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一种抗高血压药物制剂及其制备方法.pdf

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一种 高血压 药物制剂 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201410369947.X

申请日:

20140730

公开号:

CN104146947A

公开日:

20141119

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/00,A61K9/24,A61K38/05,A61K31/55,A61K31/4422,A61K31/34,A61P9/12 主分类号: A61K9/00,A61K9/24,A61K38/05,A61K31/55,A61K31/4422,A61K31/34,A61P9/12
申请人: 上海新亚药业闵行有限公司
发明人: 曾垂宇,奚春明,王大元
地址: 200245 上海市闵行区昆阳路1500号
优先权: CN201410369947A
专利代理机构: 上海弼兴律师事务所 代理人: 胡美强
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法律状态
申请(专利)号:

CN201410369947.X

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种抗高血压药物制剂及其制备方法。该抗高血压药物制剂包括质量比为1:1~1:4的速释部分和缓释部分;速释部分的原料包括活性成分A、水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂;缓释部分的原料包括活性成分B、缓释骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂。本发明通过对速释部分和缓释部分的配方进行改进,使得本产品药物活性成分起效速度加快,同时维持较长的抗高血压效果。本发明的制备方法工艺简便,所制得的抗高血压药物制剂的剂量为每日一次,无需频繁给药,能改善患者的顺应性,同时在整个用药期间,能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内,稳定的血药浓度能最大限度的减少不良反应,提高疗效。

权利要求书

1.一种抗高血压药物制剂,其特征在于,包括一速释部分和一缓释部分;其中,所述速释部分和所述缓释部分的质量比为1:1~1:4;所述速释部分的原料包括活性成分A、水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂;所述缓释部分的原料包括活性成分B、缓释骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂;所述活性成分A和所述活性成分B为同一种药物成分,所述药物成分为盐酸贝那普利、马来酸依那普利、西尼地平或单硝酸异山梨酯;所述活性成分A与所述活性成分B的质量比为1:1~1:6;所述活性成分A占所述速释部分的质量含量为2.5%~6.25%;所述活性成分B占所述缓释部分的质量含量为4%~6.25%。2.根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂,其特征在于,所述速释部分和所述缓释部分的质量比为1:2~1:3;和/或,所述活性成分A与所述活性成分B的质量比为1:2~1:4。3.根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂,其特征在于,所述速释部分中,所述水溶性稀释剂为乳糖、甘露醇和赤藓糖中的一种或多种;所述水溶性稀释剂的质量含量为占所述速释部分的50%~62.5%;和/或,所述崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠;所述崩解剂的质量含量为占所述速释部分的10%~18.75%。4.根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂,其特征在于,所述速释部分中,所述干粘合剂为微晶纤维素;所述干粘合剂的质量含量为占所述速释部分的18%~25%;和/或,所述润滑剂为硬脂酸镁;所述润滑剂的质量含量为占所述速释部分的1.15%~5%。5.根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂,其特征在于,所述缓释部分中,所述缓释骨架材料为羟丙甲纤维素、海藻酸钠和卡波姆中的一种或多种;所述缓释骨架材料的质量含量为占所述缓释部分的46%~55%;和/或,所述缓释部分中,所述稀释剂为微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种;所述稀释剂的质量含量为占所述缓释部分的20%~42%;和/或,所述缓释部分中,所述粘合剂为聚维酮和/或羟丙甲纤维素;所述粘合剂的质量含量为占所述缓释部分的1%~4%。6.根据权利要求5所述的抗高血压药物制剂,其特征在于,所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素K15和/或羟丙甲纤维素K100;和/或,所述粘合剂为聚维酮或羟丙甲纤维素。7.根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂,其特征在于,所述缓释部分中,所述润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种;所述润滑剂的质量含量为占所述缓释部分的2.5%~17.5%。8.一种如权利要求1~7任一项所述的抗高血压药物制剂的制备方法,其特征在于,其包括下列步骤:(1)分别制备速释物料和缓释物料,其中,所述速释物料按下述方法制备:将所述速释部分的原料混合后进行制粒,即得;所述缓释物料按下述方法制备:将所述活性成分B、所述缓释骨架材料和所述稀释剂混合,进行湿法制粒,然后将湿颗粒与所述粘合剂进行剪切,经干燥后,加入所述润滑剂,即得;(2)将所制得的速释物料和缓释物料进行压片,形成由一速释部分和一缓释部分构成的一双层片,即可。9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述速释物料的制备中,所述混合在V型混合机中进行,所述混合的频率为10Hz~20Hz,混合太阳城集团为20min~40min;所述制粒为湿法制粒或者干法制粒。10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述缓释物料的制备中,所述混合在湿法混合制粒机中进行,所述搅拌转速为1350rpm~1650rpm,所述的混合太阳城集团为1~2分钟;所述剪切的转速为2700rpm~3300rpm;所述剪切的太阳城集团为1~2min;所述干燥为在50~60℃下干燥4~6h;所述压片采用双层压片机进行。

