太阳城集团

  • / 24
  • 下载费用:30 金币  

制备营养制剂的方法.pdf

关 键 词:
制备 营养 制剂 方法
  专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
摘要
申请专利号:

CN03807513.X

申请日:

20030131

公开号:

CN1646164A

公开日:

20050727

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K41/00,A61K31/375,A61K33/06,A61P11/06,A61P11/08,A61P11/00 主分类号: A61K41/00,A61K31/375,A61K33/06,A61P11/06,A61P11/08,A61P11/00
申请人: 切姆斯托普有限公司
发明人: 苏珊·K·怀特
地址: 澳大利亚西澳大利亚
优先权: PS0198
专利代理机构: 北京市柳沈律师事务所 代理人: 巫肖南;封新琴
PDF完整版下载: PDF下载
法律状态
申请(专利)号:

CN03807513.X

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及提高营养制剂或组合物的有效性和/或生物可利用度的方法,所述营养制剂或组合物用于治疗和/或预防与气道疾病如哮喘相关的炎症过程。本发明具体涉及治疗气道疾病的方法,其对象为需要此种治疗的受试者;该方法包括给药治疗所述疾病有效量的营养制剂或组合物,其包含一或多种因被搅拌而产生20-50Hz谐波的组分。

权利要求书

太阳城集团1.一种治疗气道疾病的方法,其对象为需要此种治疗的受试者,该方法包括给药治疗所述疾病有效量的营养制剂或组合物,该制剂或组合物包含一或多种因被搅拌而产生20-50Hz谐波的组分。2.根据权利要求1的方法,其中所述气道疾病选自囊性纤维化,哮喘,慢性阻塞性肺疾病或支气管炎。3.根据权利要求1的方法,其中所述气道疾病为哮喘。4.根据权利要求1到3之一的方法,其中所述受试者为温血脊椎动物。5.根据权利要求4的方法,其中所述温血脊椎动物选自哺乳动物或鸟类。6.根据权利要求5的方法,其中所述哺乳动物选自人,狗,猫,猪,反刍动物,灵长类动物或马。7.根据权利要求1到6之一的方法,其中所述营养制剂或组合物包含一种活性剂。8.根据权利要求7的方法,其中所述活性剂具有在体内治疗或预防的性质。9.根据权利要求8的方法,其中所述活性剂是益生细菌,蛋白,核酸,小分子或其组合物。10.根据权利要求9的方法,其中所述活性剂是药物,肽,蛋白,碳水化合物,核蛋白,粘蛋白,脂蛋白,合成的多肽或蛋白,或与蛋白连接的小分子,糖蛋白,类固醇,核酸,核苷酸,核苷,寡核苷酸,基因,脂类,激素,维生素,矿物质,元素或其组合物。11.根据权利要求10的方法,其中所述活性剂还包括抗氧化剂,化疗剂,类固醇,激素,抗生素,抗病毒剂,抗真菌剂,抗增殖剂,抗组胺剂,抗凝剂,或非甾体和甾体类抗炎化合物。12.根据权利要求1到11之一的方法,其中所述20-50Hz的谐波是通过搅拌所述制剂或组合物来产生的。13.根据权利要求1到12之一的方法产生的营养制剂或组合物。14.营养制剂或组合物,其用于治疗需要此种治疗的受试者的气道疾病,所述营养制剂或组合物包含抗坏血酸,镁和硒基蛋氨酸及可药用的载体,其中至少一种成分被搅拌以产生20-50Hz的谐波,所述成分的总量为治疗所述疾病的有效量。15.制备人工形态的药用组合物的方法,其包括:(a)提供根据权利要求13的营养制剂;(b)用至少一步稀释来稀释所述营养制剂,其通过加入稀释剂来在下述或每步稀释中产生稀释后的制品,该稀释后制品所具有的营养制剂浓度比所述被稀释溶液中的营养制剂浓度低。16.制备营养制剂或组合物的方法,所述制剂或组合物用于治疗需要此种治疗的受试者的气道疾病,该制剂或组合物包含维生素,痕量元素和益生细菌,该方法包括搅拌所述制剂或组合物的至少一种成分来产生20-50Hz的谐波的步骤。

说明书



技术领域

本发明涉及提高营养制剂或组合物的有效性和/或生物可利用度的方 法,所述营养制剂或组合物用于治疗和/或预防与气道疾病如哮喘相关的炎 症过程。本发明特别涉及提高营养制剂或顺势疗法(homeopathic)组合物的有 效性和/或生物可利用度的方法,其包含搅拌所述制剂或组合物的一或多种 组分从而获得特定谐波(harmonic)的步骤。

背景技术

太阳城集团本领域技术人员很容易理解很多用于治疗多种疾病如癌症,炎症和心脏 病疾患的现代疗法在体内的有效性和/或生物可利用度有限。即使这些疗法 已经在体外生物测定等中表现出非常好的有效性。至今,大多数的提高疗法 有效性和/或生物可利用度的研究都是针对提高细胞摄入和/或增加所述 疗法延续太阳城集团(residency time)。然而,尽管此研究在一定程度上提高了体 内疗法的有效性和/或生物可利用度,所产生的水平是不够的。因此,仍需 要提高体内疗法的有效性和/或生物可利用度。

气道疾病包括囊性纤维化,哮喘,慢性阻塞性肺疾病,支气管炎,及其 他以炎性反应为特征的气道疾病,它们是疗法的有效性和/或生物可利用度 不好的特殊的疾病。哮喘特别为工业发达国家,并且是美国的常见疾病之一 并且占所有卫生健康支出的大约1%(K.Weiss等New Eng.J.Med. 326,862-866(1992))。已经报道在过去的十年中哮喘的患病数和死亡率显著 升高(Athma-United States,1980-1990,MMWR 41,733-735(1992);Wilson JW 和Robertson CF(2002),MJA 177(6):p288-289),并且职业性哮喘被预测为不 久的未来中最突出的(pre-eminent)职业性肺疾病(M.Chan-Yeung和J.Malo European Resp.J.7.,346-371(1994))。

