1H),1.28-1.17(m,1H),1.10(d,J=6.5Hz,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H).

实施例151

6-甲基-8-((4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2中所述制备6-甲基-8-((4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(3.2mg,0.009mmol,5%收率),其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 311.2[(M+H)+,C19H23N2O2的计算值311.2];HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=9.62min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=8.70min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.47(d,J=1.0Hz,1H),8.76(d,J=5.5Hz,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.11-7.09(m,1H),7.07(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.19(t,J=6.5Hz,2H),3.81(s,3H),1.98-1.83(m,2H),1.67(dt,J=13.4,6.6Hz,1H),1.50-1.41(m,2H),0.98(d,J=6.5Hz,6H).

实施例152

(S)-8-((2-羟基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2中所述制备(S)-8-((2-羟基-4-甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(26mg,0.074mmol,19%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 341.0[(M+H)+,C20H25N2O3的计算值341.2];HPLC保留太阳城集团(方法M):tR=6.06min;HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=6.95min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(d,J=6.0Hz,1H),8.36(d,J=8.5Hz,1H),8.13(d,J=6.0Hz,1H),7.13-6.97(m,2H),4.25-3.98(m,3H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.05-1.84(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.01(m,6H).

实施例153

8-(2-羟基-3-异丙氧基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例146中所述制备8-(2-羟基-3-异丙氧基丙氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(11mg,0.031mmol,23%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 357.1[(M+H)+,C20H25N2O4的计算值357.2];HPLC保留太阳城集团(方法B):tR=10.82min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=9.66min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.04(d,J=5.5Hz,1H),6.75(d,J=9.5Hz,1H),6.60(d,J=5.5Hz,1H),5.47(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),5.33(d,J=2.5Hz,1H),2.43-2.26(m,2H),1.83-1.81(m,1H),1.55(s,3H),0.37-0.24(m,1H),0.11--0.05(m,2H),-0.25(s,3H),-0.50(d,J=6.5Hz,3H),-0.53(d,J=6.5Hz,3H)。

实施例154

太阳城集团9-溴-8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例3中所述制备9-溴-8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(15mg,0.037mmol,60%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 402.18,404.8Br谱图[(M+H)+,C20H24BrN2O2的计算值403.1];HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=10.69min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=11.69min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.48(s,1H),8.78(d,J=6.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.09(s,1H),4.22-4.02(m,2H),3.83(s,3H),2.18(dq,J=13.4,6.6Hz,1H),1.89-1.74(m,1H),1.53(ddd,J=13.4,7.9,5.8Hz,1H),1.30-1.20(m,1H),1.15(d,J=6.5Hz,3H),1.00(d,J=6.5Hz,3H),0.97(d,J=6.5Hz,3H).

实施例155

8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2中所述制备8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-4,6-二甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(40mg,0.118mmol,12%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 339.0[(M+H)+,C21H27N2O2的计算值339.2];HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=9.62min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=8.27min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(d,J=6.0Hz,1H),8.34(d,J=10.0Hz,1H),8.12(d,J=6.0Hz,1H),7.06-6.93(m,2H),4.08-3.99(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.75(s,3H),3.08(s,3H),2.25-2.04(m,1H),1.87-1.70(m,1H),1.44(ddd,J=13.7,8.2,5.8Hz,1H),1.27-1.17(m,1H),1.10(d,J=6.5Hz,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H).

实施例156

太阳城集团4,6-二甲基-8-((4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2中所述制备4,6-二甲基-8-((4-甲基戊基)氧基)苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(32mg,0.098mmol,34%收率),其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 325.0[(M+H)+,C22H25N2O2的计算值325.2];HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=9.13min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=7.80min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.52(d,J=5.5Hz,1H),8.36-8.23(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),7.03-6.91(m,2H),4.15(t,J=6.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.06(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.67(dquin,J=13.4,6.6Hz,1H),1.50-1.37(m,2H),0.98(d,J=7.0Hz,6H).

