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植入 人造 胰腺
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摘要
申请专利号:

CN03820272.7

申请日:

20030807

公开号:

CN1678255A

公开日:

20051005

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61F2/02 主分类号: A61F2/02
申请人: 梅莫瑞公司
发明人: L·麦克唐纳·斯凯蒂,A·彼得·贾丁,弗朗西司·穆西
地址: 美国康奈提格州
优先权: 60/401,674
专利代理机构: 北京金信立方知识产权代理有限公司 代理人: 南霆
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN03820272.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团一种人造胰腺,包括:贮藏胰岛素用的第一储藏室;至少一个用于贮藏治疗剂的第二储藏室;至少一个泵,这个泵同第一储藏室和至少一个的第二储藏室流动相通;和一个葡萄糖监测器,同泵电子联结。

权利要求书

太阳城集团1.一种人造胰腺,包括:贮藏胰岛素用的第一储藏室;至少一个用于贮藏治疗剂的第二储藏室;至少一个泵,这个泵同第一储藏室和至少一个的第二储藏室流动相通;和一个葡萄糖监测器,同泵电子联结。2.如权利要求1所述人造胰腺,其中所述的人造胰腺在一个生物可接受的外壳中,这种外壳包括钛或者一种钛合金。3.如权利要求1所述人造胰腺,其中第一储藏室没用同至少一个的第二储藏室流动相通;其中第一储藏室的容积为5-50ml。4.如权利要求1所述的人造胰腺,其中所述的泵同第一储藏室通过流体相通,同第二储藏室通过止回阀相同;所述的泵可以在大于或者等于25磅每平方英寸的压力下传递流体。5.如权利要求1所述的人造胰腺,其中至少一个泵是双向泵或者三向泵。6.如权利要求1所述的人造胰腺,其中所述的泵,包括:至少一个膜层位于基层之上,其中所述基层具有至少一个空腔,其中所述膜层包含一种形状记忆合金。7.如权利要求6所述人造胰腺,其中所述膜层包括一种镍-钛合金。8.如权利要求6所述人造胰腺,其中所述同一个电源电子联结。9.如权利要求8所述人造胰腺,其中所述电源是一个可重复充电的锂离子电池,并且通过外部诱导连接充电器充电;并且,通过膜层的电力消耗为4毫瓦每次泵动。10.如权利要求6所述人造胰腺,其中所述基层包括:硅,还包括一个半径在20mm的环形空腔。11.如权利要求6所述人造胰腺,其中基层具有两个空腔。12.如权利要求6所述人造胰腺,其中将电流应用于膜层之上并使其形成拱形之后所得的空间的体积至少为0.5mm。13.如权利要求3所述人造胰腺,其中所述的泵用同至少两个储藏室流动相通。14.如权利要求1所述人造胰腺,其中所述的治疗剂是抗发炎制剂,其中所述的抗发炎制剂为氟美松、脱氢皮质甾醇、肾上腺酮、刺激素、布地萘德、柳氮磺吡啶、马沙拉嗪。15.如权利要求1所述人造胰腺,其中所述葡萄糖监测器是通过电子控制系统同泵电子连接。

说明书



发明领域

太阳城集团本发明涉及一种可植入的人造胰腺。特别涉及一种闭环形的胰岛 素传递系统,这个系统是可植入的并且具有人造胰腺的功能。

背景技术

总的来说,I型糖尿病的控制,受胰岛素注射周期的影响,胰岛 素的注射可以维持血糖的正常水平并尽可能的接近正常值。血糖水平 的监测通过直接测量血液样本中葡糖糖含量的设备来进行的。用适合 的剂量和适合的太阳城集团间隔来注射胰岛素,以纠正血糖水平的不平衡。 仔细的控制血糖水平对于预防并发症的发作是必须的,这样的并发症 有:视网膜病、肾病、神经病。不幸的是,在许多病例中,病人忽略 了常规的血糖监测,因此而遭遇高血糖症或者血糖过多,这些可能导 致以上的并发症,甚至死亡。

血糖水平通常根据食物的摄入而不同,并且胰岛素是通过皮下注 射给药以最小化由于食物摄入的不同而发生的血糖水平的不同。小的 泵也可以用于传递经皮胰岛素,因此,取代乏味的胰岛素皮下注射, 但保持对血糖水平恒定的检测仍然是对于病情控制的十分重要的因 素。发展一种闭环形系统来控制血糖水平,可导致更大的发展已经趋 于成熟的胰岛素泵系统,但是一个精确的长期的有活力的血糖水平监 测,这种能提供闭环形胰岛素泵控制的信号还没有出现。目前,皮下 植入的监测器已经被研究开发可以使用几天或者几周,但是最终结果 由于检测位点的发炎反应而失败。

发明概述

太阳城集团一个人造胰腺,包括一个第一储藏室以保存胰岛素;一个至少一 个第二储藏室以保存治疗剂;至少一个泵以同第一储藏室和至少一个 的第二储藏室进行流动交流;和一个葡萄糖监测器同泵进行电子交 流。

附图说明

图1.图示一个可重复实施的人造胰腺实施例;

太阳城集团图2(a)和(b).表示一个可重复实施的泵20A的实施例,泵 20A包括一个条型的膜层记忆合金200位于基层202之上,基层202 具有一个环形空腔谐振器204;