太阳城集团已经表明哮喘是通过化学物质引起的,该化学物质造成气道的炎性反 应。微粒状气体污染物也可激活抗氧化物防御系统(Blomberg,2000)。同 样表明患支气管哮喘的病人的血清和红细胞抗氧化状态较低(Vural&Uzun, 2000)。还表明哮喘病人血小板的GSH(还原型谷胱甘肽)活性降低。这提示 这些病人恢复(restore)部分抗氧化剂防御的能力降低,并且仅来自饮食的抗 氧化剂不足以恢复正常抗氧化剂的水平(Picado等,2001)。

本申请人现在惊奇发现:治疗气道疾病特别是哮喘的组合物,通过应用产生特 定谐波的特定搅拌方法,可提高其有效性和/或生物可利用度,从而恢复抗氧化剂 的水平。

发明概述

太阳城集团本发明第一方面提供治疗需要此种治疗的受试者的气道疾病的方法,其 包括给药治疗所述疾病有效量的营养制剂或组合物,其包含一或多种因被搅 拌而产生20-50Hz谐波的组分。

本发明第二方面提供用于治疗需要此种治疗的受试者的气道疾病的营 养制剂或组合物,其包含一同给药治疗所述疾病有效量的抗坏血酸,镁和硒 基蛋氨酸及可药用的载体,其中至少一种成分被搅拌以产生20-50Hz的谐 波。

太阳城集团制备用于治疗需要此种治疗的受试者的气道疾病的营养制剂或组合物 的方法,该制剂或组合物包含维生素,痕量元素,和益生细菌(probiotic bacteria),该方法包括搅拌所述制剂或组合物的至少一种组分来产生20-50 Hz的谐波的步骤。

因此,本发明提供治疗气道疾病的新的方法和营养制剂或组合物。这方 面和其他诸方面全部或部分通过本发明来实现。

本发明前述和其他方面将在以下说明书中更详细地解释。

附图简述

太阳城集团图1是实施例1中所用的实验装置的简图。

发明内容

除非另外指出,本发明的实施所应用的是本领域技术人员常用的化学和 药学技术。此技术被本领域技术人员公知,并且在文献中被充分解释。见, 例如Coligan,Dunn,Ploegh,Speicher和Wingfield“Current protocols in Protein Science”(1999)Volume I和II(John Wiley&Sons Inc.);以及Bailey,J.E.和Ollis, D.F.,Biochemical Engineering Fundamentals,McGraw-Hill book Company,NY, 1986。

在描述本发明方法之前,要认识到本发明并不限于描述的具体物质和方 法,因为这些会有变化。也要认识到本文所用术语仅为描述具体技术方案所 用,而不是为了限制本发明范围,本发明范围只被待审的权利要求所限。必 须注意到本文和待审的权利要求所用的单数形式“一种”,“一类”和“所述” 除非上下文另外清楚指出,否则包括复数。可见,例如参见“一种化合物” 包括多个此种化合物,参见“一类谐波”包括参见一或多种谐波,等等。除 非另外限定,所有本文所用技术和科技术语具有的含义与本发明所属领域的 一般技术人员通常能理解的含义相同。尽管和本文所述相同或等同的物质和 方法可被用于实现或检验本发明,现在还是要描述优选的物质和方法。

所有本文提及的出版物都被引用,从而描述并公开在出版物中报道并可 能与本发明联合使用的技术方案,试剂和载体。这里不应认为本发明由于之 前的发明而被提前公开。

本发明涉及治疗“气道疾病”的方法,特别是提高“营养制剂”或“顺 势疗法组合物”的有效性和/或生物可利用度的方法,以及制备此营养制剂 或组合物的方法。本文所用术语“制剂”和“组合物”可被交换使用并包括 任何可用于治疗本文所限气道疾病的物质,或制剂。

能被本发明方法治疗的气道疾病的实例包括囊性纤维化,哮喘,慢性阻 塞性肺疾病,支气管炎,及其他以炎性反应为特征的气道疾病。本发明也提 供了对于气道炎症,包括有或无哮喘的炎症的治疗。

本文所用术语“治疗”或“用于治疗”气道疾病指降低给予所述治疗的 受试者表现出气道疾病症状的可能性的治疗。

太阳城集团本文所用术语“受试者”指任何患有气道疾病的脊椎动物种类。本发明 方法特别用于治疗温血脊椎动物。因此,在优选实施方案中,本发明涉及哺 乳动物和鸟。

在优选实施方案中,本发明首先涉及人类受试者的治疗,但也能被用于 治疗其他哺乳动物受试者,如做兽医用途的狗,猫,家畜,灵长类动物,和 马。

因此,本文提供了对哺乳动物如人,和那些对人具有经济重要性和/或 社会重要性的哺乳动物的治疗,所述哺乳动物例如人以外的肉食动物(如猫 和狗),猪(猪(pig,hog)和野猪),反刍动物(如牛,公牛(oxen),绵羊,长颈 鹿,鹿,山羊,野牛,和骆驼),和马。本文也提供对鸟的治疗,包括对那 些将要绝种的,眷养在动物园的鸟,和飞禽(fowl)的治疗,更具体为家养 的飞禽,例如,家禽(poultry),如火鸡,鸡,鸭,鹅,几内亚飞禽(guinea fowl)等的治疗,因为它们也对于人类具有经济重要性。因此,本文提供了 对于牲畜,包括但不限于家养猪(pigs和hogs),反刍动物,马,家禽等的治 疗。

所述制剂或组合物优选包括活性剂。本文所用术语“活性剂”指具有体 内治疗或预防性质的制剂,例如在给药受试者时。术语“活性剂”也包括例 如,与所述活性剂一同或联合给药来辅助给药的其他(非活性)物质。适当 的治疗和/或预防性活性剂实例包括蛋白,如激素,抗原,和生长因子;维 生素和矿物质;益生细菌;核酸;和小分子,如抗生素,类固醇和减充血药 (decongestants)。

