太阳城集团

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化学激活物中介的疾病的结合治疗.pdf

关 键 词:
化学 激活 中介 疾病 结合 治疗
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摘要
申请专利号:

CN03810618.3

申请日:

20030317

公开号:

CN1652779A

公开日:

20050810

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/422,A61K31/4402,A61K31/381,A61P1/00,A61P3/00,A61P7/00,A61P9/00,A61P11/00,A61P17/00,A61P19/00,A61P19/10,A61P25/00,A61P27/00,A61P29/00,A61P35/00 主分类号: A61K31/422,A61K31/4402,A61K31/381,A61P1/00,A61P3/00,A61P7/00,A61P9/00,A61P11/00,A61P17/00,A61P19/00,A61P19/10,A61P25/00,A61P27/00,A61P29/00,A61P35/00
申请人: 先灵公司
发明人: A·G·塔弗拉斯,M·比拉,D·伦戴尔,W·克洛伊特纳,J·杰克威,J·S·范恩,L·A·博贝尔,J·曹,P·比于,Y·于
地址: 美国新泽西州
优先权: 60/365,314
专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 张元忠;王景朝
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法律状态
申请(专利)号:

CN03810618.3

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明是公开了一种治疗化学激活物中介疾病的方法。该方法包括投药与其他医药化合物并用的下式的CXC-化学激活物受体拮抗剂,或其医药接受性盐或其溶剂化物,该化学激活物中介的疾病包括急性或慢性发炎疾病、牛皮癣、囊胞性纤维症、气喘及癌症。本发明还公开了上式(I)的新颖化合物。

权利要求书

1.一种或多种式(I)化合物或其医药接受性盐或溶剂化物的用途:其是用于制造一种或多种治疗CXC化学激活物中介疾病的医药,其中的治疗包括对病患投予(a)一种或多种该医药;以及(b)一种或多种用于治疗化学激活中介疾病的药物或药剂;其中该式(I)化合物为:(1)A选自以下:和和其中上述A基的环以1至6个各独立选自R基组成的群组的取代基取代;和其中以上该A基的环的一或二个以1至6个各独立选自R基组成的群组的取代基取代;和其中以上该A基的苯基环以1至3个各独立选自R基组成的群组的取代基取代;及和B选自下列组成的群组和n为0至6;p为1至5;X为O、NH、或S;Z为1至3;R是选自由下列组成的群组:氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SONRR、-NHC(O)R、-NHSONRR、-NHSOR、-NRR、-C(O)NRR、-C(O)NHOR、-C(O)NROH、-S(O)OH、-OC(O)R、未经取代的杂环酸官能基、及经取代的杂环酸官能基;其中该经取代的杂环酸官能基上有1至6个取代基,且各取代基均独立选自下列组成的群组:R基;各R及R独立选自下列组成的群组:氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、-OH、-CF、-OCF、-NO、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NRR、-SONRR、-SOR、-C(O)NROR、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、和其中该经取代芳基上具有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组:R基;且其中该经取代的杂芳基上有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组:R基;各R及R为相同或不同,且是独立选自由下列组成的群组:氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF、-OCF、-NO、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-SONRR、-C(O)NROR、氰基、未经取代或经取代的芳基,及未经取代或经取代的杂芳基、其中该经取代芳基上具有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组:R基;且其中该经取代的杂芳基上有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组:R基;各R及R独立选自下列组成的群组:H、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的芳烷基、未经取代或经取代的杂芳烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的环烷基烷基、-COR、-CONRR、炔基、烯基及环烯基;且其中该经取代的R及R基上具有一或多个(例如1至6个)取代基,其中各取代基独立选自下列组成的群组:a)卤素,b)-CF,c)-COR,d)-OR,e)-NRR,f)-NO,g)-CN,h)-SOOR,i)-Si(烷基),其中各烷基是独立选择,j)-Si(芳基),其中各芳基是独立选择,k)-(R)RSi,其中各R是独立选择,l)-COR,m)-C(O)NRR,n)-SONRR,o)-SOR,p)-OC(O)R,q)-OC(O)NRR,r)-NRC(O)R,及s)-NRCOR,氟烷基为以卤素取代的烷基的非限制用实例);R选自下列组成的群组:氢、烷基、环烷基及环烷基烷基;各R是独立选自由下列组成的群组:a)-R,b)卤素,c)-CF,d)-COR,e)-OR,f)-NRR,g)-NO,h)-CN,i)-SOR,j)-SONRR,k)-NRCOR,l)-CONRR,m)-NRCOR,n)-COR,o)p)以一或多个-OH基取代的烷基,q)以一或多个-NRR基取代的烷基,及r)-N(R)SOR;各R及R独立选自R组成的群组,(例如氢及烷基(例如C烷基,如甲基)、卤素、-CF、-OCF、-NRR、-NRC(O)NRR、-OH、-C(O)OR、-SH、-SONRR、-SOR、-NHC(O)R、-NHSONRR、-NHSOR、-C(O)NRR、-C(O)NROR、-OC(O)R及氰基;R选自下列组成的群组:氢、-C(O)OR、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的芳基烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的环烷基烷基、及未经取代或经取代的杂芳基烷基;其中经取代R基上有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组:R基;各R及R独立选自下列组成的群组:H、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的芳基烷基、未经取代或经取代的杂芳基烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的环烷基烷基、未经取代或经取代的杂环、未经取代或经取代的氟烷基、未经取代或经取代的杂环烷基烷基(其中“杂环烷基”意指杂环);其中该经取代的R及R基上有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组:烷基、-CF、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R)、-C(O)OR、-C(O)NRR、-S(O)NRR、-C(O)R、-SOR,其条件为R不为H、卤素及-NHC(O)NRR,或R及R与其在-C(O)NRR及-SONRR中所连接的氮形成未经取代或经取代的饱和杂环(优选为3至7员杂环),该环可视情况含一个额外选自O、S及NR的杂原子;其中经取代的环化R及R基上有1至3个取代基(即,R及R与其所连接的氮一起时形成的环上有1至3个取代基),且各取代基独立选自下列组成的群组:烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、胺基、-C(O)OR、-C(O)NRR、-SONRR、-C(O)R、-SOR、其条件为R不为H、-NHC(O)NRR、-NHC(O)OR、卤素及杂环烯基;各R及R独立选自下列组成的群组:H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基及杂芳基;R选自下列组成的群组:-SO烷基、-SO芳基、-SO环烷基及-SO杂芳基;R选自下列组成的群组:H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R、-SOR及-C(O)NRR,各R及R独立选自下列组成的群组:烷基、芳基及杂芳基;R选自下列组成的群组:烷基、环烷基、-CN、-NO或-SOR,其条件为R不为H;各R独立选自下列组成的群组:未经取代的烷基、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基及未经取代或经取代的环烷基;其中该经取代R基上有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组:烷基、卤素及-CF;各R独立选自下列组成的群组:H、烷基及环烷基;g为1或2;且t为0、1或2。2.如权利要求1的用途,其中B选自下列组成的群组:且该B的R选自下列组成的群组:-C(O)NRR,和且所有其他取代基均如权利要求1中的定义。3.如权利要求1的用途,其中取代基A为其中的呋喃环为未经取代或经取代。4.如权利要求1的用途,其中B为:R为-OH,且R及R独立选自H及烷基。5.如权利要求3的用途,其中的B为:R为-OH,且R及R独立选自H及烷基。6.如权利要求1的用途,其中B选自下列组成的群组:和7.如权利要求6的用途,其中的B为:8.如权利要求1的用途,其中A选自下列组成的群组:和9.如权利要求8的用途,其中A选自下列组成的群组:和10.如权利要求9的用途,其中A为11.如权利要求1的用途,其中该式(I)化合物选自下列组成的群组:和12.如权利要求1的用途,其中该式(I)化合物选自下列组成的群组:和13.如权利要求1的用途,其中该式(I)化合物选自下列组成的群组:和14.如权利要求13的用途,其中该化合物为钙或钠盐。15.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。16.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。17.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。18.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。19.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。20.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。21.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。22.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。23.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。24.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。25.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。26.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。27.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。28.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。29.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。30.如权利要求25的用途,其中该化合物为钙或钠盐。31.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。32.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。33.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。34.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。35.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。36.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。37.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。38.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。39.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。40.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。41.如权利要求1的用途,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。42.如权利要求1的用途,其中与该式(I)化合物并用的该药物、药剂或疗法选自下列组成的群组:(a)疾病改善的治风湿症药物;(b)非类固醇消炎药;(c)COX-2选择性抑制剂;(d)COX-1抑制剂;(e)抑制免疫例剂;(f)类固醇;(g)生物反应改质剂,及(h)治疗化学激活物中介的疾病所用的其他消炎药或疗法。43.如权利要求42的用途,其中该疾病改善的治风湿症药物选自下列组成的群组:甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、卢芙诺迈德、青霉胺、金盐、麦考酚酸盐、莫非提、环磷酰胺等。44.如权利要求42的用途,其中该非类固醇消炎药选自下列组成的群组:吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、引多美莎新、布洛芬等。45.如权利要求42的用途,其中该COX-2选择性抑制剂选自下列组成的群组:罗费析及塞理克析。46.如权利要求42的用途,其中该COX-1抑制剂为吡罗昔康。47.如权利要求42的用途,其中该免疫抑制剂选自下列组成的群组:甲氨蝶呤、环普林、理伏亚酰胺、塔可理目、雷帕霉素(rapamycin)或柳氮磺吡啶。48.如权利要求42的用途,其中该类固醇选自下列组成的群组:倍他米松、泼尼松、可的松、及地塞米松。49.如权利要求42的用途,其中该生物反应改质剂选自下列组成的群组:THF拮抗剂、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10及抗粘合分子。50.如权利要求42的用途,其中该消炎剂或治疗剂选自下列组成的群组:p38酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、化学激活物受体拮抗剂、沙利度胺、介白素抑制剂及前-消炎细胞素制造的小分子抑制剂。51.如权利要求1的用途,其中化学激活物中介的疾病选自下列组成的群组:牛皮癣、遗传过敏性皮肤炎、气喘、COPD、成年人呼吸疾病、关节炎、肠炎、Crohn′s症、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒性休克、革兰阴性败毒症、中毒休克并发症、中风、心脏及肾脏弹性受损、丝球体性肾炎、血栓形成、阿兹海默症、移植对主体的反应、移植排斥、疟疾、急性呼吸不顺并发症、延迟型过敏反应、动脉硬化、大脑及心脏局部炔血、骨关节炎、多发性硬化、休眠、血管生成、骨质疏松、齿龃炎、呼吸病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV(例如,AIDS)、因病毒产生的Kaposi′s内瘤、脑膜炎、芸苞性纤维症、前期过劳、咳嗽、搔痒症、多重器官功能不良、外伤、紧张、扭伤、挫伤、牛皮癣关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、外伤脑部受损、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、手术后伤口、肺炎空洞、过敏症、结晶体引发的关节炎、急性及慢性胰脏炎、急性酒精肝炎、坏死性小结肠炎、慢性鼻窦炎、血管视觉疾病、眼睛发炎、早期视网膜病、糖尿病视网膜病、湿式优选及角膜新血管化的斑点退化、多肌炎、脉管炎、粉刺、胃及十二指肠溃疡、腹腔疾病、食道炎、舌炎、空气流阻塞、空气道过度反应、支气管扩张、细支气管炎、细支气管炎去除、慢性支气管炎、汽车肺病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、胀气、血氧过少、氧过多引发的发炎、外科肺脏体积降低、肺部纤维化、肺部过度紧张、右心室肥大、因连续非卧床腹膜洗肾(CAPD)造成的腹膜炎、粒性细胞病源族、肉状瘤病、小空气道疾病、狼疮、残疾治疗、牙周病、移植排斥受损、及过早移植。52.如权利要求1的用途,其中该化学激活物中介的疾病为呼吸疾病,且该一种或多种药物、药剂或疗法选自下列组成的群组:糖皮质激素、5-脂氧酶抑制剂、β-2肾上腺素受体促效剂、毒蕈碱M1拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2促效剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱胺酸白血球三烯拮抗剂、支气管扩张剂、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组织胺H1拮抗剂、组织胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺甘A2激动剂、NK1及NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、罗西色汀(nociceptin)激动剂、去痰药、去痰剂、解充血剂、抗氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL-10、粘合分子抑制剂、及成长激素。53.如权利要求52的用途,其中该呼吸疾病为COPD、气喘及胆囊纤维化。54.如权利要求1的用途,其中该化学激活物中介的疾病为多发性硬化,且该一种或多种药物、药剂或疗法是选自由下列组成的群组:甲氨蝶呤、环普林(cyclosporin)、理伏亚酰胺(leflunimide)、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干扰素、格类替拉乙酸盐、泼尼松、拓莫析特(etonercept)及因梨美(infiiximab)。55.如权利要求1的用途,其中该化学激活物中介的疾病为类风湿性关节炎,且该一种或多种药物、药剂或疗法是选自由下列组成的群组:COX-2抑制剂、COX抑制剂、抑制免疫力剂、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、化学激活物抑制剂、CB2-选择性抑制剂、及其他类治疗风湿性关节炎的化合物。56.如权利要求1的用途,其中该化学激活物中介的疾病为中风及心脏反弹受损,且该一种或多种药物、药剂或疗法是选自由下列组成的群组:凝血剂、抗血小板剂、gpllb/Illa拮抗剂、拮抗剂、抗凝血剂、其他可治疗类风湿症关节炎的化合物及其制剂。57.如权利要求1的用途,其中该化学激活物中介的疾病为中风及心脏反弹受损,且该一种或多种药物、药剂或疗法是选自由下列组成的群组:天内贴帕斯、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、依替巴太(eftiifbatide)、肝素及其制剂。58.选自下列的一种化合物或其医药接受性盐或溶剂化物:和59.如权利要求58的化合物,其中该化合物为钠盐。60.如权利要求58的化合物,其中该化合物为钙盐。61.如权利要求58的化合物,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。62.如权利要求58的化合物,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。63.如权利要求58的化合物,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。64.如权利要求58的化合物,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。65.如权利要求58的化合物,其中该化合物为:或其医药接受性盐或溶剂化物。