图3.图示了膜层200的热变形以压缩成拱形,拱形的膜层200 受热时呈现的形态;

太阳城集团图4.图示了泵工作状态的可重复实施的模型;

图5.图示了一个双向泵的实施例;

图6.图示了一个包括双向泵的人造胰腺的可重复实施的实施 例;

太阳城集团图7.图示了一个葡萄糖传感器的的实施例;

图8.图示了一个电子控制系统,这个系统形成了在葡萄糖监测 器和泵之间的界面;

图9.图示氟美松在磷酸盐缓冲液中的释放量,作为氟美松在微 球体系统中压缩成胶囊的总量百分数,功能为从开始到释放共用太阳城集团 的研究;

图10.显微照片表示了空的PLGA微球体的影响和微球体所含 有的氟美松在线缝合处的发炎反应。

实施方式详述

本发明公开了一种人造胰腺,包括:一个双向泵,可以分配胰岛 素,以把血糖浓度保持在一个理想的数值,并且还可以分配治疗剂到 植入位点,以减少组织的发炎反应。人造胰腺还包括一个可植入的葡 萄糖监测器,可以方便的行使延长太阳城集团的功能,当在活体中于皮下植 入的时候。人造胰腺还可以包括适合的电子设备,可以同泵和葡糖糖 监测器想联合以形成闭环形系统。人造胰腺可以方便的被植入活人的 身体中,在没有保养和从人体移出的情况下,行使功能在大于或者等 于1个月的太阳城集团内,优选的是大于或者等于6个月,更优选的是大于 或者等于12个月。

如上所述,人造胰腺包括至少一个泵,一个葡萄糖监测器和与其 相连的电子设备,这些组成了一个闭环形系统,这个系统可以将血糖 保持在一个理想的树枝,还可以减少组织的发炎反应。如同1所示, 在一个可重复实施的实施例中,人造胰腺30包括架构28,可以将第 一储藏室32装入,第一储藏室32可以保存胰岛素并同具有入口22A 和出口24A的泵20A进行流动通讯,和一个电子底板36,电子底板 36包含一个控制电子设备,可以提供在葡萄糖监测器和胰岛素泵之 间的界面。第一储藏室32和至少一个第二储藏室34通过隔离物38 彼此分开并且没有互相的流动通讯。第一储藏室32和第二储藏室32 也通过另一个隔离物40与电子底板36彼此分开。控制电子设备允许 泵对从葡萄糖监测器而来的胰岛素的需求作出反应。泵20A和20B 也同第一个止回阀(未在图中示出)流动交流,它可以从储藏室32, 34向泵腔的流动将流动从泵腔泵入传输管,第一个止回阀和第二个 止回阀用于控制流体的流动的流入和从泵流出,两个止回阀是球形的 或者是盘形的止回阀。膜层同一个电池电子联结,为加热膜层提供了 电流。

太阳城集团架构28,隔离物38和隔离物40适宜的包括不容易引起排斥的 和可以通过皮下注射器的材料,如果需要他们可以被引入以补充葡萄 糖和治疗剂的储备。治疗剂的合适的例子包括:抗发炎制剂,如氟美 松、脱氢皮质甾醇、肾上腺酮、刺激素、布地萘德、柳氮磺吡啶、马 沙拉嗪或者其他类似药物。优选的抗发炎制剂是氟美松。

治疗剂可以是基因的或非基因的或者可以包括细胞或细胞物质。 非基因治疗剂的例子:抗血栓制剂,如肝磷脂和它的派生物,尿激酶 和Ppack;抗增生制剂,如肝素、单克隆抗体,它可以阻碍平滑肌肉 细胞的增殖、水蛭素、阿斯匹林、抗肿瘤药/抗增生药物/抗缩瞳药物, 如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂(Cisplatin)、长春碱、长春新碱、埃 博霉素、内皮细胞抑制素、血管新生抑制剂(angiostatine)和胸苷激 酶抑制剂;麻醉剂如利多卡因;抗凝血酶抗体,抗凝血酶化合物,血 小板受体抗体抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺 素抑制剂、血小板抑制剂和抗血小板缩氨酸;脉管细胞增长促进剂, 如生长因子抑制剂,生长因子拮抗物,转染催化剂,和转化促进剂; 脉管细胞增长抑制剂如生长因子抑制剂,生长因子受体拮抗物,转染 抑制物,转化抑制物,复制抑制物,抑制抗体、直接针对生长因子的 抗体,双功能分子,包括生长因子和细胞毒素,双功能分子,包括抗 体和细胞毒素,降低胆固醇制剂;血管舒张制剂;和干扰内生长机制 的制剂。

