太阳城集团

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获得2-18F-氟-2-脱氧-D-葡萄糖18F-FDG溶液的方法.pdf

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获得 18 脱氧 葡萄糖 FDG 溶液 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN03809035.X

申请日:

20030423

公开号:

CN1646175A

公开日:

20050727

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K51/04,A61K51/12 主分类号: A61K51/04,A61K51/12
申请人: 马林克罗特公司
发明人: 彼得勒斯·S·克鲁伊杰,赫克托·H·奈特卡斯特罗
地址: 美国密苏里州
优先权: 02076638.2
专利代理机构: 北京市柳沈律师事务所 代理人: 巫肖南;封新琴
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法律状态
申请(专利)号:

CN03809035.X

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及改进18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的一或多种理化性质的方法,如降低辐射分解,以及高压灭菌能力,该方法包括步骤a)制备18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液,b)加入至少一种基于弱酸的缓冲液。本发明还涉及通过高压灭菌制备无菌18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法。

权利要求书

1.改进F-氟-脱氧-葡萄糖(F-FDG)溶液的一或多种理化性质的方法,该方法包括如下步骤:a)准备F-氟-脱氧-葡萄糖(F-FDG)溶液,b)向该F-氟-脱氧-葡萄糖(F-FDG)溶液中添加至少一种基于弱酸的缓冲液。2.权利要求1的方法,其中所述改进的理化性质是F-FDG溶液的高压灭菌能力,从而使该溶液适于医疗用途。3.权利要求1的方法,其中所述改进的理化性质是降低的辐射分解。4.权利要求1的方法,其中所述基于弱酸的缓冲液选自柠檬酸,乙酸,抗坏血酸,或其组合。5.权利要求4的方法,其中所述柠檬酸缓冲液pH低于5.5,优选在pH2和5.5之间。6.权利要求4的方法,其中所述乙酸缓冲液的pH在3和5.5之间。7.权利要求4的方法,其中所述抗坏血酸缓冲液的pH在3和5.5之间。8.通过高压灭菌制备无菌F-氟-脱氧-葡萄糖(F-FDG)溶液的方法,其灭菌温度为110℃到145℃之间。9.通过高压灭菌制备无菌F-氟-脱氧-葡萄糖(F-FDG)溶液的方法,其灭菌温度为130℃到140℃之间。10.通过高压灭菌制备无菌F-氟-脱氧-葡萄糖(F-FDG)溶液的方法,其灭菌温度为134℃。11.权利要求8的方法,其中所述高压灭菌过程为1到30分钟。12.权利要求8的方法,其中所述高压灭菌过程为1到10分钟。13.权利要求8的方法,其中所述高压灭菌过程为2到5分钟。14.由权利要求1的方法得到的具有改进的理化性质的F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液。15.权利要求8的方法得到的无菌氟脱氧葡萄糖(FDG)溶液。

说明书



发明领域

本发明涉及获得2-[18F]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法 (也描述为18F-氟-脱氧-葡萄糖或18F-FDG)溶液,其具有改进的理化性质, 即放射化学稳定性,如此可得到无菌的,18F-FDG溶液。

技术背景

太阳城集团近些年来,在核医学领域,化合物18F-FDG,除用于心脏病学和神经 病学的重要用途外,还表现出可用于检测常规方法不能检测的癌组织, 或纠正这些疾病的误诊。这是利用当它们变得恶性时发生在细胞中的基 本变化;癌细胞失去了它们有效转化葡萄糖为能量的能力。结果,它们 需要更多葡萄糖,高达20到50倍。

太阳城集团18F-FDG通常利用全自动合成仪制备。因为该化合物需要注射到患 者,注射前含该化合物的溶液需要灭菌。但是,通过标准高压灭菌步骤 化合物的放射化学纯度显著降低,这样的化合物将不能符合欧洲和美国 药典的规定。此外,合成后,由于辐射分解(radiolysis)和放射性同位 素的半衰期18F-FDG快速丧失其放射化学纯度,这样就限制了该化合物 的使用期限。

