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一种经皮给药系统.pdf

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一种 系统
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摘要
申请专利号:

CN200410008121.7

申请日:

20040303

公开号:

CN1663560A

公开日:

20050907

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/70,A61K47/38,A61K47/30,A61K47/16,A61K31/138,A61K31/137,A61K31/54,A61M37/00 主分类号: A61K9/70,A61K47/38,A61K47/30,A61K47/16,A61K31/138,A61K31/137,A61K31/54,A61M37/00
申请人: 杭州民生药业集团有限公司
发明人: 储结根
地址: 310011浙江省杭州市余杭塘路108号
优先权: CN200410008121A
专利代理机构: 浙江杭州金通专利事务所有限公司 代理人: 胡红娟
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200410008121.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明公开了一种经皮给药系统,包括:一药物贮库,由药物、溶剂、透皮促进剂和凝胶化剂组成凝胶状药物层;一吸附层,由可吸附药物贮库中的溶剂的溶剂吸附材料组成;一隔离层,在药物贮库与吸附层之间能使气态或液态的溶剂顺利透过的无纺布或半透膜隔离层;吸附层可从药物贮库的贴近皮肤的相反方向贴合在药物贮库上的隔离层上。本发明的经皮给药系统,既能提高经皮给药系统的药物贮库内的药物浓度以增加药物的透皮速率,又能提高经皮给药的控释效果以及绝对生物利用度,增强药物的疗效,减少药物的浪费,降低经皮给药系统的制剂成本。本发明尤其适用于水溶性药物盐酸普萘洛尔、盐酸维拉帕米或盐酸氯丙嗪的经皮给药。

权利要求书

1.一种经皮给药系统,包括:一药物贮库,由药物、溶剂、透皮促进剂和凝胶化剂组成凝胶状药物层;一吸附层,由可吸附药物贮库中的溶剂的溶剂吸附材料组成;一隔离层,在药物贮库与吸附层之间能使气态或液态的溶剂顺利透过的无纺布或半透膜隔离层;所述吸附层可从药物贮库的贴近皮肤的相反方向贴合在药物贮库上的隔离层上。2.根据权利要求1所述的一种经皮给药系统,其特征在于:所述的药物贮库的组成为(重量百分比):药物1~10%;凝胶化剂1~15%;透皮促进剂3~10%;药物稳定剂1-3%;能溶解药物的药学上可接受的溶剂余量。3.根据权利要求1或2所述的一种经皮给药系统,其特征在于:所述的药物贮库的凝胶化剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、淀粉、聚乙烯、聚乙烯醇、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚异氰酸酯、聚硅氧烷、聚亚胺酯、聚乙基甲基丙烯酸酯中的一种或多种材料的组合物。4.根据权利要求1或2所述的一种经皮给药系统,其特征在于:所述的透皮促进剂选自1-十二烷基氮杂环-2-酮、丙二醇、丙三醇、油酸、泊洛沙姆、1-法呢基七元氮杂环-2-酮、1-香叶基七元氮杂环-2-酮、2-吡咯酮、N-甲基吡咯酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、卵磷脂中的一种或多种的组合物。5.根据权利要求1或2所述的一种经皮给药系统,其特征在于:溶剂的吸附材料选自丙烯酸类吸附树脂、膜或海绵状体;甲基丙烯酸类吸附树脂、膜或海绵状体;羧基纤维素类吸水材料以及多羟基淀粉类吸水材料;细孔硅胶;氯化钙、硫酸钠类无机盐吸水材料,或前述吸附材料的多元组合物。6.根据权利要求1或2所述的一种经皮给药系统,其特征在于:所述的药物为水溶性药物盐酸普萘洛尔、盐酸维拉帕米或盐酸氯丙嗪中的一种。7.根据权利要求6所述的一种经皮给药系统,包括:所述的药物贮库的组成为(重量百分比):盐酸普萘洛尔1~10%;羟丙基甲基纤维素1~5%;聚乙烯醇1~10%;丙二醇2~6%;油酸1-2%;月桂氮酮1~4%;  聚乙二醇1-3%;以注射用水作溶剂;所述的吸附层为变色硅胶和丙烯酸高吸水树脂的混合物;所述的隔离层为无纺布。