太阳城集团在一个实施例中,构架28包括至少一个端口,从这个端口额外 的葡萄糖和抗发炎制剂可以分别加入到第一储藏室32和第二储藏室 34以达到补充供给的目的。在另一个实施例中,构架28包括聚合树 脂材料,这种材料可以自行加工,在构架上通过皮下注射器刺穿,以 达到向不同的储藏室补充葡萄糖和抗发炎制剂的目的,这样可以经历 自动处理过程,以减少由于注射器的介入而在构架中形成的空腔。在 一个实施例中,如果需要的话,隔离物38和隔离物40可以包括同构 架28相同的金属或者非金属的不容易发生排斥的物质。在另一个实 施例中,如果需要的话,隔离物38和隔离物40可以包括与构架28 不相同的金属或者非金属的不容易发生排斥的物质。在另外的一个实 施例中,隔离物38和隔离物40可以包括互不相同的物质。在另外的 实施例中,隔离物40可以包括第一种生物可接受物质对于第一储藏 室32和第二种生物可接受物质对于第二个储藏室34。在另外的实施 例中,设计可以包括多于一种的第二储藏室,以便可以保留多种治疗 剂。在这样的一个案例中,额外的储藏室可以被设计作为第三储藏室, 第四储藏室并根据储藏室的数量依次类推。所有这样的储藏室可以同 泵流动连接并且需要的话,可以彼此独立。如果需要的话,一些或者 所有的额外储藏室可以同其他的储藏室流动通讯,通过阀门或者相关 的流动处理设备如泵,计量器,阀门,喷嘴,孔和其他类似的设备。

太阳城集团适合的例子对于这样的金属生物可接受的材料为钛、钛合金如镍 钛诺、不锈钢,Ta和钴合金包括钴铬镍合金,这些材料可以用于构 架28,隔离物38和隔离物40。适合的非金属生物可接受的材料可以 是聚合树脂如聚酰胺、聚四氯乙烯,硅树脂聚合体如聚丙烯酸酯、聚 烯烃、聚乙烯和/或聚丙烯,不吸收的树脂如聚对苯二甲酸二乙酯和/ 或聚对苯二甲酸丁烯和生物不吸收的脂肪聚酯均聚物乳酸的共聚物, 羟基乙酸、乳酸、己交酯,para-dioxanone,环乙烷碳酸盐,S-乙内酰 胺或类似物质,或者是生物可接受的组合物质,包括至少一种前述的 非金属生物可接受物质。

太阳城集团构架优选的厚度优选的是在0.1毫米到2毫米之间。在这个范围 内,理想厚度是大于或者等于0.4毫米,优选的是大于或者等于0.5 毫米。此外,在这个理想的范围内,厚度少于1.9毫米,优选的是少 于或等于1.8毫米,更优选的是少于或者等于1.8毫米,更优选的是 少于或者等于大约1.5毫米。

太阳城集团第一储藏室32储备胰岛素,并且容积在大约5到50毫升。在这 个范围内,第一储藏室可以具有容积大于或者等于8毫升,优选的大 于或者等于10毫升,更优选的是大于或者等于12毫升。并且,在理 想的范围内,容积小于或者等于大约45毫升,优选的是小于或者等 于40毫升,更优选的是小于或者等于30毫升。

太阳城集团第二储藏室34储备抗发炎制剂,并且容积为大约25到40毫升。 在这个范围内,第二储藏室可以具有容积大于或者等于27毫升,优 选的是具有大于或者等于28毫升,更优选的是大于或者等于29毫升。 并且,理想范围的的容积是小雨或者等于39毫升,优选的是小于或 者等于38毫升,更优选的是小于或者等于35毫升。

太阳城集团第一和第二储藏室32和34用于储备胰岛素和抗发炎制剂,其间 充满了经皮下注射的注射剂。因为胰岛素类似物现在具有每升胰岛素 具有大约40-50单位浓度,因为填充物之间的间隔,有一些弹性选择 太阳城集团储藏室容积。在一个可重复实施的实施例中,用于许可经皮下注 射的为了补充储藏室32和34的设备,这已经在美国专利4,573, 994和5,514,103有所叙述,并且二者都合并在本申请中。

第一个泵20A是正的排量膜板泵,它可以在每一次传递一个精 确数量的胰岛素。让泵20A在一定频率下操作,以保持在身体中一 个血糖的统一的数值,无论身体活动情况或者是饮食摄入情况是可行 的。用泵来传递有限的速度通过葡萄糖监测器的反应太阳城集团是可行的。 这些允许泵对葡萄糖监测器给出的信号作出迅速的反应。在一个实施 例中,对于第一个泵20A,使其在大于或者等于0.2赫兹的频率下操 作,优选的是使其在大于或者等于0.5赫兹的频率下操作,更优选的 是使其在大于或者等于1赫兹的频率下操作。这个特征使其可能正确 的跟踪葡萄糖的变化,因此,泵20A可以准确的跟踪葡萄糖的变化 以避免在葡萄糖水平因为运动或者饮食升高或降低的时候,造成血糖 水平的变化。

泵20A和20B在大于或者等于大约25镑每平方英寸(psi),优 选的是大于或者等于25镑每平方英寸(psi),更优选的是大于或者 等于75镑每平方英寸(psi)。第一个泵20A的容量可以允许其在大 于或者等于75psi的压力下工作,将尿导管阻碍最小化,由于沉淀的 胰岛素。泵宝库一个膜层形状的记忆合金200,它遇冷的时候变平, 遇热的时候呈现拱形,可以提高泵的抽吸如图2(a)和(b)所示。图 2(a)表示了一个泵20A和20B的可重复实施的实施例,他们包括一个 膜层型的记忆合金200位于基层202之上,基层202具有一个环形空 腔204。对记忆合金200加热,使其膨胀以形成一个拱形,如图2(b) 所示,它可以制造一个额外的容积206,这个容积可以被添平当记忆 合金200冷却并关闭,通过在记忆合金200上连续的施加和移除一个 适合脉冲的电流,这将导致其升高或着落下,从而给于泵抽吸的动力。

