太阳城集团

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一种治疗心脑血管疾病的人参和丹参复方制剂.pdf

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一种 治疗 脑血管 疾病 人参 丹参 复方 制剂
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN200410089522.X

申请日:

20041214

公开号:

CN1660285A

公开日:

20050831

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K35/78,A61K9/08,A61K9/14,A61K9/20,A61K9/22,A61K9/48,A61P9/10,A61P9/04,A61P9/06 主分类号: A61K35/78,A61K9/08,A61K9/14,A61K9/20,A61K9/22,A61K9/48,A61P9/10,A61P9/04,A61P9/06
申请人: 李捍雄
发明人: 李捍雄
地址: 518026广东省深圳市福田区田面村城市绿洲花园5幢15B
优先权: CN200410089522A
专利代理机构: 上海正旦专利代理有限公司 代理人: 陆飞;盛志范
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法律状态
申请(专利)号:

CN200410089522.X

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明为一种治疗心脑血管疾病的中药复方制剂和其有效部位的复方制剂。该复方制剂由人参和丹参两味药材,或者由从人参中提取的人参总皂苷或人参茎叶中提取得到的人参茎叶总皂苷与从丹参中提取的总丹参酚酸按一定的配比组合制成。本发明的复方药物可制成各种制剂,用于治疗脑梗塞、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、心衰、心律失常等,安全、有效、稳定、可控、方便。

权利要求书

1、一种治疗心脑血管疾病的中药组合物,其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药组成:人参             0.1~150份丹参             1份或者是由人参丹参的有效部位以下述重量份组成:人参总皂苷       0.1-15份,总丹参酚酸       1份。2、根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物,其特征在于由人参和丹参的有效部位组份的重量配比为:人参总皂苷       1-7份,总丹参酚酸       1份。3、根据权利要求1或2所述的中药复方制剂,其特征在于加入相应辅料,制成注射剂、输液、粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片、滴丸、冲剂、微粒剂。4、一种如权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗脑梗塞、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、心衰、心律失常等心脑血管疾病药物中的应用。

说明书



技术领域

太阳城集团本发明属医药技术领域,具体涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂,具体说是由中 药人参和丹参两味药材,或从人参、丹参中提取的有效部位或有效成分按照一定的配比制 成组合物。

背景技术

丹参是一味传统的活血化瘀的中药,大量的研究表明,丹参的有效成分为总丹参酚酸, 其中丹酚酸B镁盐的作用最强,而传统的水提法并不能得到含丹酚酸B较多的总丹参酚酸。

太阳城集团人参是一味传统中药,其作用广泛,人参中所含的人参总皂苷具有较好的心脑血管作 用,从人参茎叶中提取得到的人参茎叶总皂苷具有相似的作用。

中风、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病严重威胁人类的生命和健康,我国13亿人口 中,心脑血管疾病患者已超过了4000万。而冠心病已成为我国3大病死原因之一,所以 进行治疗药物的研究非常必要,也是国内外研究的热点。中医认为气滞血瘀是心脑血管病 发病的一个主要原因,以人参、丹参组成的中药复方用于气滞血瘀心脑血管病,疗效显著。 但传统的中药复方存在着成分不清、机理不明、质量难控、疗效不稳的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由中药人参、丹参两味药材或者从二者中提取得到的有效 部位或有效成分组成的药物组合物。并提供该中药复方制剂的制备方法。

太阳城集团本发明的中药组合物,该组合物是由下述重量份的原料药组成:

太阳城集团人参                         0.1~150份

丹参                         1份

或者是由人参和丹参的有效部位以下述重量份组成:

人参总皂苷                   0.1-15份,

总丹参酚酸                   1份。

太阳城集团有效部位组份的重量配比优选为:

太阳城集团人参总皂苷                   1-7份,

总丹参酚酸                   1份

人参总皂苷为从人参中提取得到的有效部位。

太阳城集团本发明提出的中药复方制剂,可以由二味药材直接粉碎入药或者经常规方法提取制 得。

太阳城集团上述中药组合物所治的心脑血管疾病包括:脑梗塞、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌 缺血、心肌梗死、心衰、心律失常等。

将上述2种组份按配比再配上相应的各种辅剂,即可制得各种复方制剂。

所述制剂可以是注射剂、输液、粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片、滴丸、冲剂、微粒 剂等。

太阳城集团所述辅助为各种制剂的常规辅料。

太阳城集团本发明中,总丹参酚酸的提取纯化工具体步骤如下:

丹参酚酸性质不稳定,遇酸、碱、热等剧烈条件会发生降解,故采用条件温和、效率 高的渗漉法。以丹酚酸B镁盐的得率及其纯度为指标,对影响丹参酚酸得率的主要因素: 所用丙酮浓度、量、渗漉前浸泡太阳城集团按三因素三水平进行L9(33)正交试验。试验结果 表明,丙酮浓度在50~70%之间较好,溶剂使用量为丹参重量10倍以上(一般为10-15倍), 浸泡太阳城集团影响不大,一般在20分钟以上。

将丙酮渗漉提取液,浓缩到原体积的1/8-1/15左右后,至无丙酮味,加少量水稀释 后,按比吸附量1∶1(树脂量与药材量)通过大孔树脂柱,先以去离子蒸馏水洗脱,再以 10倍以上(一般为10-15倍)柱体积的20-40%乙醇溶液洗脱,收集洗脱液,即得丹酚酸成分。 再以高浓度乙醇液洗去脂溶性杂质,再进行下一轮纯化。

太阳城集团丹酚酸成分对热不稳定,故采用冰冻干燥法进行浓缩干燥。于低温(一般为室温至50 ℃)减压浓缩除去乙醇,继续浓缩至原体积的1/8-1/15左右,以0.15-0.8μm微孔滤膜过滤, 浓缩液按照常规冻干工艺:-35℃-50℃预冻3-4小时,逐渐程序升温,升温至20-25℃保 温2-3小时,最终得黄色疏松结晶性粉末。其中,含丹酚酸B镁盐达30%以上。

人参总皂苷和总丹参酚酸组合物的药效学试验:

(一)对犬心肌梗塞模型的治疗作用

为了考察不同配比的人参总皂苷和总丹参酚酸的药效,找到最佳疗效的组方,设计不 同试验,观察人参总皂苷和总丹参酚酸对犬冠状动脉结扎造成心肌梗塞模型的治疗作用。 实验选择的配比(总丹参酚酸/人参总皂苷)为10/0、1/1、1/3、1/7、1/10、1/15、0/10,其 给药剂量总的均为2mg/kg;另加阴性对照生理盐水组、阳性对照恬尔心组,共9组。

试验按有关文献报告的方法进行。分别在给药后30min、60min、90min、120min、 180min记录心外膜电图的变化。心外膜电图观察指标:以ST段升高2mV以上的导联数 (NST)和ST段升高值的总和(∑ST)为指标观察给药前后的变化,并计算心肌缺血程 度(∑ST)和范围(NST)。以用药后不同太阳城集团实测值与用药前进行比较,以用药后不同 太阳城集团变化百分率(用药前为100%)进行组间比较。

太阳城集团每组动物数为5条,给总丹参酚酸/人参总皂苷2mg/kg(临用前用生理盐水新鲜配制), 阳性对照药剂量为0.5mg/kg,阴性对照组给1ml/kg的生理盐水,三者均静脉注射单次给药。 观察犬心外膜电图,观察太阳城集团为给药后0~3小时。

实验结果如下:

太阳城集团1、对心肌缺血程度(心外膜电图∑ST)的影响:冠脉结扎后,心外膜电图ST段总和 (∑ST)明显升高。生理盐水组120min时∑ST升高达26.5±12.1%;总丹参酚酸和人参 总皂苷静脉给药后均能减轻心肌缺血程度,其中1/1、1/3、1/7及阳性对照组∑ST显著下 降(P<0.01),并有一定的剂量关系。作用从给药持续至180min,各太阳城集团点与生理盐水组 比较均有显著差异(P<0.01)。实验结果见表1。

太阳城集团实验结果表明,总丹参酚酸和人参总皂苷静脉给药对犬冠脉结扎引起的急性心肌缺血 程度有显著的治疗作用,且该作用与药物配比有关。

给药前后变化的统计检验用各组不同太阳城集团点变化值与生理盐水组同一太阳城集团点变化值 作组间方差分析检验。

2、对心肌缺血范围(心外膜电图N-ST)的影响:总丹参酚酸和人参总皂苷能缩小 心肌缺血范围,降低N-ST值,作用可持续180min。其中1/1、1/3、1/7组及阳性对照组 与生理盐水组同太阳城集团点比较,有显著差异(P<0.05)或极显著差异(P<0.01),1/10组仅在 60min时差异显著(P<0.05)。实验结果见表2。

