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戊二醛在制备防治动物中毒性疾病的药品中的用途.pdf

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戊二醛 制备 防治 动物 中毒 性疾病 药品 中的 用途
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN200410063031.8

申请日:

20040706

公开号:

CN1586463A

公开日:

20050302

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/11,A61P39/02 主分类号: A61K31/11,A61P39/02
申请人: 关中田
发明人: 关中田
地址: 166402黑龙江省肇州县永乐镇兽研所
优先权: CN200410063031A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN200410063031.8

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及物质戊二醛在制备防治动物中毒性疾病的药品中的新用途。本发明基于将进入消化道内的毒物、毒素消除和致弱于被消化道吸收前这一较新颖思路,根据戊二醛可与一些有机物反应使其失去原生物活性的性质,提出和证实了使用戊二醛物质通过消化道等途径给药防治动物经消化道摄入毒物而发生的中毒性疾病的可行性,从而发明了戊二醛物质可用于防治动物中毒性疾病药品制备的这一新用途。戊二醛实施于上述疾病的防治,具有广谱、确实、迅速的疗效和用药次数少及用量小并且价格低廉等特点,可代替洗胃、催吐和导泻等传统方法紧急用于急性中毒动物的救治。戊二醛可作为动物有机物中毒的诊断药。

权利要求书

太阳城集团1.物质戊二醛在制备防治动物中毒性疾病药品中的用途。2.权力要求1中所述的用途包括:制备防治和诊断动物由于药物、植物、农药、动物和生物中毒的药品。3.权力要求1中所述的物质戊二醛在同项权力要求里所述的用途中可直接作为药品和/或作为组合物之一与其它药品组合成药。4.权力要求1中所述的用途可将戊二醛物质制成任何剂型;在兽医临床中使用任何给药方式、方法和经过任何途径给药。

说明书



【所属技术领域】

太阳城集团本发明涉及一种物质在制备动物药品中的新用途。尤其涉及物质戊二醛在制 备防治动物中毒性疾病的药品中的用途。进一步说涉及在制备动物经消化道给药 防治有机毒物或/和毒素经消化道吸收而使动物发生中毒性疾病的药品中的用途。

【背景技术】

戊二醛在动物医学领域中多使用其2%的水溶液作为环境、诊疗器械消毒。

戊二醛对有机毒物的毒素具有广谱、高效、快速的杀灭作用,并具有刺激性 小、低毒、安全和水溶液稳定(柴家前等,实用鸡病预防学,北京,电子技术出 版社,第一版,1994:126)等优点。

戊二醛是一种很强的烷化剂,可损伤蛋白质的核酸而使有机物失去活性,从 而无选择地将有机毒物的毒性消除或致弱。

口服有机毒物在动物中毒性疾病中所占的比例最高。譬如误服农药及药物、 植物、动物和生物等。在传统动物医学中,防治上述疾病主要依靠洗胃、催吐、 导泻等手段排除在消化道内尚未被吸收的毒物,使用强心、补液和利尿辅助措施, 有些中毒有相应的特效解毒药,但此类药品多为需要一定太阳城集团才能被机体吸收而 起作用的肌肉或皮下注射剂给药(王宗元等,动物营养代谢病和中毒病学,北京: 中国农业出版社,第一版,1997:146),对于急性和较严重的病例疗效多不可靠。

太阳城集团救治动物中毒时多采取导胃、洗胃、催吐和导泻等方法,有些动物(如羊等 中小家畜和禽类)实施导胃和洗胃困难或不能进行,一些所谓的特效药对急性病 例效果不佳。