说明书

技术领域

本领域涉及医药制剂领域,具体涉及一种抗高血压药物制剂及其制备方法。

背景技术

太阳城集团卫生部2010年修订的《中国高血压防治指南(第三版)》指出,我国现有高血压患病人数约为2亿人,每10个成人中就有2个高血压患者;且高血压知晓率、治疗率和控制率明显较低,分别低于50%、40%和10%。另外,指南指出,目前我国约有1.3亿高血压患者不知道自己患有高血压,在已知自己患有高血压的人群中,约有3千万没有治疗;在接受降压治疗的患者中,有75%血压没有达到控制水平。因此对于高血压病的防治已成为提高人民生活水平的又一当务之急。大量证据表明,有效治疗高血压可显著降低心血管事件的发病率、并发症发生率和病死率。因此,高血压治疗目的是为预防靶器官的损害和心血管疾病的发生,避免脑卒中、冠心病等引起的死亡。高血压治疗主要目标是血压达标,以期最大限度地降低心脑血管病发病及死亡危险。血压的高低取决于循环血量、外周血管阻力和心排出量,主要通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行调解。抗高血压药物按其作用机理分类为:抗交感神经药物、血管扩张药物、作用于肾素血管紧张素系统的药物(贝那普利、依那普利、氯沙坦钾)、钙离子通道拮抗剂、利尿药(氢氯噻嗪)等。

目前,国内市场上销售的抗高血压药物以速释产品为主,比较常见的产品有盐酸贝那普利片、马来酸依那普利片、西尼地平片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片等,此外,还有一些缓释产品上市,如非洛地平缓释片、单硝酸异山梨酯缓释片、卡托普利缓释片等。

由于高血压药物具有一定的服药特点,如一般情况下需要长期服用,需要维持一个恒定的血药浓度,但是服药初期又需要快速释放以达到最快的治疗效果,目前国内市场上的普通速释产品可快速起效,但是由于一般药物半衰期较短,无法在较长太阳城集团维持有效治疗效果的血药浓度,而普通的缓释制剂虽然能维持有效的血药浓度,但在给药初期活性成分起效较为缓慢。

目前市场上已出现了利用双层压片机制备的具有不同疗效或兼有速效与长效作用的双层复方药剂,如CN 200910012373公开了一种口服缓释降压组合物,但是按照该发明提供的方法,制备得到的双层片的速释部分在10分钟内最高溶出仅27.6%,而速释部分占整个复方制剂的25%左右,说明整个复方制剂在10分钟内溶出不到10%,无法起到快速起效的作用;而缓释部分在12小时后溶出未发生增长,说明该复方制剂在12小时后作用呈下降趋势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中抗高血压复方药物起效速度较慢,药物释放时效较短的缺点,提供一种抗高血压药物制剂及其制备方法。通过对速释部分和缓释部分的配方和工艺进行改进,提供一种抗高血压药物制剂,能够兼顾起效速度,同时维持较长的抗高血压效果。本发明的制备方法工艺简便,所制得的抗高血压药物制剂的剂量为每日一次,无需频繁给药,能改善患者的顺应性,同时在整个用药期间,能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内,稳定的血药浓度能最大限度的减少不良反应,提高疗效。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