太阳城集团所述活性剂可包括有机分子,如药物,肽,蛋白,碳水化合物(包括单 糖,寡糖,和多糖),核蛋白,粘蛋白,脂蛋白,合成的多肽或蛋白,或与 蛋白连接的小分子,糖蛋白,类固醇,核酸(任何形式的DNA,包括cDNA, 或RNA,或其片段),核苷酸,核苷,寡核苷酸(包括反义寡核苷酸),基因, 脂,激素,维生素(包括维生素C和维生素E),矿物质和元素(如镁,硒) 其组合物。

代表性的治疗活性剂包括抗氧化剂,化疗剂,类固醇(包括类视黄醇), 激素,抗生素,抗病毒剂,抗真菌剂,抗增殖剂,抗组胺剂,抗凝剂,抗光 老化(antiphotoaging)剂,促黑色素激素(melanotropic)肽,非甾体和甾体 类抗炎化合物。其他非限定的(nonlimiting)活性剂实例包括抗感染药如呋 喃西林(nitrofurazone),丙酸钾,抗生素,包括青霉素,四环素,土霉素 (oxytetracycline),金霉素(chlorotetracycline),杆菌肽,制霉菌素,链霉素, 新霉素,多粘霉素,短杆菌肽,氯霉素,红霉素,和阿齐霉素(azithromycin); 磺胺(sulfonamides),包括乙酰磺胺(sulfacetamide),磺胺甲基硫代二嗪 (sulfamethizole),磺胺二甲基嘧啶(sulfamethazine),磺胺嘧啶(sulfadiazine), 磺胺甲基嘧啶(sulfamerazine),和硫代异恶唑(sulfisoxazole),以及抗病毒 药包括5-碘脱氧尿苷(idoxuridine);抗变态反应药(antiallergenics)如安太 唑啉(antazoline),美沙吡林(methapyrlene),氯苯那敏(chlorpheniramine), 甲氧苄二胺(pyrilamine),苯吡丙胺(prophenpyridamine),氢化可的松,可 的松,氢化可的松乙酸酯,地塞米松(dexamethasone),地塞米松21-磷酸酯 (dexamethasone 21-phosphate),丙酮化氟新龙(fluocinolone),氢羟强的松 龙(triamcinolone),6α-甲-11β-羟孕酮(medrysone),强的松龙 (prednisolone),强的松龙21-琥珀酸钠酯(prednisolone 21-sodium succinate), 和强的松龙乙酸酯(prednisolone acetate);脱敏剂(desensitizing agents)如 豚草花粉抗原(ragweed pollen antigens),枯草热(hay fever)花粉抗原,尘 土抗原和奶抗原;减充血药如苯肾上腺素(phenylephrine),萘唑啉 (naphazoline),和四羟唑啉(tetrahydrazoline);缩瞳药(miotics)和抗胆碱 酯酶药(anticholinesterase)如毛果云香碱(pilocarpine),埃斯波素(esperine) 水杨酸酯(salicylate),卡巴胆碱(carbachol),二异丙基氟磷酸酯(diisopropyl fluorophosphate),碘化三甲乙氮硫磷(phospholine iodide),和溴化癸二胺苯 酯(demecarium bromide);副交感神经阻滞药(parasympatholytics)如硫酸 阿托品(atropine sulfate),环戊醇胺酯(cyclopentolate),后马托品 (homatropine),东莨菪碱(scopolamine),托吡卡胺(tropicamide),尤卡 托品(eucatropine),和羟基苯丙胺(hydroxyamphetamine);拟交感神经药 (sympathomimetics)如肾上腺素(epinephrine);镇静药(sedatives)和安 眠药(hypnotics)如戊巴比妥钠(pentobarbital sodium),苯巴比妥 (phenobarbital),速可巴比妥钠(secobarbital sodium),甲基吗啡(codeine), (α-溴代异戊酰基)尿素,卡溴脲(carbromal);心理兴奋剂(psychic energizers) 如3-(2-氨丙基)吲哚乙酸盐和3-(2-氨丁基)吲哚乙酸盐;镇定剂(tranquilizer) 如利血平(reserpine),氯丙嗪(chlorpromayline),和奋乃静醋酯 (thiopropazate);雄性类固醇如甲基睾酮(methyl-testosterone)和 fluorymesterone;雌激素如雌酮(estrone),17-β雌二醇(17-β-estradiol),乙 炔基雌二醇(ethinyl estradiol),和二乙基己烯雌酚(diethyl stilbestrol);促 孕剂(progestational agents)如黄体酮(progesterone),甲地孕酮(megestrol), 美仑孕酮(melengestrol),氯地孕酮(chlormadinone),炔孕酮(ethisterone), 异炔诺酮(norethynodrel),19-去甲基孕酮(19-norprogesterone),炔诺酮 (norethindrone),甲羟孕酮(medroxyprogesterone)和17-β羟基孕酮(17- β-hydroxy-progesterone);体液制剂如前列腺素,例如PGEl,PGE2和PGF2; 退热药(antipyretics)如阿司匹林,水杨酸钠,水杨酰胺(salicylamide);解 痉药(antispasmodics)如阿托品,甲胺太林(methantheline),罂粟碱 (papaverine),和溴化甲基东莨菪碱(methscopolamine bromide);抗疟药如 4-氨基喹啉(aminoquinolines),8-氨基喹啉,氯喹(chloroquine),和乙胺嘧 啶(pyrimethamine),抗组胺药(antihistamines)如苯海拉明 (diphenhydramine),茶苯海明(dimenhydrinate),曲吡那敏(tripelennamine), 羟哌氯丙嗪(perphenazine),和氯代吩嗪(chlorphenazine);心脏活性制剂 (cardioactive agents)如二苯甲氟甲噻嗪(dibenzhydroflumethiazide),氟甲 噻嗪(flumethiazide),氯噻嗪(chlorothiazide),和三硝酸三乙醇胺酯 (aminotrate);营养药(nutritional agent)如维生素,天然和合成的生物活性 肽和蛋白,包括生长因子,细胞粘附因子,细胞因子,和生物应答调节物 (modifiers)。

可与载体物质结合以产生单一剂型的活性剂的量可随所治疗的宿主和 给药具体模式变化。例如,人类口服给药的制剂可在总组合物的约5%到约 95%变化。单位剂型通常包含约1mg到约500mg的活性剂。