说明书



                          技术领域

太阳城集团本发明涉及医药领域的一种制剂方法,具体地说是一种经皮给药系统。

太阳城集团                          背景技术

太阳城集团经皮给药系统就是以敷贴在皮肤上的方式,药物透过皮肤进入血液循环并 达到有效血药浓度,实现疾病治疗或预防的一类新型给药系统。它的突出特点 就是能避免口服给药的肝首过效应及胃肠道灭活作用,还能维持恒定的血药浓 度,提高疗效降低毒副作用,增加患者用药的顺应性及安全性减少患者用药的 个体间差异等等。正因为经皮给药的突出优点,自1981年美国的第一个透皮贴 剂东莨菪碱贴剂上市以来,迄今已有九种药物数十个品种上市。

支撑经皮给药系统的主要理论基础为菲克(Ficks)扩散定律。Ficks定律 应用于药物在皮肤内的扩散动力学,可简化为如下公式:

                J=PΔC            (1)

J为药物的稳态透皮速率;P为渗透系数;ΔC则表示皮肤两侧的药物浓度差。 一般认为药物通过皮肤很快被毛细血管吸收进入体循环,即符合所谓的“漏槽 条件”。则(1)式可简化为:

               J=PC0              (2)

C0为皮肤表面的药物浓度。从(2)式可以看出,药物的透皮速率与皮肤 表面的药物浓度成正比。根据菲克定律,溶解的药物向皮肤渗透,按浓度梯度 的方向扩散到体内,从而进入血液循环系统。

经皮给药的困难在于皮肤对药物的屏障作用,使得药物难以以较快的速度 透过皮肤以满足起治疗作用的有效血药浓度的需要。因此,透皮给药技术的关 键就是促使药物克服皮肤的屏障作用,从而使药物达到一定的传输速度。故此 长期以来,人们研究各种方法如化学法(加入促渗剂)、离子导入、电致孔、超 声波法等等,藉此以改变皮肤的通透性来增加药物的渗透速率,还有通过对药 物本身的修饰,如改变药物的油水分配系数等来改变药物对皮肤的通透性能。 如专利号为93116890.2的发明专利说明书公开了一种经皮给药的基剂组合物 及其药剂组合物,该基剂采用低级醇、保湿剂、水、刺激降低剂及吸收促进剂 构成组合物,组合物中含有药物,而后通过向皮肤给药,来使药物更有效地被 吸收,同时,降低对给药部位的刺激性。

太阳城集团另一方面,根据菲克定律,药物的渗透速度与药物在皮肤两侧的浓度差成 正比,因此采用增大经皮给药系统的药物浓度来提高药物的通透速率。然而, 增大药物浓度受药物本身溶解性能的制约以及溶剂和辅料的性能的影响。经皮 给药的另一特点为药物的绝对生物利用度低,单纯地增加经皮给药系统处方内 药物的浓度使得药物的绝对生物利用度更加减小,也造成药物的浪费和制剂成 本的提高。

经皮给药技术的关键,也就在于设法克服皮肤的屏障作用,提高药物的透 皮速率,使经皮给药能满足有效血药浓度的需要,达到治疗疾病的目的。 从上述菲克定律的(2)式可以看出,药物的透皮速率与皮肤表面的药物浓度成 正比。因此有研究者将经皮给药的药物贮库制成药物的饱和溶液,以提高药物 的透皮速率。

但这样一来,药物容易因为在储存运输以及用药过程中的外界条件的改变 等而析出,形成晶体或固态颗粒。贮库内固态颗粒尤其是晶体重新溶解的过程 缓慢,不但会使体系的药物浓度降低,阻滞药物在药物贮库内的迁移,从而减 小药物的透皮速率,还会因沉积在皮肤表面,减小了药物的实际渗透面积,从 而降低药物的渗透速率。因此,这样一来实际上起到了事与愿违的相反效果。 另一方面,即使克服了前述缺陷,药物在用药过程中不会形成固态颗粒,但随 着药物不断渗透过皮肤,贮库内药物的浓度随之逐渐减小,一方面使药物渗透 速率随之减慢,另一方面也对经皮给药系统的控释效果(零级释药)产生不良 影响。此外,采用透皮给药的方法药物的绝对生物利用度低(即进入体循环的药 物与药物贮库内的给药量之比率低),将药物在贮库内制成饱和溶液,而实际透 过的药物量增加较少时,会进一步减小药物的生物利用度,造成药物的浪费和 经皮给药系统的制剂成本的增加。