形状记忆合金经历了马氏体变化,当从高温冷却的时候;高温阶 段的温度同低温马氏体的温度是不同的,并且根据合金的成分而发生 变化。当一个形状记忆合金在马氏体的条件下不成形的时候,它将在 加热到一定的温度下的时候恢复原形,这个温度使其转换到母体的状 态。如果样本再次被冷却,它将不会转换到之前的不成形形状,除非 在其之上施加极大的外作用力。在一个典型的形状记忆激活器,一个 形状记忆弹簧,它将被一个普通的合金弹簧压住,这就是所谓的偏压。 当加热的时候,形状记忆弹簧克服偏压阻力,并呈现出一个净输出压 力。当记忆合金冷却,偏压弹簧可以强迫记忆弹簧恢复到原来的位置, 因为马氏体阶段的弹力系数远远低于在母体阶段。在膜层型记忆合金 200的例子中,其形状从平到拱形,发生了泵的抽吸作用力,需要一 些偏压压力。

太阳城集团在镍钛金属具有形状记忆的特性,阴极真空喷镀可以提高膜层的 成分。这种成分将展示出形状记忆的特性当镍成分占据膜层的大部分 的时候,它将作为一个抑制力或者偏压。当这样一个镍钛记忆合金膜 层在高温下改变形状的时候,一个预定的形状如拱形会在合金上留下 烙印。当膜层遇冷镍的偏压曾将迫使膜层恢复平行的位置,但是当膜 层遇热,它将变为拱形,通过热变形过程。

膜层200可以从不同的记忆合金制造。用于膜层200的合金优选 形状记忆合金,它们具有相反的马氏体式变化,起始温度(As)大于 或者等于10℃。所希望的是,膜层具有起始温度(As)大于或者等 于12℃,并且,更优选的是,大于或者等于20℃,最优选的是大 于或者等于23℃。在另一个实施例中,形状记忆合金用于膜层,具 有一个变化体结束温度(Af),这个温度大约在25-40℃之间。在 这个范围内,所希望的是具有的Af温度大于或者等于28℃,优选 的大于或者等于30℃。而且,在理想的范围内,Af温度小于或者等 于38℃,优选的是小于或者等于36℃。

用在膜层中的形状记忆合金总的来说可以基于钛合金的镍。基于 钛合金的镍的合适的例子是:镍-钛-铌,镍-钛-铜,镍-钛-铁,镍-钛- 铬,镍-钛-锆,镍-钛-钯,镍-钛-金,镍-钛-铂合金以及类似的物质。 优选的合金是镍-钛合金,镍-钛-铌和镍-钛-铜合金。

镍-钛合金可以用于膜层,它可以大致含有镍的量为相对于合金 总重量的54.5%-57.0%(重量)。在这个范围内,所希望的是,所用 的镍的含量或者等于54.8%(重量),优选的是大于或者等于55%(重 量),更优选的是大于或者等于55.1%(重量)。并且,比较理想的 范围是,镍的含量小于或者等于56.9%(重量),优选的是小于或者 等于56.7%(重量),更优选的是小于或者等于56.5%(重量)。

太阳城集团一个镍-钛合金可重复实施的成分,含有大于或者等于大约10℃ 的起始温度(As),并含有相当那个于合金总重量的55.5%的的镍 (此后用Ti-55.5wt%-Ni合金表示)。这种Ti-55.5wt%-Ni合金的在 完全退火阶段的起始温度(As)大约为30℃。在冷成型和热成型处 理之后,起始温度(As)大约在10-15℃,然后变化体结束温度(Af) 大约在30-35℃。

另一个可重复实施的成分的镍-钛合金具有的As大于或者等于0 ℃在他们的成型状态,和结束温度Af在15-20℃。但是,对于 Ti-55.5wt%-Ni合金,随着通过退火处理而老化,Af和As都会随之增 加。

太阳城集团镍-钛-铌(NiTiNb)合金可以用于膜层,大约包括镍的含量30-60% (重量)和铌的含量在1-50%(重量),其余的为钛。重量百分比是 基于用于膜层的合金总量。在镍的含量范围内,希望的数值是大于或 者等于35%(重量),优选的是大于或者等于40%(重量),更优 选的是大于或者等于47%(重量),以上重量百分比是基于用于膜层 的合金的所有成分。并且,理想的镍的范围是,小于或者等于55% (重量),优选的是小于或者等于50%(重量),更优选的是小于或 者等于49%(重量),基于用于膜层的合金的所有成分。在上述的铌 的用量范围内,理想的含量是大于或者等于11%(重量),优选的是 大于或者等于12%(重量),更优选的是13%(重量),基于用于 膜层的合金的所有成分。并且,在铌含量的理想范围是小于或者等于 25%(重量),更优选的是小于或者等于20%(重量),更优选的是 小于或者等于16%(重量),基于用于膜层的合金的所有成分。

