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用于肝素或其衍生物口服给药的药物组合物.pdf

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用于 肝素 衍生物 口服 药物 组合
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摘要
申请专利号:

CN02824081.2

申请日:

20021203

公开号:

CN1599600A

公开日:

20050323

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/28,A61K9/20,A61K31/727,A61K31/728 主分类号: A61K9/28,A61K9/20,A61K31/727,A61K31/728
申请人: 科斯默股份公司
发明人: M·阿亚尼,L·莫罗,R·维拉
地址: 意大利莱内特
优先权: MI2001A002599
专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 唐伟杰
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法律状态
申请(专利)号:

CN02824081.2

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明公开了适于肝素或其衍生物口服给药以治疗炎性肠病和相关病症的药物组合物,特别是含有具有不同分子量的肝素的控释口服药物组合物。

权利要求书

太阳城集团1.用于肝素或其衍生物控制释放的口服药物组合物,其中包含a)由两亲性化合物和熔点低于90℃的亲脂性化合物组成的基质,其中活性成分至少部分分散在所述基质中;b)外层亲水性基质,其中所述亲脂性/两亲性基质分散在该亲水性基质中;c)任选的适于固体药物形式的其它赋形剂。2.权利要求1的组合物,其中所述两亲性化合物是I或II型极性脂质(卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺)、神经酰胺、乙二醇烷基醚例如二甘醇一甲醚(Transcutol)、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、磷酸乙酰胆碱。3.权利要求1或2的组合物,其中所述亲脂性基质由选自下列的化合物组成:不饱和和/或氢化脂肪酸、其盐、酯或酰胺,脂肪酸甘油一酯、二酯或三酯,其聚氧乙基化衍生物,蜡,胆固醇衍生物,长链脂族醇。4.权利要求1-3任一项的组合物,其中所述亲水性基质由水凝胶形成化合物组成。5.权利要求1的组合物,其中所述亲水性基质由选自下列的化合物组成:丙烯酸或异丁烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉和衍生物、藻酸、天然或合成树胶。6.上述任一项权利要求的组合物,其中所述组合物呈具有耐胃包衣的固体形式。7.权利要求6的组合物,其中所述耐胃包衣由异丁烯酸聚合物或纤维素衍生物组成。8.权利要求1-7任一项的组合物,其中所述活性成分完全包含在惰性/两亲性基质中,并且给药的药物剂型是片剂、胶囊和小基体形式。9.权利要求1-8任一项的组合物,其中所述活性成分既分散在亲水性基质中也分散在亲脂性/两亲性基质中,并且所述组合物呈片剂、胶囊和小基体形式。10.上述任一项权利要求的组合物,其中形成亲脂性基质的化合物具有生物粘着性质。11.上述任一项权利要求的组合物,其中所述活性成分选自肝素、肝素钠、肝素钙、帕肝素钠、分子量为1,000-10,000Da的肝素、硫酸类肝素、硫酸皮肤素和透明质酸。12.权利要求11的组合物,其中所述活性成分是帕肝素钠。13.制备权利要求1-12任一项的组合物的方法,所述方法包括:a)在没有溶剂存在的情况下或者在水-醇溶剂中,将肝素与惰性并两亲性化合物捏合或混合;b)将得自步骤a)的颗粒与亲水性赋形剂混合,然后压缩和压紧;c)任选将得自步骤b)的口服固体剂型进行胃保护膜包衣。

说明书



本发明涉及适于肝素或其衍生物口服给药以治疗炎性肠病的药物 组合物。

更具体来说,本发明涉及能够在肠中选择性地释放活性成分的含 有肝素(未级分的或低分子量肝素)的控释口服药物组合物。

太阳城集团慢性炎性肠病(IBD)例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎涉及仍然 没有得到满意解决的治疗问题。迄今为止可以采用的药物例如氨基水 杨酸类药物及其前药、甾类药物、免疫抑制剂的使用经常受到其所带 来的严重副作用以及有时不足的有效性的限制。