实验结果表明,总丹参酚酸和人参总皂苷静脉注射能显著降低心肌缺血范围,且该作 用与药物配比有关。

3、对心肌梗塞范围的定量组织学检测的影响:用定量组织学检测心肌梗塞范围即用 N-BT染色显示总丹参酚酸和人参总皂苷对心肌梗塞范围的影响与心外膜电图测定的结 果一致。总丹参酚酸和人参总皂苷静脉注射均能减少心肌梗塞范围。其中1/1、1/3、1/7 组及阳性对照组与生理盐水组比较,有显著差异(P<0.05)或极显著差异(P<0.01),1/10 组仅对“梗塞区/全心”差异显著(P<0.05)。实验结果见表3。

实验结果表明,总丹参酚酸和人参总皂苷静脉给药对犬冠脉结扎引起的心肌梗塞范围 有显著的改善作用,且该作用与药物配比有关。实验结果证明,总丹参酚酸和人参总皂苷 静脉注射能显著降低冠脉结扎犬的心肌缺血的程度,缩小心肌缺血范围,定量组织学检测 与心外膜电图测定的结果一致,与生理盐水对照组比较,梗塞区显著缩小,证明总丹参酚 酸和人参总皂苷静脉注射对犬冠状动脉结扎引起的心肌梗塞有明显的治疗作用。实验结果 还证明,总丹参酚酸和人参总皂苷的配比对药效有影响,从实验结果分析,总丹参酚酸和 人参总皂苷的最佳配比应为1/1~1/7。

(二)对大鼠脑缺血再灌注损伤的治疗作用

为了考察不同配比的人参总皂苷和总丹参酚酸的药效,找到最佳疗效的组方,设计不 同试验,观察人参总皂苷和总丹参酚酸对尼龙线栓塞大鼠大脑中动脉制备大鼠局灶性脑缺 血再灌注模型的治疗作用。实验选择的配比(总丹参酚酸/人参总皂苷)为10/0、1/1、1/3、 1/7、1/10、1/15、0/10,其给药剂量总的均为2mg/kg;另加阴性对照生理盐水组、阳性对 照己酮可可碱注射液组,共9组。

将大鼠用10%水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉,颈正中切口,分离、结扎右侧颈总动 脉近心端、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉,沿颈内动脉向下分离翼颚动脉, 根部结扎该分枝。在颈内动脉近端备线,远端放置动脉夹,颈总动脉分叉处切口,插入直 径为0.22mm尼龙线,其深度为17~20mm,栓线进入颈内动脉,入颅至大脑前动脉,阻 断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹,扎紧备线,外留1cm长线头,缝合皮肤。缺血 0.5小时后尾静脉注射给药或尾静脉注射给溶剂对照生理盐水。继续缺血1.5小时后再灌注, 勿需再次麻醉和切开皮肤,轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切 口处,血流再通。假手术组除不插线外,其余步骤同上。存活鼠再灌注24后,观察大鼠 行为变化,进行行为评分。参考Zea Longa的5分制评分标准:0分,正常,无神经损伤 症状;1分,不能完全伸展对侧前爪;2分,向外侧转圈;3分,向对侧倾倒;4分,不能 自发行走,意识丧失。一部分(每组10只)分别称左右脑半球湿重,置160℃烤箱内24 小时后称干重,按以下公式计算脑组织含水量:脑组织含水量(%)=(湿重-干重)/湿重 ×100%;一部分(每组10只)快速断头取鼠大脑,切下厚约2mm冠状脑片,立刻置于 2%TTC溶液中,37℃孵育30分钟。梗塞区呈现白色,非梗塞区呈现红色。数码相机拍 摄记录,用Medbrain 2.0软件(南京美易科技公司)测定全脑片总体积及梗塞区体积,并 计算梗塞区占整个脑组织的百分比(%);另一部分(每组5只)作组织形态学观察:脑组 织经固定后,冠状切取大脑,常规脱水,石蜡包埋制片,HE染色,光镜检验。

1、对大鼠行为的影响

假手术组大鼠均无异常症状,行为评分为0;大鼠局灶性脑缺血2h再灌注24h损伤 模型组(脑缺血0.5h尾静脉注射溶剂),出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对 侧倾倒的神经损伤症状,行为评分为1.8±0.79。脑缺血0.5h后尾静脉注射总丹参酚酸和 人参总皂苷药液1/1、1/3、1/7剂量组均可显著降低行为评分,分别为0.8±0.68、0.7± 0.32、0.5±0.29,同模型对照组比较有显著性差异(P<0.05,P<0.01,P<0.01)。阳性对照 己酮可可碱注射液组行为评分为0.80±0.79,显著低于模型对照组(P<0.01)。