说明书



技术领域

本发明涉及使用CXC化学激活物受体拮抗剂与其他医药化合物并 用(或结合)治疗化学激活物中介的疾病。

技术背景

化学激活物为由各种细胞释出以吸引巨噬细胞、T-细胞、嗜伊红 血球、嗜碱细胞、嗜中性白血球及内层细胞至发炎及肿瘤成长位置的 驱化性半胱胺酸。化学激活物有二主要类型,CXC-化学激活物及CC- 化学激活物。其种类依第一种二半胱胺酸是否分成单一胺基酸(CXC- 化学激活物)或为相邻(CC-化学激活物)而定。CXC-化学激活物包含白 细胞介素-8(IL-8)、嗜中性白血球活化的蛋白质-1(NAP-1)、嗜中性白血 球活化的蛋白质-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP- 2、IP-10、MIG及PF4。CC化学激活物包含RANTES、MIP-1α、 MIP-2β、单核白血球驱化性蛋白质-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3及 eotaxin。化学激活物族的单独群组已知均与至少一化学激活物受体结 合,但CXC-化学激活物一般与CXCR类受体结合,且CC-化学激活 物与CCR类受体的群组结合。例如,IL-8是与CXCR-1及CXCR-2 受体结合。

因为CXC-化学激活物促进嗜中性白血球的累积及活化,因此这些 化学激活物与多种急性及慢性发炎疾病有关,包含牛皮癣及风湿性关 节炎。Baggiolini等人,FEBS Lett.307,97(1992);Miller等人,Crit. Rev.Immunol.12,17(1992);Oppenheim等人,Annu.Fev.Immunol.S, 617(1991);Seitz等人,J.Clin.Invest.87,463(1991);Miller等人, Am.Rev.Respir.Dis.146,427(1992);Donnely等人,Lancet 341, 643(1993)。

因此,CXC-化学激活物受体代表发展新颖消炎剂可能的目标。

目前仍需要一种治疗CXC-化学激活物中介的疾病的改进方法。例 如,因IL-8(其是与发炎位置有关的嗜中性白血球及T-细胞的驱化性的 主因)制造的症状会因抑制IL-8受体结合的改良方法而受益。本发明提 供该改进的方法。

发明概述

本发明是提供一种治疗CXC-化学激活物中介的疾病的方法,包括 对需要该治疗的病患(即,哺乳动物例如人类)投予治疗有效量的下列成 分:

(a)一种或多种(例如,一种)下式(I)的化合物或其医药接受性盐 或其溶剂化物;

(b)一种或多种可用于治疗化学激活物中介的疾病的医药、药剂 或疗法。

太阳城集团本发明的一个实施方案是提供一种治疗化学激活物中介的疾病的 方法,包括对需要该治疗的病患(例如人类)投予有效量的一种或多种 (例如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种疾病改善 的治风湿症药物(DMARDs),例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤(azathioptrine)、 卢芙诺迈德(luflunomide)、青霉胺、金盐(gold salts)、麦考酚酸盐、莫 非提(mofetil)、环磷酰胺等。

本发明另一个实施方案是提供一种治疗化学激活物中介的疾病的 方法,包括对需要该治疗的病患(例如人类)投予有效量的一种或多种 (例如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种非类固醇 消炎药(NSAIDs),例如吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、引多美莎新 (indomethacin)、布洛芬等。

太阳城集团本发明另一个实施方案提供一种治疗化学激活物中介的疾病的方 法,包括对需要该治疗的病患(例如人类)投予有效量的一种或多种(例 如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种选自下列群 组的化合物:

太阳城集团(a)疾病改善的治风湿症药物(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、卢芙诺 迈德(luflunomide)、青霉胺、金盐(gold salts)、麦考酚酸盐、莫非提 (mofetil)、环磷酰胺等);

(b)非类固醇消炎药(例如吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、引多美莎 新(indomethacin)、布洛芬等);

(c)COX-2选择性抑制剂,例如罗费析(rofecoxib)及塞理克析 (celecoxib);

(d)COX-1抑制剂,例如吡罗昔康;

太阳城集团(e)免疫抑制剂例如甲氨蝶呤、环普林(cyclosporin)、理伏亚酰胺 (leflunimide)、他克莫司、雷帕霉素(rapamycin)或柳氮磺吡啶;及

太阳城集团(f)类固醇,例如倍他米松、可的松、泼尼松或地塞米松。

本发明另一实施方案提供一种治疗化学激活物中介的疾病的方 法,包括对需要该治疗的病患(例如人类)投予有效量的一种或多种(例 如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种选自下列群 组的化合物:

(a)疾病改善的治风湿症药物(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、卢芙诺 迈德(luflunomide)、青霉胺、金盐(gold salts)、麦考酚酸盐、莫非提 (mofetil)、环磷酰胺等);

(b)非类固醇消炎药(例如吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、引多美莎 新(indomethacin)、布洛芬等);

(c)COX-2选择性抑制剂,例如罗费析(rofecoxib)及塞理克析 (celecoxib);

(d)COX-1抑制剂,例如吡罗昔康;

(e)免疫抑制剂例如甲氨蝶呤、环普林(cyclosporin)、理伏亚酰胺 (leflunimide)、塔可理目(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)或柳氮磺吡 啶;及

(f)类固醇,例如倍他米松、可的松、泼尼松或地塞米松;

(g)生物反应改质剂,及

太阳城集团(h)治疗化学激活物中介的疾病所用的其他消炎药或疗法。

本发明另一实施方案提供一种治疗化学激活物中介的疾病的方 法,包括对需要该治疗的病患(例如人类)投予有效量的一种或多种(例 如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种生物反应改 质剂(BRMs),例如抗-TNF,包含抗体及/或受体/受体碎片、IL-1拮抗 剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗-粘合分子等。

太阳城集团本发明另一实施方案是提供一种治疗化学激活物中介的疾病的方 法,包括对需要该治疗的病患(例如人类)投予有效量的一种或多种(例 如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种选自下列群 组的化合物:

太阳城集团a)消炎剂例如p38酶抑制剂、PDE4抑制剂及TACE抑制剂;

b)化学激活物受体拮抗剂,例如沙利度胺;

太阳城集团c)白血球三烯抑制剂;及

d)前发炎细胞素制造的其他小分子抑制剂。

本发明另一实施方案是提供一种治疗化学激活物中介的疾病(该疾 病为肺部疾病(例如,COPD、气喘、或胆囊纤维化))的方法,该方法包 括对需要该治疗的病患(例如人类)投予有效量的一种或多种(例如一种) 式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种选自下列的化合物: 糖皮质激素、5-脂氧酶抑制剂、β-2肾上腺素受体促效剂、毒蕈碱M1 拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2促效剂、NK3拮抗剂、LTB4 拮抗剂、半胱胺酸白血球三烯拮抗剂、支气管扩张剂、PDE4抑制剂、 PDE抑制剂、弹性酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂 酶D抑制剂、组织胺H1拮抗剂、组织胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、 腺甘A2激动剂、NK1及NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、罗西色汀 (nociceptin)激动剂、去痰药、去痰剂、解充血剂、抗氧化剂、抗-IL-8 抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL-10、粘合分子抑 制剂、及成长激素。属于此类的药剂包含(但不限)倍氯米松、莫米松、 环索奈德、布地萘德、氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、 氯雷他定、第罗累塔丁(desloratadine)、噻托溴铵、MSI-异丙托溴铵、 蒙特卢卡斯特(montelukast)、茶碱、析罗米斯特(cilomilast)、罗芙米斯 特(roflumilast)、克罗莫(cromolyn)、ZD-4407、塔内坦(talnetant)、 LTB-019、理凡拓配(revatropate)、普马非腾(pumafentrine)、CP-955、 AR-C-89855、BAY-19-8004、GW-328267、QAB-149、DNK-333、 YM-40461及TH-9506(或其医药可接受的制剂)。

本发明另一实施方案是提供一种治疗化学激活物中介的疾病(该 疾病为多发性硬化)的方法,包括对需要该治疗的病患投予治疗有效 量的一种或多种(例如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一 种或多种选自甲氨蝶呤、环普林(cyclosporin)、理伏亚酰胺 (leflunimide)、柳氮磺吡啶、倍他米松、干扰素、格类替拉乙酸盐 (glatiramer acetate)、泼尼松、拓莫析特(etonercept)、因梨美 (infliximab)的化合物及其制剂。

太阳城集团本发明另一实施方案提供一种治疗化学激活物中介的疾病(该疾病 为类风湿性关节炎)的方法,包括对需要该治疗的病患投予有效量的一 种或多种(例如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种 选自下列的化合物:COX-2抑制剂、COX抑制剂、抑制免疫力剂、类 固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、 化学激活物抑制剂、CB2-选择性抑制剂、可用于治疗风湿性关节炎的 化合物及其制剂。

本发明另一实施方案提供一种治疗化学激活物中介的疾病(该疾病 为类风湿性关节炎)的方法,包括对需要该治疗的病患投予有效量的一 种或多种(例如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的一种或多种 选自下列的化合物:COX-2抑制剂、COX抑制剂、抑制免疫力剂、类 固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、 化学激活物抑制剂及CB2-选择性抑制剂。

本发明另一实施方案是提供一种治疗化学激活物中介的疾病(该疾 病为中风及心脏反弹受损)的方法,包括对需要该治疗的病患投予治疗 有效量的一种或多种(例如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的 一种或多种选自凝血剂、抗血小板剂、gpllb/Illa拮抗剂、抗凝血剂、 其他可治疗类风湿症关节炎的化合物及其制剂。

太阳城集团本发明另一实施方案是提供一种治疗化学激活物中介的疾病(该疾 病为中风及心脏再灌注受损伤)的方法,包括对需要该治疗的病患投予 治疗有效量的一种或多种(例如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效 量的一种或多种选自凝血剂、抗血小板剂、gpllb/Illa拮抗剂及抗凝血 剂的化合物。

太阳城集团本发明另一实施方案是提供一种治疗化学激活物中介的疾病(该疾 病为中风及心脏反弹受损)的方法,包括对需要该治疗的病患投予治疗 有效量的一种或多种(例如一种)式(I)的化合物,并用(或结合)有效量的 一种或多种选自天内贴帕斯(tenecteplase)、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、 依替巴太(eftiifbatide)、肝素的化合物及其制剂。

本发明还提供一种式(I)的新颖化合物或其医药接受性盐或其溶剂 化物,其中该新颖化合物是选自下列群组:

发明的详细说明

除非另有说明,否则本说明书及权利要求书中均使用下列定义。 这些定义不管该名词是本身使用或与其他名词并用均同样。因此,“烷 基”的定义可用于“烷基”以及“烷氧基”的“烷基”部分,等。

太阳城集团当任一构造中的任一变体(例如,芳基,R2)出现超过一次时,其在 各处出现的定义与其每一其他定义无关。而且,可使取代基和/或变体 结合,只要该结合可获得稳定化合物即可。

“有效量”意指治疗有效的量,例如对于治疗的疾病提供临床反应 的量。

太阳城集团“一种或多种”的实例包含(a)1、2或3,(b)1或2,或(c)1。

“至少一种”的实例包含(a)1、2或3,(b)1或2,或(c)1。

“Bn”代表苄基。

“烷基”意指具有标示数目的碳原子的直链或支链饱和烃链。当未 标示碳原子数时,是指1至20个碳原子。优选的烷基链中含1至12 个碳原子。更优选的烷基链中含1至6个碳原子。

“烷氧基”意指其中的烷基如先前定义的烷基-O基。烷氧基的非限 制实例包含甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基及正-丁氧基。这 一部分的键结是经醚氧键结。

太阳城集团“烯基”意指含至少一个碳-碳双键,且可为直链或支链的脂族烃 基。当未标示碳原子数时,则表示2至20个碳原子。优选的烯基链中 具有2至12个碳原子,且更优选链中具有2至6个碳原子。适用烯基 的非限制性实例包含乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、 正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基烷基意指经烷基与这部分连接的烯 基。

太阳城集团“炔基”意指至少含一个碳-碳三键,且可为直链或支链的脂族烃 基。当未标示碳原子数时,则表示2至15个碳原子。优选的炔基链中 具有2至12个碳原子,且更优选链中具有2至4个碳原子。适用炔基 的非限制实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊 炔基、及癸炔基。炔烷基意指经烷基与这部分连接的炔基。

“芳基”意指包括约6至约14个碳原子,优选约6至约10个碳原子 的芳系单环或多环系统,适用芳基的非限制性实例包含苯基、萘基、 茚、四氢萘基、茚满基、蒽基、芴基等。

“芳烷基”意指芳基及烷基均如上定义的芳基-烷基。适用烷芳基的 非限制性实例包含邻-甲苯基、对-甲苯基及二甲苯基。其是经烷基与配 对的基团键结。

太阳城集团“环烷基”意指具有3至1O个碳原子及一至三个环,且优选为5至 10个碳原子的非芳族环系统。优选的环烷基环含5至7个环原子。环 烷基的非限制性实例包含环丙基、环戊基、环己基、环庚基、原冰片 基、金刚烷基等。

太阳城集团“环烷基烷基”意指经烷基与配对基团附接的环烷基。非限制性实 例包含环丙基甲基、环己基甲基等。

太阳城集团“环烯基”意指包括3至10个碳原子,优选5至10个碳原子,且至 少含一个碳-碳双键的非芳族单或多环系统。优选的环烯基环含5至7 个环原子。环烯基的非限制性实例包含环戊烯基、环己烯基、环庚烯 基、原冰片烯基等。

“卤基”意指氟基、氯基、溴基或碘基。优选为氟基、氯基或溴基, 且更优选为氟基及氯基。

“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴,且更优选为氟 及氯。

“卤烷基”意指上面定义的烷基,其中烷基上的一或多个氢原子以 上面定义的卤基取代。

“杂环基”或“杂环系”意指包括3至10个碳原子,优选5至10个碳 原子,且其中环系统中的一或多个原子为除碳以外的元素,例如氮、 氧或硫(单独或结合)的非芳族饱和单环或多环系统。环系统中不含相邻 的氧及/或硫原子。优选的杂环基含5至6个环原子。杂环基根名的字 首氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少含一个氮、氧或硫原子作为环原子。 杂环基的氮或硫原子可视情况氧化成相对应的N-氧化物、S-氧化物或 S,S-二氧化物。适用的单环杂环基环的非限制实例包含哌啶基、吡咯烷 基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二 噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。