【发明内容】

太阳城集团本发明涉及的物质戊二醛在制备防治有机毒物经消化道吸收引起动物中毒 药品中的用途。

本发明涉及的物质戊二醛在本发明所涉及的用途中可制成任何剂型。

太阳城集团本发明所涉及的用途在兽医临床中使用,其投药方法可用于口服、直接投胃 和/或经体外进行胃和肠管注入等消化道其它给药途径。

太阳城集团本发明人基于利用将进入消化道内的毒物的毒性消除和致弱于被消化道吸 收前这一方法来防治中毒性疾病这一较新颖的思路,根据戊二醛具有无选择的、 迅速而有效的与有机物反应使其失去生物活性的性质,创造性地将戊二醛物质及 其制剂利用于通过消化道给药来防治动物由于有机毒物引起的中毒性疾病,收到 了良好的效果,其简单原理叙述如下:

物质戊二醛通过口服或其它途径进入消化道—主要是胃肠后,将胃液和肠液 等迅速变成了“戊二醛溶液”,此“戊二醛溶液”不但立即作用于已经溶于胃液的 毒物及其毒素使其失去和/或减弱了毒性(因脱离毒物整体和/或载体的多为微粒 甚至分子,戊二醛对其很快而且很容易起作用),而且从其整体或载体中陆续释放 的毒物及其毒素进入此“戊二醛溶液”中立即被作用而失去或减弱毒性,机体吸 收毒物的过程因此被迅速中止或其致病强度被减弱。

太阳城集团由于戊二醛治疗动物有机物中毒病特效,不对动物造成有害影响,又不影响 非有机物中毒疾病的进一步治疗,因此在动物发生疑似中毒或无法确定毒物种类 时可无顾及地投给戊二醛,当给药无效时即可排除有机物中毒的可能性,所以可 作为诊断性投药。

本发明涉及的物质用于制备的兽药在使用于动物疾病防治时可能产生的毒、 副作用和可能涉及的食品卫生、环保及其它可能与本发明实用性有关的问题:

太阳城集团在醛类防腐消毒药中,甲醛是常用的动物胃肠道制酵药(中华人民共和国兽 药典,1990年版一部第一版,北京:农业出版社1991:52),专利文献中 CN00113430.2号《使用甲醛治疗注射剂治疗动物传染病》的专利已经授权。如前 所述:作为醛类物质的戊二醛对微生物及其毒素的药理作用比甲醛强,但毒副作 用及所涉及的对食品卫生和对环境的影响却大大低于甲醛是公知的。所以本发明 所涉及的物质戊二醛对机体的毒副作用和对环境的影响不应影响本发明的实用 性。

如果有必要可进一步参考200410044353.8号专利申请文件中说明书的相关阐 述。

【有益效果】

本发明涉及的物质戊二醛进入消化道后即可消除和致弱毒物的毒性,动物吸 收毒物的过程被快速而有效地终止,有效地提高动物有机毒物中毒的治愈率。

太阳城集团戊二醛无选择性、迅速而确实地解除毒物的毒性,并具有用量小、价格低廉, 使用简单方便,用药动物无后遗症等优点。

可作为疑似中毒或不能确定毒物种类的动物中毒性疾病是否是有机物中毒的 诊断药。

太阳城集团一、戊二醛防治动物有机毒物中毒的效果实施例:

参考实施例1:口服和肠管注入戊二醛制剂救治马蓖麻籽中毒

太阳城集团蓖麻籽含有被称为毒蛋白的蓖麻毒素,动物误食后,在胃肠道内由胆汁和脂 肪分解后被胃肠黏膜吸收而致中毒。马对蓖麻籽敏感,致死量为30-50克/匹,中 毒的临床症状以精神沉郁继而兴奋不安、抽搐、膈肌痉挛而多继发胃肠炎为特征。 某年冬季一匹马群因在饲料加工过程中误食蓖麻籽而发生群体中毒,共有24匹马 出现严重的临床症状,本发明人在病情出现10小时后赶到现场,已有两批马死亡, 另22匹症状很重,2匹频危。立即采取紧急救治措施:将病马随机分成两组,两 匹频危马分别分到两组。