太阳城集团然而,可以理解任何具体受试者的具体剂量水平将取决于多种因素,其 包括所用特定化合物的活性,年龄,体重,全身健康,性别,给药饮食太阳城集团 (diet time),给药途径,排泄速率(rate),药物组合物和进行治疗的所述特定 气道疾病的严重程度。

太阳城集团一个实施方案中,所述营养制剂或组合物包含由干制剂混合在一起的液 体。一特定的优选营养制剂包含抗坏血酸(约250-350mg),钙(约200-290mg), 镁(约20-25mg),锌(约12-25mg),硒基蛋氨酸(约0.02-0.1mg),碳酸氢钠(约 330-400mg),顺势疗法来源的硼在1X到1,并且益生细菌在1-1011cfu/gm, 它们与400ml-1000ml的水和2%的适宜的“非毒性表面活性剂”混合。所述 术语“非毒性表面活性剂”可包括卵磷脂或甘油,山梨酸钾和乙醇。混合所 述干制剂,水和表面活性剂的方法不是必需的,可用本领域任何标准技术。

太阳城集团所述优选制剂或组合物也可包括可营养用的可溶镁盐,例如以天冬氨酸 镁或乳清酸镁的形式。其他添加剂包括可溶钙盐,抗坏血酸衍生物,例如柠 檬酸钙,乳清酸钙或碳酸钙,天冬氨酸或乳清酸的钠,钾,镁盐,抗坏血酸 锌或吡啶甲酸锌(picolinate zinc)或天冬氨酸锌或氧化锌;抗坏血酸,或作 为锌氨基酸的螯合物(zinc amino acid chelate),硼,硒基蛋氨酸和可药用缓冲 盐如,例如碳酸氢钠。

太阳城集团本发明所述制剂或组合物的活性剂也可与任何可药用的载体或稀释剂 搅拌。所用可药用的载体或稀释剂依赖于活性剂的种类,给药途径和所治疗 的气道疾病。如下将讨论这些方面。

太阳城集团在获得所需液体营养制剂之后,然后如下述涡旋(vortex)45-90分钟并 如下述搅拌45-90分钟来产生20-50Hz的基础(fundmental)量子(quantum) 谐波。

所述涡旋和搅拌过程可以通过任何能够形成如下述的所需谐波的方式。 适当的方式包括使用静态混合器(mixer)(Maa,等,J.Microencapsulation 13 (4):419-33(1996)),及动态混合(dynamic mixing)方式如搅拌器,匀浆器,超 声波降解法(sonication),和其他本领域已知加工装置。

在一实施方案中,通过如下步骤进行搅拌:如上述将所述干的活性剂和 一或多种可药用的载体混合到一起,然后通过一系列管子(pipe)或导管 (tubing)涡旋并搅拌所述营养制剂在足够的条件产生所需的谐波,即足够 的紊流度(turbulence)来诱导谐波形成。

其他静态装置,如限定盘(restriction plates)(流动压缩器(flow constrictors))和滤器,也可被用于产生所需的谐波。优选实施方案中,非静 态混合器被用作搅拌工具。本文所用术语“非静态混合器”指带有在要被搅 拌的流体的流动流(flowing stream)中自由运动的元件。非静态混合器的实 例包括非机动(non-motoreised)涡轮和某些流动指示器(indicator),如指示球 (ball indicator)。另一个实例是通过在Silverson匀浆器上的混合器头部产生的 流。非静态混合器有利应用提供了比仅通过湍流(turbulent flow)诱导更有效 的搅拌,并会比大多数动态和静态混合器便宜。这些种静态和非静态混合方 式可被用来提高或替代常用的搅拌技术,如搅拌子和静态混合器,它们可以 在以某生产率持续操作来制备本发明所述的营养制剂或组合物时特别有用。 在经典(classic)静态混合器中混合取决于数项因素,包括流体流动速率。泵 或压力控制流体流动速率并能随泵的震荡(oscillation)或压力改变来变化。 在持续加工中应用非静态混合器可通过提供附加稳定混合克服这些震荡,得 到更恒定(consistent)的乳状液(emulsion)。本领域技术人员可以很容易最优化 这些混合方式来最有效地产生所需谐波。

太阳城集团不希望被任何理论或假设所限,本申请人相信如本文所述涡旋并搅拌所 述营养制剂或组合物,本发明所述营养制剂或组合物的旋涡(vortex)依据 旋涡的速度和能量产生少量的旋转量子(roton)。旋转量子是在震荡涡旋中 形成的第二代(generation)超光速粒子(tachyons)(见,例如,Shatskiy,A A,J. High Energy Phys.:11(2001),pp.064;Pismen,L.Phys.Rev.2002,pp.8)。此震 荡是产生本发明所基于的谐波的根本。

太阳城集团在一具体优选的实施方案中所述旋涡直径在100mm-250mm并且所施 加(impart)的速率在50-100焦耳每秒。

计算产生特定谐波的条件的计算如下:

太阳城集团~Kd+GtnP+∑g M=0

其中Kd=流体的热密度(Thermal Density ofFluid)

GtnP=((T+F+R)V)^-Pi

T=温度

太阳城集团∑g=流体的谐波均值

太阳城集团F=所需谐波的流体

M=流体质量(Mass)

太阳城集团R=施加(imparted to)到流体的能量

用protek多功能计数器9,100(protek multifunction counter 9,100)或类 似的频率计量器(frequency meter)来测定此谐波。这是通过在搅拌后将探 头(probe)置于所述液体制剂液面下,然后取所述被搅拌液体的基础谐波的 读数(reading)来完成的。

太阳城集团在优选实施方案中以低速率涡旋上述的液体营养制剂,来形成一个方向 的30-120rpm的旋涡,此时逆转旋涡的方向直到所述旋涡的速率达到30-120 rpm,此时再次逆转旋涡的方向并照此重复45分钟-90分钟。