杂环酸性官能基一词将包含如吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基 等。

“杂芳基”一词意指包括5至14个碳原子,优选5至10个碳原子, 且其中一或多个环原子为除碳以外的元素,例如氮、氧或硫(单独或 结合)的芳系单环或多环系统。优选的杂芳基含5至6个环原子。杂 芳基根名的字首氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少含氮、氧或硫原子 作为环原子。杂芳基的氮原子可视情况氧化成相对应的N-氧化物。 适用的杂芳基的非限制实例包含吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、 嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、 吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔 啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、 苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹 啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑琳基、噻吩并嘧啶基、吡咯并 吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、 苯并噻唑基等。

太阳城集团“杂芳基烷基”意指经烷基与配对基团键结的杂芳基-烷基。

N-氧化物可再R取代基的三级氮上,或杂芳基取代基的=N--上形 成,且包含于式I化合物中。

至于本文中所用的“组合物”一词将包含包括特定量的特定成分以 及由特定量的特定成分结合直接或间接形成的任何产物的产物。

式(I)化合物叙述于WO 02/076926(2002年10月3号公开)及WO 02/083624(2002年10月24号公开)中,这些合并于此供参考。

化学激活物中介的疾病实例包含:牛皮癣、遗传过敏性皮肤炎、 气喘、COPD、成年人呼吸疾病、关节炎、肠炎、Crohn′s症、溃疡性 结肠炎、败血性休克、内毒性休克、革兰阴性败毒症、中毒休克并发 症、中风、心脏及肾脏弹性受损、丝球体性肾炎、血栓形成、阿兹海 默症、移植对主体的反应、移植排斥、疟疾、急性呼吸不顺并发症、 延迟型过敏反应、动脉硬化、大脑及心脏局部炔血、骨关节炎、多发 性硬化、休眠、血管生成、骨质疏松、齿龃炎、呼吸病毒、疱疹病毒、 肝炎病毒、HIV(例如,AIDS)、因病毒产生的Kaposi′s内瘤、脑膜炎、 芸苞性纤维症、前期过劳、咳嗽、搔痒症、多重器官功能不良、外伤、 紧张、扭伤、挫伤、牛皮癣关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、外伤 脑部受损、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、手术后伤口、肺炎空洞、过敏 症、结晶体引发的关节炎、急性及慢性胰脏炎、急性酒精肝炎、坏死 性小结肠炎、慢性鼻窦炎、血管视觉疾病、眼睛发炎、早期视网膜病、 糖尿病视网膜病、湿式优选及角膜新血管化的斑点退化、多肌炎、脉 管炎、粉刺、胃及十二指肠溃疡、腹腔疾病、食道炎、舌炎、空气流 阻塞、空气道过度反应、支气管扩张、细支气管炎、细支气管炎去除、 慢性支气管炎、汽车肺病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、 胀气、血氧过少、氧过多引发的发炎、外科肺脏体积降低、肺部纤维 化、肺部过度紧张、右心室肥大、因连续非卧床腹膜洗肾(CAPD)造成 的腹膜炎、粒性细胞病源族、肉状瘤病、小空气道疾病、狼疮、残疾 治疗、牙周病、移植排斥受损、及过早移植。

太阳城集团抗粘合分子的实例包含抗-CD11a(依非理莫(efalizumab))、 CD58-Fc(阿累非喜(alefacept))、抗-VLA(内他理莫(natalizumab)),以 及LFA-1(如IC-747)、VLA-4(如GW559090)及LFA-3的小分子拮抗 剂。白血球三烯抑制剂的实例包含LTD4受体拮抗剂(例如, Singulair)、Zileuton及5-脂氧酶的抑制剂。细胞素抑制剂的实例包 含TNF-α的抑制剂,如沙利度胺。可治疗风湿性关节炎的其他类化 合物实例包含p38酶抑制剂、TNF-α转化酶(TACE)、氧化氮合成酶 及甲氨蝶呤。

太阳城集团针对式(I)的化合物:

太阳城集团A是选自由下列组成的群组:

   (1)

(2)

其中以上该A基的环是以1至6个各独立选自R9基的取代基取代;

(3)

其中以上该A基的环的一或二个以1至6个各独立选自R9基的取代基 取代;

 (4)

太阳城集团其中以上该A基的苯基环是以1至3个各独立选自R9基的取代基 取代;及

 (5)

B是选自由下列组成的群组

n为0至6;

p为1至5;

X为O、NH、或S;

Z为1至3;

R2选自下列组成的群组:氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、 -C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH,-OC(O)R13、未经取代的杂 环酸官能基、及经取代的杂环酸官能基;其中该经取代的杂环酸官能 基上有1至6个取代基,且各取代基均独立选自下列组成的群组:R9基;

太阳城集团各R3及R4独立选自下列组成的群组:氢、氰基、卤素、烷基、烷 氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR13、 -C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未经取代 或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、

太阳城集团其中该经取代芳基上具有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列 组成的群组:R9基;且其中该经取代的杂芳基上有1至6个取代基, 且各取代基独立选自下列组成的群组:R9基;

太阳城集团各R5及R6为相同或不同,且是独立选自由下列组成的群组:氢、 卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、 -C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未经取代或经 取代的芳基,及未经取代或经取代的杂芳基、其中该经取代芳基上具 有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组:R9基;且 其中该经取代的杂芳基上有1至6个取代基,且各取代基独立选自下 列组成的群组:R9基;

太阳城集团各R7及R8独立选自下列组成的群组:H、未经取代或经取代的烷 基、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经取 代或经取代的芳烷基、未经取代或经取代的杂芳烷基、未经取代或经 取代的环烷基、未经取代或经取代的环烷基烷基、-CO2R13、 -CONR13R14、炔基、烯基及环烯基;且其中该经取代的R7及R8基上具 有一或多个(例如1至6个)取代基,其中各取代基独立选自下列组成的 群组:

a)卤素,

b)-CF3,

c)-COR13,

d)-OR13,

e)-NR13R14,

f)-NO2,

g)-CN,

太阳城集团h)-SO2OR13,

太阳城集团i)-Si(烷基)3,其中各烷基是独立选择,

j)-Si(芳基)3,其中各芳基是独立选择,

k)-(R13)2R14Si,其中各R13是独立选择。

太阳城集团l)-CO2R13,

m)-C(O)NR13R14,

n)-SO2NR13R14,

o)-SO2R13,

p)-OC(O)R13,

太阳城集团q)-OC(O)NR13R14,

r)-NR13C(O)R14,及

太阳城集团s)-NR13CO2R14,

太阳城集团(氟烷基为以卤素取代的烷基的非限制用实例);

太阳城集团R8a是选自由下列组成的群组:氢、烷基、环烷基及环烷基烷基; 各R9是独立选自由下列组成的群组:

a)-R13,

b)卤素,

c)-CF3,

太阳城集团d)-COR13,

e)-OR13,

f)-NR13R14,

g)-NO2,

h)-CN,

太阳城集团i)-SO2R13,

j)-SO2NR13R14,

太阳城集团k)-NR13COR14,

l)-CONR13R14,

太阳城集团m)-NR13CO2R14,

n)-CO2R13,

o)

p)以一或多个(例如一个)-OH基取代的烷基(例如,-(CH2)qOH, 其中q为1-6,通常为1至2,且优选为1),

q)以一或多个(例如一个)-NR13R14基取代的烷基(例如, -(CH2)qNR13R14,其中q为1-6,通常为1至2,且优选为1),及

r)-N(R13)SO2R14(例如,R13为H且R14为烷基,如甲基);

各R10及R11独立选自R130组成的群组,(例如氢及烷基(例如C1-6烷基,如甲基)、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、 -OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、 -OC(O)R13及氰基;

R12选自下列组成的群组:氢、-C(O)OR13、未经取代或经取代的 芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的芳基烷基、 未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷基、未经取代或 经取代的环烷基烷基、及未经取代或经取代的杂芳基烷基;其中经取 代R12基上有1至6个取代基,且各取代基独立选自下列组成的群组: R9基;

各R13及R14独立选自下列组成的群组:H、未经取代或经取代的 烷基、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经 取代或经取代的芳基烷基、未经取代或经取代的杂芳基烷基、未经取 代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的环烷基烷基、未经取代或 经取代的杂环、未经取代或经取代的氟烷基、未经取代或经取代的杂 环烷基烷基(其中“杂环烷基”意指杂环);其中该经取代的R13及R14基 上有1至6个取代基,且各取代基是独立选自由下列组成的群组:烷 基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷 基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15,其条件为R15不为H、卤素及 -NHC(O)NR15R16,或

太阳城集团R13及R14与其在-C(O)NR13R14及-SO2NR13R14中所连接的氮形成 未经取代或经取代的饱和杂环(优选为3至7员杂环),该环可视情况含 一个额外选自O、S及NR18的杂原子;其中经取代的环化R13及R14基上有1至3个取代基(即,R13及R14与其所附接的氮一起时形成的环 上有1至3个取代基),且各取代基独立选自下列组成的群组:烷基、 芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、环 烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、胺基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、其条件为R15不为H、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基(即,环内具有至少 一个,且优选一个双键的杂环基,例如

各R15及R16独立选自下列组成的群组:H、烷基、芳基、芳烷基、 环烷基及杂芳基;

R17选自下列组成的群组:-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基及 -SO2杂芳基;

R18选自下列组成的群组:H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19及-C(O)NR19R20,

太阳城集团各R19及R20独立选自下列组成的群组:烷基、芳基及杂芳基;

R30选自下列组成的群组:烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15, 其条件为R15不为H;

各R31独立选自下列组成的群组:未经取代的烷基、未经取代或经 取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基及未经取代或经取代的环烷 基;其中该经取代R31基上有1至6个取代基,且各取代基独立选自下 列组成的群组:烷基、卤素及-CF3;

各R40独立选自下列组成的群组:H、烷基及环烷基;

g为1或2;且

t为0、1或2。

针对式(I)的化合物,当R3为-SO(t)NR13R14(例如-SO2NR13R14)时, 优选R13及R14是独立选自由下列组成的群组:H及烷基(例如,甲基、 乙基、异丙基及第三丁基)。实例包含(但不限)(1)-SO2NH2及(2) -SO2NR13R14,其中R13及R14为相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、 异丙基及第三丁基),例如相同烷基,如-SO2N(CH3)2。

太阳城集团针对式(I)的化合物,当R3为-C(O)NR13R14时,优选R13及R14是 独立选自由下列组成的群组:H及烷基(例如,甲基、乙基、异丙基及 第三丁基)。实例包含(但不限)-C(O)NR13R14,其中R13及R14为相同或 不同的烷基,例如相同烷基,如-C(O)N(CH3)2。

针对式(I)的化合物,取代基A优选选自由下列组成的群组:

(1)未经取代或经取代的下列化合物:

和 和

(2)

其中所有取代基均如式(I)的定义。

式(I)中的取代基A的实例包含(但不限):

太阳城集团式(I)中的取代基A最好是选自由下列组成的群组:

式(I)中的取代基A更优选是选自由下列组成的群组:

式(I)中的取代基B优选是选自由下列组成的群组:

其中所有取代基的定义均如式(I)的定义。

式(I)中取代基B最好是选自由下列组成的群组:

太阳城集团式(I)中的取代基B更优选是选自由下列组成的群组:

本发明方法中所用的式(I)化合物是叙述于以下实施方案中。这些 实施方案均经编号以供参考。

太阳城集团实施方案编号1是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号2是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号3是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号4是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号5是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号6是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号7是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号8是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号9是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B为:

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号10是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号11是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号12是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号13是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号14是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号15是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号16是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号17是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号18是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号19是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是 选自包含下列的群组:

太阳城集团                     (1)

且该B基的R3是选自由-C(O)NR13R14、

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号20是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号21是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R13及R14是独立选自由H及烷基(例如甲基、乙基、异丙基及第三丁基) 组成的群组,且所有其他实施方案的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号22是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

其中:

太阳城集团(1)R2为-OH,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义,或

太阳城集团(2)R2为-OH,且R13及R14是独立选自由H及烷基(例如甲基、 乙基、异丙基及第三丁基)组成的群组,或

(3)R2为-OH,且R13及R14为相同或不同,及烷基(例如甲基、 乙基、异丙基及第三丁基),例如相同的烷基,例如甲基,及

(4)且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号23是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R3是选自由下列组成的群组:

且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号24是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R3是选自由下列组成的群组:

太阳城集团R2为-OH,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号25是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号26是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号27是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2的定义如式(I)的化合物,R13及R14是独立选自由H及烷基(例如甲 基、乙基、异丙基及第三丁基)组成的群组,且所有其他取代基的定义 均如式(I)的化合物。例如,R13及R14为相同或不同的烷基。而且,例 如R13及R14为相同的烷基,而且,例如R13及R14为甲基。

实施方案编号28是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R13及R14是独立选自由H及烷基(例如甲基、乙基、异丙 基及第三丁基)组成的群组,且所有其他取代基的定义均如式(I)的化合 物。例如,R13及R14为相同或不同的烷基。而且,例如R13及R14为相 同的烷基,而且,例如R13及R14为甲基。

太阳城集团实施方案编号29是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是 如实施方案编号23中所述。R4为H,R5为H,R6为H,且所有取代 基的定义均如式(I)的化合物。

实施方案编号30是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是 如实施方案编号24中所述。R4为H,R5为H,R6为H,且所有取代 基的定义均如式(I)的化合物。

太阳城集团实施方案编号31是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是 如实施方案编号21、22、25及26中所述,但R13及R14各为甲基,且 所有其他取代基的定义均如式(I)的化合物。

实施方案编号32是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团R11为H,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号33是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号34是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R3为-C(O)NR13R14,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号35是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2),且所有其他取代基的定义均如式(I)的 定义。

太阳城集团实施方案编号36是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R3为-C(O)NR13R14,且所有其他取代基的定义均如式(I)的 定义。

本发明的实施方案编号37是针对使用式(I)化合物的本发明方法, 其中B为:

太阳城集团R2为-OH,R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2),且所有其他取代基的定义 均如式(I)的定义。

实施方案编号38是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R3为-C(O)NR13R14,R11为H,且所有其他取代基的定义均 如式(I)的定义。

实施方案编号39是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2),R11为H,且所有其他取 代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号40是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团R2为-OH,R3为-C(O)NR13R14,R11为H,且R13及R14是独立选自由 H、烷基(例如,甲基、乙基、异丙基及第三丁基)、未经取代的杂芳基 及经取代的杂芳基,及式(I)中定义的所有其他取代基组成的群组。例 如,R13或R14的一为烷基(例如甲基)。经取代杂芳基的实例为