太阳城集团2、对脑梗塞体积的影响

太阳城集团假手术组脑组织无梗塞,模型对照组缺血侧脑组织有梗塞现象,梗塞区占整个脑组织 的百分比为28.7±3.03%,1/1、1/3、1/7、1/10四个剂量组和阳性对照己酮可可碱注射液组 均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积,与模型对照组相比差异非常显著(P<0.01),分别降 低了34.2%,53.0%,71.5%,46.3%及65.2%。实验结果见表5。

药效学试验结果表明:总丹参酚酸和人参总皂苷的最佳配比为1/1~1/7。

具体实施方式

实施例1:

精密称取总丹参酚酸2g,人参总皂苷2g混合后加适量注射用水溶解,再加入8g甘露 醇,溶解后过0.15μm的微孔滤膜,滤液分装后冻干,即得注射用冻干粉。

实施例2:

精密称取总丹参酚酸1g,加适量注射用水溶解;精密称取人参总皂苷7g,加适量注 射用水溶解。合并两部分溶液,按常规方法制备成1000ml药液,过滤,精滤,灌封,灭 菌,检验,得20ml/支注射剂共50支。

实施例3:

取丹参药材1kg,粉碎,干燥,过100目筛;取人参药材0.2kg,粉碎,干燥,过60 目筛。将二药材粉末混合均匀,装入胶囊壳中,制成5000粒胶囊。

太阳城集团表1 犬冠脉结扎对心外膜电图ST段总和(∑ST)的影响(mV, x±SD,n=5)   组别   剂量   指标     0min     30min     60min     90min     120min     180min   生理盐水              恬尔心              10/0              1/1              1/3              1/7              1/10                1/15              0/10             1ml/kg             0.5mg/kg             2mg/kg             2mg/kg             2mg/kg             2mg/kg               2mg/kg             2mg/kg             2mg/kg              x±SD   变化%   x±SD   变化%   x±SD   变化%   x±SD   变化%   x±SD   变化%   x±SD   变化%   x±SD   变化%   x±SD   变化%   x±SD   变化%   332.8±120.5       278.9±124.6       317.6±103.0       272..5±67.7       351.6±151.41       266.2±128.8       349.4±113.1       351.0±127.1       311.5±149.0         366.0±133.2     10.6±6.0     180.0±134.0     -42.4±21.3***    289.9±107.4     2.9±2.2     194.2±98.4     -48.0±18.2***    230.0±96.1     -25.3±16.4***    151.8±104.0     -45.9±18.1***    318.9±118.4     12.9±5.2     303.0±104.7     22.6±12.0     282.9±85.3     17.9±8.9     411.9±178.5     22.2±12.4     177.4±140.7     -43.8±21.1***    246.7±110.2     8.0±5.6     208.4±122.4     -43.7±26.9***    229.8±104.4     -29.2±10.5***    158.0±84.7     -48.5±21.7***    261.8±121.4     18.0±5.6     294.9±148.6     18.6±12.5     294.1±125.0     24.6±11.7     412.0±185.0     21.8±15.0     176.6±155.0     -45.0±24.0***    294.0±83.1     16.8±10.0     210.4±103.4     -44.3±30.1***    245.5±117.6     -31.1±11.6***    150.7±83.4     -51.4±25.4***    323.1±92.1     21.8±11.0     282.2±115.4     20.3±11.2     300.2±87.9     21.0±12.2     422.8±172.3     26.5±12.1     177.5±135.9     -42.7±18.5***    261.2±77.9     9.2±6.7     216.1±98.4     -40.7±21.9***    226.5±97.7     -32.4±12.3***    180.7±93.3     -45.9±20.2***    287.2±85.9     19.2±6.7     260.9±80.9     26.9±13.5     325.4±108.5     13.9±8.7     398.4±140.1     23.0±20.6     204.3±146.8     -33.0±24.0***    243.6±92.1     11.1±7.5     223.6±108.0     -39.7±18.9***    208.9±84.6     -35.6±14.6***    160.7±107.9     -49.6±21.7***    267.6±101.0     17.1±5.5     318.6±138.3     27.3±15.5     238.7±71.1     13.1±7.5

