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一种藏药如意珍宝组合物制剂及其制备方法.pdf

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一种 藏药 如意 珍宝 组合 制剂 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201110411980.0

申请日:

20111212

公开号:

CN102430090A

公开日:

20120502

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/9064,A61P9/10,A61P19/02,A61P19/06,A61P29/00,A61K31/122,A61K33/06,A61K35/32,A61K35/413,A61K35/56 主分类号: A61K36/9064,A61P9/10,A61P19/02,A61P19/06,A61P29/00,A61K31/122,A61K33/06,A61K35/32,A61K35/413,A61K35/56
申请人: 山东阿如拉药物研究开发有限公司
发明人: 马振元,邵成雷,李丽,李怀平,孙绪丁,刘玉芹
地址: 250100 山东省济南市华信路21号世纪艺校五楼
优先权: CN201110411980A
专利代理机构: 北京太兆天元知识产权代理有限责任公司 代理人: 张韬
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法律状态
申请(专利)号:

CN201110411980.0

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开一种如意珍宝药物组合物,该药物组合物由挥发油提取及包合、乙醇提取、水提取、流浸膏干燥、药材细粉粉碎、制贵细药材细粉等步骤制备,按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型,散剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、颗粒剂、滴丸、微丸、缓释制剂。本发明的特点是以植化成分为物质基础,以药效活性为指导,采用现代提取制备方法,制备如意珍宝药物制剂。本发明方法制备的药物制剂在保留原制剂药效的前提下,具备吸收快,药效组分稳定,生物利用度高等优点。