发明内容

太阳城集团本发明意图提供可高压灭菌的18F-氟-脱氧-葡萄糖或(FDG)溶液,其 仍符合生产后8小时放射化学纯度高于95%的规定。此外,本发明还提供 降低,合成后,溶液中18F-FDG的辐射分解效果。

太阳城集团本发明研究发现,缓冲18F-FDG溶液对理化性质,例如放射稳定性, 有强影响。令人惊奇地是发现基于弱酸的缓冲液改进了18F-FDG溶液理 化性质,即放射稳定性,其可以进行高压灭菌并保持至少95%的放射化 学纯度。

按照本发明可通过以下步骤实现:

a)准备18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液,

b)向该18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液中添加至少一种基于弱 酸的缓冲液。

所述弱酸缓冲液必须是生理可接受的,并优选柠檬酸缓冲液,乙酸 缓冲液,抗坏血酸缓冲液或这样缓冲液的组合。

太阳城集团当柠檬酸缓冲液低于5.5,具体2和5.5之间可以获得改进的理化 性质。对于乙酸缓冲液,可在pH3.0到5.5之间获得这些性质。抗坏血 酸缓冲液的使用pH类似于乙酸缓冲液,在3.0到5.5之间。

太阳城集团(18F-FDG)溶液的高压灭菌在110Ec和150EC之间进行,优选 130-140EC,更优选134EC。考虑18F-FDG溶液稳定性和放射同位素半衰 期,发现这些温度是优化的。18F-FDG溶液的高压灭菌在1-30分钟之间 进行,优选1-10分钟,更优选2-5分钟。考虑18F-FDG溶液稳定性和 放射同位素半衰期,其是109.8分钟,这些范围是优化的。

具体实施方式

太阳城集团本发明由以下实施例进一步说明,但它们并非对本发明的限制:

太阳城集团实施例1:在pH4.5-5.5对18F-FDG溶液进行高压灭菌

进行3个试验轮次研究用弱酸缓冲的18F-氟-2-脱氧-葡萄糖(FDG)溶 液的放射化学纯度,与盐水中非缓冲溶液对比。

太阳城集团生产后,用盐水稀释18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液至在ART(Activity Refeence Time)(t=0)放射活性浓度3mCi/ml。生产2小时后,制备有 0.5ml18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的小瓶,混合0.1ml缓冲液(10mM),然 后高压灭菌。

表1表明不同缓冲的18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液在134℃5分钟高压 灭菌后的放射化学纯度。采用KAVO SterimasterTM在高压灭菌后直接进行。

表1

太阳城集团在pH4.5到5.5对18F-FDG溶液进行高压灭菌 18F-FDG的放射化学纯度(%) 试验1  试验2  试验3 未高压灭菌 98.85  96.41  95.9 高压灭菌的缓冲 液/pH 抗坏血酸/4.5  94.5  95.0  94.7 抗坏血酸/5.5  94.1  94.4  94.5 柠檬酸/4.5  97.3  96.5  96.3 柠檬酸/5.5  94.5  95.3  94.1 乙酸/4.5  96.5  94.6  94.5 乙酸/5.5  94.5  92.5  92.5 NaCl/6.2 (参照)  92.4  90.9  91.1

太阳城集团所有测试缓冲液相对未缓冲参照样品NaCL/pH6.2获得高的放射化学纯 度。得到最佳结果的缓冲液是pH4.5的柠檬酸缓冲液。与未高压灭菌样品 相比,三个试验中只有一个表现出放射化学纯度降低1%(试验1)。

实施例2:低pH范围(pH2-3)18F-FDG溶液的高压灭菌

进行2轮试验研究用弱酸缓冲到pH2-3的18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶 液的放射化学纯度。