太阳城集团尽管可以应用任何涡旋机器产生合适的旋涡,优选所述系统使用的等方 (isotropic)流体的动能为40,000-80,000kJ。

太阳城集团一旦发现所述营养制剂中形成了合适的旋涡,之后就以50,000-65,000 Kj/mole的速率,以10-90的角度,以频率0.1-100圈/秒搅拌。在此步骤中 流体被充能。此阶段持续45-90分钟。

然后进一步如下将所述液体营养制剂或者装入容器(containerise)或者 测定效价(potentise):

用9ml稀释剂稀释1ml液体营养制剂产生10ml 1×稀释液(attenuation)。 然后对它进行涡旋和旋转(rotate)再搅拌,如下振荡(succussed)所述。如 需要进一步稀释所加工组分,取1ml 1×稀释液,与9ml稀释剂振荡来产生 10ml 2×稀释液以此类推。重复这步知道得到所需效价(potency)。

在一实施方案中,可以仅单独涡旋一或多种制剂然后将这些制剂一同混 合,而不是如上述混合全部干的制剂然后涡旋并搅拌所有液体营养制剂。

可以用溶液形式,以软膏剂(ointment)或糊剂(paste),以片剂,或以 载体颗粒(pellet)或小球,如乳糖,的形式给药最终搅拌的物质。或者,可 将所述制剂与固体载体研磨(triturate)。片剂或胶囊可以是便于吞咽的合适 大小,例如约0.2g-约1g。所述最终物质也可是液体或粉末,并可被加入其 它不会由此过程产生的物质,来制备最终药物(medicine)或物质。

太阳城集团一旦本发明所述制剂或组合物被生产出来并具有理想的谐波,可将它制 剂来给药。

本发明所述营养制剂或组合物可以用含无毒性可药用的载体,佐剂和运 输体(vehicle)的剂量单位制剂以口服,经局部,经胃肠道外,或以吸入喷 雾的形式给药。本文所用术语经胃肠道外包括皮下注射,静脉内或肌内。

太阳城集团本发明含所述活性剂的制剂或组合物可以是适合口服的形式,例如,片 剂,含片(troch),锭剂(lozenge),水性或油性悬液,可分散粉末或颗粒, 乳状液,硬或软胶囊,或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可用本领域已知生 产药物组合物的方法来制备,并且此组合物可含一或多选自甜味剂 (sweetening agent),调味剂(flavouring agent),着色剂(colouring agent) 和防腐剂(preserving agent)的制剂来提供制药元素和可口的(palatable)制 剂。片剂含有与适合生产片剂的无毒性可药用赋形剂相混合的活性剂。这些 赋形剂例如,惰性稀释剂,如碳酸钙,碳酸钠,乳糖磷酸钙或磷酸钠;成颗 粒剂(granulating agent)和崩解剂(disintegrating agent),例如玉米淀粉,或藻 酸(alginic acid);结合剂,例如淀粉,明胶或金合欢胶(acacia),和润滑剂, 例如硬脂酸镁,硬脂酸或滑石。所述片剂可以未被包被或它们可用已知技术 包被来延缓在肠胃道的分解和吸收,从而提供了较长太阳城集团的持续作用。例如, 可应用太阳城集团延缓物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可用美国 专利4,256,108,美国专利4,166,452和美国专利4,265,874所述的技术来包被 来制成可控释放的渗透性治疗片剂。

口服制剂也可作为硬明胶胶囊存在,其中所述活性剂与惰性固体稀释 剂,例如碳酸钙,磷酸钙或高岭土(kaolin)搅拌,或作为软明胶胶囊存在, 其中所述活性剂与水或油介质,例如花生油,液体石蜡或橄榄油搅拌。水悬 液含有与适合生产水悬液的赋形剂相混合的活性物质。此赋形剂为悬浮制 剂,例如羧甲基纤维素钠,甲基纤维素,羟基-丙甲基纤维素,海藻酸(alginate) 钠聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl-pyrrolidone),黄芪胶(gum tragacanth)和金 合欢胶;分散(dispersing)或湿润剂(wetting agent)可以为天然形成的磷 脂,例如卵磷脂,或烯化氧(alkylene oxide)和脂肪酸的缩合产物,例如聚 氧乙烯(polyoxyethylene)硬脂酸酯,或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物, 例如十七亚乙基氧化十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol),或环氧乙烷 (ethylene oxide)和从脂肪酸和己醇酐衍生的偏酯(partial ester)的缩合产 物,如聚氧乙烯和从脂肪酸和己醇酐衍生的偏酯的缩合产物,例如聚氧乙烯 去水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)。所述水悬液 也可含一或多防腐剂,例如乙基,或正-丙基,对-羟苯酸盐(hydroxybenzoate), 一或多种着色剂,一或多种调味剂,和一或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

油性悬液可通过将所述活性剂在植物油,例如花生油(arachis oil),橄 榄油,芝麻油或可可油,或在矿物油如液体石蜡中悬浮来制剂。所述油性悬 液可含有增稠剂(thickening agent),例如蜂蜡,硬石蜡(hard paraffin)或 十六烷醇。可加入甜味剂,例如上述的那些甜味剂,和调味剂来提供可口的 口服制剂。通过加入抗氧化剂如抗坏血酸可保存这些组合物。

适合通过加入水来制备水悬液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或 湿润剂,悬浮剂(suspending agent)和一或多防腐剂混合的活性剂。合适的 分散剂或湿润剂和悬浮剂,例如可存在甜味剂,调味剂和着色剂。

本发明所述制剂或组合物也可为水包油乳状液形式。所述油相可为植物 油,例如橄榄油或花生油,或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的 乳化剂可为天然形成的胶,例如金合欢胶或黄芪胶,天然形成的磷脂,例如 大豆,卵磷脂,和由脂肪酸和己醇酐衍生的酯或偏酯,例如去水山梨糖醇单 油酸酯(sorbitan monooleate),和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物,例如聚 氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。所述乳状液也可含有甜味剂和调味剂。