实施例157

太阳城集团8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

太阳城集团如在实施例2中所述制备8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(18mg,0.055mmol,7%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 325.0[(M+H)+,C20H25N2O2的计算值325.2];HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=9.54min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=9.44min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.47(s,1H),8.76(d,J=6.0Hz,1H),8.41(d,J=10.0Hz,1H),8.35(d,J=6.0Hz,1H),7.13-6.96(m,2H),4.14-4.02(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.79(s,3H),2.26-2.03(m,1H),1.88-1.70(m,1H),1.45(ddd,J=13.6,8.0,5.5Hz,1H),1.27-1.17(m,1H),1.10(d,J=6.5Hz,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H).

实施例158

太阳城集团8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮

如在实施例2中所述制备8-((2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基苯并[c][2,7]萘啶-5(6H)-酮(20mg,0.061mmol,7%收率),其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 325.0[(M+H)+,C20H25N2O2的计算值325.2];HPLC保留太阳城集团(方法G):tR=9.54min;HPLC保留太阳城集团(方法I):tR=9.44min;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.47(s,1H),8.76(d,J=6.0Hz,1H),8.45-8.39(m,1H),8.35(d,J=6.0Hz,1H),7.22-6.89(m,2H),4.13-4.02(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.79(s,3H),2.19-2.04(m,1H),1.89-1.66(m,1H),1.45(ddd,J=13.6,8.0,5.5Hz,1H),1.28-1.17(m,1H),1.10(d,J=6.5Hz,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H).

方法

AAK1激酶测定

在U型底384孔板中进行测定。最终测定体积为30μl,其如下制备:在测定缓冲液(10mM Tris-HCL pH 7.4、10mM MgCl2、0.01%Tween-20和1.0mM DTT)中加入15μl酶和底物(荧光化肽(5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2和ATP)和测试化合物。通过组合在细菌中表达的GST-Xa-hAAK1与底物和测试化合物来引发反应。将反应混合物在室温温育3小时并通过向各样品中加入60μl 35mM EDTA缓冲液来终止反应。在Caliper LabChip 3000(Caliper,Hopkinton,MA)上通过电泳分离荧光底物与磷酸化产物来分析反应混合物。通过与经EDTA淬灭的对照反应(100%抑制)和仅含媒介物的反应(0%抑制)比较来计算抑制数据。测定中试剂的终浓度为:ATP 22μM;(5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 1.5μM;GST-Xa-hAAK1 3.5nM;及DMSO 1.6%。得到剂量响应曲线以确定抑制50%激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中并在11个浓度进行评价。通过非线性回归分析得出IC50值。

太阳城集团基于HEK281细胞的测定

将HEK293F细胞在含DMEM(Gibco,目录号11965)、10%FBS(SAFC Biosciences,目录号12103C)和1×GPS(谷氨酸、青霉素和链霉素)的培养基中培养。在第一天,将细胞涂布于10cm培养皿上以使其在转染时为~80%融合。在转染时在10cm培养皿中有约1200万个细胞。在第二天,用48μg DNA和144μl Lipofectamine 2000(Invitrogen,目录号11668-019)转染各培养皿。DNA由含有3μg AAK1/HA/pIRES(全长人类,NCBI保存号NP_055726.2)、45μg Flag/AP2MI/pcDNA(全长人类)和1.5ml OPTI-MEM的混合物组成(每10cm培养皿)。Lipofectamine 2000由含144μl Lipofectamine 2000和1.5ml OPTI-MEM的混合物构成(每10cm培养皿)。将各混合物转移至单独的15ml管中并在室温温育5分钟,然后合并两种混合物并在室温温育20分钟。然后从各10cm培养板中吸出生长培养基并替换为10ml DMEM+10%FBS(无GPS)。最后,向各10cm培养皿中加入3ml DNA/Lipofectamine混合物并轻柔地混合,接着将培养板在37℃和5%CO2温育过夜。