太阳城集团现有经皮给药系统的研究,大多着重于对药物浓度、促进剂、溶剂等方面 的改善研究,以提高有效血药浓度。如发明专利ZL95191979.2公开了一种含药 物的粘着复合的透皮给药药贴及其制备方法,该说明书中对能通过皮肤给药的 药物及其组成药物贮库的透皮促进剂、溶剂以及促进剂的作用机理均作出了详 尽的描述。如透皮促进剂为可使细胞包封失调的化合物及溶剂或含有使细胞包 封失调的化合物及溶剂的二元系统。

                          发明内容

太阳城集团为提高药物的传输速度,改善经皮给药绝对生物利用度低的缺点,本发明 提供了一种经皮给药系统,既能提高经皮给药系统的药物贮库内的药物浓度以 增加药物的透皮速率,又能提高经皮给药的控释效果以及绝对生物利用度,增 强药物的疗效,减少药物的浪费,降低经皮给药系统的制剂成本。

一种经皮给药系统,包括:

一药物贮库,由药物、溶剂、透皮促进剂和凝胶化剂组成凝胶状药物层;

一吸附层,由可吸附药物贮库中的溶剂的溶剂吸附材料组成;

太阳城集团一隔离层,在药物贮库与吸附层之间能使气态或液态的溶剂顺利透过的无 纺布或半透膜隔离层;

所述吸附层可从药物贮库的贴近皮肤的相反方向贴合在药物贮库上的隔离 层上。

所述的药物贮库的组成为(重量百分比):药物1~10%;凝胶化剂1~15 %;透皮促进剂3~10%;药物稳定剂1-3%;能溶解药物的药学上可接受的 溶剂余量。

太阳城集团所述的药物贮库的凝胶化剂选自本领域中常规使用的物质,如羟丙基甲基 纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、 甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、淀粉、聚乙烯、聚乙烯醇、聚丁二烯、聚异戊 二烯、聚异氰酸酯、聚硅氧烷、聚亚胺酯、聚乙基甲基丙烯酸酯中的一种或多 种材料的组合物。

所述的透皮促进剂选自本领域中常规使用的物质,如1-十二烷基氮杂环 -2-酮、丙二醇、丙三醇、油酸、泊洛沙姆、1-法呢基七元氮杂环-2-酮、 1-香叶基七元氮杂环-2-酮、2-吡咯酮、N-甲基吡咯酮、二甲亚砜、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、卵磷脂中的一种或多种的组合物。

太阳城集团一种经皮给药系统,概括的说,就是将药物和透皮促进剂以及相关的辅料 等制成药物贮库,而药物是以非饱和的较低浓度溶解在贮库内。当药物贮库敷 贴在皮肤上进行给药时,以一定量的溶剂的吸附材料从药物贮库的贴近皮肤的 相反方向,以一定的速度缓慢抽去部分溶剂,由于是从贮库的相反方向缓慢抽 去部分溶剂,在贮库内药物形成一定的浓度梯度,增大了药物在贮库内的迁移 速率,从而使贮库与皮肤接触界面能很快达到较高浓度(饱和或接近饱和浓度), 以此提高药物透过皮肤的渗透速率。另一方面,药物透过皮肤给药的同时,由 于药物在贮库内有较大的迁移速率,在药物向皮肤渗透的同时,药物又能及时 地补充到给药系统与皮肤的界面,使皮肤表面的药物浓度保持较高和恒定,这 不但从药物浓度方面保证了最大的透皮速率,也有利于药物维持零级释药的控 释效果。此外,从药物贮库的反方向抽去溶剂,即使在抽取溶剂的一面有少量 固态药物析出在贮库的外表面层,由于贮库内增稠剂的粘度大以及形成的网格, 固态颗粒难以迁移到皮肤表面阻碍药物向皮肤渗透。这样一来,较之单纯的增 大药物贮库内的药物浓度,药物的绝对生物利用度也会因此而提高。