实施方案编号41是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2),R11为H,且R13及R14是 独立选自由H、烷基(例如,甲基、乙基、异丙基及第三丁基)、及式(I) 中定义的所有其他取代基组成的群组。例如,R3为(1)-SO2NH2及(2) -SO2NR13R14(其中R13及R14为相同或不同的烷基(例如,甲基、乙基、 异丙基及第三丁基),例如相同烷基,如-SO2N(CH3)2。

太阳城集团实施方案编号42是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R11为H,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号43是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号44是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R3为-C(O)NR13R14,且所有其他取代基的定义均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号45是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2),且所有其他取代基的定义均如式(I)的 定义。

太阳城集团实施方案编号46是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R3为-C(O)NR13R14,且所有其他取代基的定义均如式(I)的 定义。

太阳城集团实施方案编号47是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团R2为-OH,R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2),且所有其他取代基的定义 均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案编号48是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R3为-C(O)NR13R14,R11为H,且所有其他取代基的定义均 如式(I)的定义。

实施方案编号49是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2),R11为H,且所有其他取 代基的定义均如式(I)的定义。

实施方案编号50是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

R2为-OH,R3为-C(O)NR13R14,R11为H,且R13及R14是独立选自由 烷基、未经取代的杂芳基及经取代的杂芳基,及式(I)中定义的所有其 他取代基组成的群组。例如,R13或R14的一为烷基(例如甲基)。经取 代杂芳基的实例为

实施方案编号51是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B 为:

太阳城集团R2为-OH,R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2),R11为H,且R13及R14是 独立选自由H及烷基(例如,甲基、乙基、异丙基及第三丁基)、及式(I) 中定义的所有其他取代基组成的群组。例如,R3为(1)-SO2NH2及(2) -SO2NR13R14(其中R13及R14为相同或不同的烷基(例如,甲基、乙基、 异丙基及第三丁基),例如相同烷基,如-SO2N(CH3)2。

实施方案编号52是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中取代 基B是选自由下列组成的群组:

太阳城集团其中R2至R6及R10至R14的定义如上述式(I)的化合物。

太阳城集团实施方案编号53是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中取代 基B是选自由下列组成的群组:

其中

太阳城集团R2是选自由H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13组成的群组;

R3是选自由-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13及-C(O)OR13组成的群组;

R4是选自由H、-NO2、氰基、-CH3、卤素及-CF3组成的群组;

R5是选自由H、-CF3、-NO2、卤素及氰基组成的群组;

太阳城集团R6是选自由H、烷基及-CF3组成的群组;

各R10及R11是独立选自由R13、氢、卤素、-CF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13、及氰基;

各R13及R14独立选自自由H、甲基、乙基及异丙基所成的群组; 或

太阳城集团R13及R14与-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13OR14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2NR13R14中其所附接的氮形成未经取代或经取代的饱和杂环(优 选为3至7员环),且视情况具有一个额外选自O、S或NR18的杂原子 (其中R18是选自由H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19、及 -C(O)NR19R20(其中R19及R20是独立选自由烷基、芳基及杂芳基组成的 群组)组成的群组);其中经取代环化的R13及R14基上有1至3个取代 基(即R13及R14与其所键结的氮一起形成的环上的取代基),且各取代 基是独立选自由烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、 芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、胺基、 -C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15组成的 群组,其条件为R15不为H、-NHC(O)NR15R16及卤素,且其中各R15及R16是独立选自由H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基及杂芳基组成的 群组。

太阳城集团实施方案编号54是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中取代 基B是选自由下列组成的群组:

其中:

太阳城集团R2是选自由H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13组成的群组;

太阳城集团R3是选自由-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13及-C(O)OR13组成的群组;

R4是选自由H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3组成的群组;

R5是选自由H、-CF3、-NO2、卤素及氰基组成的群组,且

R6是选自由H、烷基及-CF3组成的群组;

R11是选自由H、卤素及烷基组成的群组;及

各R13及R14是独立选自由H、甲基、乙基及异丙基组成的群组;

R13及R14与-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2NR13R14中其所附接的氮形成未经取代或经取代的饱和杂环(优 选为3至7员环),且可视情况具有一个额外选自O、S或NR18的杂原 子(其中R18是选自由H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19、 及-C(O)NR19R20(其中R19及R20是独立选自由烷基、芳基及杂芳基组成 的群组));其中经取代环化的R13及R14基上有1至3个取代基(即R13及R14与其所键结的氮一起形成的环上的取代基),且各取代基是独立 选自由烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、 氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、胺基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15组成的群组,其条件 为R15不为H、-NHC(O)NR15R16及卤素,且其中各R15及R16是独立选 自由H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基及杂芳基组成的群组。

实施方案55是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 B是选自由下列组成的群组:

其中:

太阳城集团R2是选自H、OH、-NHC(O)R13及-NHSO2R13;

R3是选自由-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基及-SO2R13组成的群组;

R4是选自由H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3组成的群组;

R5是选自由H、-CF3、-NO2、卤素及氰基组成的群组,且

太阳城集团R6是选自由H、烷基及-CF3组成的群组;

太阳城集团R11是选自由H、卤素及烷基组成的群组;及

太阳城集团各R13及R14是独立选自由H、甲基及乙基组成的群组。

实施方案56是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 B是选自由下列组成的群组:

其中:

R2是选自-OH;

太阳城集团R3是选自由-SO2NR13R14及-CONR13R14组成的群组;

R4是选自由H、-CH3或-CF3组成的群组;

R5是选自由H及氰基组成的群组,

R6是选自由H、-CH3及-CF3组成的群组;

R11为H;且

R13及R14是独立选自由H、甲基组成的群组(例如,针对 -SO2NR13R14,R13及R14二者均为H,或R13及R14二者均为甲基,而且, 例如针对-CONR13R14,R13及R14二者均为甲基)。

太阳城集团实施方案57是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 B是选自由下列组成的群组:

其中所又取代基均如式(I)的定义。

实施方案58是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 B是选自由下列组成的群组:

实施方案59是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 B是选自由下列组成的群组:

太阳城集团实施方案60是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 A是选自由下列组成的群组:

       (a)

其中上面的环为未经取代或经取代,如式(I)所述;及

    (b)

和 和

太阳城集团其中(a)及(b)中,各R7及R8是独立选自由H、未经取代或经取代的烷 基、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经取代的杂芳基、未经取 代或经取代的芳烷基、未经取代或经取代的杂芳烷基、未经取代或经 取代的环烷基、未经取代或经取代的环烷基烷基、-CO2R13、 -CONR13R14、氟烷基、炔基、烯基、及环烯基组成的群组,其中经该 R7及R8取代的基上的该取代基是选自由a)氰基、b)-CO2R13、c) -C(O)NR13R14、d)-SO2NR13R13R14、e)-NO2、f)-CF3、g)-OR13、h)-NR13R14、 i)-OC(O)R13、j)-OC(O)NR13R14、及k)卤素组成的群组,且R8a及R9均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案61是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 A是选自由下列组成的群组:

(a)

其中上述的环为未经取代,或上述的环以1至3个独立选自由氢、烷 基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3、及-NO2组成的群组;各R7及R8是独立选自由H、烷基(例如甲基、乙基、第三丁基及异丙基)、氟烷基 (例如-CF3及-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基及环己基)及环烷基烷基(例 如环丙基甲基)组成的群组;且R9是选自由H、卤素、烷基、环烷基、 -CF3、氰基、-OCH3及-NO2组成的群组;及

         (b)

太阳城集团其中各R7及R8是独立选自由H、烷基(例如甲基、乙基、第三丁基及 异丙基)、氟烷基(例如-CF3及-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基及环己基) 及环烷基烷基(例如环丙基甲基)组成的群组;其中R8a是如式(I)的定 义,且其中R9是选自由H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3及-NO2组成的群组;各R7及R8是独立选自由H、烷基(例如甲基、乙 基、第三丁基及异丙基)、氟烷基(例如-CF3及-CF2CH3)、环烷基(例如 环丙基及环己基)及环烷基烷基(例如环丙基甲基)组成的群组。

实施方案62是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 A是选自由下列组成的群组:

      (a)

其中上述的环为未经取代,或上述的环是以1至3个选自由H、F、Cl、 Br、烷基、环烷基、及-CF3组成的群组的取代基取代;R7是选自由H、 氟烷基、烷基及环烷基组成的群组;R8是选自由H、烷基、-CF2CH3及-CF3组成的群组;且R9是选自由H、F、Cl、Br、烷基或-CF3组成 的群组;及

                      (b)

其中R7是选自由H、氟烷基、烷基及环烷基组成的群组;R8是选自由 H、烷基、-CF2CH3及-CF3组成的群组;且R8a是如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案63是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 A是选自由下列组成的群组:

            (a)

太阳城集团其中上述的环为未经取代,或上述的环是以1至3个选自由H、F、Cl、 Br、烷基、环烷基、及-CF3组成的群组的取代基取代;R7是选自由H、 -CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基及第三丁基组成的群组; 且R8为H;及

                      (b)

其中R7是选自由H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基 及第三丁基组成的群组;且R8为H;且R8a是如式(I)的定义。

实施方案64是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 A是选自由下列组成的群组:

  (a)

其中上述的环为未经取代,或上述的环是以1至3个选自由F、Cl、Br、 烷基、环烷基、及-CF3组成的群组的取代基取代;R7是选自由H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基及第三丁基组成的群组;且 R8为H;及

                       (b)

其中R7是选自由H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基 及第三丁基组成的群组;且R8为H;且R8a是如式IA的定义。

实施方案65是针对式(I)的化合物,其中取代基A是选自由下列组 成的群组:

(1)为经取代或经取代:

和 和

(2)

太阳城集团其中所有取代基均如式(I)的定义。

实施方案66是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 A是选自由下列组成的群组:

实施方案67是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 A是选自由下列组成的群组:

太阳城集团实施方案68是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 A是选自由下列组成的群组:

实施方案69是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的取代基 B是如实施方案编号1至59任一项的定义,且A是如实施方案编号60 至68任一项的定义。

太阳城集团实施方案70是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为:

且所有其他取代基均如式(I)的定义。

实施方案71是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为:

太阳城集团其中R7为H、R8为烷基(例如,甲基、乙基、异丙基、环丙基及第三 丁基),且所有其他取代基均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案72是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为:

且所有其他取代基均如式(I)的定义。

实施方案73是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为:

其中呋喃环为未经取代或如式(I)的A的定义中所述般取代,且所有其 他取代基均如式(I)的定义。

实施方案74是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为:

其中呋喃环为经取代,且所有其他取代基均如式(I)的定义。

太阳城集团实施方案75是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为:

太阳城集团其中呋喃环是以至少一个(例如1至3个,或1至2个)烷基取代,且所 有其他取代基均如式(I)的定义。

实施方案76是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为:

太阳城集团其中呋喃环是以一个烷基取代,且所有其他取代基均如式(I)的定义。

实施方案77是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为:

其中的呋喃环是以一个C1-3烷基(例如甲基或异丙基)取代,且所有其他 取代基均如式(I)的定义。

实施方案78是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为实施方案编号73至77任一 项中的定义,但R7及R8为相同或不同,且各选自由H及烷基组成的 群组。

太阳城集团实施方案79是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中B是如实 施方案编号1至59任一项的定义,且A为实施方案编号73至77任一 项中的定义,但R7为H,且R8为烷基(例如乙基或第三丁基)。

太阳城集团实施方案80是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中:

(1)式(I)中的取代基A是选自由下列组成的群组

     (a)

太阳城集团其中上面的环为未经取代或如式(I)所述般取代:且

         (b)

和 和

其中上述(a)及(b)中,各R7及R8是独立选自由下列组成的群组:H、 未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的芳基、未经取代或经 取代的杂芳基、未经取代或经取代的芳烷基、未经取代或经取代的杂 芳烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的环烷基烷 基、-CO2R13、-CONR13R14、氟烷基、炔基、烯基及烷烯基,其中经R7及R8取代的基上的该取代基是选自由下列组成的群组:a)氰基、b) -CO2R13、c)-C(O)NR13R14、d)-SO2NR13R14、e)-NO2、f)-CF3、g)-OR13、 h)-NR13R14、i)-OC(O)R13、j)-OC(O)NR13R14、及k)卤素;且R8a及 R9的定义均如式(I)的定义;及

(2)式(I)中的取代基B是选自由下列组成的群组:

其中R2至R6及R10至R14均如上述式(I)化合物的定义。

太阳城集团实施方案编号81是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中:

太阳城集团(1)式(I)中的取代基A是选自由下列组成的群组:

     (a)

其中上述的环为未经取代,或上述的环是以1至3个独立选自由下列 组成的群组的取代基取代:卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3、 及-NO2;各R7及R8是独立选自由下列组成的群组:H、烷基(例如甲 基、乙基、第三丁基及异丙基)、氟烷基(如-CF3及-CF2CH3)、环烷基(例 如环丙基及环己基)、及环烷基烷基(例如环丙基甲基);且R9是选自由 下列组成的群组:H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3及 -NO2,及

太阳城集团       (b)

其中各R7及R8是独立选自由下列组成的群组:H、烷基(例如,甲基、 乙基、第三丁基及异丙基)、氟烷基(如-CF3及-CF2CH3)、环烷基(例如 环丙基及环己基)、及环烷基烷基(例如环丙基甲基);其中R8a的如式(I) 的定义;且其中R9是选自由下列组成的群组:H、卤素、烷基、环烷 基、-CF3、氰基、-OCH3及-NO2;各R7及R8是独立选自由下列组成 的群组:H、烷基(例如,甲基、乙基、第三丁基及异丙基)、氟烷基(如 -CF3及-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基及环己基)、及环烷基烷基(例如 环丙基甲基);及

(2)式(I)中的取代基B是选自由下列组成的群组:

其中

R2是选自由H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13组成的群组;

太阳城集团R3是选自由-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13及-C(O)OR13组成的群组;

太阳城集团R4是选自由H、-NO2、氰基、-CH3、卤素及-CF3组成的群组;

R5是选自由H、-CF3、-NO2、卤素及氰基组成的群组;

R6是选自由H、烷基及-CF3组成的群组;

各R10及R11是独立选自由R13、氢、卤素、-CF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13、及氰基;