在第三天,用100%DMSO以1000×终浓度稀释化合物,然后进行3倍连续稀释以获得总共5个测试浓度。每10cm培养皿测试四种化合物。然后将1μl各化合物稀释液吸移至深孔96孔板中,接着向各孔中加入500μlDMEM+0.5%FBS以获得2×终浓度的各化合物。通过简单吸取(此时HEK293细胞易于脱离培养板)将细胞重新悬浮于10cm培养皿中,然后转移至50ml锥形管中并通过在1000rpm离心5分钟来沉降。然后将细胞团块重新悬浮于2.75ml DMEM+0.5%FBS中(每10cm培养皿)且将100μl细胞悬浮液转移至96孔TC板的各孔中。最后将100μl用DMEM+0.5%FBS稀释的2×化合物添加至含细胞悬浮液的孔中以获得1×终浓度。然后将培养板在37℃和5%CO2温育3小时,接着将细胞悬浮液自各孔转移至12管PCR条中。将PCR条在吸头置放架中以1000rpm旋转5分钟以使细胞结块,然后通过吸取但不扰动细胞团块来移除培养基。

太阳城集团为了准备免疫印迹分析(Western Blot analysis),将细胞团块重新悬浮于40μl 1×LDS-PAGE样品缓冲液(Invitrogen,目录号NP0008)+2×Halt磷酸酶和蛋白酶抑制剂混合物(Thermo Scientific,目录号1861284)中,接着分别用设定在第5档的微量管超声波仪(microtip sonicator)进行超声处理8-10秒。向各样品中加入5μl 10×NuPage样品还原剂(含50mM DTT),接着在PCR仪上在70℃热变性10分钟。每种样品总共取10μl加载于4-20%Tris-甘氨酸Criterion 26孔凝胶(Biorad,目录号345-0034)的各泳道中以获得磷酸化mu2印迹且在4-12%Bis-Tris(+MES缓冲液)NuPAGE 26孔凝胶(Invitrogen,目录号WG1403BX10)的每泳道中加载10μl以获得mu2印迹。为了进行对照,将2ng磷酸化mu2或20ng mu2/Flag蛋白加载于各凝胶的最末孔中。SDS-PAGE后,使用iBlot将各凝胶上的样品转移至PVDF膜上并将膜在TBST+5%牛奶中阻断1小时,接着用TBST洗涤3次历时5-10分钟。用含兔抗磷酸化mu2(1∶5000;由New England Peptide制造且在Lexicon上进行亲和性纯化的兔多克隆抗体)的TBST+5%BSA探测Criterion凝胶,而用含小鼠抗Flag(1∶500;Sigma,目录号F1804)的TBST+5%牛奶探测NuPAGE凝胶并在4℃在振荡器上将这些初级抗体温育过夜。

在第四天,用TBST洗涤免疫印迹3次历时5-10分钟,在室温用含抗兔-HRP(1∶2000;BioRad,目录号170-6515)或抗小鼠-HRP(1∶2000;Biorad,目录号170-6516)的TBST+5%牛奶探测1小时,用TBST洗涤3次历时10分钟并用ECL试剂(GE Healthcare,目录号RPN2132)在Versadoc上显影。最后,安设照相机以每30秒进行拍照持续10分钟且保存各印迹的无饱和信号的最佳影像(当信号饱和时,条带将为高亮红色)。对各条带进行体积分析以获得密度值。各样品的抑制百分比如下计算:首先以总Mu2表达水平进行归一化,然后与0%和100%对照比较。然后使用Excel拟合软件计算IC50值。

AAK1敲除小鼠

通过以下两种方法制备破坏AAK1基因的小鼠纯合子(-/-):基因捕获及同源重组。

基因捕获为一种随机插入突变诱发的方法,其使用编码报道蛋白的DNA或可选择标记基因的片段作为诱变剂。基因捕获载体经设计而以使细胞剪接机制可将载体编码的外显子剪接于细胞mRNA的方式整合于内含子或基因中。一般而言,基因捕获载体含有可选择标记序列,其位于强剪接受体序列之前且不在启动子之前。由此,当这种载体整合于基因中时,细胞剪接机制将所捕获基因的外显子剪接于可选择标记序列的5’端上。通常,这种可选择标记基因仅可在编码该基因的载体整合于内含子中时被表达。然后,所得基因捕获事件通过选择可在选择性培养中存活的细胞来鉴别。