用盐水将18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液在生产后直接稀释到在 ART(12:00h)放射化学纯度3mCi/ml。生产2小时后,制备有0.5ml18F-氟 -脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的小瓶,其混有0.1ml缓冲液(100mM),然后高压 灭菌。

太阳城集团表2表明了不同缓冲的18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液在134℃5分钟高 压灭菌后的放射化学纯度。 缓冲液 pH  18F-FDG的放射化学纯度(%)  试验1  试验2 抗坏血酸 3.0  97.8  98.0 柠檬酸 2.0  98.7  98.5 乙酸 3.0  97.4  97.3 NaCl(参照) 6.2  90.9  91.1

太阳城集团所有测试缓冲液较未缓冲参照样品NaCl/pH6.2表现出高的放射化学纯 度。与对照样品相比(放射化学纯度降低9%),用弱酸缓冲的样品观察到2 -3%的降低。对于所有缓冲液(抗坏血酸,柠檬酸,乙酸),与未高压灭菌 样品(表1)相比,没有显著的放射化学纯度降低。

太阳城集团实施例3:18F-FDG的辐射分解

太阳城集团在约8.5小时的时期内测定18F-FDG的放射性浓度。在ART(t=0)放 射性浓度为3mCi/ml。

测试2个缓冲液,并与0.9%NaCl/pH6.9中的参照样品相对比。第一个 缓冲液是柠檬酸缓冲液pH4.5,第二个缓冲液是抗坏血酸缓冲液pH4.5。 在间隔中进行样品放射化学纯度的5个测定。结果见表3。

太阳城集团表3:18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的辐射分解 缓冲液/pH  测定太阳城集团(min)  18F-FDG百分比 柠檬酸缓冲液pH4.5  0  98.98  46  98.03  203  96.18  317  95.31  495  94.73 抗坏血酸缓冲液pH4.5  0  98.98  64  97.96  213  97.55  327  97.37  505  97.28 0.9%NaCl pH6.90  0  98.98  94  96.51  230  94.74  340  94.13  516  93.59

在两个测试缓冲液辐射分解较0.9%NaCl样品降低。当采用抗坏血 酸缓冲液观察到最大降低。8.5小时后只有2%活性降低。对于柠檬酸 缓冲液和0.9%NaCl分别是4%和6%。结论是,与不加缓冲液相比, 在加入抗坏血酸或柠檬酸缓冲液后,18F-FDG更稳定。

实施例4:18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的高压灭菌和辐射分解

太阳城集团18F-FDG的辐射分解在高压灭菌样品后约7.5小时时期内进行。测试 两个缓冲液,并与0.9%NaCl pH6.90向对照。第一个是柠檬酸缓冲液 pH4.5,第二个缓冲液是抗坏血酸缓冲液pH4.5。在间隔进行样品放射化 学纯度的三个测定。结果见表4。

表4

太阳城集团18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的高压灭菌和辐射分解  18F-FDG的放射化学纯度(%)  高压灭菌  未高压灭菌  测定太阳城集团  (min)  柠檬酸  抗坏血酸 NaCl  NaCl  0  97.37  95.56 89.56  97.49  240  95.55  94.65 87.49  95.30  453  95.35  94.50 86.77  94.61

太阳城集团加入弱酸缓冲液后,18F-FDG在高压灭菌下更稳定。不加该缓冲液,样 品的放射化学纯度显著降低到低于90%。与抗坏血酸相比,柠檬酸缓冲液 产生更好的稳18F-FDG定性效果。此外,辐射分解,在高压灭菌后,与NaCl样品对照,测试的两个缓冲液都显著降低。采用抗坏血酸缓冲液时,观 察到最大的降低。7.5小时后只有1%的活性降低。对于柠檬酸缓冲液 和NaCl样品此降低分别是2%和3%。结论是,加入抗坏血酸和柠檬酸 后,与不加这些缓冲液相比,在高压灭菌中更为稳定。高压灭菌后,两 个缓冲液中的18F-FDG溶液的辐射分解都降低。

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