吸附层是从药物贮库贴近皮肤的相反方向缓慢抽取部分溶剂,从而使药物 贮库的两侧形成一定的浓度差,以提高药物在贮库内的迁移速率,从而使贴近 皮肤表层的药物在透过皮肤给药的同时能及时得到补充,以达到维持较高的药 物透皮速度并使之稳定的透皮速率给药,藉此达到控释(恒速给药)给药的目 的。因此,吸附层的抽取溶剂的速率和吸附量是使药物贮库两侧形成适当浓度 差的决定性因素。而吸附层抽取溶剂的速度和吸附量不仅取决于吸附材料的性 能,以及溶剂透过吸附层和药物贮库间的隔离膜(或无纺布)的性能,还取决 于药物贮库保持溶剂的能力。药物贮库保持溶剂的能力是由贮库的骨架材料的 性能、浓度、黏度以及溶剂本身的挥发能力决定的。因此,不同组成药物贮库 要综合各种因素通过实验来筛选和优化出合适的吸附层。从而使得吸附层以适 当的速度抽取溶剂,以使在药物贮库的两侧保持合适的浓度差。

太阳城集团药物贮库两侧的浓度差是促使药物向皮肤表面迁移的动力。适当的浓度差 是指在此浓度梯度下,药物在贮库内向皮肤表面迁移的速度能维持药物在皮肤 表面的浓度稳定,且此时药物有最优的透皮速率。

太阳城集团吸附材料的选择以及配比要根据药物贮库的保湿能力以及药物的溶解性 能、释药性能来确定。其目的就是要确保药物能恒速透过皮肤障碍,增大药物 的透过量并恒速释药。

本发明所述的溶剂的吸附材料选自丙烯酸类吸附树脂、膜或海绵状体;甲 基丙烯酸类吸附树脂、膜或海绵状体;羧基纤维素类吸水材料以及多羟基淀粉 类吸水材料;细孔硅胶;氯化钙、硫酸钠类无机盐吸水材料,或前述吸附材料 的多元组合物。

太阳城集团本发明的一种经皮给药系统,尤其适用于水溶性药物盐酸普萘洛尔、盐酸 维拉帕米或盐酸氯丙嗪的经皮给药。

太阳城集团对于水溶性的药物如盐酸普萘洛尔、盐酸氯丙嗪以及盐酸维拉帕米选择吸 水材料作为吸附层,最好选择不同性能和吸附能力的高分子吸附材料,这是因 为高分子材料吸水能力强,并且不会因成分溶解而污染药物贮库。也可使用高 分子吸附材料与无机吸水材料的混合物,藉此以调节吸附层的吸附等温线,使 之能更有效地在有效给药太阳城集团内促使药物贮库能最大限量地恒速释药。

太阳城集团根据上述原理,本发明的一种经皮给药系统,包括:

所述的药物贮库的组成为(重量百分比):盐酸普萘洛尔1~10%;羟丙 基甲基纤维素1~5%;聚乙烯醇1~10%;丙二醇2~6%;油酸1-2%;月桂 氮酮1~4%;聚乙二醇1-3%;以注射用水作溶剂;所述的吸附层为变色 硅胶和丙烯酸高吸水树脂的混合物;所述的隔离层为无纺布。

太阳城集团本发明的经皮给药系统,具有如下突出的优点:

a)覆盖有吸附材料的给药系统,绝对生物利用度高于未加入吸附材料的给 药系统,这有利于降低经皮给药系统的成本减少药物的浪费。

b)加有吸附材料的给药系统维持有效血药浓度的太阳城集团较之未加溶剂吸附材 料的体系延长了2-3倍,减少了病人的用药次数,增加了患者用药的顺 应性。

太阳城集团c)加有吸附层的经皮给药系统,能更好的稳定药物的透皮速率,促使药物 恒速释放,以获取稳定的血药浓度。

d)本经皮给药系统的另一个最突出的优点,就是能避免口服给药的肝首过 效应。对于盐酸普萘洛尔等这类肝首过效应作用严重的药物,经皮给药将会大 大提高药物的生物利用度和治疗效果。