通过包括将经遗传工程改造的载体序列的至少一部分插入所关注基因中的方法使胚胎干细胞(来自衍生鼠类株A129的Lex-1细胞)突变,将经突变的胚胎干细胞显微注射于胚泡中,然后引入假孕雌性宿主中且使用既定方法到达产期(term)。参见例如“Mouse Mutagenesis”,1998,Zambrowicz et al.,eds.,Lexicon Press,The Woodlands,TX。然后使所得嵌合动物繁殖产生能够生殖系传递所关注基因中含有经工程改造的突变的等位基因的后代。

太阳城集团AAK1基因经破坏的小鼠也通过同源重组来制备。在此情况下,通过本领域中已知的方法移除鼠类AAK1基因的第二编码外显子(参见GenBank保存号NM_177762)。参见例如美国专利5,487,992、5,627,059和5,789,215。

结合破坏AAK1基因的小鼠杂合子(+/-)及野生型(+/+)同窝出生者研究破坏AAK1基因的小鼠纯合子(-/-)。在此分析期间,使用经设计用以评定哺乳动物个体的主要器官系统的功能的一整套医疗诊断程序对小鼠进行医疗处理。结合杂合子(+/-)及野生型(+/+)同窝出生者研究纯合子(-/-)″基因敲除″小鼠。通过Southern分析证实对AAK1基因的破坏。通过RT-PCR在以下中检测AAK1的鼠类同源物的表达:鼠脑、脊髓、眼睛、胸腺、脾、肺、肾、肝、骨骼肌、骨、胃、小肠及结肠、心脏、脂肪、哮喘的肺、LPS肝、血液、条带状心脏、主动脉树、前列腺及乳腺(5周龄未交配鼠、成熟未交配鼠、12DPC、分娩后3天(泌乳期)、断乳后3天(退化早期)及断乳后7天(退化晚期))。

使用福尔马林爪测试来测试AAK1纯合子(-/-)及其野生型(+/+)同窝出生者以评定其急性及强直性伤害感受性应答。在这些测试中,使用自动伤害感受分析仪(购自Ozaki实验室,University of California,San Diego)。在测试前30分钟将金属带置放在各小鼠左后爪周围。30分钟适应期后,将20μl 5%福尔马林皮下注射于左后爪的背侧面。将小鼠单独放置于圆柱形腔室中45分钟。通过用蒸馏水稀释甲醛(Formalde-fresh 20%,Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ)来制备新鲜的5%福尔马林溶液。在福尔马林注射前30分钟给予研究化合物。

太阳城集团计算机记录由电磁场引起的每分钟的退缩情况、阶段I的总退缩情况(急性阶段=前8分钟)及阶段II的总退缩情况(强直阶段=药物研究的20-40分钟之间的太阳城集团)。参见Yaksh TL,Ozaki G,McCumber D,Rathbun M,Svensson C,Malkmus S,Yaksh MC.An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay.J Appl Physiol.,2001;90:2386-402。如图1所示,使用纯合子(-/-)雌性小鼠(n=16)、野生型雌性小鼠(n=15)、纯合子(-/-)雄性小鼠(n=9)及野生型雄性小鼠(n=18)获得阶段1及阶段2的数据。在所有群组中且在两个阶段中,AAK1纯合子(-/-)小鼠显示出所记录的缩爪现象显著少于其野生型(+/+)同窝出生者。

AAK1基因敲除小鼠的研究表明,如使用上述福尔马林爪测试所测量,破坏AAK1基因影响疼痛应答。使用相同测试证实给予AAK1抑制剂也可影响疼痛应答。

在此测定中以不同剂量测试本发明化合物。使用加巴喷丁及普瑞巴林作为阳性对照。结果示于下表2中,其中认为200mg/kg加巴喷丁的作用为100%应答,其它化合物的应答%是相对于剂量为200mg/kg的加巴喷丁,“sc”是指皮下给药;“po”是指口服给药。

表2

太阳城集团本文
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