权利要求书

1.一种药物组合物,其特征在于该药物组合物由如下方法制成:原料药组成:该药物组合物由如下方法制成:(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香、丁香、肉豆蔻、豆蔻、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、高良姜、肉桂、木香、藏木香,加水4~8重量倍,采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,提取3~5h,收集挥发油,得挥发油,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1体积份∶2~5重量份比例,搅拌条件下,将挥发油加入3~5%的β环糊精的水溶液中,温度40~60℃,搅拌3~5h,在-4~4℃条件下冷藏过夜,抽滤,沉淀40~60℃真空干燥,得挥发油包合物。(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花、毛诃子、余甘子、诃子、乳香、决明子、黄葵子、短穗兔耳草,加乙醇回流提取1~3次,每次加乙醇6~12重量倍,提取1.5~2.5h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏B。(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取1~3次,每次加水6~12重量倍,提取1~3h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏C。(4)流浸膏干燥:将流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉。(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母、石灰华、金礞石、螃蟹、甘草膏、水牛角、人工麝香、人工牛黄,粉碎至细粉,得贵细药材细粉。(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型,散剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、颗粒剂、滴丸、微丸、缓释制剂。2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于该药物组合物由如下方法制成:(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香、丁香、肉豆蔻、豆蔻、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、高良姜、肉桂、木香、藏木香,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶4g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,在-4~4℃条件下冷藏过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥。得挥发油包合物。(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花、毛诃子、余甘子、诃子、乳香、决明子、黄葵子、短穗兔耳草,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇10重量倍,提取2h,第二次加乙醇8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏B。(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取2次,第一次加水10重量倍,提取2h,第二次加水8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C。(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉。(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母、石灰华、金礞石、螃蟹、甘草膏、水牛角、人工麝香、人工牛黄,粉碎至细粉,得贵细药材细粉。(6)制剂成型:将上述(1)项挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及上述(5)项药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型,如散剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、颗粒剂、滴丸、微丸、缓释制剂。3.如权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于其中所述的(2)乙醇提取步骤中的提取溶剂为60%~100%乙醇。4.如权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于其中所述的本发明药物组合物原料药为:或者:5.如权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于其中所述的本发明药物组合物原料药毛诃子为去核毛诃子。6.一种药物组合物的制备方法,其特征在于该方法为:原料药组成:制备方法步骤为:(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香、丁香、肉豆蔻、豆蔻、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、高良姜、肉桂、木香、藏木香,加水4~8重量倍,采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,提取3~5h,收集挥发油,得挥发油,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1体积份∶2~5重量份比例,搅拌条件下,将挥发油加入3~5%的β环糊精的水溶液中,温度40~60℃,搅拌3~5h,在-4~4℃条件下冷藏过夜,抽滤,沉淀,40~60℃真空干燥,得挥发油包合物。(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花、毛诃子、余甘子、诃子、乳香、决明子、黄葵子、短穗兔耳草,加乙醇回流提取1~3次,每次加乙醇6~12重量倍,提取1.5~2.5h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏B。(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取1~3次,每次加水6~12重量倍,提取1~3h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏C。(4)流浸膏干燥:将流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉。(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母、石灰华、金礞石、螃蟹、甘草膏、水牛角、人工麝香、人工牛黄,粉碎至细粉,得贵细药材细粉。(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型,散剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、颗粒剂、滴丸、微丸、缓释制剂。7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法,其特征在于该方法为:(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香、丁香、肉豆蔻、豆蔻、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、高良姜、肉桂、木香、藏木香,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶4g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,在-4~4℃条件下冷藏过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥。得挥发油包合物。(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花、毛诃子、余甘子、诃子、乳香、决明子、黄葵子、短穗兔耳草,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇10重量倍,提取2h,第二次加乙醇8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏B。(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取2次,第一次加水10重量倍,提取2h,第二次加水8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C。(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉。(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母、石灰华、金礞石、螃蟹、甘草膏、水牛角、人工麝香、人工牛黄,粉碎至细粉,得贵细药材细粉。(6)制剂成型:将上述(1)项挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及上述(5)项药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型,如胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、颗粒剂、微丸、滴丸、缓释制剂。8.如权利要求6或7所述的药物组合物的制备方法,其特征在于该方法中所述的(2)乙醇提取步骤中的提取溶剂为60%~100%乙醇。9.如权利要求6或7所述的药物组合物的制备方法,其特征在于该方法中所述的本发明药物组合物原料药为:或者:10.如权利要求6或7所述的药物组合物,其特征在于其中所述的本发明药物组合物原料药毛诃子为去核毛诃子。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的制剂及其制备方法,具体涉及一种治疗中风后遗症、白脉病、痛风、关节不利的药物制剂的制备方法。

技术背景:

太阳城集团如意珍宝丸,藏药名:桑培努布日布;公元十五世纪的藏医药经典著作《藏医医诀补遗》有记载。公元17世纪著名藏医学家司徒·缺吉琼乃编著的《盘德琼乃》一书记载了本处方的配方及功能主治,并沿用至今。现收载于《中华人民共和国卫生部药品标准·藏药》第一册,标准编号为WS3-BC-0314-95。

该方主要由珍珠母、沉香、甘草等30种药材组成,功能主治为清热、醒脑开窍、舒筋通络、干黄水。用于瘟热、陈旧热症、四肢麻木、瘫痪、口眼歪斜、神志不清、痹症、痛风、肢体强直、关节不利。对白脉病有良效。长期的临床应用结果证实:如意珍宝丸对脑中风引起的口眼歪斜、肢体偏瘫、半身不遂、言语不清等疗效确切;对一些神经性疼痛有很好的止痛治疗效果;对风湿、类风湿、骨性关节炎、痛风性关节炎所致关节麻木、疼痛、肿胀、僵直、屈伸不利等症状有很好的治疗作用。如意珍宝丸由于治疗疾病效果良好,且综合考虑了患者的生理、病理特点,标本兼治;经临床验证,疗效确切,未见有明显的毒副作用,在临床上备受医生和患者青睐。