各R13及R14是独立选自由下列组成的群组:H、甲基、乙基及异 丙基;或

R13及R14与-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2R13R14中其所附接的氮形成未经取代或经取代的饱和杂环(优选 为3至7员环),且可视情况具有一个额外选自O、S或NR18的杂原子

太阳城集团(其中R18是选自由H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19、 及-C(O)NR19R20(其中R19及R20是独立选自由烷基、芳基及杂芳基组成 的群组)组成的群组);其中经取代环化的R13及R14基上有1至3个取 代基(即R13及R14与其所键结的氮一起形成的环上的取代基),且各取 代基是独立选自由烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷 基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 胺基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15组成的群组,其条件为R15不为H、-NHC(O)NR15R16及卤素,且其中 各R15及R16是独立选自由H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基及杂芳基 组成的群组。

太阳城集团实施方案编号82是针对适用式(I)化合物的本发明方法,其中的取 代基A更优选是选自由下列组成的群组:

   (a)

其中上述的环为未经取代,或上述的环是以1至3个选自由下列组成 的群组的取代基取代:H、F、Cl、Br、烷基、环烷基及-CF3,R7是选 自由下列组成的群组:H、氟烷基、烷基及环烷基;R8是选自由下列 组成的群组:H、烷基、-CF2CH3及-CF3,且R9是选自由下列组成的 群组:H、F、Cl、Br、烷基或-CF3,及

                     (b)

其中R7是选自由下列组成的群组:H、氟烷基、烷基及环烷基;R8是 选自由下列组成的群组:H、烷基、-CF2CH3及-CF3,且R8a是如式(I) 的定义。

太阳城集团实施方案编号83是针对使用式(I)的本发明方法,其中:

(1)取代基A是选自由下列组成的群组:

  (a)

其中上述的环为未经取代,或上述的环是以1至3个独立选自由下列 组成的群组的取代基取代:H、Cl、Br、烷基、环烷基及-CF3,R7是 选自由下列组成的群组:H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、 环丙基及第三丁基;且R8为H;及

太阳城集团                      (b)

其中R7是选自由下列组成的群组:H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、 异丙基、环丙基及第三丁基;且R8为H,R8a如式(I)的定义;及

太阳城集团(2)式B是选自由下列组成的群组:

其中:

太阳城集团R2是选自由H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13组成的群组;

R3是选自由-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13及-C(O)OR13组成的群组;

太阳城集团R4是选自由H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3组成的群组;

太阳城集团R5是选自由H、-CF3、-NO2、卤素及氰基组成的群组;且

R6是选自由H、烷基及-CF3组成的群组;

R11是选自由H、卤素及烷基组成的群组;及

各R13及R14是独立选自由H、甲基、乙基及异丙基组成的群组; 或

太阳城集团R13及R14与-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -NHSO2R13R14中其所附接的氮形成未经取代或经取代的饱和杂环(优选 为3至7员环),且可视情况具有一个额外选自O、S或NR18的杂原子

(其中R18是选自由H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19、 及-C(O)NR19R20(其中R19及R20是独立选自由烷基、芳基及杂芳基组成 的群组));其中经取代环化的R13及R14基上有1至3个取代基(即R13及R14与其所键结的氮一起形成的环上的取代基),且各取代基是独立 选自由烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、 氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、胺基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15组成的群组,其条件 为R15不为H、-NHC(O)NR15R16及卤素,且其中各R15及R16是独立选 自由H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基及杂芳基组成的群组。

实施方案编号84是针对使用式(I)的本发明方法,其中:

(1)取代基A是选自由下列组成的群组:

(a)

其中上述的环为未经取代,或上述的环是以1至3个独立选自由下列 组成的群组的取代基取代:F、Cl、Br、烷基、环烷基及-CF3,R7是选 自由下列组成的群组:H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环 丙基及第三丁基;且R8为H;及

太阳城集团                      (b)

其中R7是选自由下列组成的群组:H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、 异丙基、环丙基及第三丁基;且R8为H,R8a如式(I)的定义;及

太阳城集团(2)式B是选自由下列组成的群组:

其中:

R2是选自由H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13组成的群组;

R3是选自由-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基及-SO2R13组成的群组;

R4是选自由H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3组成的群组;

R5是选自由H、-CF3、-NO2、卤素及氰基组成的群组;且

R6是选自由H、烷基及-CF3组成的群组;

R11是选自由H、卤素及烷基组成的群组;及

太阳城集团各R13及R14是独立选自由H、甲基及乙基组成的群组。

太阳城集团实施方案编号85是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中:

太阳城集团(1)取代基A是选自由下列组成的群组:

和 和

(2)取代基B是选自由下列组成的群组:

其中:

R2为-OH;

R3是选自由-SO2NR13R14及-CONR13R14组成的群组;

R4是选自由H、-CH3或-CF3组成的群组;

太阳城集团R5是选自由H及氰基组成的群组,

太阳城集团R6是选自由H、-CH3及-CF3组成的群组;

R11为H;且

太阳城集团R13及R14是独立选自由H、甲基组成的群组(例如,针对 -SO2NR13R14,R13及R14二者均为H,或R13及R14二者均为甲基,而且, 例如针对-CONR13R14,R13及R14二者均为甲基)。

实施方案编号86是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号65的定义,且取代基B是如实施方案编号 57的定义。

实施方案编号87是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号65的定义,且取代基B是如实施方案编号 58的定义。

太阳城集团实施方案编号88是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号65的定义,且取代基B是如实施方案编号 59的定义。

太阳城集团实施方案编号89是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号66的定义,且取代基B是如实施方案编号 57的定义。

太阳城集团实施方案编号90是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号66的定义,且取代基B是如实施方案编号 58的定义。

太阳城集团实施方案编号91是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号66的定义,且取代基B是如实施方案编号 59的定义。

实施方案编号92是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号67的定义,且取代基B是如实施方案编号 57的定义。

太阳城集团实施方案编号93是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号67的定义,且取代基B是如实施方案编号 58的定义。

实施方案编号94是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号67的定义,且取代基B是如实施方案编号 59的定义。

实施方案编号95是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号68的定义,且取代基B是如实施方案编号 57的定义。

太阳城集团实施方案编号96是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号68的定义,且取代基B是如实施方案编号 58的定义。

实施方案编号97是针对使用式(I)化合物的本发明方法,其中的 取代A是如实施方案编号68的定义,且取代基B是如实施方案编号 59的定义。

太阳城集团实施方案编号98是针对使用如实施方案编号1至97任一项定义的 式(I)化合物的本发明方法,其中式(I)的化合物为医药接受性盐。

太阳城集团实施方案编号99是针对使用如实施方案编号1至97任一项定义的 式(I)化合物的本发明方法,其中式(I)的化合物为钠盐。

实施方案编号100是针对使用如实施方案编号1至97任一项定义 的式(I)化合物的本发明方法,其中式(I)的化合物为钙盐。

实施方案编号101是针对使用以下所述式(I)任一代表性化合物的 医药接受性盐的本发明方法。

实施方案编号102是针对使用以下所述式(I)任一代表性化合物的 钠盐的本发明方法。

实施方案编号103是针对使用以下所述式(I)任一代表性化合物的 钙盐的本发明方法。

实施方案编号104是针对使用至少一种(例如1至3种,通常为1 种)实施方案编号1至103任一项所述的式(I)化合物以及医药接受性载 体(或稀释剂)的医药组合物的本发明方法。

实施方案编号105是针对式(I)的新颖化合物的医药接受性盐,其 中该化合物是选自由下列组成的群组:

实施方案编号106是针对实施方案编号105中所述式(I)新颖化合 物任一种的钙盐。

太阳城集团实施方案编号107是针对实施方案编号105中所述式(I)新颖化合 物任一种的钠盐。

实施方案编号108是针对包括至少一种(例如1至3种,通常为1 种)实施方案编号105中所述新颖化合物与医药接受性载体(或稀释剂) 的医药组合物。

太阳城集团本发明方法中所用式(I)的代表性化合物包括(但不限):

本发明方法中所用的优选式(I)化合物包括:

太阳城集团本发明方法中所用式(I)化合物更优选的群组包括:

太阳城集团本发明方法中所用式(I)化合物最优选的群组包含:

太阳城集团式(I)的某些化合物可以不同立体异构物的形式(例如,对映体、非 立体异构体和阻转异构体)存在。本发明包括纯形式及混合物形式的所 有立体异构物,包括消旋混合物。异构物可使用一般方法制备。

某些化合物在性质上为酸性,例如带有羧基或酚系羟基的化合 物。这些化合物可形成医药接受性盐。该盐的实例可包括钠、钾、钙、 铝、金及银盐。而且可为与医药接受性胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、 N-甲基葡糖胺等形成的盐。

某些碱性化合物也可形成医药接受性盐,例如酸加成盐。例如, 吡啶基的氮原子可与强酸形成盐,但具有碱性取代基如胺基的化合物 也可与弱酸形成盐。形成盐的适用酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙 酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、抗 坏血酸、马来酸、甲烷磺酸、及其他无机酸,与熟悉本技术的人悉知 的羧酸。盐是通过使游离碱形式与足量所需的酸接触制备,获得一般 形式的盐。游离碱形式可通过以适量的稀碱水溶液如稀的NaOH、碳 酸钾、氨及碳酸氢钠水溶液处理再生。游离碱形式与其特别盐形式在 某些物理性质上不同,如极性溶剂中的溶解度,但酸及碱盐对于本发 明的目的,与其游离碱形式均相等。

太阳城集团所有该酸及碱盐将为本发明范围中的医药接受性盐,且所有酸及 碱盐均等同于本发明目的用的相对应化合物的游离形式。

式(I)的化合物可以未经溶剂化及溶剂化形式存在,包含水合形 式。通常,溶剂化形式(与医药接受性溶剂如水、乙醇等)等同于本发明 目的用的未经溶剂化形式。

本发明也包括本发明新颖化合物及本发明方法中所用式(I)化合物 的前药。本文中所用“前药”一词是代表在活体内由于例如血液中水 解,迅速转化成原始化合物的化合物。详细讨论见于T.Higuchi及V. Stella,新颖输送系统的前药,A.C.S.Symposium Series Vol.14,及 Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,二者均合并于 此供参考。

太阳城集团针对式(I)化合物的医药组合物的制备,惰性、医药可接受的载体 可为固体或液体。固体制剂包含粉末、锭剂、可分散细粒、胶囊、药 锭及栓剂。粉末及锭剂可包括约5至约95%的活性成分。适用的固体 载体为技术中已知,例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖及乳糖。锭剂、 粉末、药片及胶囊可用作适用于口服投药的固体剂型。医药接受性载 体及各种组合物制造方法的实例见于Gennaro(ed.),Remington:医药 科学及实践,第20版,(2000),Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore,MD.中。

太阳城集团液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。提及的实例为非经肠胃 注射的水或水-丙二醇溶液,或添加口服溶液、悬浮液及乳液用的增甜 剂及遮光剂。液体制剂也可包括经鼻投药用的溶液。

适用于吸入用的气溶胶制剂可包括粉末态的溶液及固体,其可与 医药接受性载体如惰性压缩气体例如氮气并用。

还包括在使用前转化成液体制剂,以利口服或非经肠胃投药的固 体制剂。这样的液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。

式(I)的化合物可经皮输送。经皮组合物可为乳霜、乳液、气溶胶 及/或乳液的形式,且可包括本技术领域为此目的惯用的基质或储存型 经皮贴片。

优选式(I)的化合物是经口服投药。

太阳城集团优选,医药制剂为单位剂型。依该剂型,制剂可细分成含适量活 性成分(例如达到所需目的的有效量)的适当大小的单位剂量。

单位剂量制剂中活性化合物的量依据特定的用途,可在约0.01毫 克至约1000毫克间改变或调整,优选约0.01毫克至约750毫克,更优 选约0.01毫克至约500毫克,且最好约0.01毫克至约250毫克。

所用实际的剂量可依病患的需求及预治疗症状的严重性改变。特 殊状况的适当剂量的决定为熟悉本领域的技术人员所悉知。为方便起 见,可细分总剂量,在所需天数内分次投药。

式(I)化合物及/或其医药接受性盐的投药量及频度可依临床考量的 判断调整,如年龄、症状及病患肢体型以及预治疗症状的严重性等因 子。一般建议口服投药的每日剂量约为0.04毫克/日至约4000毫克/日, 且分成二次或四次。

与式(I)化合物并用的化合物可以熟悉临床已知的一般量投药(例如 见Physicians’Desk Reference,第56版,2002,由Medical Economics 公司公开.Montvale,NJ 07645-1742。与式(I)化合物并用的化合物的投 药量及频度可依据临床考量的判断调整,如年龄、症状及病患体型以 及预治疗症状的严重性。

生物分析

式(I)的化合物是用于治疗CXC-化学激活物中介的症状及疾病。该 用途如下列活体外分析的证明般,在抑制IL-8及GRO-α化学激活物的 能力上相当显著。

受体结合分析:

CXCR1 SPA分析

针对96洞版的各洞,在100微升CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES,pH 7.8,2mM CaCl2,1mM MgCl2,125mM NaCl,0.1% BSA)(Sigma)中制备含10微克hCXCR1-CHO过度表现薄膜(Biosignal) 及200微克/洞WGA-SPA beads(Amersham)的反应混合物。在CXCR1 分析缓冲液中制备0.4 nM的配位体原料([125I]-IL-8(NEN))。在 DMSO(Sigma)中制备试验化合物的20倍原料溶液。在CXCR2分析缓 冲液中制备IL-8(R&D)的6倍原料溶液。将上述溶液如下列般添加于 96洞分析版(PerkinElmer)中:10微升分析化合物或DMSO,40微升 CXCR1分析缓冲液或IL-8原料,100微升反应混合物,50微升配位体 原料(最终[配位体]=0.1nM)。使分析版在板摇动器上摇晃5分钟,接着 在Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)测定cpm/洞前培养8小时。 针对IC50值测定全部结合-NSB(250nMIL-8)的%抑制。