太阳城集团本发明提供了一种抗高血压药物制剂,其包括一速释部分和一缓释部分;其中,所述速释部分和所述缓释部分的质量比为1:1~1:4;所述速释部分的原料包括活性成分A、水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂;所述缓释部分的原料包括活性成分B、缓释骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂;所述活性成分A和所述活性成分B为同一种药物成分,所述药物成分为盐酸贝那普利、马来酸依那普利、西尼地平或单硝酸异山梨酯;所述活性成分A与所述活性成分B的质量比为1:1~1:6;所述活性成分A占所述速释部分的质量含量为2.5%~6.25%;所述活性成分B占所述缓释部分的质量含量为4%~6.25%。

太阳城集团所述速释部分和所述缓释部分的质量比较佳地为1:2~1:3。

所述活性成分A与所述活性成分B的质量比较佳地为1:2~1:4。

所述速释部分中,所述水溶性稀释剂为本领域常规使用的水溶性稀释剂,优选为乳糖、甘露醇和赤藓糖中的一种或多种;所述水溶性稀释剂的质量含量优选为占所述速释部分的50%~62.5%。

所述速释部分中,所述崩解剂为本领域常规使用的崩解剂,优选为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠;所述崩解剂的质量含量优选为占所述速释部分的10%~18.75%。

太阳城集团所述速释部分中,所述干粘合剂为本领域常规使用的干粘合剂,优选为微晶纤维素;所述干粘合剂的质量含量优选为占所述速释部分的18%~25%。

所述速释部分中,所述润滑剂为本领域常规使用的润滑剂,优选为硬脂酸镁;所述润滑剂的质量含量优选为占所述速释部分的1.15%~5%。

所述缓释部分中,所述缓释骨架材料为本领域常规使用的缓释骨架材料,优选为羟丙甲纤维素、海藻酸钠和卡波姆中的一种或多种;所述羟丙甲纤维素优选为羟丙甲纤维素K15和/或羟丙甲纤维素K100;所述缓释骨架材料的质量含量优选为占所述缓释部分的46%~55%。

所述缓释部分中,所述稀释剂为本领域常规使用的稀释剂,优选为微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种;所述稀释剂的质量含量优选为占所述缓释部分的20%~42%。

太阳城集团所述缓释部分中,所述粘合剂为本领域常规使用的粘合剂,优选为聚维酮和/或羟丙甲纤维素,更优选为聚维酮或羟丙甲纤维素;所述粘合剂的质量含量优选为占所述缓释部分的1%~4%。

所述缓释部分中,所述润滑剂为本领域常规使用的润滑剂,优选为二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种;所述润滑剂的质量含量优选为占所述缓释部分的2.5%~17.5%。

太阳城集团本发明还提供了一种所述的抗高血压药物制剂的制备方法,其包括下列步骤:

(1)分别制备速释物料和缓释物料,其中,所述速释物料按下述方法制备:将所述速释部分的原料混合后进行制粒,即得;所述缓释物料按下述方法制备:将所述活性成分B、所述缓释骨架材料和所述稀释剂混合,进行湿法制粒,然后将湿颗粒与所述粘合剂进行剪切,经干燥后,加入所述润滑剂,即得;

(2)将所制得的速释物料和缓释物料进行压片,形成由一速释部分和一缓释部分构成的一双层片,即可。

太阳城集团所述速释物料的制备中,所述混合较佳地为在V型混合机中进行,所述混合的频率较佳地为10Hz~20Hz,混合太阳城集团较佳地为20min~40min。所述制粒的方法和条件为本领域常规的方法和条件,一般为湿法制粒或者干法制粒。

所述缓释物料的制备中,所述混合较佳地为在湿法混合制粒机中进行,所述搅拌转速较佳地为1350rpm~1650rpm,所述的混合太阳城集团较佳地为1~2分钟。所述剪切的转速较佳地为2700rpm~3300rpm;所述剪切的太阳城集团较佳地为1~2min;所述干燥优选为在50~60℃下干燥4~6h。所述湿法制粒的方法和条件为本领域常规的方法和条件。

步骤(2)中,所述压片优选地采用双层压片机进行。按本领域常识,所述速释部分由所述速释物料所形成,所述缓释部分由所述缓释物料所形成。

在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

太阳城集团本发明的积极进步效果在于:

采用本发明的方法制备高血压药物制剂的工艺简便,所制得的抗高血压药物制剂的活性成分的剂量为每日一次,无需频繁给药并能改善患者的顺应性,在给药10分钟内,活性成分的释放比例为30~50%,剩下的活性成分可持续释放16个小时以上,并能至少在16小时内保持有效的血药浓度,因此在整个用药期间,能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内,稳定的血药浓度能最大限度的减小不良反应,提高疗效。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。

太阳城集团实施例1 马来酸依那普利片

速释部分:

太阳城集团 马来酸依那普利 5mg 乳糖 60mg 交联聚维酮 12mg 微晶纤维素 18mg 硬脂酸镁 5mg

缓释部分:

太阳城集团 马来酸依那普利 10mg 羟丙甲纤维素K100 75mg 羟丙甲纤维素K15 35mg 微晶纤维素 40mg 10%聚维酮乙醇液 70mg 二氧化硅 30mg 硬脂酸镁 5mg

制备过程如下:

太阳城集团速释部分:将马来酸依那普利、乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁在V型混合机中,设定混合频率为10Hz,混合20分钟,得到颗粒1;

缓释部分:将马来酸依那普利、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素K15、微晶纤维素在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm,干混2分钟,加入10%聚维酮乙醇液,设定剪切转速为3000rpm,开启剪切1分钟,湿颗粒于50℃干燥6小时,干颗粒经16目整粒后加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀,得到颗粒2;

太阳城集团将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片,即得。

实施例2 西尼地平片

速释部分:

西尼地平 2mg 甘露醇 50mg 交联羧甲基纤维素钠 8mg 微晶纤维素 19mg 硬脂酸镁 1mg

缓释部分:

太阳城集团 西尼地平 8mg 羟丙甲纤维素K100 42mg 卡波姆 50mg 预胶化淀粉 75mg 2%羟丙甲纤维素液 100mg 硬脂酸镁 5mg

制备过程如下:

太阳城集团速释部分:将西尼地平、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁在V型混合机中,设定混合频率为15Hz,混合30分钟,得到颗粒1;

缓释部分:将西尼地平、羟丙甲纤维素K100、卡波姆、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm,干混,1分钟,加入2%羟丙甲纤维素液,设定剪切转速为2700rpm,开启剪切1分钟,湿颗粒于55℃干燥4小时,干颗粒经16目整粒后加入硬脂酸镁混合均匀,得到颗粒2;

太阳城集团将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片,即得。

太阳城集团实施例3 单硝酸异山梨酯片

速释部分:

太阳城集团 单硝酸异山梨酯 5mg 赤癣糖醇 40mg 交联羧甲基纤维素钠 13mg 微晶纤维素 20mg 硬脂酸镁 2mg

缓释部分:

太阳城集团 单硝酸异山梨酯 15mg 海藻酸钠 128mg 预胶化淀粉 80mg 10%聚维酮95%乙醇液 100mg 硬脂酸镁 5mg 滑石粉 2mg

制备过程如下:

速释部分:将单硝酸异山梨酯、赤癣糖醇、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁在V型混合机中,设定混合频率为10Hz,混合20分钟,得到颗粒1;

太阳城集团缓释部分:将单硝酸异山梨酯、海藻酸钠、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中设定混合转速为1500rpm,干混2分钟,加入10%聚维酮95%乙醇液,设定剪切转速为3000rpm,开启剪切2分钟,湿颗粒于50℃干燥5小时,干颗粒经16目整粒后加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,得到颗粒2;

太阳城集团将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片,即得。

太阳城集团实施例4 盐酸贝那普利片

速释部分:

太阳城集团 盐酸贝那普利 5mg 甘露醇 40mg 交联羧甲基纤维素钠 15mg 微晶纤维素 18mg 硬脂酸镁 2mg

缓释部分:

盐酸贝那普利 15mg 羟丙甲纤维素K15 130mg 预胶化淀粉 82mg 10%聚维酮溶液 100mg 硬脂酸镁 2mg 滑石粉 5mg

制备过程如下:

速释部分:将盐酸贝那普利、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁在V型混合机中,设定混合频率为20Hz,混合40分钟,得到颗粒1;