太阳城集团一个可重复实施的镍-钛-铌合金组合物,具有大约48%(重量) 的镍和大约14%(重量)的铌,基于用于膜层的合金的总含量。合金 在完全退火处理状态的时候具有As的温度在体温之下。但是,随后 的变形,同适合的受控制的变形程度在低温下。在此处的低温定义为 大约-10℃至-90℃。一种NiTiNb合金可以因此根据膨胀几何学 变形,退火然后接下来的是变形操作至温度As,至室温以上。

不含镍的形状记忆合金,在美国专利6,258,182中详细叙述, 此专利的整体内容已经被包含在本发明中。优选的不含镍的合金β- 钛合金大约包含10-20%(重量)钼,大约2.8-4.0%(重量)的铝, 在2%(重量)以上的铬和钒,在4%(重量)以上的铌,其余为钛, 此处的重量百分比基于用于膜层合金成分的总重量。一种不含镍的形 状记忆合金表现出假的弹性在-25至25℃之间,并且包含大约 10.2%(重量)的钼,大约2.8%(重量)的铝,大约1.8%(重量) 的钒和大约3.7%(重量)的铌,其余为钛。另一种不含镍的形状记 忆合金表现出假的弹性在-25至50℃之间,并且包含大约11.1%(重 量)的钼,大约2.95%(重量)的铝,大约1.8%(重量)的钒和大 约4.0%(重量)的铌,其余为钛。

不含镍的形状记忆合金也可以被应用。适合的例子为β-钛合金, 银-镉合金,金-镉合金,铜-铁合金,铜-铝-镍合金,铜-锡合金,铜- 锌合金如铜-锌-锡合金,铜-锌-硅合金,铜-锌-铝合金,铟-钛合金, 铁-铂合金,铜-锰合金,铁-锰-硅合金,以及类似物质,还包括至少 包含上述一种合金的组合体。优选的不含镍的合金是β-钛合金。优选 的用于膜层200的形状记忆合金为Ti-55.5wt%-Ni合金。

膜层200大约优选的厚度为大约1-20毫米。在这样一个范围内, 厚度为大于或者等于2毫米,优选的是大于或者等于3毫米,更优选 的是大于或者等于4毫米。并且,理想的范围是,厚度小于或者等于 18毫米,优选的是小于或者等于15毫米,更优选的是小于或者等于 10毫米。膜层200的最优选的厚度是5毫米。

基层202包括一个晶片,这个晶片有一个环形空腔204。这个空 腔204的平均直径同胰岛素的容积成比例,达到可以运输胰岛素的目 的,以将血糖有效的保持在一个理想数值。基层202可以用很多种材 料制作,如不锈钢、钛或者钛合金,不具有形状记忆的特性的物质, 如玻璃、硅或类似物质。聚合树脂也可以用于基层。聚合树脂可以是 热塑性树脂,混合热塑性树脂,热硬化性树脂,混硬化性树脂或热塑 性树脂和热硬化性树脂的混合。可以用于基层202的热塑性树脂,包 括,聚缩醛树脂、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酯、聚酰氨、多芳基化合 物、聚亚安酯、聚氯乙烯、聚四氯乙烯,聚醚或者类似物质,或者是 包含至少一种上述物质的组合物。

太阳城集团基层202的优选的材料是桂,因为它可以抗高温并且可以光刻以 产生十分精确的尺寸特征,并利用不同装备的构成。

太阳城集团基层202具有的空腔204可以是椭圆的、圆形的、矩形的、方形 的、菱形的、多边形的或者是其他形状。优选的空腔的形状是圆形。 空腔的总体区域是决定胰岛素或者抗发炎制剂的流体体积的重要因 素,这些液体可以通过泵20A或者20B。空腔所决有的区域的理想 数值是5-25mm2。在这个范围内,比较理想的是,空腔具有的区域是 大于或者等于2mm2,优选的是大于或者等于4mm2,更优选的是大 于或者等于mm2。并且,在这个范围内,空腔的体积小于或者等于 18mm2,优选的是小于或者等于15mm2,更优选的是小于或者等于 12mm2。

太阳城集团在制造泵的过程中,膜层200通过阴极真空喷镀位于基层202 之上的第一层。之后,基层202被蚀刻以产生空腔204。空腔204被 蚀刻入基层之中,通过物理蚀刻方法,化学蚀刻方法,电子束蚀刻方 法或者类似的方法。在制作出空腔204之后,暴露的膜层进入呈现变 形的过程,以在膜层200上产生出拱形。

在第一个泵20A的案例中,传送胰岛素,空腔优选是圆形的, 并且具有0.2-3mm的半径。在这个范围内,比较理想的是半径大于 或者等于0.5mm,优选的是大于或者等于1.0mm,更优选的是大于或 者等于1.2mm。并且,在这个范围内,半径小于或者等于2.7mm,优 选的是小于或者等于2.5mm,并且更优选的是小于或者等于2.3mm。 圆形空腔优选的半径是1.5mm。