太阳城集团现有技术太阳城集团如意珍宝药物的制备方法均采用原料药材粉碎、混合的简单物理处理,虽保留了原生药的生物活性,但易致溶散、崩解迟缓、有效成分释放药物缓慢,很大程度影响药物有效成分的吸收利用,导致起效慢,治愈周期长。本发明通过植物化学成分研究和抗炎镇痛药效学试验结合,首次明确了如意珍宝丸中镇痛抗炎药效组分,确定了如意珍宝处方最优的提取纯化工艺,并通过痛风性关节炎药效学研究验证了该工艺方法的有效性。

太阳城集团主要药味药效活性成分分析:沉香:含沉香螺旋醇、白木香酸、α-檀香醇、苍术醇、圆柚酮、缬草烯酸等挥发油,(2-苯乙基)色酮等成分;丁香:含丁香油酚、丁香酚乙酸酯等挥发油,异鼠李素、山奈素等黄酮以及三萜类成分等;肉豆蔻:含肉豆蔻醚、香桧烯、黄樟醚、丁香酚等挥发油,脂肪油,木质素等成分;豆蔻:含槲皮素、山柰酚等黄酮,右旋龙脑、右旋樟脑及桉叶素等挥发油成分;藏木香:含土木香内酯、异土木香内酯、二氢土木香内酯、二氢异土木香内酯等挥发油;草果:含1,8-桉油精、柠檬醛、α-蒎烯、α-松油醇、香叶醇、橙花叔醇等挥发油成分;香旱芹:含孜然醛等挥发油,黄酮;檀香:含α-檀香醇、β-檀香醇等挥发油;黑种草子:含百里醒、黑种草酮等挥发油,常春藤皂苷元等皂苷,黄酮等成分;降香:含苦橙油醇、黄檀素等挥发油,柚皮素等黄酮;荜茇:含胡椒碱,挥发油等成分;高良姜:含姜黄素等二芳基庚烷类,高良姜素等黄酮类,高良姜油和桉叶素等挥发油;肉桂:含肉桂醛等挥发油。木香:含去氢木香内酯、木香烃内酯等挥发油;上述药材应先提取挥发油,再采用不同浓度乙醇提取;红花:含红花黄色素、羟基红花黄色素A等黄酮等成分;决明子:含大黄酚等蒽醌,红镰玫素、决明子苷、决明子内酯等萘并-吡咯酮;黄葵子:含有黄酮类成分;短穗兔耳草:含兔耳草甙、木犀草素等黄酮;乳香:含α、β-乳香脂酸,11-β羰基乳香酸等树脂,树胶及挥发油;毛诃子(去核):含没食子酸、诃子酸(chebulaic acid)等酚酸,糖类及苷类等成分;余甘子:含有丰富的维生素C,矿质元素和氨基酸等营养成分,还含有极其丰富的鞣质,包括葡萄糖没食子鞣质、没食子酸、并没食子酸、诃子酸等,以及脂肪酸包括亚麻酸,亚油酸,油酸,黄酮,香豆素等成分;诃子:含没食子酰葡萄糖、没食子酰简单酯类等酚酸,2α-羟基马可莫酸、马斯里酸等三萜酸物质、脂肪族化合物以及氨基酸、糖类、维生素、矿物质等成分等成分;上述应药材应采用不同浓度乙醇提取。珍珠母:含碳酸钙,角蛋白(含20种氨基酸)和多种元素。石灰华:含碳酸钙92%~96%,硅酸盐及多种微量元素。金礞石:主含钾、镁、铝的硅酸盐,亦可含钒。螃蟹:肉和内脏含有丰富的蛋白质及微量元素,蟹壳含碳酸钙、蟹红素、蟹黄素、甲壳素、蛋白质等。上述药材均宜直接入药。麝香:含麝香酮、麝香醇等大环酮类化合物,麝香吡啶,胆甾醇等;牛黄:含胆红素、猪去氧胆酸、胆酸、胆固醇;水牛角:含胆甾醇,蛋白质(含多种氨基酸),肽类和多种元素等;甘草膏:含甘草甜素等三萜,甘草苷、异甘草素等黄酮;上述药材为贵重药材或提取物均宜直接入药。