太阳城集团另一CXCR1 SPA分析

太阳城集团使用Biosignal Packard的CXCR1-表现薄膜的协定

太阳城集团针对每一50微升的反应,在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES, pH7.8,0.1mM CaCl2,1mM MgCl2,100mM NaCl)(Sigma)中制备含 比活性为0.05微摩尔/毫克(Biosignal Packard)的0.25微克/微升 hCXCR1-CHO过度表现的薄膜及25微克/微升WGA-SPA珠粒(Perkin Elmer Life Sciences)的操作原料。混合物于冰上培养30分钟,接着在 2500rpm下离心5分钟。珠粒及薄膜会以与原始混合物相同的浓度再 悬浮于CXCR1分析缓冲液中。在CXCR1分析缓冲液中制备0.125nM 配位子原料[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)。试验化合物先以一 半DMSO(Sigma)连续稀释,接着20倍CXCR1分析缓冲液稀释。上述 溶液如下列般添加于Corning NBS(未结合表面)的96-洞分析版中:20 微升试验化合物或5%DMSO(最终[DMSO]=2%),20微升薄膜及SPA 珠粒混合物(最终[薄膜]=5微克/反应,最终[SPA珠粒]=500微克/反应), 10微升配位子原料(最终[125I-IL-8]=0.025nM)。使分析版在以 Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)测定cpm/洞前培养4小时。使用 GraphPad Prism的非线性规划分析量化IC50值。

太阳城集团另一CXCR1 SPA分析

使用Euroscreen的CXCR1-表现薄膜的协定

针对每一50微升的反应,在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES, pH 7.8,2mM CaCl2,1mM MgCl2,125mM NaCl)(Sigma)中制备含比 活性为3.47微摩尔/毫克(Euroscreen)的0.025微克/微升hCXCR1-CHO 过度表现的薄膜及5微克/微升WGA-SPA珠粒(Perkin Elmer Life Sciences)的操作原料。混合物于冰上培养5分钟。在CXCR1分析缓冲 液中制备0.125nM配位子原料[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)。试验化合物先以一半DMSO(Sigma)连续稀释,接着以13.3 倍CXCR1分析缓冲液稀释。上述溶液如下列般添加于Corning NBS(未 结合表面)的96-洞分析版中:20微升试验化合物或7.5%DMSO(最终 [DMSO]=3%),20微升薄膜及SPA珠粒混合物(最终[薄膜]=0.5微克/ 反应,最终[SPA珠粒]=100微克/反应),10微升配位子原料(最终[125I- IL-8]=0.025nM)。使分析版在以Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer Life Sciences)测定cpm/洞前培养4小时。使用GraphPad Prism的非线 性规划分析量化IC50值。

针对CXCR1分析式(I)化合物的IC50值<20μM。

太阳城集团CXCR2 SPA分析

针对96洞版的各洞,在100微升CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES,pH7.4,2mM CaCl2,1mM MgCl2)中制备含4微克 hCXCR2-CHO过度表现薄膜(Biosignal)及200微克/洞WGA-SPA beads(Amersham)的反应混合物。在CXCR2分析缓冲液中制备0.4nM 的配位体原料([125I]-IL-8(NEN))。在DMSO(Sigma)中制备试验化合物 的20倍原料溶液。在CXCR2分析缓冲液中制备GRO-α(R&D)的6倍 原料溶液。将上述溶液如下列般添加于96洞分析版(PerkinElmer)中: 10微升分析化合物或DMSO,40微升CXCR2分析缓冲液或GRO-α 原料,100微升反应混合物,50微升配位体原料(最终[配位体]=0.1 nM)。当制备含试验化合物的DMSO40倍原料溶液时,则使用上述协 定,但使用45微升CXCR2分析缓冲液取代5微升试验化合物或 DMSO。使分析版在板摇动器上摇晃5分钟,接着在Microbeta Trilux 计数器(PerkinElmer)测定cpm/洞前培养2-8小时。测定全部结合-非特 定结合(250nM GRO-α或50微升拮抗剂)的%抑制且计算IC50值。式(I) 化合物的IC50值<5μM。

另一CXCR2 SPA分析

使用CXCR2 50微升分析的协定

针对每一50微升的反应,在CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES, pH7.4,2mM CaCl2,1mM MgCl2)(Sigma)中制备含比活性为0.4微摩 尔/毫克(Biosignal Packard)的0.031微克/微升hCXCR2-CHO过度表现 的薄膜及2.5微克/微升WGA-SPA珠粒(Perkin Elmer Life Sciences)的 操作原料。混合物于冰上培养5分钟。在CXCR2分析缓冲液中制备 0.50nM配位子原料[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)。试验化合 物先以一半DMSO(Sigma)连续稀释,接着以13.3倍CXCR2分析缓冲 液稀释。上述溶液如下列般添加于Corning NBS(未结合表面)的96-洞 分析版中:20微升试验化合物或7.5%DMSO(最终[DMSO]=3%),20 微升薄膜及SPA珠粒混合物(最终[薄膜]=0.625微克/反应,最终[SPA 珠粒]=50微克/反应),10微升配位子原料(最终[125I-IL-8]=0.10nM)。使 分析版在以Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer Life Sciences)测定 cpm/洞前培养2小时。使用GraphPad Prism的非线性规划分析量化 IC50值。

太阳城集团另一CXCR2 SPA分析

使用CXCR2 200微升分析的协定

针对每一200微升的反应,在CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES,pH7.4,2.0mM CaCl2,1mM MgCl2)(Sigma)中制备含比活 性为0.6微摩尔/毫克(Biosignal Packard)的0.02微克/微升hCXCR2- CHO过度表现的薄膜及2微克/微升WGA-SPA珠粒(Perkin Elmer Life Sciences)的操作原料。混合物于冰上培养5分钟。在CXCR2分析缓冲 液中制备0.40nM配位子原料[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)。 试验化合物先以一半DMSO(Sigma)连续稀释,接着以20倍CXCR2分 析缓冲液稀释。上述溶液如下列般添加于Corning NBS(未结合表面)的 96-洞分析版中:50微升试验化合物或10%DMSO(最终 [DMSO]=2.5%),100微升薄膜及SPA珠粒混合物(最终[薄膜]=2微克/ 反应,最终[SPA珠粒]=200微克/反应),50微升配位子原料(最终[125I- IL-8]=0.10nM)。使分析版在以Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer Life Sciences)测定cpm/洞前培养2小时。使用GraphPad Prism的非线 性规划分析量化IC50值。

针对CXCR 2分析式(I)化合物的IC50值<20μM。

角叉菜聚糖诱发的老鼠爪水肿模型

角叉菜聚糖(0.05毫升的1%于食盐水溶液)注入雄性史帕古-达利 (Sprague-Dawley)老鼠的一后爪中。角叉菜聚糖注射前及注射后3小时 以水置换血管充盈度计测量爪体积(毫升)。测定各组在两太阳城集团点间发生 的爪体积增加。角叉菜聚糖注射前1小时,老鼠藉口服路径接受含化 合物A:

(化合物A)

太阳城集团(参见WO 02/083624的实例)或标准药物的甲基纤维素载体。通过 比较药物处理老鼠的爪水肿与载体处理的对照组的爪水肿增加而计算 水肿反应受抑制的百分比。为了测定爪中嗜中性白血球累积,在3小 时杀死老鼠及使用比色分析(Bradley等人,1982)自后爪表现的发炎流 体测量骨髓过氧化酶(MPO)活性。以ELISA评估后爪的PGE2产生 (R&D System,明尼波里,MN)。

组合研究是以化合物A及下列标准消炎剂所进行-非选择性消炎药 消炎痛(indomethacin)及类固醇倍它米松。低于最优选剂量的化合物A 以1毫克/公斤(20%抑制作用)与消炎痛0.5毫克/公斤(0%抑制作用)组 合引起爪水肿明显41%降低,提示此组合比个别单独药剂有更大功 效。此组合与单一化合物A比较无法进一步降低后爪的MPO活性(化 合物A=67%抑制作用;消炎痛=-58%抑制作用;组合=55%抑制作用)。 低于最优选剂量的化合物A以1毫克/斤与倍它米松0.05毫克/公斤 (32%抑制作用)组合亦证明在抑制水肿有较大功效(61%抑制作用)。亦 观察到爪PGE2量的相加抑制作用(倍它米松或化合物A单独抑制作用 为31%,相对于组合时的78%抑制作用)。

链球菌细胞壁诱发的小鼠膝胀大模型

这些研究使用Lubberts等人1998所述的方法,有些许修改。8-12 周龄雌性C57BL/6J动物禁食隔夜,经口投予化合物A、消炎痛或该等 药剂的组合(悬浮于甲基纤维素)后1小时,于右膝关节以关节内单次注 射6微升含25微克细菌SCW(4.32毫克/毫升鼠李糖;Lee实验室, Grayson,GA)的食盐水。同时左膝关节注射6微升食盐水。其他实验 中,在SCW注射前2小时腹膜内投予消解老鼠抗-小鼠TNFα抗体或配 合的老鼠IgG等形对照组,且在SCW注射前1小时口服投予化合物A 或甲基纤维素载体。SCW注射后2小时使用双錶测径器(Starret, Athol,MA)藉测量右及左膝关节间胀大差异而进行膝胀大测量。SCW 注射后2小时制备用于评估滑膜细胞浆及化学激活素(chemokine)及前 列腺素量的膝盖器官培养物,并如所述(Lubberts等人,1998)使用得自 R&D System(明尼波里,MN)的ELISA套组建立。使用Student’s t-试 验进行统计学分析,p<0.05视为表示组群间的统计学有意义差。

太阳城集团与所有例中单独药剂相较,化合物A(10毫克/公斤=46%抑制作 用;25毫克/公斤=70%抑制作用)及消炎痛(2毫克/公斤=42%抑制作用) 的组合疗法明显更大减小膝胀大。因此,组合10毫克/公斤化合物A 及消炎痛导致反应的74%抑制作用,而25毫克/公斤化合物A与消炎 痛组合导致胀大反应的93%抑制作用。单独投予化合物A明显抑制体 外膝盖器官培养物的IL-1β产生(在10毫克/公斤为49%抑制作用;在 25毫克/公斤为64%抑制作用)而消炎痛治疗导致11%抑制作用。组合 治疗导致IL-1β产生的71%(10毫克/公斤化合物A+消炎痛)及57%抑制 作用(25毫克/公斤化合物A+消炎痛),与对IL-1β的效果是归因于化合 物A的药效作用的理论相符。比较上,在膝盖器官培养物中,组合疗 法对PGE2量的效果(分别为86%及85%)归因于消炎痛的单独活性 (89%抑制作用)而化合物A单独则具温和活性(在10-25毫克/公斤为 34-40%抑制作用)。

参考文献

Bradley,P.P.,D.A.Priebat,R.D.Christensen及G.Rothstein, 1982。皮肤发炎的测量:以酶标记基因评估嗜中性白血球含量,J.Invest. Dermatol.78:206-209。

Lubberts,E.,L.A.B.Joosten,M.M.A.Helsen及W.B.van den Berg,1998。于啮齿类链球菌细胞壁(SCW)关节炎中关节发炎及软骨破 坏中介白素的调节角色。与IL-4/IL-10组合疗法比IL-10单独治疗具更 大治疗效益。

太阳城集团式(I)化合物可通过本领域已知方法、下列反应图及下列制备例及 实例的方法制备。制备许多式(I)化合物的特定程序可见于2002年10 月3日公开的WO 02/076926及WO 02/083624于2002年10月24日公 开的WO 02/083624。

制备式(I)化合物的一般程序如下:

反应图1

反应图2

反应图1

太阳城集团在标准偶合条件下使胺与硝基水杨酸缩合(步骤A),且在氢气中, 于适当催化剂存在下使所得硝基苯甲酰胺还原(步骤B)。最终标地物合 成所需的其余部分是通过使芳基胺与市售方形酸二乙酯缩合制备,获 得胺基乙氧基方形酸酯产物。接着使该中间物与先前制备的胺基苯甲 酰胺缩合,获得所需化学激活物拮抗剂(反应图1)。

反应图2

太阳城集团另外,先使反应图1的胺基苯甲酰胺与使受二乙基鳞片酸酯缩合, 获得另一种胺乙氧基中间物。使该中间物与胺缩合,获得所需的化学 激活物拮抗剂。

反应图3

反应图4

反应图3

太阳城集团式(I)的苯并三唑化合物是通过在乙酸中,60℃下使硝基苯二胺与 亚硝酸钠搅拌制备,获得硝基苯并三唑中间物(反应图3)。在钯催化剂 及氢气中使硝基还原,获得胺化合物。接着使该中间物与先前制备的 胺基乙氧基方形酸酯缩合(反应图1),获得所需化学激活物拮抗剂。

反应图4

太阳城集团使硝基苯二胺与醛或活化的酸在回流下缩合(反应图4),获得苯并 咪唑中间物,随后以氢气及钯催化剂还原且与先前制备的胺基乙氧基 方形酸酯缩合(反应图1),获得苯并咪唑化学激活物拮抗剂。

反应图5

反应图6

反应图5

式(I)的咪唑结构可依据反应图5,通过使硝基引唑A(J.Am.Chem. Soc.1943,65,1804-1805)还原制备,获得胺基吲唑B,接着与先前制 备的胺基乙氧基方形酸酯缩合(反应图1)。

反应图6

式(I)的吲哚结构可依据反应图6,通过使硝基吲哚A(J.Med.Chem. 1995,38,1942-1954)还原,获得胺基吲哚B,接着与先前制备的胺基 乙氧基方形酸酯缩合(反应图1)。

太阳城集团本文公开的本发明是以下列制备例及实例列举,其并非用于限制 本公开的范围。另一机理途径及类似结构均为熟悉本技术者所了解。

太阳城集团制备例13.17A-13.17B

遵循WO 02/083624中的制备例13.13所列程序,但使用制备或市 售的醛,制备下表中的光学纯的胺产物。

制备例13.29

步骤A

太阳城集团在-78℃下,于含3-甲氧基噻吩(3克)的二氯甲烷(175毫升)溶液中 滴加氯磺酸(8.5毫升)。使混合物在-78℃下搅拌15分钟,且在室温下 搅拌1.5小时。随后,将混合物小心地倒入碎冰中,且以二氯甲烷萃取。 萃取液以盐水洗涤,以硫酸镁脱水,经1-in硅胶垫过滤。真空浓缩滤 液,获得所需化合物(4.2克)。

步骤B

将上述步骤A的产物(4.5克)溶于二氯甲烷(140毫升)中,且添加三 乙胺(8.8毫升),接着添加含二乙胺的THF(2M,21毫升)。使所得混合 物室温搅拌隔夜。混合物以盐水及饱和碳酸氢盐(水溶液)洗涤,再以食 盐水洗涤,以硫酸钠脱水,经1-in硅胶垫过滤。真空浓缩滤液,获得 所需化合物(4.4克)。