在制造泵20A和20B的时候,膜层200被设计具有拱形的轮廓, 在构造泵20A之前,使其在500℃的高温下变形为拱形,并且30分 钟之后是冷却过程。膜层轮廓的设计是为了将张力最大化在膜层中大 约为1%,这使磨损寿命提高到106个循环,相对的太阳城集团为大约大于 或者等于10年。在一个实施例中,在一种生产泵20A和20B的方法 中,喷镀的薄层镍钛在位于硅片204的第一表面层。在喷镀之后,晶 片的表面相对于第一表面层被蚀刻,并暴露于膜层。膜层200暴露的 区域是热变形的在升高的温度180℃的时候,通过具有一个球形尖端 的点探测器。这些操作过程如图3所示。膜层200经历了马氏体式变 形,当从高温冷却的时候,这种变形加强了膜层的形状记忆特性。当 将膜层冷却使其恢复到扁平形状。母体阶段的变形温度和马式体阶段 的低变形温度是根据用于膜层的镍钛合金的成分而分别各不相同的, 它可以是大约30℃。当薄膜层通过电流加热的时候,它会呈现出拱 形并当将其冷却的时候,它将由拱形恢复原状。膜层的这种往复的动 作促进了泵的抽吸。

太阳城集团如上所述,薄膜层位于硅片之上,拱形位于薄膜的几何中心,这 提供了充足的空间用来在膜层上进行电接触。这种膜层与一个电池电 连接,以便提供电流来加热膜层。一种优选的电流电源是可充电锂电 池,可以通过外部感应充电器充电。耗电量大约在4mW/次。

单独的泵20A,20B的操作模型如图4所示。在泵20A和20B 的操作图4中,膜层200被电加热,它利用了膜层的构型结构。这样 就在泵中创造了一个真空,可以通过第一个止回阀42(也称为内止 回阀)将液体(胰岛素或者是治疗剂)从储藏室32,34吸入泵中。 当液体进入泵20A和20B的时候,第一止回阀42关闭。接着膜层 200冷却并使其恢复原状。胰岛素或治疗剂输送的容积同拱形所形成 的半球46相同。

太阳城集团因为胰岛素类似物的浓度大约为40-500个胰岛素单位每毫升, 一个泵将传递0.2个单位每次泵动,其中要传递U400的胰岛素需要 0.5微升每次。因此,要每天传递50单位的胰岛素,即等同于泵运动 250次。一次泵动,在此处定义为膜层200向前和向后依次循环。(例 如,膜层200形成一个拱形(向前运动)依次,通过加在其上电流, 然后通过停止电流而恢复为扁平(向后运动),这样的一个循环成为 一次泵动)。一个15ml的储藏室具有足够120天使用的胰岛素,如 果泵每天运动250次,每年将运动91250次。这将等同于大于或者等 于1000000个循环的寿命(10年)。在一个相关与泵20A和20B的 实施例中,要传递0.5微升,由于电流加热而在摸侧根内上形成的拱 形的容积为0.5mm3,这等同于半径为1.5mm。在这样的情况下,于 膜层上的张力大约为1%,这说明泵的寿命可以在10年以上。

太阳城集团在另一个实施例中,双向泵可用于受控制的胰岛素和抗发炎药剂 (如氟美松)的传递。两个膜层泵和连接在他们上面的止回阀,储藏 室和控制电路以及电池,这些通过四个照相平板硅片装配而成,如图 5所示。双向泵系统,被覆盖在一个光滑轮廓的钛合金之下,并具有 用于填充胰岛素和药剂的出口,并且,这些出口可以将胰岛素传递到 腹膜空腔,并将药剂传递到葡萄糖监测器位点。这种双向泵可以作为 方便的可单独使用的设备,一遍传递胰岛素和抗发炎制剂之用。

太阳城集团图6所示一个人造胰腺的应用,它使用了一个同两个储藏室流动 通讯的单个泵。在图6中,双向泵20同储藏室32和32流动通讯。

太阳城集团葡萄糖监测器用化学生化酶包括固定酶,这种固定酶包括一个包 裹有一个电化学传感器的葡萄糖氧化酶,在这种葡萄糖氧化酶之上包 裹一层传感器薄膜,可以催化下列反应(I):

                 (I)

过氧化氢水平和可用的葡萄糖水平成比例,并且它决定于电池, 这个电池可以测量当过氧化氢被氧化时,在铂电极表面的电流,这种 传感器已经发展为一种小型化技术,可以生产一种电力充沛的而且相 对便宜的传感器。

图7表示了一个植入血管的血糖监测器的实施例。血糖监测器包 括一个葡萄糖传感器元件40,一个背向监测器或者葡萄糖水平矫正 控制元件和一个控制泵20A和20B的微处理器,用来向活人体中腹膜 空腔传递胰岛素或者是抗发炎制剂。葡萄糖监测器同泵20A和20B 已经储藏室31和34组成一个闭合环形。传感器元件40是一种包含 全氟化膜的设备,利用了一种两个电极的设计,包括铂电极41A,用 于监测葡萄糖和一个Ag/AgCl电极41B。传感器的三层如图7所示。 传感器包括一个全氟化膜的外层42,葡萄糖氧化酶的中间层44和一 个包裹着对苯二胺(PPD)的46位于铂电极之上。通过氧化反应,PPD 对过氧化氢是渗透性的,但是对于别的干扰样品,如抗坏血酸维生素 C,尿酸或者类似物质。葡萄糖氧化酶是固定的,通过白蛋白免疫血 清的矩阵固定。在有氧条件下,葡萄糖通过酶被氧化,并且生产出过 氧化氢,过氧化氢在铂电极的表面被氧化,因此,产生一个可被监测 到的电流。在铂电极表面上产生的电流是同葡萄糖水平成比例的。电 流通过控制器产生并决定胰岛素输送频率。传感器对血流中的血糖变 化十分敏感,并且不受局部的氧压(pO2)变化的影响。