发明内容

本发明目的在于公开一种治疗中风后遗症、白脉病、痛风、关节不利的药物组合物制剂;本发明目的还在于公开该药物组合物的制备方法。

太阳城集团本发明目的是通过如下技术方案实现的。

太阳城集团本发明药物组合物原料药组成为:

本发明药物组合物的制备方法包括如下步骤:

太阳城集团(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香、丁香、肉豆蔻、豆蔻、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、高良姜、肉桂、木香、藏木香,加水4~8重量倍,采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,提取3~5h,收集挥发油,得挥发油,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油:β环糊精=1体积份:2~5重量份比例,搅拌条件下,将挥发油加入3~5%的β环糊精的水溶液中,温度40~60℃,搅拌3~5h,在-4~4℃条件下冷藏过夜,抽滤,沉淀于40~60℃真空干燥,得挥发油包合物。

(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花、毛诃子、余甘子、诃子、乳香、决明子、黄葵子、短穗兔耳草,加乙醇回流提取1~3次,每次加乙醇6~12重量倍,提取1.5~2.5h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏B。

(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取1~3次,每次加水6~12重量倍,提取1~3h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.0~1.5的流浸膏C。

(4)流浸膏干燥:将流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉。

(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母、石灰华、金礞石、螃蟹、甘草膏、水牛角、人工麝香、人工牛黄,粉碎至细粉,得贵细药材细粉。

太阳城集团(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型,散剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、颗粒剂、滴丸、微丸、缓释制剂。

本发明药物组合物的制备方法优选包括如下步骤:

(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香、丁香、肉豆蔻、豆蔻、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、高良姜、肉桂、木香、藏木香,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶4g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,在-4~4℃条件下冷藏过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥。得挥发油包合物。

太阳城集团(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花、毛诃子、余甘子、诃子、乳香、决明子、黄葵子、短穗兔耳草,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇10重量倍,提取2h,第二次加乙醇8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏B。

太阳城集团(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取2次,第一次加水10重量倍,提取2h,第二次加水8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C。

太阳城集团(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉。

(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母、石灰华、金礞石、螃蟹、甘草膏、水牛角、人工麝香、人工牛黄,粉碎至细粉,得贵细药材细粉。

(6)制剂成型:将上述(1)项挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及上述(5)项药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型,如散剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、颗粒剂、滴丸、微丸、缓释制剂。

本发明药物组合物的制备方法所述的(2)乙醇提取步骤中的提取溶剂可以为60%~100%乙醇。

本发明药物组合物原料药优选为:

本发明药物组合物原料药还优选为:

上述原料药所述的毛诃子为去核毛诃子。

太阳城集团上述重量份及体积份的对应关系为:g/ml。

太阳城集团本发明的特点是以植化成分为物质基础,以药效活性为指导,充分考虑药物成分的性质、不同的临床病症需要,以及用药对象的顺应性和生理情况等,采用现代提取制备方法,制备如意珍宝药物制剂,与生药粉直接入药相比,顺应性会明显提高;且本发明对处方药材的挥发油成分,提取后采用β-环糊精包合,提高了挥发油成分的稳定性;本发明方法制备的药物制剂在保留原制剂药效的前提下,具备吸收快,药效组分稳定,生物利用度高等优点。

附图说明:

图1本发明药物组合物制剂对痛风大鼠关节病理变化的影响

A对照组关节囊壁组织(×400),B对照组关节软骨及滑膜(×400);

C模型组关节囊壁组织(×400),D模型组关节软骨及滑膜(×400);

太阳城集团E吲哚美辛组关节囊壁组织(×400),F吲哚美辛组关节软骨及滑膜(×400);