太阳城集团使用戊二醛制剂组:口服碱性戊二醛混悬液:先将戊二醛溶液〖含戊二醛 (W/V)50%,生化试剂级,天津天泰精细化学品有限公司生产,批号20010807〗用 适量食糖糖浆(将食糖5kg加10L常水熬制成糖浆)稀释后加氢氧化钠和适量活 性碳等吸附剂制成最终成为含有2%戊二醛及氢氧化钠2%的碱性戊二醛混悬液,以 下本说明书称此混悬液为“碱性戊二醛混悬液”。

太阳城集团治疗过程:将上述碱性戊二醛混悬液2L加常水5L胃管投胃,同时将1L碱性 戊二醛溶液加常水3L使用盲肠穿刺套管针腹外多部位注入盲肠、结肠及其它可通 过外部注入药物的肠管,再用11上述碱性戊二醛混悬液深部灌肠。

常规药物治疗组:导胃和洗胃、胃管投给泻剂以清理肠道,碳酸氢钠深部灌 肠。

太阳城集团同时对两组症状较重剧的采取补液、强心和静脉放血等措施。

两组疗效如下表:

太阳城集团表1  戊二醛制剂救治马蓖麻籽中毒效果观察(单位:匹)

组别             给药     治愈     死亡     治愈率(%)    死亡率

戊二醛制剂组     11       11       0        100           0

太阳城集团常规药物组       11       7        4        63.64         36.36

合计             22       18       4        81.82         18.18

上表证明使用戊二醛制剂救治马蓖麻籽中毒效果较好,另外,戊二醛制剂组 的频危马痊愈,而常规药物组的在用药125min后死亡。

经治疗后5天观察,常规药物组有3(3/7)匹继发胃肠炎,经再行治疗先后在 5-16d分别痊愈,而戊二醛制剂组则无后遗症继发。

参考实施例2:口服戊二醛制剂救治羊虫消黑中毒

虫消黑是目前普遍应用于为农作物拌种的一种有效成分为呋喃丹的杀虫杀菌 农药商品名,最近几年被猪、牛和羊等动物误食而发生中毒的现象频繁发生。呋 喃丹为氨基甲酸脂类杀虫药,“呋喃丹对动物具有触杀和胃毒作用,其毒理作用为 胆碱酯酶不可逆抑制剂,毒性甚高,(农业部农药检定所主编,《新编农药手册》, 农业出版社,第一版,1989:103-104页)”等。

虫消黑中毒临床症状以突然发病、抽搐、吐白沫和急剧死亡为特征。

“呋喃丹中毒没有特效解毒药”,“首选药物为阿托品,......并尽快使用2%的 碳酸氢钠洗胃”。(王宗元主编,动物营养代谢病和中毒病学,中国农业出版社, 第一版1997:197-198页)。

太阳城集团正如上述,由于呋喃丹的毒性甚高,使用上述方法多收效不佳,况且对于羊 等中小家畜,洗胃术是相当困难甚至无法实施的。

本发明人利用本发明涉及的物质戊二醛的制剂为误食虫消黑的猪、牛和羊等 动物口服,收到了极其理想的效果。

试验药物:口服实施例1所述的碱性戊二醛混悬液

对照药物:

1.阿托品注射液

2.碳酸氢钠(药品级)

试验方法和过程:

因2003年1月1日前本发明人在临床中治疗误食虫黑消的发病羊,是使用对 照药物救治的,而2003年1月2日后试验性使用本发明涉及的物质戊二醛制剂, 为此将2003年1月2日后治疗的作为甲组,2003年1月1日前的作为乙组进行 比较。

甲组:成羊每只一次灌服戊二醛混悬液100ml(实含戊二醛物质为5g),小羊均减。

太阳城集团乙组:1%阿托品皮下注射,用量为20mg/kg体重。10%碳酸氢钠水适量洗胃或 灌服(对无法实施洗胃术的)。

比较结果如下表:

表2  戊二醛制剂治疗羊虫黑消中毒效果比较(数量单位:只)

太阳城集团组别       治愈例数     死亡例数    合计      治愈率(%)    死亡率(%)

太阳城集团甲         45※                2※                47        95.74         4.26

太阳城集团乙         5            32          37        13.51         86.49

合计       50           34          84        59.52         40.48

注:甲组与乙组比较P<0.005,用戊二醛制剂治疗组优于对照组。

太阳城集团参考实施例3  物质戊二醛救治小白鼠“三步倒”中毒试验:

“三步倒”是一种以氟乙酰胺为有效成分的有机氟类杀虫灭鼠剂,又名敌牙 胺、氟素儿,有剧毒,当三步倒进入动物体后脱氨,形成氟乙酸,从而破坏动物 体内三羧酸的循环,影响动物的神经系统、消化系统、心血管系统和机体糖的代 谢。临床症状以发病即突然死亡,稍慢性的可见抽搐为特征,传统治疗方法是洗 胃、导胃和使用解毒药,解毒药主要是在体内对氟乙酸有干扰作用的解氟灵,但 本发明人在临床实践中发现上述方法对于急性中毒病例疗效是较差的,并且有些 动物由于其解剖特点,不能实施洗胃、导胃术或实施很困难,而即使对于中毒不 甚急剧的动物,也很少救治有效。使用本发明涉及的物质戊二醛内服,取得了令 人满意的救治效果。

试验药物:

试验药物:碱性戊二醛混悬液

对照药物:

1.10%解氟灵注射液

太阳城集团碳酸氢钠(化学试剂用:分析纯)

太阳城集团受试动物、试验方法及过程:

本试验分治疗和预防两个试验进行。

太阳城集团一、治疗效果试验。

太阳城集团取同日龄、同性别、体重和体质等各方面基本接近的小白鼠120只,在5min 之内由五个人同时迅速对每只白鼠分别投给氟乙酰胺0.008mg/g体重,在380min 内有92只小白鼠分别出现明显的中毒症状:黏膜发绀,呼吸困难,呕吐,流涎, 频频排尿,排便,心跳加快,节律不齐,初期精神沉郁,迅速兴奋不安,立即开 始试验:首先将其中出现症状即抽搐、昏迷等其它剧烈症状的和症状不甚明显的 弃去,对于出现症状中等程度者立即分组分别投给戊二醛混悬液和使用对照药物 治疗,其方法是对第1个出现症状的用试验药物,第2只用对照药物,第3只用试 验药物,第4只用对照药物,依此类推,即:奇数给试验药物,偶数给对照药物, 至第40只为止,从41只开始至60只不给药,投给氟乙酰胺后立即出现症状剧烈 和不甚明显者均不做试验用,对于全部给药鼠均腹腔注射葡萄糖注射液适量以维 护和加强心肾功能。观察24个小时。

试验结果:

试验结果如下表:

太阳城集团表3  戊二醛制剂急救小白鼠“三步倒”中毒效果(数量单位:只)

太阳城集团组别    试验只数    死亡只数  死亡率(%)    存活只数    存活率(%)

太阳城集团投戊二醛    20        2         10        18         90

传统治疗    20        15        75        5          25

太阳城集团不给药      20        20        100       0          0

合计        60        37        61.67     23         38.33

注:投戊二醛组与传统治疗组比较P<0.005,效果显著。

又连续观察10天,乙组在第三天又死亡2只,另一只食欲等各方面基本恢复 正常,体型明显变小,体重减少34%,而投给戊二醛组的痊愈鼠一切正常。

太阳城集团结果表明:使用戊二醛物质治疗小白鼠氟乙酰胺中毒是有效果并且明显优于 传统的治疗办法。

二、预防效果试验:

取同日龄、同性别、体重和体质等各方面基本接近的小白鼠65只,在5min 之内由6个人同时迅速对其中40只无任何反应的每只白鼠分别投给氟乙酰胺 0.01mg/g体重(参考书籍,全部试验鼠在服药10min后立即将其中40只无任何 反应的(出现呕吐和误咽的弃之)白鼠随机分成两组,每组20只,甲组每只投给 戊二醛混悬液0.5ml(实含戊二醛物质0.025g),乙组作为对照组不给药,

观察12个小时。结果表明:用戊二醛制剂紧急预防氟乙酰胺的小白鼠中毒效 果极其显著。

试验结果:

试验结果如下表:

太阳城集团表4  用戊二醛制剂紧急预防小白鼠氟乙酰胺中毒效果(数量单位:只)

组别              给药鼠数  死亡只数    死亡率(%)  存活只数     存活率(%)

投给戊二醛制剂    20        0※※※           0           20※※※          100

不给药            20        20          100         0            0

太阳城集团合计              40        20          50          20           50

太阳城集团注:与对照组比较※※※P<0.001,效果极其显著。

参考实施例4:利用戊二醛排除动物有机物中毒的可疑性:

自2000年以来,本发明人利用戊二醛作为不明原因的动物中毒性疾病临床诊 断药。即:在兽医临床中对不明原因中毒病例投给戊二醛后动物,2小时后无效 果即可排除有机物中毒的可能性,以进一步确定毒物种类。如:

太阳城集团1. 2001年3月一个种猪场发生11头种猪突然不明原因倒地,两头猪迅速死亡, 立即投给碱性戊二醛混悬液,半小时后,9头中毒猪中除一头在给药7min后死亡 外,其它8头均治愈,本发明人所在单位经反复排查,化验室诊断,确诊为有机 物——鼠药敌鼠钠中毒。

太阳城集团2. 2004年2月一个农户5条狗全部发生可疑中毒,本发明人赶到现场立即投 给戊二醛制剂和按照病狗出现的症状采取其它相应抢救措施,均无效而死亡。公 安部门排查毒物时本发明人提出:根据戊二醛无效可排除有机物中毒的可能,经 对死狗的解剖和现场勘查,发现为一种无机砷——三氧化二砷(砒霜)投毒案件。

3. 2003年5月14日在大庆市大同区抢救一起羊集体紧急发病,45只羊在2 个小时之内即死亡4只,还有5只频危,有的卧地抽搐,有的狂躁不安,病情极 似中毒,立即投给碱性戊二醛混悬液,一个小时后不见效果,即排除了有机物中 毒的可能性,经多方面进一步诊断,确诊为患一种极罕见的营养性疾病。

太阳城集团根据上述3个实例说明:在诊治疑似中毒性疾病和确定毒物种类时投给戊二 醛无效即可排除系有机物中毒的可疑性,为进一步诊断提供一个可靠依据。因戊 二醛不与非有机物的物质发生明显反应,所以对于非有机类毒物中毒病例的进一 步治疗无影响,并且对机体亦无不良作用。

太阳城集团二.本发明所涉及的物质戊二醛用于药品制备实施例:

在工业实施本发明所涉及的用途时,可用戊二醛物质直接为药和/或作为组 合物的一个成分入药。

在本发明所涉及的用途实施中,制剂中的组分建议使用和注意:

太阳城集团1)以减少刺激性、增加适口性等为目的使用有机溶媒、矫味剂或制成微囊剂 等,尤其使用于犬类和猪等呕吐能力较强的动物的制剂,更要解决好戊二醛制剂 的气味和刺激性问题;为了有利于戊二醛药效发挥可在其制剂中加入具有吸附作 用的药用碳、白陶土等。尤其推荐使用没有活性的白陶土作为含戊二醛物质的药 物制剂的赋型剂,因白陶土同时是良好的崩解剂,促进药物在胃肠道的释放,实 施时也可将戊二醛溶液(福尔马林)与食糖糖浆等混合后加入白陶土制成片剂或丸 剂或其它剂型。