糖浆和酏剂可用甜味剂,例如甘油,丙二醇,山梨糖醇或蔗糖或乳糖。 此制剂也可含有润药(demulcent),防腐剂,调味剂和着色剂。所述药物组 合物可以是无菌可注射水的或油脂性(oleagenous)悬液。此悬液可用上述 的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂用已知技术来制剂。所述无菌可注射 制剂也可为无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液, 例如作为1,3-丁二醇的溶液。可用的可接受载体和溶剂有水,林格氏 (Ringer′s)溶液和等渗氯化钠溶液。另外,无菌的、不挥发油常用作溶剂或 悬浮介质。出于此目的,可用的任何刺激性小(bland)的不挥发油包括合成 的单甘油酯或二甘油酯。另外,脂肪酸如油酸用于可注射物的制备。

如果气道疾病的性质如本文所限定,技术人员可以理解在特别优选的实 施方案中使用包含本发明所述制剂或组合物的可呼吸微粒。这些可呼吸微粒 可作为鼻制剂给药。通常,可呼吸微粒直径在约0.5-10微米。对于经鼻给药, 优选微粒寸在10-500μm,以保证它在鼻腔内保持(retention)。

包含本发明所述或组合物的液体微粒的气雾剂可用任何合适方式, 如用雾化器(nebuliser)来产生。见例如美国专利4,501,729。雾化器是可购 装置,它将所述活性剂的溶液或悬液转变成治疗性气雾剂薄雾,该转变或者 通过加速压缩气体,通常是气体或氧气,使其穿过窄的文丘里管(venturi) 口,或者通过超声搅拌来实现。用于雾化器的合适制剂由液体载体中的活性 剂组成,所述活性剂占所述制剂的至多40%w/w,但优选小于20%w/w。所 述载体通常为水或稀释的酒精水溶液,优选通过加入,例如氯化钠,使其与 体液等渗。可选添加剂包括防腐剂(如果所述制剂不是无菌制备的),例如 羟苯甲酸甲酯,抗氧化剂,调味剂,挥发性油,缓冲剂和表面活性剂。

太阳城集团包含所述活性剂的固体微粒气雾剂可用任何固体微粒药物气雾剂发生 器(generator)来类似生产。将固体微粒药物给药受试者的气雾剂发生器产 生如上解释的可被吸入的微粒,并且以适合人类给药的速率产生一定量的气 雾剂,其含有预先确定的药物计量(metered)剂量。一种说明性(illustrative) 的固体微粒气雾剂发生器是吹入器(insufflator)。适宜通过吹入来给药的制 剂包括捣碎的细小粉末,其可通过吹入器来递送(deliver)或以鼻吸入(snuff) 方式进入鼻腔。在吹入器中,所述粉末,例如以可有效进行本文所述的治疗 的计量剂量,被包含在通常由明胶或塑料构成、在原位被刺穿或者被打开的 胶囊或弹筒(cartridge)中,而所述粉末可用吸入装置或者通过人工操作的 泵抽气(air drawn)来传送。在吹入器中用的粉末或者单独由所述活性剂组成, 或者由包含所述活性剂,合适的粉末稀释剂如乳糖,及可选表面活性剂的粉 末混合物组成。所述活性剂通常占所述制剂的0.1-100w/w。

  第二种说明性气雾剂发生器包含计量剂量的吸入器(inhaler)。计量剂量的吸入 器是可加压的气雾剂分配器(dispensers),其通常包含所述活性剂制剂在液化喷射 剂(propellant)中的悬液或溶液。使用中,这些装置通过适于递送计量的体积(通 常为10-150μl)的阀门释放(discharge)出所述制剂,来产生包含所述活性剂的细小 微粒的喷雾(spray)。适宜的推进剂包括某些含氯氟烃化合物,例如,二氯二氟甲 烷,三氯氟甲烷,二氯四氟乙烷及其混合物。所述制剂可另外含有一或多种辅助溶 剂(co-solvent),例如,乙醇,表面活性剂,如油酸或去水山梨糖醇三油酸酯,抗 氧化剂和合适的调味剂。

所述气雾剂,无论从固体或液体微粒形成,从所述气雾剂发生器产生的 速率为约10-150升/分钟,更优选为约30-150升/分钟,再更优选为约60 升/分钟。含有较大量的药物的所述气雾剂可更迅速地给药。

太阳城集团数量级在约0.05mg-约140mg/千克体重/天的剂量水平(约2.5mg-约 7g/病人/天)可用于上述情况的治疗。例如,给药约0.01-50mg化合物/ 千克体重/天(约0.5mg-约3.5g/病人/天)可有效治疗炎症。

太阳城集团现在通过仅参考下述非限制性实施例来进一步描述本发明。然而,可以 理解下述实施例仅仅是说明性的,并且不应被用来限制本发明上面的一般所 述。具体地,尽管本发明具体描述了一种具体治疗哮喘的制剂,很清楚理解 本文发现并不限于此制剂。例如,只要包含所公开谐波,治疗其他气道疾病 的其他制剂就可用本文所述技术来生产。

实施例

实施例1营养制剂的制备

本申请人如下生产了治疗哮喘的营养制剂:

抗坏血酸                          约250-350mg

太阳城集团钙                                约200-290mg

太阳城集团镁                                约20-25mg

太阳城集团锌                                约20-25mg

太阳城集团硒基蛋氨酸                        约0.02-0.1mg

碳酸氢钠                          约330-400mg

太阳城集团硼                                从1×到20×的顺势疗法来源

益生细菌                          1-1011 cfu每克

                            表1不同液体介质的频率实例   物质   原频率   涡旋频率   终点涡旋频率   涡旋速度   涡旋太阳城集团   振荡频率   终点振荡频率 振荡太阳城集团   水     0     9.75     249     18     60     9.8     31.8     60   奶     6.6     9.81     227     18     60     9.6     31.01     60   营养物     5.9     9.819     239     18     60     9.85     31.65     55

太阳城集团                        表2生物共振和光学性质实例 生物共振% 生物共振% 生物共振增加值     %   共振前光学性质(pre-optical     characterisitic)%   共振后光学性质(post-optical     characterisitic)%     45     85     40     1.1     0.4     80     100     20     na     na     80     100     20     1.9     1.1