太阳城集团M本发明药物组合物制剂组关节囊壁组织(×400),

N本发明药物组合物制剂组关节软骨及滑膜(×400)。

下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

太阳城集团实验例一、本发明药物组合物制剂(实施例1制备)的镇痛作用

1 试验材料

1.1试验动物

昆明种小鼠,雄性,19-22g,山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心,合格证号:SYXK(鲁)20030020。

1.2试验药品与试剂

受试药:如意珍宝丸,规格0.5g/丸,批号:20100918,由青海金诃藏药药业股份有限公司提供。本发明药物组合物胶囊制剂,批号:20110110,山东阿如拉药物研究开发有限公司提供

太阳城集团阳性对照药:吲哚美辛,规格25mg/片,批号:A100802,市售。

太阳城集团试剂:醋酸,山东省化工研究院,批号980610;CMC-Na,上海万邦化工,批号:20100918。

1.3试验器材

太阳城集团HS-30W型秒表,日本卡西欧公司;电子天平(OHAUS,AR124CN);电子计量秤,上海寺冈电子有限公司制造,DS-671型。

2 试验内容

2.1动物分组、给药

太阳城集团取昆明种雄性小鼠按体重随机分为4组:对照组、吲哚美辛(10mg/kg)(运用体表面积法按照人的临床用药剂量折算小鼠用药剂量,以下同,此剂量为临床人用药剂量的1倍)组、如意珍宝丸(0.5g/kg,此剂量分别为临床人用药剂量的1倍)组,本发明药物组合物制剂(0.5g/kg,此剂量为临床人用药剂量的1倍)组。每只小鼠灌胃给药,给药体积为0.2mL/10g,对照组给予同体积的1%CMC-Na溶液。

2.2指标测定

各组小鼠给予相应药物,2h后腹腔注射1.0%醋酸(0.1mL/10g),观察各组小鼠注射醋酸15min后小鼠扭体次数。

2.3数据处理

试验结果以表示,多组比较采用方差分析及LSD多组均数两两比较。P<0.05为有统计学差异。

2.4试验结果

太阳城集团与对照组比较,如意珍宝丸(0.5g/kg)组和本发明药物组合物制剂(0.5g/kg)组小鼠扭体次数明显减少(P<0.01,表1)。

太阳城集团表1  本发明药物组合物制剂对小鼠扭体次数的影响

太阳城集团注:与对照组比较,**P<0.01

3 试验结论

本发明药物组合物胶囊制剂具有外周镇痛作用,效果显著强于如意珍宝丸。

实验例二、本发明药物组合物制剂(实施例1制备)抗痛风作用

1 试验材料

1.1试验动物

SD大鼠,雄性,体重190-240g。山东中医药大学实验动物中心提供,合格证号:SCXK(鲁)20050015。

1.2试验药品与试剂

受试药:本发明药物组合物胶囊制剂,批号:20110110,山东阿如拉药物研究开发有限公司提供

阳性对照药:吲哚美辛,规格25mg/片,批号:A100802,市售。

太阳城集团试剂:尿酸,购于Sigma公司,批号:U2625;吐温80,山东省化学研究所,批号:080612;生理盐水,山东齐都药业有限公司,批号:3B10102305;水合氯醛,国药集团化学试剂有限公司,分析纯,批号:T20100919;CMC-Na,上海万邦化工,批号:20100918。

1.3试验器材

电子天平(OHAUS,AR124CN);电子计量秤,上海寺冈电子有限公司制造,DS-671型。

2 试验内容

2.1动物分组、给药

取SD雄性大鼠,按体重随机分为5组:对照组、模型组、吲哚美辛(5mg/kg,运用体表面积法按照人的临床用药剂量折算大鼠用药剂量,以下同,此剂量为临床人用药剂量的1倍)组、如意珍宝丸组、本发明药物组合物制剂(0.4g/kg,此剂量为临床人用药剂量的1倍)组,每组10只。每只大鼠灌胃给药,给药体积为0.5mL/100g。