步骤C

将上述步骤B的产物(4.3克)溶于二氯甲烷(125毫升)中,且于-78 ℃浴中冷却。添加三溴化硼溶液(二氯甲烷中1.0M,24.3毫升)。使混 合物搅拌4小时,同时使温度由-78℃缓慢增加至10℃。添加H2O,使 二层分离,且水层以二氯甲烷萃取。合并的有机层及萃取液以食盐水 洗涤,以硫酸镁脱水,经过滤且真空浓缩,获得3.96克所需的羟基化 合物。

步骤D

太阳城集团将上述步骤D的产物(3.96克)溶于125毫升二氯甲烷中,且添加碳 酸钾(6.6克),接着添加溴(2毫升)。混合物于室温搅拌5小时,以100 毫升H2O终止反应。水性混合物使用0.5N氯化氢水溶液调整成pH5, 且以二氯甲烷萃取。萃取液以10%Na2SO3水溶液及食盐水洗涤,以硫 酸钠脱水且经硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液,获得4.2克所需的溴化合 物。

步骤E

太阳城集团将上述步骤D的产物(4.2克)溶于100毫升丙酮中,且添加碳酸钾 (10克),接着添加碘甲烷(9毫升)。使混合物加热至回流且持续3.5小 时。冷却至室温后,使混合物经硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液获得深 棕色残留物,以快速管柱层析,使用二氯甲烷-己烷(1∶1,v/v)洗脱纯化, 获得2.7克所需产物。

步骤F

太阳城集团依据制备例13.19步骤D类似的程序,将步骤E的产物(2.7克)转 化成所需的亚胺化合物(3克)。

步骤G

将步骤F的亚胺产物(3克)溶于80毫升二氯甲烷中,且于-78℃浴 中冷却。滴加三溴化硼溶液(二氯甲烷中1.0M,9.2毫升)。使混合兀自 -78℃至5℃搅拌4.25小时。添加H2O(50毫升),且使层分离。水层以 二氯甲烷萃取。合并有机层及萃取液,以食盐水洗涤且浓缩成油状残 留物。将残留物溶于80毫升甲醇中,在室温下与乙酸钠(1.5克)及羟基 胺盐酸盐(0.95克)搅拌2小时。将混合物倒入氢氧化钠(1.0M水溶液, 50毫升)及乙醚(100毫升)水性混合物中。使二层分离。水层以乙醚洗 涤三次。合并的乙醚萃取液以H2O再萃取一次。合并水层,以二氯甲 烷洗涤一次,使用3.0M及0.5M盐酸水溶液调整至pH6,且以二氯 甲烷萃取。合并有机萃取液,以食盐水洗涤,以硫酸钠脱水,且真空 浓缩,获得1.2克所需的胺化合物。

制备例13.30-13.32-A

重复实例13.29的程序,但使用市售胺,获得下表中的羟基-胺-噻 吩产物。

制备例13.33

步骤A

依据制备例13.29步骤B的程序,使用乙基苄基胺将2-氯磺酰基- 3-甲氧基-噻吩(4.0克,18.8毫摩尔)(制备例13.29步骤A的产物)转化成 3-甲氧基-2-乙基苄基磺酰基-噻吩(5.5克,94%,MH+=312.1)。

步骤B

依据制备例13.29步骤C中所示程序,使上述步骤A的产物(5.5 克,17.70毫摩尔)去甲基化。获得4.55克醇产物(87%,MH+=298.0)。

步骤C

使用制备例13.29步骤D中所示程序,使上述步骤B的产物(4.55 克,15.30毫摩尔)溴化。获得4.85克(84%)相对应的溴化物。

步骤D

太阳城集团使用制备例13.29步骤E的程序,使上述步骤C的溴-醇(4.84克, 12.86毫摩尔)甲基化。获得4.82克(96%)产物。

步骤E

在室温下使上述步骤D的产物(4.82克,12.36毫摩尔)与浓硫酸(5 毫升)搅拌3小时。于混合物中添加冰水(30毫升),接着添加CH2Cl2(50 毫升)。使用1.0M NaOH水溶液将水性混合物调整至pH6。使层分离, 水层以CH2Cl2(50毫升×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤,以Na2SO4脱水且浓缩成深棕色油状物,以CH2Cl2-己烷(1∶1,v/v)洗脱快速管柱 层析纯化。移除溶剂获得3.03克(82%)去苄基化产物(M+=300.0, M+2=302.0)。

步骤F

使用制备例13.29步骤E中所式的程序,使步骤E的产物(1.34克, 4.45毫摩尔)甲基化。获得1.36克所需产物(97%,M+=314.1, M+2=316.0)。

步骤G

太阳城集团使用制备例13.29步骤F中所示程序,使步骤F的产物(1.36克, 4.33毫摩尔)转化成亚胺产物(1.06克,55%,MH+=415.1)。

步骤H

太阳城集团使用制备例13.29步骤G中所示程序,使步骤G的产物(1.06克, 2.56毫摩尔)转化成所需的羟基-胺基噻吩化合物(0.26克,43%)。

制备例13.34

步骤A

将2-氯磺酰基-3-甲氧基噻吩(3.8克,17.87毫摩尔)(制备例13.29 步骤A的产物)溶于100毫升CH2Cl2及20毫升吡啶中。添加3-胺基-5- 甲基-异噁式(3.5克,35.68毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌20小时, 以100毫升CH2Cl2稀释且以0.5N HCl水溶液(50毫升×2)、H2O(50 毫升)及食盐水(50毫升)洗涤。有机溶液以Na2SO4脱水,且真空浓缩成 棕色油状物。将该油溶于100毫升CH2Cl2中,以0.5M HCl水溶液(30 毫升×3)及盐水再次洗涤。以Na2SO4脱水后,真空浓缩有机溶液,获 得4.48克黄色固态所需产物(91%,MH+=275.0)。

步骤B

太阳城集团将上述步骤A的产物(4.48克,16.33毫摩尔)溶于丙酮(100毫升) 中,添加碳酸钠(5.63克,40.80毫摩尔)及碘甲烷(10.1毫升,163.84毫 摩尔)。使混合物在室温搅拌1.5小时,以100毫升己烷及50毫升CH2Cl2稀释,且经1-in硅胶垫过滤,以CH2Cl2洗涤。减压浓缩滤液,获得4.23 克淡黄色固态所需产物(90%,MH+=289.0)。

步骤C

太阳城集团在室温下于含氢化钠(130毫克,95%,5.4毫摩尔)的8毫升N,N’- 二甲基甲酰胺的搅拌悬浮液中滴加乙烷硫醇(0.45毫升,6.0毫摩尔)。5 分钟后,混合物变成透明溶液,且添加于圆底瓶中含上述步骤B产物 (0.45克,1.56毫摩尔)的2毫升N,N’-二甲基甲酰胺搅拌溶液中。该瓶 以玻璃塞密封,且使混合物于90-95℃下加热4小时。冷却至室温后, 将混合物倒入20毫升1.0M NaOH水溶液中,再以20毫升H2O洗涤。 水性混合物以乙醚(30毫升×2)洗涤,使用0.5M HCl水溶液调整至pH 5,且以CH2Cl2(50毫升×4)萃取。合并的萃取液以盐水洗涤,经脱水 (Na2SO4)且浓缩成深黄色溶液。将其溶于50毫升乙酸乙酯中,以H2O(30 毫升×2)及盐水(30毫升)洗涤,以Na2SO4脱水。蒸发溶剂获得0.422 克醇产物(99%,MH+=275.0)。

步骤D

使用制备例13.29步骤D中所示程序,使上述步骤C制备的产物 (0.467克,1.70毫摩尔)溴化,获得0.607克相对应溴化物(100%)。

步骤E

太阳城集团使用制备例13.29步骤E中所示程序,使上述步骤D中制备的溴 化物(0.607克,1.72毫摩尔)甲基化,获得0.408克所需产物(65%, M+=367,M+2=369.1)。

步骤F

使用制备例13.29步骤F中所示程序,将上述步骤F的产物(0.405 克,1.103毫摩尔)转化成亚胺化合物(0.29克,56%)。

步骤G

使用上述步骤C所示程序使上述步骤F制备的亚胺产物(0.29克, 0.61毫摩尔)去甲基化,获得深黄色相对应醇,将其溶于5毫升甲醇中, 且添加乙酸钠(0.12克,1.46毫摩尔)及羟基胺盐酸盐(0.075克,1.08毫 摩尔)。所得混合物于室温下搅拌3小时,且倒入10毫升1.0M NaOH水溶液中,使用30毫升H2O洗涤且与水层合并。水性混合物以乙醚(40 毫升×3)洗涤,使用1.0M HCl水溶液调整至pH6,且以乙酸乙酯(40 毫升×3)萃取。有机萃取液以H2O(20毫升×2)、盐水(20毫升)洗涤, 以Na2SO4脱水,且真空浓缩,获得0.112克所需羟基-胺基噻吩磺酰胺 (64%,MH+=290)。

制备例13.35

步骤A

太阳城集团在-78℃下,于含2-甲基呋喃(1.72克)的乙醚溶液中添加BuLi(8.38 毫升),且在室温下搅拌半小时。反应混合物在冷却至-78℃,且以环丙 基酰胺1终止反应,在-78℃下搅拌二小时,且缓慢升温至室温。反应 混合物在室温下搅拌三小时,且添加饱和氯化铵溶液终止反应。将混 合物置于分离漏斗中,以水、盐水洗涤,且以无水硫酸钠脱水。经过 滤且移除溶剂,获得粗酮,使用柱层析纯化,获得3.0克淡黄色油状酮 (87%)。

步骤B

在0℃下于含酮(1.0克)的THF(5.0毫升)溶液中滴加R-甲基氧氮硼 杂环六烷(1.2毫升,甲苯中1M),接着添加与二甲基亚砜络合的硼烷溶 液(1.85毫升,THF中2M)。反应混合物于0℃搅拌30分钟,接着于室 温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃且小心添加MeOH。使混合 物搅拌20分钟,且减压浓缩。残留物以乙醚萃取,以水、1M HCl(10 毫升)、饱和碳酸氢钠溶液(10.0毫升)、水及盐水洗涤。有机层以无水 硫酸钠脱水,经过滤且移除溶剂,获得0.91克(91%)黄色油状纯的醇。

制备例13.36

步骤A

太阳城集团使2-甲基呋喃(1.0克)及酸酐(2.6克)的等摩尔混合物与SnCl4(0.05 毫升)混合,且在100℃下加热3小时。反应混合物冷却后,加水(10毫 升),接着添加饱和碳酸钠溶液,直到变成碱为止。反应混合物以乙醚 萃取数次,且合并的乙醚层以水、盐水洗涤,且以无水硫酸钠脱水。 经过滤且移除溶剂,获得粗酮,使用硅胶层析纯化,获得0.9克(43%) 黄色油状酮。

步骤B

太阳城集团依据制备例13.35步骤B中所示类似程序制备步骤B的醇。

制备例13.37

步骤A

于含5-甲基呋喃-2-醛(1.0克)及3-溴-3,3-二氟丙烯(2.24克)的 DMF(30毫升)溶液中添加铟粉(1.66克)及碘化锂(50.0克)。反应混合物 搅拌隔夜,以水稀释且以乙醚萃取。乙醚层以水、盐水洗涤,以硅胶 层析纯化,获得2.8克(92%)纯的醇。

制备例13.38-13.45

太阳城集团依据制备例13.25及13.35中所示类似程序,且使用所示的呋喃及 亲电子基,制备下表中所示的醇。

太阳城集团制备例13.50-13.61

依据WO 02/083624,制备例13.25中所示类似程序,且使用所示 的醇,制备下表中所示的胺。

制备例13.70

步骤A

依据WO 02/083624制备例13.19步骤A中所示程序,由已知的溴 酯(1.0克)制备黄色固态亚胺,产量1.1克(79%)。

步骤B

太阳城集团依据制备例13.19中所示程序使步骤A产物(0.6克)反应,获得0.19 克(64%)胺产物。

步骤C

依据WO 02/083624制备例13.19中所示程序,使步骤B的产物(1.0 克)反应,获得0.9克(94%)黄色固态酸。

步骤D

太阳城集团依据WO 02/083624制备例13.19中所示程序,使步骤C的产物 (0.35克)反应,获得0.167克(93%)黄色固态胺基酸。

制备例13.71

太阳城集团依据制备例13.33步骤E中所示类似程序,但使用WO 02/083624 制备例13.32的产物,获得标题化合物(121毫克,产率69%, MH+=223.0)。

制备例23.15A-23.15E

依据WO 02/083624制备例19.2中所示的程序,但使用下表中所示 制备例的胺,制备相对应的环丁烯二酮中间物。

制备例24

太阳城集团依据WO 02/083624制备例13.23(但步骤A中使用5-溴-6-甲氧基苯 甲酸取代)及WO 02/083624制备例23.14中所示的程序,制备相对应的 环丁烯二酮中间物。

制备例25

依据WO 02/083624制备例13.24(但使用2-胺基吡啶)及WO 02/083624制备例23.14中所示的程序,制备相对应的环丁烯二酮中间 物。

制备例26

太阳城集团依据WO 02/083624制备例23.14(但取代WO 02/083624制备例135 的标题化合物),制备相对应的环丁烯二酮中间物。

制备例34.15-34.16

依据WO 02/083624中的制备例34.8中所示的程序,但使用下表中 所示的硝基烷,制备醛。

制备例34.17

步骤A

在室温下于含5-溴-2-糠酸(15.0克,78.54毫摩尔)的225毫升 CH2Cl2搅拌悬浮液中添加草酰氯,接着添加催化量的N,N’-二甲基甲酰 胺。1小时候,添加乙醇(20毫升),接着添加三乙胺(22毫升)。反应持 续15小时。减压浓缩混合物成残留物,以过量的己烷及己烷- CH2Cl2(3∶1,v/v)萃取。萃取液经过滤,滤液经浓缩成黄色油状物,以 高度真空乾燥,获得17.2克(93%)所需的酯。

步骤B

使用J.Am.Chem.Soc.,1939,61,473-478(该揭示在此提出供参 考)文献的程序,将上述步骤A的酯产物(17.2克,73.18毫摩尔)转化成 2-乙基-4-第三丁基-5-溴糠酸酯(7.9克,37%)。