太阳城集团特别需要比目前采用的药物更安全、更有效的药物。

太阳城集团最近,已有人提出在IBD胃肠外治疗中使用肝素:实际上,虽然 IBD病因学仍有待澄清,但是其发病机理在某种程度上是清楚的,并 且可以解释肝素在该疾病中的用途。

特别地,在溃疡性结肠炎中经常观察到的血栓形成状态导致血管 内区域凝血,存在粘膜下微血栓形成和肠系膜血管上的血管化现象证 实了这一点;此外,总是存在严重的炎症,这可能与免疫系统和 Th1/Th2平衡的改变有关,该系统和平衡是由白细胞介素(IL-1)、TNF 和多种其它前炎性细胞因子介导的。

太阳城集团所有这些考虑都提出,在溃疡性结肠炎的发病机理中,存在的血 管损害与免疫基础的炎症有关或者是免疫基础炎症的结果。

太阳城集团临床实验已经证实了通常经由皮下注射来胃肠外给药的肝素在治 疗IBD中的治疗活性(Aliment.Pharmacol.Ther.1997;11:1037-1040; Inflammatory Bowel Diseases,1997;3(2):87-94;Gastroenterology, 1996;110:A872;Gastroenterology,1996;110.A 900;Gastroenterology, 1996;110.A908,Gut,1995;137(S2):F194;Am.J.Gastroenterol.1995; 90:220-223)。

在这些临床实验中,肝素总是静脉内或皮下给药,即通过对于肝 素和通常不能口服吸收的其它葡糖胺基葡聚糖衍生物所选的常规给药 途径来施用。已经进行了替代注射的给药途径,例如在抗血栓形成治 疗中显然更适于进行自我给药治疗的口服给药。然而,当口服给药时, 肝素及其低分子量衍生物被吸收的量不足以达到有效浓度,并且通常 仅在肠道的第一道(the first tract of intestine)中吸收。

太阳城集团另一方面,考虑到IBD的慢性特征,口服给药是更优选的,因为 治疗通常是长期的。

WO-A-01/34114和WO-A-00/48589中描述了用以提高肝素在胃 肠道中吸收的制剂。

根据本发明,现已发现了含有肝素或其低分子量衍生物的控释制 剂,所述制剂可通过口服途径给药,并且特别适于治疗IBD,这是因 为它们提供了与发炎的肠粘膜一致的肝素在肠道中的逐渐释放,和由 此迅速、有效的治疗反应。

本发明制剂还具有这样的优点,在药物到达必须施加其治疗作用 的肠道之前,在第一个经过通道中,防止或减缓了分子被消化液降解 和解聚。

本发明控释组合物由多基质结构组成,所述多基质结构包括:

a)由两亲性化合物和熔点低于90℃的亲脂性化合物组成的基质, 其中活性成分至少部分包在所述基质中;

太阳城集团b)外层亲水性基质,其中所述两亲性/亲脂性基质分散在该亲水 性基质中;

太阳城集团c)任选其它赋形剂。

在本文中,“肝素”是指不同来源的未级分的肝素,以及分子量通 常为1,000-10,000Da的低分子量肝素,例如依诺肝素(enoxaparin)、 速避凝(fraxiparin)、达肝素(dalteparin)、帕肝素(parneparin)、其盐 和/或衍生物等,和其它葡糖胺基葡聚糖例如硫酸类肝素、硫酸皮肤素 和透明质酸。优选地,本发明组合物可任选包含成盐的肝素(肝素钠或 肝素钙)或低分子量肝素。