2.2指标测定

取1000mg尿酸,研磨后加入2mL吐温80,加生理盐水至20mL,加热溶解。腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉大鼠,选右踝关节外侧后方为穿刺点,针口斜面朝前上方与胫骨成45°夹角刺入踝关节腔,以4.5号针头向关节腔一次性注入50μL尿酸溶液,以关节囊对侧膨起为注入标准,对照组大鼠关节腔注射同体积生理盐水。制备痛风性关节炎后各组大鼠灌胃给予相应药物,1次/d,连续给药5d,分别在第1、3、5d观察大鼠关节变化,第5d水合氯醛(350mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠,取右踝关节进行病理检查。按下列规则对关节炎症指数、关节功能障碍评分。

太阳城集团(1)炎症指数分级标准:0级,正常;1级,关节皮肤红斑,轻度肿胀,骨性标志可见;2级,关节明显红肿,骨性标志消失,但肿胀局限于关节部位;3级,关节以外肢体肿胀。

(2)关节功能障碍评分标准:0级,正常步态,双足均匀着地,计0分;1级,足着地减轻,足趾未展开,轻度跛行,计2分;2级,足屈起,趾背着地,明显跛行,计4分;3级,足完全离地,三足步态,计6分。

2.3数据处理

试验结果以表示,多组比较采用方差分析及LSD多组均数两两比较。P<0.05为有统计学差异。

2.4试验结果

太阳城集团2.4.1本发明药物组合物制剂对痛风大鼠关节病理变化的影响

太阳城集团病理组织学检查表明:对照组后足踝关节囊壁组织未见异常,关节滑膜无增生、无炎症细胞浸润,关节软骨无增生。模型组大鼠后足踝关节囊壁组织充血水肿,弥漫性中性粒细胞、单核细胞浸润,关节滑膜增厚、炎症细胞浸润,关节软骨增生。本发明药物组合物制剂组后足踝关节囊壁组织充血水肿减轻,弥漫性中性粒细胞、单核细胞稍有浸润,关节滑膜无增厚、炎症细胞稍有浸润,关节软骨无增生(实验结果见图1,表2,表3)。

太阳城集团2.4.2本发明药物组合物制剂对痛风大鼠炎症指数的影响

与对照组比较,模型组大鼠炎症指数显著增高(P<0.01);与模型组相比,本发明药物组合物制剂组大鼠炎症指数明显降低(P<0.05或P<0.01,表2)。

太阳城集团表2  本发明药物组合物制剂对痛风大鼠炎症指数的影响

注:与对照组比较,##P<0.01;与模型组相比:*P<0.05,**P<0.01

2.4.3本发明药物组合物制剂对痛风大鼠功能障碍评分的影响

太阳城集团与对照组比较,模型组大鼠功能障碍评分显著增高(P<0.01);与模型组相比,本发明药物组合物制剂组大鼠功能障碍评分明显降低(P<0.05或P<0.01,表3)。

表3  本发明药物组合物制剂对痛风大鼠功能障碍评分的影响

太阳城集团注:与对照组比较,##P<0.01;与模型组相比:*P<0.05,**P<0.01

太阳城集团3 试验结论:本发明药物组合物制剂具有抗痛风作用。

下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。

具体实施方式实施例1 本发明药物组合物胶囊剂

原料药组成:

太阳城集团(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香100g、丁香40g、肉豆蔻40g、豆蔻40g、草果30g、香旱芹40g、檀香80g、黑种草子40g、降香330g、荜茇30g、高良姜80g、肉桂50g、木香80g、藏木香80g,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油25ml,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶4g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,冷藏(-4~4℃)过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥。得挥发油包合物121g。

太阳城集团(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花100g、毛诃子(去核)100g、余甘子130g、诃子130g、乳香60g、决明子60g、黄葵子50g、短穗兔耳草150g,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇10重量倍,提取2h,第二次加乙醇8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏B。