步骤C

太阳城集团使用WO 02/083624制备例34.8步骤C中所示的程序,将上述步 骤B制备的酯产物(7.9克,27.13摩尔)还原成醇(6.32克)。

步骤D

太阳城集团将上述步骤C的产物(6.32克)溶于140毫升THF中,且于-78℃浴 中冷却。沿著瓶的侧壁滴加含2.5M正-丁基锂的己烷溶液(22毫升,55.0 毫摩尔)。15分钟后,添加H2O(~70毫升)。移开冷却浴,混合物再搅 拌1小时。添加盐水(50毫升)及CH2Cl2(300毫升),使二层分离,水层 以CH2Cl2(100毫升)萃取,合并的有机层以Na2SO4脱水。蒸发溶剂获 得5.33克(粗)红棕色油状脱溴产物。

步骤E

太阳城集团使用WO 02/083624制备例34.8步骤D中所示程序,使上述步骤D 中制备的醇产物(5.33克)氧化成相对应的醛(3.06克,三步骤共74%)。

制备例34.18

步骤A

太阳城集团在-78℃下,于含环丙基溴(4.0毫升,50毫摩尔)的120毫升乙醚搅 拌溶液中滴加含1.7M第三丁基锂的戊烷溶液(44.5毫升,75.7毫摩 尔)。10分钟后,移开冷却浴,继续搅拌1.5小时。混合物于-78℃浴中 再度冷却,且添加3-糠醛(3.5毫升,41.9毫摩尔)。反应持续1小时, 且以饱和NH4Cl水溶液终止反应。水性混合物以CH2Cl2(100毫升x3) 萃取。有机萃取液以盐水洗涤,以Na2SO4脱水,经过滤且真空浓缩, 获得5.3克(91%)黄色油状醇产物。

步骤B

将氯三甲基硅烷(27.2毫升,214.2毫摩尔)滴加于含碘化钠(32克, 213.5毫摩尔)的100毫升乙晴剧烈搅拌溶液中。5分钟后,滴加含上述 步骤A制备的醇(4.93克,35.68毫摩尔)的100毫升乙晴溶液。持续搅 拌5分钟,添加H2O(100毫升),且使层分离,水层以乙醚(100毫升x2) 萃取。合并有机层,以10%Na2S2O3水溶液及食盐水洗涤,以Na2SO4脱水。蒸发溶剂获得深棕色油状物,经5-in硅胶柱,以CH2Cl2-己烷 (1∶3.5,v/v)洗脱过滤。移除溶剂获得4.22克(47%)淡黄色油状碘产物。

步骤C

太阳城集团将上述步骤B制备的碘产物(2.2克,8.8毫摩尔)溶于60毫升乙醚 中,且于-78℃浴中搅拌。滴加含1.7M第三丁基锂的戊烷(10.4毫升, 17.7毫摩尔)。20分钟后,移开冷却浴。反应持续2.5小时,且以H2O(20 毫升)终止反应。水性混合物搅拌隔夜且分离。水层以乙醚(30毫升)萃 取。合并的有机层以盐水洗涤,以Na2SO4脱水,经硅藻土垫过滤。移 除溶剂获得1.10克(100%)红黄色3-丁基呋喃。

步骤D

将上述步骤C中制备的3-丁基呋喃(1.1克,8.8毫摩尔)溶于60毫 升乙醚中,且在-78℃浴中搅拌。沿著瓶的侧壁滴加含1.7M正-丁基锂 的戊烷溶液(6.0毫升,10.2毫摩尔)。反应混合物自-78℃至0℃搅拌3 小时,且在室温下持续搅拌1小时。添加N,N’-二甲基甲酰胺溶液(1.1 毫升,14.23毫摩尔)。反应持续隔夜,且以饱和NH4Cl水溶液终止反 应。使二层分离,水层以CH2Cl2(30毫升x2)萃取。合并的有机层以盐 水洗涤,以Na2SO4脱水,且浓缩成油状物,其以制备用TLC(CH2Cl2- 己烷=1∶1.5,v/v)纯化,获得0.48克(36%)醛(受部分3-丁基-2-甲醛污 染)。

制备例34.19

步骤A

依据J.Org.Chem.,1983,48,1106-1107(该公开合并于此供参考) 文献的程序,自3-羟基甲基呋喃制备3-乙基呋喃。

步骤B

太阳城集团使用WO 02/083624制备例34.18步骤D中所示程序,将上述步骤 A制备的3-乙基呋喃转化成4-乙基-2-甲醛。

制备例65-75.10J

遵循WO 02/083624制备例64中所示的程序,但使用下表中的醛、 胺基醇、及有机锂试剂(依据WO 02/083624中所示的制备例制备),制 备下表中所示的光学纯的胺产物。

太阳城集团制备例75.11-75.59

依据WO 02/083624制备例64中所示的程序,但使用下表中的市 售醛、胺基醇、及有机锂试剂,且在粗产物中带有胺,制备下表中光 学上纯的胺产物。

制备例500.7

步骤A

太阳城集团使用WO 02/083624制备例13.3步骤B中类似的程序,但使用 Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9),1996,1043(该公开合并于此供参考)的 羟基酸,获得所需的甲氧基化合物。

步骤B

使用WO 02/083624制备例13.19步骤B中类似的程序,但使用上 述步骤A的产物,获得所需产物。

步骤C

使用Synth.Cormmun.1980,10,p.107(该公开合并于此供参考) 类似的程序,但使用上述步骤B的产物,制备所需化合物。

步骤D

太阳城集团使用合成,1986,1031(该公开合并于此供参考)类似的程序,但使 用上述步骤C的产物,制备所需磺酰胺化合物。

步骤E

使用WO 02/083624制备例13.19步骤E中类似的程序,但使用上 述步骤D的产物,制备所需化合物。

制备例500.8

步骤A

以含BuLi(2.2当量)的THF处理WO 02/083624实例1125步骤C 的产物,接着以N,N-二甲基胺磺酰氯(1.1当量)终止反应,接着获得标 题化合物。

步骤B

太阳城集团依据制备例500.7步骤E,使用上述步骤A的产物制备标题化合 物。

制备例500.9

步骤A

在-78℃下,于含3-甲氧基噻吩(3克)的二氯甲烷(175毫升)溶液中 滴加氯磺酸(8.5毫升)。使混合物在-78℃下搅拌15分钟,且在室温下 搅拌1.5小时。随后,将混合物小心地倒入碎冰中,且以二氯甲烷萃取。 萃取液以盐水洗涤,以硫酸镁脱水,经1-in硅胶垫过滤。真空浓缩滤 液,获得所需化合物(4.2克)。

步骤B

将上述步骤A的产物(4.5克)溶于二氯甲烷(140毫升)中,且添加三 乙胺(8.8毫升),接着添加含二乙胺的THF(2M,21毫升)。使所得混合 物室温搅拌隔夜。混合物以食盐水及饱和碳酸氢盐(水溶液)洗涤,再以 盐水洗涤,以硫酸钠脱水,经1-in硅胶垫过滤。真空浓缩滤液,获得 所需化合物(4.4克)。

步骤C

将上述步骤B的产物(4.3克)溶于二氯甲烷(125毫升)中,且于-78 ℃浴中冷却。添加三溴化硼溶液(二氯甲烷中1.0M,24.3毫升)。使混 合物搅拌4小时,同时使温度由-78℃缓慢增加至10℃。添加H2O,使 二层分离,且水层以二氯甲烷萃取。合并的有机层及萃取液以盐水洗 涤,以硫酸镁脱水,经过滤且真空浓缩,获得3.96克所需的羟基化合 物。

步骤D

将上述步骤C的产物(3.96克)溶于125毫升二氯甲烷中,且添加碳 酸钾(6.6克),接着添加溴(2毫升)。混合物于室温搅拌5小时,以100 毫升H2O终止反应。水性混合物使用0.5N氯化氢水溶液调整成pH5, 且以二氯甲烷萃取。萃取液以盐水洗涤,以硫酸钠脱水且经硅藻土垫 过滤。真空浓缩滤液,获得4.2克所需的溴化合物。

步骤E

太阳城集团将上述步骤D的产物(4.2克)溶于100毫升丙酮中,且添加碳酸钾 (10克),接着添加碘甲烷(9毫升)。使混合物加热至回流且持续3.5小 时。冷却至室温后,使混合物经硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液获得深 棕色残留物,以快速柱层析,使用二氯甲烷-己烷(1∶1,v/v)洗脱纯化, 获得2.7克所需产物。

步骤F

太阳城集团依据WO 02/083624制备例13.19步骤D类似的程序,将步骤E的 产物(2.7克)转化成所需的亚胺化合物(3克)。

步骤G

太阳城集团将步骤F的亚胺产物(3克)溶于80毫升二氯甲烷中,且于-78℃浴 中冷却。滴加三溴化硼溶液(二氯甲烷中1.0M,9.2毫升)。使混合物自 -78℃至5℃搅拌4.25小时。添加H2O(50毫升),且使层分离。水层以 二氯甲烷萃取。合并有机层及萃取液,以盐水洗涤且浓缩成油状残留 物。将残留物溶于80毫升甲醇中,在室温下与乙酸钠(1.5克)及羟基胺 盐酸盐(0.95克)搅拌2小时。将混合物倒入氢氧化钠(1.0M水溶液,50 毫升)及乙醚(100毫升)水性混合物中。使二层分离。水层以乙醚洗涤三 次。合并的乙醚萃取液以H2O再萃取一次。合并水层,以二氯甲烷洗 涤一次,使用3.0M及0.5M盐酸水溶液调整至pH6,且以二氯甲烷 萃取。合并有机萃取液,以盐水洗涤,以硫酸钠脱水,且真空浓缩, 获得1.2克所需的胺化合物。

制备例600

步骤A

太阳城集团重复WO 02/083624制备例13.19步骤D中所示程序,由已知的溴 酯(1.0克)制备黄色固态亚胺,产量1.1克(79%)。

步骤B

依据WO 02/083624制备例13.19步骤E中所示程序,使步骤A产 物(0.6克)反应,获得0.19克(64%)胺产物。

步骤C

太阳城集团依据WO 02/083624制备例13.19步骤B中所示程序,使步骤B的 产物(1.0克)反应,获得0.9克(94%)黄色固态酸。

步骤D

依据WO 02/083624制备例13.19步骤E中所示程序,使步骤C的 产物(0.35克)反应,获得0.167克(93%)黄色固态胺基酸。

制备例601

步骤A

太阳城集团在-78℃下,于含2-甲基呋喃(1.72克)的乙醚溶液中添加BuLi(8.38 克),且在室温下搅拌半小时。反应混合物在冷却至-78℃,且以环丙基 酰胺1终止反应,在-78℃下搅拌二小时,且缓慢升温至室温。反应混 合物在室温下搅拌三小时,且添加饱和氯化铵溶液终止反应。将混合 物置于分离漏斗中,以水、盐水洗涤,且以无水硫酸钠脱水。经过滤 且移除溶剂,获得粗酮,使用柱层析纯化,获得3.0克(87%)淡黄色油 状酮。

步骤B

太阳城集团在0℃下于含酮(1.0克)的THF(5.0毫升)溶液中滴加R-甲基氧氮硼 杂环六烷(1.2毫升,甲苯中1M),接着添加与二甲基亚枫错合的硼烷溶 液(1.85毫升,THF中2M)。反应混合物于0℃搅拌30分钟,接着于室 温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃且小心添加MeOH。使混合 物搅拌20分钟,且减压浓缩。残留物以乙醚萃取,以水、1M HCl(10 毫升)、饱和碳酸氢钠溶液(10.0毫升)、水及盐水洗涤。有机层以无水 硫酸钠脱水,经过滤且移除溶剂,获得0.91克(91%)黄色油状纯的醇。

制备例602

步骤A

使2-甲基呋喃(1.0克)及酸酐(2.6克)的等摩尔混合物与SnCl4(0.05 毫升)混合,且在100℃下加热3小时。反应混合物冷却后,加水(10毫 升),接着添加饱和碳酸钠溶液,直到变成碱为止。反应混合物以乙醚 萃取数次,且合并的乙醚层以水、盐水洗涤,且以无水硫酸钠脱水。 经过滤且移除溶剂,获得粗酮,使用硅胶层析纯化,获得0.9克(43%) 黄色油状酮。

步骤B

依据制备例601所示类似程序制备标题的醇。

制备例603

太阳城集团于含5-甲基呋喃-2-醛(1.0克)及3-嗅-3,3-二氟丙烯(2.24克)的 DMF(30毫升)溶液中添加铟粉(1.66克)及碘化锂(50.0克)。反应混合物 搅拌隔夜,以水稀释且以乙醚萃取。乙醚层以水、盐水洗涤,以硅胶 层析纯化,获得2.8克(92%)纯的醇。

制备例604-611

重复WO 02/083624制备例13.25或601中所示类似的程序,制备 下列的醇。

制备例620-631

太阳城集团依据WO 02/083624,制备例13.25中所示类似程序,自相对应的 醇制备下列胺。

制备例640-641

重复WO 02/083624制备例19中所示程序,但使用下表中所示制 备例的胺,获得环丁烯二酮中间物。

制备例360.109-360.117

重复WO 02/083524实例261中所示程序,但使用下表中所示制备 例的胺,获得环丁烯二酮产物。

制备例368.32-368.45

太阳城集团重复WO 02/083624实例261中所示程序,但使用下表中所示市售 的胺及所示制备例的环丁烯二酮中间物,制备下列的环丁烯二酮产 物。

制备例1200-1212

太阳城集团重复WO 02/083624实例261中所示程序,但使用下表中所示制备 的胺,制备下列的环丁烯二酮产物。

制备例1300-1309

重复WO 02/083624实例261中所示程序,但使用下表中所示制备 的胺及所示制备例的环丁烯二酮中间物(由先前WO 02/083624申请 案),制备下列的环丁烯二酮产物。

制备例1500-1503

重复WO 02/083624实例261中所示程序,但使用下表中所示制备 的胺及所示制备例的环丁烯二酮中间物,制备下列的环丁烯二酮产 物。

虽然本发明已经以上述特定实施方案叙述,但其许多改变、改更 及变化均为熟悉本技术者所了解。所有该改变、改更及变化均不脱离 本发明的精神及范围。

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