含有肝素或低分子量肝素或葡糖胺基葡聚糖的组合物可通过包括 下列步骤的方法制得:

a)首先通过捏合或混合将肝素包埋在下述两亲性化合物内,或者 用两亲性化合物将肝素包被。混合可不用溶剂或使用少量水-醇溶剂来 进行。

太阳城集团b)将a)中获得的基质加到低熔点亲脂性赋形剂或赋形剂混合物 中,加热以软化和/或熔化赋形剂,由此让活性成分分散在赋形剂内。 可将通过冷却至室温而获得的惰性基质的尺寸减小,以获得含有活性 成分颗粒的惰性基质颗粒。

c)然后将惰性两亲基质颗粒与在水存在下溶胀、从而增加其体积 的一种或多种亲水性赋形剂混合,以形成其中溶解过程被减慢的水合 高粘性层。然后将粉末与基质颗粒的混合物压缩或压紧,这样当片剂 与生物液体接触时,会形成溶胀的高粘性层,这样高粘性层协调溶剂 分子,并起屏障作用以阻止含水液体渗透进入新结构内。所述屏障拮 抗初始“爆发效应”,这样的“爆发效应”是由于存在于惰性基质(其 在亲水性基质内)内的药物溶解所致。

依据本发明使用的两亲性化合物包括I或II型极性脂质(卵磷脂、 磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺)、神经酰胺、乙二醇烷基醚例如二甘醇一 甲醚(Transcutol)、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨醇酯、磷酸乙酰胆碱、 十二烷基硫酸钠、脂肪酸蔗糖酯、聚乙二醇。

太阳城集团亲脂性基质由选自下列的化合物组成:不饱和和/或氢化脂肪酸及 其盐、酯或酰胺;脂肪酸甘油一酯、二酯或三酯,其聚氧乙基化衍生 物,蜡,胆固醇衍生物,长链醇或其混合物,这些化合物的熔点为40 -90℃。

如果需要的话,分散在用藻酸制备的亲水性基质中的脂肪酸钙盐 可包埋在亲脂性基质内,以显著提高亲水性基质粘度,这是由于溶剂 渗入直至与分散在其中的亲脂性基质颗粒接触为止。

根据本发明的一个实施方案,口服肝素给药用药物组合物是通过 如下方法获得的:首先通过将肝素分散在两亲性化合物例如卵磷脂、 其它II型极性脂质、表面活性剂或二甘醇一乙醚(diethylene glycol monoethylene)中来制备具有高肝素含量、肝素含量通常为5-95% w/w的惰性两亲基质;然后将所得混合物与适于形成惰性基质的亲脂 性化合物混合或捏合,通常在热条件下混合或捏合,所述亲脂性化合 物是例如饱和或不饱和脂肪酸,例如棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸或油 酸,鲸蜡醇、二十二碳烷酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯,或其与具有 较短链的其它脂肪酸的混合物,或上述脂肪酸的盐或衍生物,它们单 独使用或者与蜡、神经酰胺、胆固醇衍生物或其它非极性脂质以不同 比例联合使用,选择它们使亲脂性化合物混合物的熔点或软化点为40 -90℃。

然后通过如下方法将所得亲脂性/两亲性基质制成颗粒:挤出和/ 或制粒法,或保持原始混合物的大的均匀基质分散结构的其它已知方 法。

随后加入的亲水性基质由水凝胶组成,水凝胶是这样的物质,当 从无水状态转化成水合状态时,会经历所谓的分子松弛,其特征是体 积和重量显著增加,这是由于水凝胶聚合链中存在的极性基团与大量 水分子配位所致。

可依据本发明使用的水凝胶的实例是选自下列的化合物:丙烯酸 或异丁烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素、 羧基烷基纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉和衍生物、天然或合成树 胶、藻酸。

也可以有利地使用具有生物粘着性质的亲水性化合物。

将含有活性成分的亲脂性/两亲性基质颗粒与上述亲水性化合物 以通常100∶0.5-100∶20(亲脂性基质∶亲水性基质)的重量比混合。可任 选将部分肝素与亲水性化合物混合,获得其中活性成分既分散在亲脂 性基质中也分散在亲水性基质中的组合物,所述组合物优选呈片剂、 胶囊和/或小型基体(mini-matrices)的形式。