(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取2次,第一次加水10重量倍,提取2h,第二次加水8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C

(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉,得混合细粉720g。

太阳城集团(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母100g、石灰华100g、金礞石30g、螃蟹50g、甘草膏40g、水牛角40g、人工麝香2g、人工牛黄2g,粉碎至细粉,得贵细药材细粉364g。

太阳城集团(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;取如意珍宝提取物与适量淀粉混匀,用80%乙醇制粒,干燥,装胶囊,每粒0.35g,即得。

太阳城集团实施例2 本发明药物组合物胶囊剂

原料药组成:

太阳城集团(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香100g、丁香40g、肉豆蔻40g、豆蔻40g、草果30g、香旱芹40g、檀香80g、黑种草子40g、降香330g、荜茇30g、高良姜80g、肉桂50g、木香80g、藏木香80g,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油23ml,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶4g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,冷藏(-4~4℃)过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥,得挥发油包合物112g。

(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花100g、毛诃子(去核)100g、余甘子130g、诃子130g、乳香60g、决明子60g、黄葵子50g、短穗兔耳草150g,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇10重量倍,提取2h,第二次加乙醇8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏B。

太阳城集团(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取2次,第一次加水10重量倍,提取2h,第二次加水8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C。

(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉,得混合细粉715g。

太阳城集团(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母100g、石灰华100g、金礞石30g、螃蟹50g、甘草膏40g、水牛角40g、人工麝香2g、人工牛黄2g,粉碎至细粉,得贵细药材细粉364g。

(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的辅料:淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁混匀,用80%乙醇制粒,干燥,装胶囊,每粒0.3g,即得。

实施例3 本发明药物组合物片剂

原料药组成:

(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香100g、丁香40g、肉豆蔻40g、豆蔻40g、草果30g、香旱芹40g、檀香80g、黑种草子40g、降香330g、荜茇30g、高良姜80g、肉桂50g、木香80g、藏木香80g,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油23ml,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.13的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶5g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,冷藏(-4~4℃)过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥。得挥发油包合物130g。

(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花100g、毛诃子(去核)100g、余甘子130g、诃子130g、乳香60g、决明子60g、黄葵子50g、短穗兔耳草150g,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇12重量倍,提取2h,第二次加乙醇10重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B浓缩至60℃条件下相对密度为1.13的流浸膏B。

(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取2次,第一次加水12重量倍,提取2h,第二次加水10重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C

(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉,得混合细粉750g。

太阳城集团(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母100g、石灰华100g、金礞石30g、螃蟹50g、甘草膏40g、水牛角40g、人工麝香2g、人工牛黄2g,粉碎至细粉,得贵细药材细粉364g。

(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的辅料:淀粉,微晶纤维素,硬脂酸镁,混匀,用80%乙醇制粒,干燥,压片,每片0.35g,包糖衣或薄膜衣,即得。

实施例4 本发明药物组合物颗粒剂

原料药组成:

(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香120g、丁香25g、肉豆蔻30g、豆蔻30g、草果20g、香旱芹30g、檀香55g、黑种草子40g、降香310g、荜茇25g、高良姜95g、肉桂60g、木香55g、藏木香80g,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油20ml,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶4g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,冷藏(-4~4℃)过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥。得挥发油包合物97g。

太阳城集团(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花110、毛诃子(去核)80g、余甘子110g、诃子110g、乳香30g、决明子75g、黄葵子40g、短穗兔耳草125g,红花100g、毛诃子(去核)100g、余甘子130g、诃子130g、乳香60g、决明子60g、黄葵子50g、短穗兔耳草150g,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇12重量倍,提取2h,第二次加乙醇10重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B浓缩至60℃条件下相对密度为1.13的流浸膏B。

(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取2次,第一次加水12重量倍,提取2h,第二次加水10重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C