2)为加强戊二醛的作用和减少胃内蛋白质等有机物对戊二醛药物活性的影 响,可配合氧化剂(首选高锰酸钾)等物质投给亦是值得推荐的;所以在本发明 实施于制药工业中可考虑将高猛酸钾等氧化剂制成可同时与戊二醛制剂给药而增 加戊二醛药效的制剂,需要注意的是避免在制剂配方和给动物投药前戊二醛与高 锰酸钾等氧化剂直接或间接接触。

3)由于戊二醛杀灭病原微生物及其毒素的作用在碱性环境中最强,所以将其 配成3%左右的碱性溶液提高戊二醛物质药理作用,首选氢氧化钠。

太阳城集团4)将戊二醛配成含有非离子型表面活性剂保持戊二醛的稳定性和提高其杀菌 能力,首选添加0.25%聚氧乙烯脂肪醇醚制成强化酸性戊二醛。

太阳城集团5)戊二醛在实施于本发明所涉及的用途中,可用超声波对戊二醛进行处理以 提高其杀菌作用。

6)在具体实施时要尽量消除和/或隐藏其异味、为避免其挥发、减少刺激性、 增加适口性可将药浓度降低至对机体组织不造成严重损伤,在实践中发现将戊二 醛制成食糖糖浆溶液,即有效地减少刺激性,又增加了适口性,其方法可以是: 将食糖加2倍(重量比)量左右的水,熬成粘稠度适宜的糖浆,待凉至室温后加 入糖浆最终成为含4%(以上均为体积比)的戊二醛,临床使用时再用常水根据动 物的种类不同(对投给呕吐功能较强的动物如犬类和猪等其药物稀释的浓度要适 当大些)适度稀释。

在制药工业实施本专利时需要注意的方面主要有:

7)戊二醛所具有的强化学性,在制剂中避免可与戊二醛物质发生反应的物 质接触:如由于戊二醛物质很容易与蛋白质、强氧化剂等有机物发生反应,所以在 为戊二醛物质制剂选择组合物、载体和赋型剂时要避免戊二醛物质与这些物质接触 和/或组合。

太阳城集团8)给药剂量和制剂单位含量:

太阳城集团鉴于戊二醛在消化道内的药理作用在一定范围内与其在消化道内的浓度成正 比,所以要在保障其刺激性和损伤性可被组织耐受的前提下,在安全范围内适度 加大给药剂量以提高疗效,正如前述的那样:根据大量实践和试验结果证明,按 体重计算,戊二醛对于动物的口服实际中毒量大大高于人,按戊二醛实际含量口 服给药,可达到0.1-0.2g/kg体重,但考虑该物质的刺激性和其具有很强的药理 作用,对动物的实际投药剂量每公斤体重在0.01-0.05g多可达到用药目的,在具 体制剂过程中本发明所涉及领域的专业人员可根据受药动物种类、投药途径、制 剂、剂型等不同情况确定在每药品制剂单位中药物活性物质的含量,如丸、片和 胶囊剂等:每丸(片)可给25kg体重的畜禽一次量,即0.1-0.2g×25=0.5-1.25 克,即每丸(片、囊等)可含戊二醛0.5-1.25克等。

太阳城集团由于本物质安全系数较大,在制剂标明使用剂量时可说明:如在抢救急性病 例时投给为动物接受给药后即使形成一定的局部组织损伤,在达到治疗目的后(或 中)自行或经治疗得以修复的限度内的剂量。

9)上述8方面在本发明所涉及的用途实施中可综合考虑和应用。

可以预见:本发明公开后物质戊二醛在本发明涉及的领域中将得以广泛应用, 对于这一特殊物质,伴随着本发明具体实施的进展,肯定还会要有一些问题被提 出来,对此本发明涉及的技术领域专业人员将会有更多更好的发明和发现,这些 不应影响本发明的可操作性。

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