太阳城集团在电子底板中的控制电子设备,提供了葡萄糖监测器所发出的信 号和胰岛素泵的反应界面,因此产生了一个闭合环形系统。图8是一 个线性图表,表示了一个控制电路的实施例,它决定了输送到腹膜空 腔的胰岛素的量。如图8所示,一个精确的电压力源给监测器提供动 力,电池向用于泵20A和20B中的膜层200提供电流。软件控制了胰 岛素和抗发炎制剂的输出频率。胰岛素泵通过一个标准的比例-积分- 微分(PID)控制运算法则控制。PID控制用于调整泵的反应,以便 胰岛素的传递可以从毫秒调整到10分钟。泵的反应可以调整于不同 的胰岛素的应用,以便达到将偏离于血糖水平的理想值5.5mmol/L 的偏离程度调整到最小的目标。同理,抗发炎制剂的输出将被选择同 输出率相匹配,以达到最小化发炎的目的。

控制系统包括0.1%的温度补偿参考电压对于传感器的动力,电 压输出放大装置提高了传感器的电压信号,用了一个电压,金属氧化 半导体场效应晶体管(MOSFET)将开关切换到DC档,提供能量来加热 膜层,并切换到电压信号,和成熟的微控制器,对于电压到数字电路, 包括是睡眠计时器和电子可擦洗的可编程的只读存储器(EEPROM)。

太阳城集团检测系统的操作和其他功能的健康,可以合并到控制电路中去, 如果需要的话,如对于外部监测器的遥感勘测的功能,电池电量显示 器,电磁连接的外部充电的电池。

如上面详述的人造胰腺具有很多优点。胰岛素泵的高压容量,它 可以被用于将系统通路由的由于胰岛素沉淀而造成的堵塞最小化。一 种胰岛素显示出对对超出的沉淀的应用,人造胰腺将允许管路被盐水 溶液定期的冲刷,这些盐水溶液通过傍边的壁注入,并经过毛细管经 皮输送。人造胰腺的寿命很长,因为同时发生的将抗发炎制剂向葡萄 糖监测器位点输送,以阻止植入监测器的位点发炎。人造胰腺可以被 植入活人的身体中,也可以在人体中长太阳城集团行使功能,在没有保养或 者被移除的情况下。

一下的例子,都是可以重复实施的,表示了在此描述的不同人造 胰腺的不同实施例的生产方法。

实施例

例1.

在这个例子中,如图7所述,葡萄糖监测器包括一个铂电极,一 个位于铂电极之上的第一层PPD,第二层为在惰性免疫血清矩阵 (BSA)中的葡萄糖氧化酶和位于PPD层上的戊二醛,和第三层是位 于第二层表面的全氟化膜,第二层是位于第一层PPD表面,并将其植 入狗的体内,以决定传感器生命周期的影响。此时,传感器表现出一 种线性的反应,表现出对于血糖水平的高敏感性和很快的反应太阳城集团, 并且很快退化。

试验同一个葡萄糖监测器在温度为120℃。葡萄糖氧化酶,当固 定在矩阵BSA和戊二醛中的时候,可以在高温120℃下不失去活性, 并且同为全氟化膜建立起来的条件程序相一致。这些热退火的葡萄糖 监测器表现出一个线性反应在至少20mmol的葡萄糖的情况下,和一 个和一个3.2毫安/毫摩尔(nA/mM)的斜坡并截至在5.7nA处。监测器 的反应太阳城集团大约30秒,所需对于本底电流所需太阳城集团对减弱在初始偏 振现象之后的稳定状态的太阳城集团为35分钟。传感器对葡萄糖具有高敏 感度和低的pO2水平影响传感器的反应,只对8mm贡柱以下有影响。

太阳城集团热退火监测器被评估通过在狗的背部植入并且每隔10天检测一 次,在偏振现象出现之后的45分钟,电流开始稳定,这段太阳城集团过后, 静脉注射葡萄糖,传感器的输出可以被监测到。血液可以从留置导管 中进行周期性取样。在血糖最大值出现的时候,距离传感器检测到信 号大约有5到10分钟的延迟,这是相对于已知的在血液和皮下葡萄 糖水平之间的太阳城集团滞后。即使所有的在狗身上的试验都表现出一些传 感器反映可以在10年内保持稳定,另一些则因为组织反应而失败。 因此,这就决定了对监测器组成成分和组织中的微环境的控制将延长 在组织中的监测器的寿命。

在努力将组织反应基线化的时候,当前的未更改的包含全氟化膜 的葡萄糖监测器可以被植入在Sprague-Dawley鼠身上,可以在植入 的位置得到组织样本在一天和一个月的时候。样品用传统的组织病例 学说,用苏木清和曙红(H&E)着色,同时三色着色(血纤维和蛋白 胶原质沉积物)。在一日位点植入,严重的发炎反应被减少在传感器 周围的组织位点上,主要包括白细胞分叶核(PMN)和无核白血球以 及血纤维蛋白沉淀物。通过一个月的位点植入,严重的慢性炎症和纤 维化出现在传感器周围,同时成熟的胶原质和有活性的纤维原细胞及 其相关联的脉管系统的丢失,也被注意到。这表示,传感器周围组织 微环境的变化,通过身体内组织反应修正者(如抗发炎药物)来管理, 这将对组织构造有有益的影响(减少发炎和纤维化),可以延长葡萄 糖传感器的寿命。

例2.