与生理盐水组比较:**P<0.05,***P<0.01

表2 犬冠脉结扎对心肌梗塞范围(N-ST)的影响(点, x±SD,n=5)     组别 剂量    0min      30min    60min    90min    120min   180min     生理盐水                  恬尔心                  10/0                  1/1                  1/3                    1/7                  1/10                  1/15                  0/10              1ml/kg 变化% 0.5mg/kg 变化% 2mg/kg 变化% 2mg/kg 变化% 2mg/kg 变化% 2mg/kg 变化% 2mg/kg 变化% 2mg/kg 变化% 2mg/kg 变化%  28.4±1.3               26.6±2.1               26.6±3.7               26.7±1.5               26.8±2.1               28.1±1.6               28.6±2.6               26.8±1.9               28.0±4.7                  28.6±2.1     0.6±3.0     18.8±5.0     -29.9±13.8***    22.4±3.2     -15.0±12.7     21.8±7.1     -26.1±10.0***    18.0±5.7     -22.6±11.7***    17.8±3.6     -26.9±9.9***    22.9±5.6     -12.0±10.7     25.9±7.6     -7.2±11.0     23.4±4.2     -14.0±11.7   28.6±1.7   0.7±2.9   18.0±3.7   -32.3±13.2***  23.2±3.1   -12.2±10.7   23.0±7.1   -21.6±9.4***  17.8±6.1   -23.5±9.8***  16.6±3.8   -28.6±13.5***  25.7±7.4   -13.2±5.9**  26.7±6.4   -10.0±13.7   24.2±4.1   -11.2±9.7   28.4±1.1   0.2±7.4   17.6±4.9   -34.0±17.3***  23.6±2.3   -10.2±12.4   25.2±5.8   -13.2±9.0**  17.8±5.4   -23.7±16.8***  17.8±5.8   -27.9±15.6***  26.2±7.8   -8.1±10.0   24.2±9.8   -8.3±10.1   24.6±3.3   -9.2±8.4   28.4±1.5   0.2±8.1   17.4±3.8   -34.8±12.5***  22.4±2.6   -14.5±14.9   22.0±7.0   -25.4±9.9***  13.6±3.2   -27.7±8.0***  17.6±3.6   -28.0±10.2***  26.6±9.0   -7.5±10.9   26.6±8.0   -8.2±14.0   23.4±3.6   -13.5±13.9  27.8±1.5  -1.8±10.0  17.2±5.4  -35.4±19.4*** 23.2±2.2  -11.9±9.7  22.8±5.2  -22.0±13.5*** 12.8±5.3  -30.7±7.7*** 16.6±4.0  -29.5±9.1*** 24.6±8.9  -10.9±13.0  27.6±6.9  -1.4±6.5  24.2±3.2  -10.9±8.7

太阳城集团与生理盐水组比较:**P<0.05,***P<0.01

太阳城集团表3 犬冠脉结扎后的心肌梗塞范围( x±SD,n=5)     组别 剂量   梗塞区/全心(%)   梗塞区/左心室(%)     生理盐水     恬尔心     10/0     1/1     1/3     1/7     1/10     1/15     0/10 1ml/kg 0.5mg/kg 2mgg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg     13.7±2.1     6.7±1.5***    10.2±4.6     11.3±2.1**    9.8±2.3**    7.1±1.8***    11.2±2.3**    11.2±5.2     12.0±4.8     22.8±3.5     10.9±2.0***    16.3±8.1     15.0±2.3**    11.6±4.8**    9.5±2.8***    18.0±8.2     16.9±7.5     18.8±7.9

太阳城集团表4 对大鼠脑缺血2h再灌注24h的神经病学评分的影响( x±SD)     组别   剂量(mg/kg)  动物数(只)   行为评分   假手术组   模型对照组   10/0   1/1   1/3   1/7   1/10   1/15   0/10   己酮可可碱     --     --     2     2     2     2     2     2     2     2     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10   0.0±0.00   1.8±0.79   1.5±0.87   0.8±0.68*  0.7±0.32**  0.5±0.29**  1.5±0.90   1.3±0.81   1.5±0.92   0.8±0.79**

太阳城集团与模型对照组比较*P<0.05,**P<0.01,

太阳城集团表5 对大鼠脑缺血再灌注的脑梗塞体积的影响(%, x±SD)     组别   剂量(mg/kg)  动物数(n)  梗塞体积百分比(%)     假手术组     模型对照组     10/0     1/1     1/3     1/7     1/10     1/15     己酮可可碱     --     --     2     2     2     2     2     2     2     10     10     10     10     10     10     10     10     10     0     28.7±3.03     24.5±0.84     18.9±0.69*    13.5±0.39**    8.17±0.52**    15.4±0.47**    23.0±1.23     10.0±6.32**

太阳城集团与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01,

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