将这些组分一起混合。每日剂量从给予婴儿的0.125mg到最多给予成人 的约6克。为生产液体制剂,将所述适宜剂量的制剂与400-1000ml的水混 合并加入2%的表面活性剂。

然后如上述以30-120rpm涡旋所述制剂45-90分钟来生产在20-50Hz的 基本量谐波,它可用protek多功能计数器9100频率计量器测量出。

上表1显示搅拌前和搅拌后用protek多功能计数器9100频率计量器测 定流体的一系列频率。

上表2所示实验数据表明在涡旋和搅拌过程中施加到液体介质的能量。 这通过在加工前后测定所述液体介质频率来进一步被证实,其表现为提高 >100%。所有频率均通过protek多功能计数器9100频率计量器方法来测量。

对水,奶和液体营养制剂的流体介质进行生物共振(Bioresonance)检 验。用Schimmel(Schimmel,H 1986,Bioenergetic Regulatory Techniques VEGA Gieshaber GmbH&Co Am Hohenstein 113 PO 1142D7-622 Scitach Germany)的生物共振方法来进行该检验。共振增加显示20-40%。用Englehart 比色计测量光密度,显示提高>75%。

搅拌后的频率保持在20-50Hz的频率范围,并且显示了要维持的搅拌后 物质水,奶和营养制剂的基础谐波,并从而得到稳定的人工形态的 (biomorphogenic)终末产物。

一旦制备了所述制剂,就将其准备给药病人来刺激机体的某些酶,这些 酶在具备足够活性时能够从机体清除大量积聚的不需要的非终末代谢产物 和毒素。

实施例2哮喘临床试验

随机选择109名患哮喘的志愿者并用实施例1所述的营养组合物试验1 个月。在四个星期中由志愿者记录注明咳嗽,喘息和呼吸短促的频率的症状 表。指示药物剂量和症状频率的每周问卷调查(questionnaires)也会返回到 赞助者。比较补充给药(supplementation)所述营养组合物的前后症状和药 物剂量。

一些症状严重程度用分级数值(fractional values)(例如0.25)记录,而不 是用无(Nil)(0),轻度(Mild)(1),中度(Moderate)(2)和重度(Severe) (3)的等级来记录。为利用这些记录(entries),用下述表来将严重程度值四 舍五入(rounded)到最接近的整数:

如果0≤严重程度<0.5,    则严重程度=0

如果0.5≤严重程度<1.5,  则严重程度=1

如果1.5≤严重程度<2.5,  则严重程度=2

如果2.5≤严重程度<3.0,  则严重程度=3

在入院(enrolment)和治疗四星期后检查报告的支气管扩张剂 (bronchodilator)使用的频率和百分比分布可提示是否出现改变。

制作在入院和治疗四星期后症状严重程度的交叉列表(Cross tabulation),来描述在此期间严重程度如何改变并且在此阶段有何种程度改 变。

我们用成对t检验比较治疗阶段前后支气管扩张剂使用的差别。因为所 述症状严重程度值是序数(ordinal)变量,所以用所述Wilcoxon秩和检验 (Wilcoxon rank sum test)来确定基线(baseline)和第四星期的症状严重程度 分布是否主要在于位置不同。也就是是否所述分布之一相对另一分布左移或 右移。

因为希望所述治疗会改善所述症状的严重程度并降低所述受试者使用 支气管扩张剂的量,所以使用单侧(One-sided)显著性检验。所有统计学显 著性的检验都在5%的水平进行。

症状严重程度交叉列表

咳嗽

表3中,67.9%(109名中74名)的受试者在治疗四星期后咳嗽严重程度 有一些下降,27.5%(109名中30名)的受试者保持原状,并且4.6%(109名 中5名)的受试者恶化。这有可能由于每日剂量不足造成也可能由于冬天流 感爆发。

太阳城集团那些原本有严重咳嗽的受试者,在所述治疗后37.1%(35中13)报告无咳 嗽,37.1%(35中13)报告有轻度咳嗽,14.3%(35中5)报告有中度咳嗽,并且 11.4%(35中4)报告无改善(表3)。

太阳城集团        表3入院时咳嗽严重程度和治疗四星期后咳嗽严重程度的交叉列表   入院时 咳嗽严重   程度                              治疗后咳嗽严重程度   总数     N     无        轻度       中度       重度     N   %     N  %     N   %     N   %   无     13   100     0  0     0  0.0     0  0.00     13   轻度     13   50     9  34.6     2  7.7     2  7.69     26   中度     16   45.7     14  40.0     4  11.4     1  2.86     35   重度     13   37.1     13  37.1     5  14.3     4  11.4     35   总数         55         36        11         7     109

呼吸短促

据发现呼吸短促和喘息的类型类似。

对于呼吸短促,78.9%(109名中86名)报告有严重程度下降,18.3%(109 名中20名)报告无改变,并且2.8%(109名中3名)报告有恶化(表4)。

那些开始报告有严重呼吸短促的受试者,在治疗四星期后报告28.8% (41名中11名)无呼吸短促,39.0%(41名中16名)变为轻度,19.5%(41名 中8名)为中度,并且14.6%(41名中6名)报告无改变(表4)。

表4入院时呼吸短促严重程度和治疗四星期后呼吸短促严重程度的交叉列表  入院时呼  吸短促严   重程度                         治疗后呼吸短促严重程度   总数     N        无        轻度        中度       重度   N     %     N   %     N   %     N   %   无   3  100.00     0  0.00     0  0.00     0  0.00     3   轻度   11  57.89     5  26.32     2  10.53     1  5.26     19   中度   21  45.65     18  39.13     6  13.04     1  2.17     46   重度   11  26.83     16  39.02     8  19.51     6  14.63     41   总数       46         39       16        8     109

喘息

太阳城集团对于喘息症状,68.8%(109名中75名)显示症状有一些改善,28.4%(109 名中31名)无改变,并且2.8%(109名中3名)有恶化(表5)。

对于那些原本属于喘息严重等级的受试者,37.5%(32名中12名)在治 疗后报告无喘息,34.4%(32名中11名)在轻度级别,12.5%(32名中4名)变 为中度级别,并且15.6%(32名中5名)报告无改善(表5)。