                         附图说明

图1为本发明的结构示意图;

图2为本发明使用方法示意图;

太阳城集团图3吸附层的吸附等温线图;

图4为0.01%的氮酮的紫外光谱图;

图5为丙二醇的紫外光谱图;

太阳城集团图6为盐酸普萘洛尔的紫外光谱图;

图7盐酸普萘洛尔在291nm处的吸光值与浓度间的线性关系图

图8为未加溶剂吸附材料的盐酸普萘洛尔经皮给药系统的释药曲线图;

图9为本发明的盐酸普萘洛尔经皮给药系统的释药曲线图。

                       具体实施方式

以盐酸普萘洛尔、盐酸维拉帕米或盐酸氯丙嗪等水溶性的药物为模型药 物,以聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等为骨架高分子材料,以 丙二醇、月桂氮酮(Azone)、尿素、油酸等为透皮促进剂。按照设定好的处 方制备成经皮给药的凝胶型药物贮库1;再以变色硅胶、聚丙烯酸高吸水树脂 或羧基纤维素型以及淀粉型高吸水树脂等高吸水材料作为溶剂的吸附材料3, 药物贮库1和吸附材料3间用无纺布或半透膜作为隔离层2隔开,组成图1所 示本发明经皮给药系统。

使用方法如图2所示,以成长期为1.5月的猪背部皮肤4为皮肤代用品, 在研究中猪皮的实际使用面积为50.2cm2,每次供给药物贮库的总量为约10g, 贮库的厚度为2mm;并以0.01N PBS缓冲液(pH=7.3)为提供漏槽条件的扩散溶 液。在Franz扩散池内,于37℃进行经皮给药实验,在释药太阳城集团9小时前每半 小时取样4ml进行检测,9小时后每24小时取样分析。并将相同条件下药物贮 库与覆盖有溶剂吸附材料的本发明经皮给药系统在猪皮上的实验结果进行比 较,并对实验结果进行重复性验证。

实施例:

1)处方

药物贮库1:

太阳城集团盐酸普萘洛尔1~10%;羟丙基甲基纤维素1~5%;聚乙烯醇1~10%; 丙二醇2~6%;油酸1-2%;月桂氮酮1~4%;聚乙二醇1-3%;以注射 用水作溶剂。

盐酸维拉帕米以及盐酸氯丙嗪的药物贮库的处方同上,只是将上述处方中 模型药物改为盐酸维拉帕米或盐酸氯丙嗪。

吸附层3:

太阳城集团材料:变色硅胶5g与C2-10型丙烯酸高吸水树脂1g混合均匀后作为给药 系统的溶剂吸附材料。

隔离层2:

太阳城集团材料:采用透水和透气性能良好的无纺布。

在37℃下检测吸附层对药物贮库内的溶剂的吸附速度和吸附量,绘制其吸 附等温线。根据其吸附等温线将吸附层在空白凝胶(未加药物的凝胶)上吸附 溶剂4小时,以消除起始时吸附层过大的吸附速度。然后再将吸附层转移到药 物贮库上。实际应用时可将这一处理过程在制备吸附层时完成,这样患者在用 药时就可直接将吸附层覆盖在药物贮库上,免去预先处理的麻烦。

太阳城集团2)扩散池内药物浓度的检测方法

紫外分光光度法检测Franz扩散池内透过皮肤的药物浓度,检测波长为 291nm,首先制定盐酸普萘洛尔的标准曲线,再检测不同太阳城集团从Franz扩散池内 取得的试样在291nm处的吸光值,从标准曲线上换算成药物浓度。