太阳城集团(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉,得混合细粉660g。

(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母80g、石灰华100g、金礞石20g、螃蟹75g、甘草膏55g、水牛角25g、人工麝香5g、人工牛黄4g,粉碎至细粉,得贵细药材细粉364g。

(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;将如意珍宝提取物,糊精,混匀,用80%乙醇制粒,干燥,即得颗粒剂。

太阳城集团实施例5 本发明药物组合物口服液制剂

原料药组成:

太阳城集团(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香120g、丁香25g、肉豆蔻30g、豆蔻30g、草果20g、香旱芹30g、檀香55g、黑种草子40g、降香310g、荜茇25g、高良姜95g、肉桂60g、木香55g、藏木香80g,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油21ml,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶4g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,冷藏(-4~4℃)过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥。得挥发油包合物101g。

(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣A,按上述原料药比例加入红花110、毛诃子(去核)80g、余甘子110g、诃子110g、乳香30g、决明子75g、黄葵子40g、短穗兔耳草125g,红花100g、毛诃子(去核)100g、余甘子130g、诃子130g、乳香60g、决明子60g、黄葵子50g、短穗兔耳草150g,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇10重量倍,提取2h,第二次加乙醇8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B浓缩至60℃条件下相对密度为

太阳城集团1.12的流浸膏B。

太阳城集团(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣B,加水回流提取2次,第一次加水12重量倍,提取2h,第二次加水10重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C。

(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉,得混合细粉670g。

(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母80g、石灰华100g、金礞石20g、螃蟹75g、甘草膏55g、水牛角25g、人工麝香5g、人工牛黄4g,粉碎至细粉,得贵细药材细粉364g。

太阳城集团(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;取如意珍宝提取物,加入常规药学辅料苯甲酸钠或山梨酸,阿斯巴甜,加蒸馏水适量,煮沸使溶解,滤过,放冷,加入蒸馏水至1000ml,搅匀,灭菌,灌装,即得。

实施例6 本发明药物组合物其他剂型

原料药组成:

(1)挥发油提取及包合:按上述原料药比例取沉香、丁香、肉豆蔻、豆蔻、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、高良姜、肉桂、木香、藏木香,加水6重量倍,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取4h,收集挥发油,得挥发油,药液滤过,得药液A和药渣A,药液A浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏A;挥发油用β环糊精包合,工艺如下:取挥发油,按挥发油∶β环糊精=1ml∶4g比例,搅拌条件下,将挥发油加入重量体积份数比4%的β环糊精水溶液中,温度50℃,搅拌4h,冷藏(-4~4℃)过夜,抽滤,沉淀50℃真空干燥。得挥发油包合物。

(2)乙醇提取:上述(1)提取挥发油后的药渣,按上述原料药比例加入红花、毛诃子(去核)、余甘子、诃子、乳香、决明子、黄葵子、短穗兔耳草,加乙醇回流提取2次,第一次加乙醇10重量倍,提取2h,第二次加乙醇8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液B和药渣B,药液B浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏B。

(3)水提取:上述(2)乙醇提取后的药渣,加水回流提取2次,第一次加水10重量倍,提取2h,第二次加水8重量倍,提取2h,滤过,合并药液得药液C,药液C减压浓缩,浓缩至60℃条件下相对密度为1.12的流浸膏C。

(4)流浸膏干燥:流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并,干燥,粉碎至细粉。

太阳城集团(5)药材细粉粉碎:按上述原料药比例取珍珠母、石灰华、金礞石、螃蟹、甘草膏、水牛角、人工麝香、牛黄,共8味药材,粉碎至细粉,得贵细药材细粉。

(6)制剂成型:将上述挥发油包合物,流浸膏A与流浸膏B及流浸膏C合并干燥所得细粉,以及贵细药材细粉混匀,得如意珍宝提取物;按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型。如散剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、颗粒剂、滴丸、微丸、缓释制剂中的任意一种。

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