    表5入院时喘息严重程度和治疗四星期后喘息严重程度的交叉列表 入院时喘 息严重程   度                               治疗后喘息严重程度    总数     N         无        轻度       中度       重度     N   %     N   %     N   %     N     %   无     12   100     0   0     0  0     0     0     12   轻度     13   50     12   46.2     1  3.9     0     0     26   中度     18   46.2     17   43.6     2  5.1     2     5.1     39   重度     12   37.5     11   34.4     4  12.5     5     15.6     32   总数         55        40        7        7     109

支气管扩张剂t检验

太阳城集团从所用支气管扩张剂剂量的成对t检验可见,在四星期治疗后,通过喷瓶(puffer) (p值=0.0007)和雾化器(p值=0.0176),以及Seretide(p值=0.0084)和氟替卡松丙酸酯 (Flixotide)(p值=0.0400)吸入的沙丁胺醇(Ventolin)的量显著降低(表6)。

太阳城集团检查数据组(data set)中其他支气管扩张剂的用量数值显示,只有一小 部分的受试者(至多15%)使用了这些其他产品/物质。由于数量较小,不能 在这些其他数据上进行有意义(meaningful)的分析。

表6入院和治疗后支气管扩张剂使用中统计学显著性变化的成对t检验结果 支气管扩张剂 DF  t值 Pr>|t| 沙丁胺醇 107 -3.49  0.0007 沙丁胺醇雾化器 108 -2.41  0.0176 Seretide 108 -2.69  0.0084 氟替卡松丙酸酯 108 -2.08  0.0400

*请注意这些值在5%水平是统计学显著性的。

使用沙丁胺醇喷瓶从入院时的剂量均值3.8下降到治疗四星期后的1.7。 通过雾化器使用Seretide,氟替卡松丙酸酯和沙丁胺醇也在治疗四星期后下 降,其绝对值较小,但改变的比例相近(表7)。

表7入院和治疗后支气管扩张剂使用剂量的均值和中间数值 支气管扩张剂 均值(入院) 均值(四星期) 沙丁胺醇 3.8  1.7 沙丁胺醇雾化器 0.7  0.2 Seretide 1.0  0.6 氟替卡松丙酸酯 0.5  0.3

症状严重程度的非参数检验(Non-parametric Tests)

咳嗽

所述Wilcoxon检验提示所述分布之一咳嗽严重程度分值明显高于另一 分布(正态近似(Norm approx)Z值=7.5365,p值<0.0001)(表8)。由表3的 太阳城集团可见,入院时的严重程度比治疗四星期后的值高。

表8咳嗽严重程度Wilcoxon双样检验(two-sample test)结果     Wilcoxon双样检验 统计学 正态近似Z值 单侧Pr>Z 双侧Pr>|Z| t近似 单侧Pr>Z 双侧Pr>|Z| 15320.5 7.5365 <.0001 <.0001   <.0001 <.0001     Z包括0.5的连续性较正值

呼吸短促

太阳城集团同样,呼吸短促的Wilcoxon检验表示,在入院和治疗四星期后,此症 状的严重程度分布有统计学显著改变(正态近似Z值=8.7827,p值<0.0001) (表9)。由表4可见入院时所报告的严重程度比在治疗阶段之后严重得多。

太阳城集团表9呼吸短促严重程度的Wilcoxon双样检验结果     Wilcoxon双样检验 统计学 正态近似Z值 单侧Pr>Z 双侧Pr>|Z| t近似 单侧Pr>Z 双侧Pr>|Z| 15891.5 8.7827 <.0001 <.0001   <.0001 <.0001     Z包括0.5的连续性较正值

喘息

开始和四星期后记录的严重程度在喘息严重程度的分布有统计学显著 差异。由表5的太阳城集团可见表10中有治疗四星期后喘息严重程度有统计学的 显著改善。

太阳城集团表10喘息严重程度的Wilcoxon双样检验结果     Wilcoxon双样检验 统计学 正态近似Z值 单侧Pr>Z 双侧Pr>|Z| 15492.5 7.928 <.0001 <.0001 t近似 单侧Pr>Z 双侧Pr>|Z|   <.0001 <.0001     Z包括0.5的连续性较正值

总结

这些数据可见,所述治疗与沙丁胺醇(喷瓶和雾化器),Seretide和氟替卡 松丙酸酯使用在统计学上的显著降低相关,并且所述治疗也与治疗四星期后 咳嗽,喘息和呼吸短促的严重程度的显著下降相关。

实施例3顺势疗法-人工形态的药物

太阳城集团将1ml分量(aliquot)如实施例1所述的营养制剂用9ml稀释剂稀释来 制备10ml 1×稀释液。然后如其他处所述涡旋并旋转45-90分钟。见图1。

所述营养制剂的进一步稀释是通过取1ml所述2×稀释液并用9ml稀释 剂继续来制备10ml 3×稀释液,依此类推。可重复此步直到获得所需的效价。

如果需要液体制剂,酒精悬液是意图用于医疗目的的最终十倍或百倍稀 释液中的特定溶媒(menstruum)。酒精的量将根据所需效价在24-60%变化。

太阳城集团在现有营养制剂中,所有组分有特定的协同作用。这会提高营养在肠道 (gut lining)的迅速吸收。由申请人证明口服所述粉末10-30秒内出现上述 效果。

太阳城集团实施例4将营养制剂掺入食物

太阳城集团可将所述营养制剂用作通过维持关键(key)营养成分的平衡配化,调 节自由基清除和肝解毒的药用食物,所述营养成为是使所述制剂服用者的细 胞色素P450酶途径功能正常所需的。可将实施例1公开的所述营养制剂加 入液体如奶,粉末奶(powdered milk),水或汁来补充所述饮料。

太阳城集团本文
本文标题:制备营养制剂的方法.pdf
链接地址:http://zh228.com/p-6767257.html
太阳城集团我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - - 联系我们

copyright@ 2017-2018 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
 


收起
展开
葡京赌场|welcome document.write ('');