3)测试结果

按前述处方配置的吸附层,其吸附等温线见图3。

从图3可以看出,吸附层在4小时前吸附量大吸附速度快。这不利于在药 物贮库内形成稳定的浓度梯度。因此,吸附层在应用前须在空白凝胶上预先覆 盖4小时,以消除初始吸附过快的现象。图3表明,我们筛选的吸附层,在4 小时后吸附速度较均衡和稳定。平均吸附溶剂的速度为0.024g/hr。稳定的吸 附速度有利于在药物贮库内形成稳定的浓度梯度。

太阳城集团照前述方法进行加有溶剂吸附材料以及未加溶剂吸附材料的两种经皮给药 系统的体外释药研究,结果如下:

首先设立扩散溶液中药物浓度的检测方法。图4、5、6分别是氮酮、丙二醇 以及盐酸普萘洛尔的紫外扫描图谱。比较图4、5、6可知在291nm处盐酸普萘 洛尔有较大的吸收,而氮酮及丙二醇几乎没有吸收。因此选择291nm为扩散池 中普萘洛尔的紫外检测波长。

图7为盐酸普萘洛尔的吸光值与浓度的标准曲线,图7表明盐酸普萘洛尔 的吸光值与浓度间在浓度为1μg/ml到10μg/ml的浓度范围内有良好的线性关 系。这样我们就可检测不同释药太阳城集团的试样在291nm处的吸光值,对照图6就 可求得不同时段透过皮肤的药物量。

太阳城集团图8和图9分别是未加溶剂吸附材料和加有溶剂吸附材料的普萘洛尔经皮 给药系统典型的释药曲线(每个实验均重复5次,5次的结果均能很好的重现)。 从图8可以看出,经过72小时透皮给药的总量仅为0.1036g,且在24小时前释 药速度较快,平均释药速率为81.52μg/cm2·h。24小时后系统的释药曲线的斜 率接近于零,系统透皮给药量很小,只有极少量的药物透过猪皮。

图9表明,加有溶剂吸附材料的给药系统,72小时内药物透皮总量为 0.19687g,远大于未加溶剂吸附材料的给药体系。无疑这就提高了给药系统的 绝对生物利用度,为未加溶剂吸附材料体系的绝对生物利用度的1.9倍。从图 中还可以看出,在48小时内体系释药曲线的良好线性,这表明在48小时内体 系通过皮肤恒速给药。其平均释药速度为71.52μg/cm2·h。在48~72小时的时 段内仍有较高的给药速度21.8μg/cm2·h。

太阳城集团以公认的经皮给药最大耐受面积为30cm2计算,加有溶剂吸附材料的本发 明经皮给药系统的给药速度为71.52μg/cm2·h,则每天的给药量为51.49mg/d, 满足普萘洛尔的有效治疗剂量的需要,表明本发明具有广阔的应用前景和应用 价值。

本发明经皮给药系统的动物实验正在进行中,初步的结果已表明,该体系 在大白兔体外进行经皮给药,效果良好,能达到起治疗作用的有效血药浓度, 且大白兔体内的血药浓度波动很小。

当以盐酸维拉帕米或盐酸氯丙嗪为模型药物时,实验方法与以盐酸普萘洛 尔为模型药物时相同,检测盐酸维拉帕米或盐酸氯丙嗪的透皮速率时,亦可采 用分光光度法,分别选择278nm(盐酸维拉帕米)或306nm(盐酸氯丙嗪)为检 测波长,因为他们分别在这两个波长有最大吸收,且从上面的图3和图4可以 看出丙二醇以及氮酮在278nm或306nm处不会产生影响检测结果的干扰。这两 种药物都溶于水,其药物贮库同样选用水做溶剂。因此,在盐酸普萘洛尔为模 型药物的实施例中使用的吸附层同样适用于盐酸维拉帕米以及盐酸氯丙嗪。

吸附层同样可用能吸附水分的材料如羧基纤维素类吸水材料以及多羟基淀 粉类吸水材料、细孔硅胶氯化钙、硫酸钠等无机盐类或其组合作吸附层。

实验结果表明:采用吸附材料缓慢抽去部分溶剂的方法,有利于增加皮肤 表面的药物浓度,增大药物的透皮速率,并且能维持恒定的透皮速率和血药浓 度,延长经皮给药系统的有效给药太阳城集团。

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