本例是为了将在植入传感器的鼠身体中,所发生的发炎和纤维化 反应最小化,甚至是停止,通过用氟美松同葡萄糖酸微球体(PLGA 微球体)来连续传递氟美松。利用一个混合系统为分解的和提前分解 微球体结构式,和不用药的,一个药物的连续释放的图形被得到。这 个球体系统在鼠的身体组织中进行试验。

太阳城集团氟美松从微球体中释放:研究的焦点是发展一个能在连续一个月 以上太阳城集团内连续的输送氟美松,以努力压抑剧烈的严重的发炎反应, 这些反映干扰了生物传感器的功能性。微球体的制备是用一个油/水 的核乳胶技术,在油相中,是沉积着9∶1的二氯钾和甲醇来溶解PLGA 和氟美松。一些氟美松PLGA微球体是提前降解了一个或者两个星期。 对于药物释放的研究,组织中药物释放的研究在恒温37℃的条件下 进行,在磷酸盐缓冲液下沉的条件下进行。药物的负载和释放频率是 由高效液態 析法附紫外光檢出器(HPLC-UV)来分析的。标准的(未 降解的)微球体系统没有提供所需要的释放数据,之后是一个初始的 暴发性的释放,在持续的药物释放之前有一个两周的延迟阶段。提前 降解的微球体马上开始释放氟美松,但是释放量在两周之后有所增 加。因此,标准的和提前降解的微球体混合应用,以避免延迟现象和 提供持续一个月的氟美松的释放,如图9所示。

在组织中氟美松从微球体中的释放:这项研究的目的是评估在氟 美松/PLGA微球体系统中的新的发展,这些是为了压制组织对植入设 备(如葡萄糖传感器)的发炎和纤维化反映。微球体是用上述方法制 备并且被药物负载的微球体沉着(包括最新的结构和前降解微球体) 同自由的氟美松。混合的微球体系统是为了控制组织对植入物的反 应,然后在组织中用棉线结构的的模型来检测。结构的选择是根据在 葡萄糖传感器所在位置的模型传感器来确定的,这些葡萄糖传感器如 前所述,因为历史证明,用棉线操作比用传感器操作要容易的多,因 为通过传感器的金属元件十分不容易被检测到。棉线的结构被用于组 织中以减少皮下组织的发炎在Sprague-Dawley鼠身上。正进行着两 种不同的研究:第一种是确定压制严重发炎反应的氟美松的有效剂 量;第二种是表示出通过PLGA微球体传递的氟美松,对于压制对于 植入物体严重发炎反应的抑制效果。

在组织中的首次研究表明,在植入位点,0.1到0.8毫克的氟美 松可以将剧烈的发炎反应最小化。在组织中的第二次研究表明,如图 10所示的我们的微球体系统可以抑制植入位点缝合处的发炎反应至 少一个月的太阳城集团。这项研究证明了微球体的有用性,微球体可以传递 一种抗发炎制剂以控制在植入位点的发炎反应。在评估氟美松/PLGA 微球体系统将其作为传感器,来抑制线性缝合处的发炎反应的有效 性。如图10所示,在左边显微照片是具有线性和空的PLGA微球体的 是分别植入一周和一个月的情况。右边的显微照片具有线和带有氟美 松/PLGA微球体的是已经分别植入一周和一个月的情况。在线性缝合 处的发炎反应已经被带有氟美松的微球体大大的抑制住了。

但是,已经有定论的是,PLGA系统的传递氟美松的应用在两种 情况下,不能发挥作用。第一个原因是因为PLGA遇到酸性物品降解, 微球体自身将会因为低的PH值而引发发炎反应。第二个原因是,氟 美松和微球体不好的合并性将会导致植入一个大体积的微球体,这种 植入的大体积的微球体也会导致发炎反应。

上述试验表明了,一种人工胰腺,包括:传递胰岛素和抗发炎制 剂的泵,一个葡萄糖监测器,这个葡萄糖监测器是一个封闭循环系统, 可以用于活的人体内用来延长人造胰腺的寿命。用来传递抗发炎制剂 的泵的应用是将组织则增长最小化,这将降低葡萄糖监测器的循环寿 命,此外,泵可以根据需要传递胰岛素,从而降低了高血糖症和低血 糖症,和其他干扰血糖水平保持在正常值的疾病。

太阳城集团本发明已经结合实施例详细描述,对本领域技术人员来说,各种 变化和元素的等同物的替代都没有偏离本发明的保护范围。此外,根 据原始公开的范围,一些修改可以用于特殊情况或者可以用于教学材 料。因此,本发明不局限于此处所详细描述的实施例,这些实施例仅 是本发明所预期的最佳实施例。

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