将由亲脂性/两亲性基质、水凝胶形成化合物和没有包埋在亲脂性 基质内的任选活性成分以及任何功能赋形剂组成的混合物压缩,可在 其体积内产生宏观均匀结构,即含有亲脂性和两亲性颗粒在亲水性基 质中的分散体的基质。

可任选用耐胃膜例如异丁烯酸聚合物(Eudragit)或纤维素衍生 物例如纤维素乙酰邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素对依 据本发明获得的口服固体剂型例如片剂、胶囊、基质颗粒或小型基体 进行常规包衣加工。

本发明组合物保证了肝素或肝素衍生物控制释放到最后一部分小 肠和结肠内,其中肝素对肠粘膜和粘膜下层的抗血栓形成、抗炎、免 疫调节和内皮调节活性为活动期和复发的溃疡性结肠炎、局限性回肠 炎、乙状结肠炎、直肠炎和非特异性肠炎性疾病提供了有效治疗。

对于所涉及的治疗应用,肝素的合适剂量可以为每单次给药5- 1000mg,每天给药1-3次,日剂量优选为5-1000mg。

太阳城集团下列实施例更详细地举例说明本发明。

实施例1-7

用于在结肠中控制释放的肝素片剂

太阳城集团每个片剂的定性-定量组成     组分   Um 实施例   1 实施例   2 实施例   3 实施例   4 实施例   5 实施例   6 实施例   7                                           活性成分   未级分肝素   mg   50   150   250   500   700   85   1000                                           亲脂性组分   鲸蜡醇   mg   15   20   硬脂酸   mg   65   140   二十二碳烷酸甘油酯   mg   100   氢化蓖麻油   mg   54   棕榈硬脂酸甘油酯     12   白蜡   mg   10   巴西棕榈蜡   mg   20   1                                            两亲性组分   大豆卵磷脂   mg   10   磷脂酰胆碱   10   十二烷基硫酸钠   25   10   聚山梨醇酯   10   1   10   Poe蓖麻油   15   1                                           亲水性聚合物   羧甲基纤维素钠   mg   50   10   羟丙基甲基纤维素   mg   150   20   羟丙基纤维素   mg   200   200   羟乙基纤维素   mg   168   羟甲基纤维素   mg   200                                             助流剂   滑石粉   mg   10   12   10   15   15   1.5   20   无水胶态二氧化硅   mg   20   28   10   5   5   0.5   10   润滑剂   硬脂酸镁   mg   10   10   10   1   15   氢化蓖麻油   mg   30   30   2                                             稀释剂   甘露醇   mg   550   微晶纤维素   mg   225   200   乳糖一水合物   mg   345   磷酸氢钙   mg   200   218   碳酸钙   mg   150                                             包衣   丙烯酸聚合物   mg   32   32   32   32   32   3.2   32   滑石粉   mg   15   15   15   15   15   1.5   15   柠檬酸三乙酯   mg   3.2   3.2   3.2   0.3   3.2   邻苯二甲酸二丁酯   mg   3.2   3.2     二氧化钛   mg     6     6     6     6     6     0.6     6     氧化铁   mg     3     3     3     3     3     0.3     3     聚乙二醇600   mg     1     1     1     1     1     0.1     1