缓释部分:将盐酸贝那普利、羟丙甲纤维素K15、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中,设定混合转速为1650rpm,干混1.5分钟,加入10%聚维酮溶液,设定剪切转速为3300rpm,开启剪切1.5分钟,湿颗粒于60℃干燥5小时,干颗粒经16目整粒后加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,得到颗粒2;

太阳城集团将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片,即得。

太阳城集团对比实施例1马来酸依那普利片

太阳城集团按照中国专利200910234299.6一种马来酸依那普利片及其制备方法中,说明书第3页的实施例1制备马来酸依那普利片。

太阳城集团对比实施例2西尼地平胶囊

按照中国专利200910117272.9西尼地平胶囊及其制备方法和质量检测方法中,说明书第3页的实施例1制备西尼地平胶囊。

太阳城集团对比实施例3单硝酸异山梨酯缓释片

太阳城集团按照中国专利201210169963.5一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法中,说明书第5页的实施例1制备单硝酸异山梨酯缓释片。

对比实施例4

本试验例4涉及按CN 200910012373公开的实施例1所制备的口服缓释降压药制剂在体外的释放情况。

考察项目及检验方法如下:

太阳城集团溶出度:参照中国药典2010版二部,以0.1N盐酸为释放介质,转速为每分钟100转,经10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时后,取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液。采用HPLC方法进行检验马来酸依那普利及凡贝洛尔的释放度,计算6片的平均值。具体数据如下表所示:

太阳城集团从上表可以看出,参照CN 200910012373公开实施例1制备的口服缓释降压药在体内12小时后的溶出度基本上不再增长,且溶出度绝对值仅在90%左右。

效果实施例1

太阳城集团本试验例1涉及按本发明的实施例1及对比实施例1所制备的马来酸依那普利片在体外的释放情况。

样品来源

太阳城集团样品为实施例1及对比实施例1得到的产品。

检验结果

考察项目及检验方法如下:

溶出度:参照中国药典2010版二部,以水500ml为溶出介质,转速为每分钟100转,经10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时后,取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液。采用HPLC方法进行检验,计算6片的平均值。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线,具体数据如下表所示:

从上表可以看出,参照本发明实施例所制备的马来酸依那普利片在体外始终处于一种缓慢溶出的状态,说明按照本发明制备得到的马来酸依那普利片相对于普通的马来酸依那普利片作用太阳城集团更持久,可以减少患者的服药次数。

效果实施例2

本试验例2涉及按本发明的实施例2及对比实施例2所制备的西尼地平制剂在体外的释放情况。

一、样品来源

太阳城集团样品为实施例2及对比实施例2得到的产品。

二、检验结果

太阳城集团考察项目及检验方法如下:

溶出度:参照中国药典2010版二部,以0.4%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质,转速为每分钟75转,经10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时后,取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度计方法进行检验,计算6片的平均值。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线,具体数据如下表所示:

从上表可以看出,参照本发明实施例所制备的西尼地平片在体外始终处于一种缓慢溶出的状态,且最终的绝对溶出度值要高于对比实施例2的溶出度,说明按照本发明制备得到的西尼地平片相对于普通的西尼地平片作用太阳城集团更持久,可以减少患者的服药次数,并且可以达到更佳的疗效。

效果实施例3

本试验例3涉及按本发明的实施例3及对比实施例3所制备的单硝酸异山梨酯制剂在体外的释放情况。

一、样品来源

样品为实施例3及对比实施例3得到的产品。

二、检验结果

太阳城集团考察项目及检验方法如下:

溶出度:参照中国药典2010版二部,以水500ml为释放介质,转速为每分钟50转,经10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时后,取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液。采用HPLC方法进行检验,计算6片的平均值。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线,具体数据如下表所示:

从上表可以看出,参照本发明实施例所制备的单硝酸异山梨酯片在体内1小时内的溶出度要明显优于对比实施3的溶出度,且最终的绝对溶出度值要高于对比实施例3的溶出度,说明按照本发明制备得到的单硝酸异山梨酯片相对于普通的单硝酸异山梨酯缓释片起效太阳城集团更快,且最终达到的疗效更佳。

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