实施例8-14

用于在结肠中控制释放的肝素片剂

每个片剂的定性-定量组成 组分   Um 实施例   8 实施例   9 实施例   10 实施例   11 实施例   12 实施例   13 实施例   14                                                             活性成分 LMW肝素 (MW范围2000-10000)   mg   100   15   250   500   700   8.5   1000                                                             亲脂性组分 鲸蜡醇   mg   50   20 硬脂酸   mg   6.5   140 二十二碳烷酸甘油酯   mg   100 氢化蓖麻油   mg   54 棕榈硬脂酸甘油酯   mg   1.2 白蜡   mg   10 巴西棕榈蜡   mg   20   0.1                                                             两亲性组分 大豆卵磷脂   mg   10 磷脂酰胆碱   1 十二烷基硫酸钠   25   10 聚山梨醇酯   10   0.1   10 Poe蓖麻油   15   0.1                                                             亲水性聚合物 羧甲基纤维素钠   mg   50   10 羟丙基甲基纤维素   mg   15   2 羟丙基纤维素   mg   200     200 羟乙基纤维素   mg   168 羟甲基纤维素   mg   200                                                 助流剂 滑石粉   mg   10   1.2   10   15   15   0.15     20 无水胶态二氧化硅   mg   20   2.8   10   5   5   0.05     10 润滑剂 硬脂酸镁   mg   10   1   10   0.05     15 氢化蓖麻油   mg   30   30   0.2                                                   稀释剂 甘露醇   mg   550 微晶纤维素   mg   225   200 乳糖一水合物   mg   345 磷酸氢钙 (dibasic cllcium phosphate   mg   20   218 碳酸钙   mg   150                                                 包衣 丙烯酸聚合物   mg   32   3.2   32   32   32   0.32     32 滑石粉   mg   15   1.5   15   15   15   0.15     15 柠檬酸三乙酯   mg   3.2   0.3   3.2   0.05     3.2 邻苯二甲酸二丁酯   mg   3.2   3.2 二氧化钛   mg   6   0.6   6   6   6   0.06     6 氧化铁   mg   3   0.3   3   3   3   0.03     3 聚乙二醇600   mg   1   0.1   1   1   1   0.02     1

实施例15

太阳城集团将2Kg帕肝素钠(Sodium Parnaparin)与100g硬脂酸、150g 十二烷基硫酸钠和40g硬脂酸镁混合,然通过压缩将其压实。将所得 小丸经由装配有筛网的制粒机加工,所述筛网适于将压缩物制成最大 粒径为2mm的颗粒;然后加入500g羟丙基甲基纤维素、1000g微 晶纤维素、1000g乳糖、130g胶态二氧化硅和80g硬脂酸镁。充分 混合后,使用双凸装置将粉末加工成单位重量为约500mg的片剂。 然后将所得片剂核放置在包衣锅中,用含有A和B型异丁烯酸共聚物、 二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯、氧化铁和聚乙二醇的胃保护膜包 衣。所得片剂表现出特征性缓慢溶解性能,在约8个小时内以线性和 渐进方式释放活性成分。

实施例16

太阳城集团将1.2Kg帕肝素钠与50g硬脂酸、100g胆酸钠混合,用含有丙 烯酸聚合物的溶液捏合。经由3mm筛网制粒,然后干燥,加入200g 高粘度羟丙基甲基纤维素、50g羧基乙烯基聚合物、500g乳糖、500g 微晶纤维素、80g胶态二氧化硅和70g硬脂酸镁。充分混合后,使用 旋转制片机将粉末制成单位重量为约250mg的片剂。将所得片剂核 用含有A和B型丙烯酸共聚物、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯、 氧化铁和聚乙二醇的胃保护膜包衣,所得片剂在模拟的肠液中表现出 渐进式溶解曲线,其中在最初2个小时释放了约30%的活性成分,在 前8个小时释放了至少80%的活性成分。

实施例17

将600g帕肝素钠与20g硬脂酸、10g蜡、25g大豆卵磷脂混合, 用含有中等粘度纤维素衍生物的溶液捏合。经由2mm筛网制粒,然 后干燥,加入200g羧甲基纤维素钠、400g乳糖、550g微晶纤维素、 50g胶态二氧化硅和30g硬脂酸镁。充分混合后,使用旋转制片机将 粉末制成单位重量为约200mg的片剂。将所得片剂核用含有A和B 型丙烯酸共聚物、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯、氧化铁和聚乙 二醇的胃保护膜包衣,所得片剂在模拟的肠液中表现出渐进式溶解曲 线,其中在最初2个小时释放了约40%的活性成分,在前8个小时释 放了至少80%的活性成分。

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