太阳城集团

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包含喜树碱衍生物的液体制剂以及冻干该制剂制得的药物组合物.pdf

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包含 喜树碱 衍生物 液体 制剂 以及 药物 组合
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摘要
申请专利号:

CN03808229.2

申请日:

20030415

公开号:

CN1646172A

公开日:

20050727

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K47/48,A61K47/12,A61K47/02 主分类号: A61K47/48,A61K47/12,A61K47/02
申请人: 田边制药株式会社
发明人: 伊藤隆弘,成泽真治
地址: 日本大阪府
优先权: 112864/2002
专利代理机构: 中科专利商标代理有限责任公司 代理人: 程金山
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN03808229.2

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及包含喜树碱衍生物或其药物可接受的盐的、被调节到pH5-8的、稳定的液体制剂,其中的喜树碱衍生物是通过将式[1]化合物,其中,R1是取代或未取代的低级烷基,X1是式-NHR2基团(R2是氢原子或低级烷基)或羟基,Alk是任选被氧原子中断的直链或支链亚烷基,与含有羧基的多糖通过氨基酸或肽结合而制备的,或冻干所述液体制剂制备的稳定药物组合物。

权利要求书

1.一种包含喜树碱衍生物或其药物可接受的盐的、被调节到pH5-8的液体制剂,其中的喜树碱衍生物是通过将式[1]化合物:其中R是取代或未取代的低级烷基,X是式-NHR基团(R是氢原子或低级烷基)或羟基,Alk是任选被氧原子中断的直链或支链亚烷基,与含有羧基的多糖通过氨基酸或肽相结合而制备的。2.根据权利要求1的液体制剂,其中一种或多种选自柠檬酸、柠檬酸碱金属盐、乙酸、乙酸碱金属盐和碱金属磷酸二氢盐的化合物被用作缓冲液。3.根据权利要求2的液体制剂,其中所述缓冲液的离子强度小于或等于0.2。4.根据权利要求1至3中任何一项的液体制剂,其中pH被调节至5到7.5。5.根据权利要求1至3中任何一项的液体制剂,其中pH被调节至5到7。6.根据权利要求1至3中任何一项的液体制剂,其中pH被调节至6到7。7.根据权利要求1至6中任何一项的液体制剂,其中所述喜树碱衍生物或其药物可接受的盐的量为1%到20%。8.根据权利要求1至7中任何一项的液体制剂,其中还包含一种或多种选自稳定剂和填充剂的成分。9.根据权利要求1至8中任何一项的液体制剂,其中还包含一种或多种选自碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐的稳定剂以及一种或多种选自乳糖、蔗糖、甘露醇、葡聚糖、麦芽糖和海藻糖的填充剂。10.根据权利要求1至9中任何一项的液体制剂,其中还包含一种或多种选自碱金属氯化物、碱土金属氯化物和碱金属硫酸盐的盐。11.根据权利要求1的液体制剂,其中R是未取代的C烷基,X是氨基,Alk是未被氧原子中断的直链C亚烷基,多糖是羧甲基化的葡聚糖或支链淀粉,肽是由2-5个氨基酸组成的肽。12.根据权利要求11的液体制剂,其中R是乙基,基团X-Alk-O-是3-氨基丙氧基,所述喜树碱化合物[I]是在喜树碱母核的10位被结合,所述多糖是被引入了羧基的葡聚糖,所述肽是甘氨酰-甘氨酰-L-或D-苯丙氨酰-甘氨酸、甘氨酰-甘氨酸、甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、L-或D-苯丙氨酰-甘氨酸以及L-或D-亮氨酰-甘氨酸。13.根据权利要求12的液体制剂,其中所述肽是甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸。14.通过冻干根据权利要求1至13中任何一项的液体制剂制备的冻干药物组合物。15.用于注射的液体组合物,其中将根据权利要求14的组合物溶于水性介质中。

说明书



技术领域

太阳城集团本发明涉及显示极好抗癌活性的包含喜树碱衍生物或其药物可接受 的盐的液体制剂,冻干所述液体制剂制得的药物组合物以及制备所述药物 组合物的方法。

更具体地,本发明涉及包含喜树碱衍生物或其药物可接受的盐的、用 于注射的、pH被调节到5-8的液体制剂,其中的喜树碱衍生物是通过将 式[1]化合物:

其中,R1是取代或未取代的低级烷基,X1是式-NHR2基团(R2是氢 原子或低级烷基)或羟基,Alk是直链或支链亚烷基,任选被氧原子中断 (interrupt),与含有羧基的多糖通过氨基酸或肽结合而制备的,或涉及冻 干所述液体制剂制备的药物组合物,或其制备方法。

背景技术

太阳城集团本发明的喜树碱衍生物及其药物可接受的盐是对各种肿瘤显示出极 好抗癌活性,尤其对实体瘤如肺癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌或胃肠癌(大 肠癌、胃癌等)显示出极好的治疗作用的药物。已知所述化合物通常以液 体制剂(例如溶液、混悬剂、乳剂等)的形式胃肠外给药(例如血管内注 射)(JP-10-72467A、EP-0757049A)。

发明内容

上述喜树碱衍生物具有这样的结构,其中,式[I]的喜树碱化合物(活 性物质)与多糖(羧甲基化的葡聚糖或支链淀粉)通过间隔基(氨基酸或 肽)结合。当制成液体制剂时,在制备过程中或储存期间,所述喜树碱衍 生物经常会在间隔基处或多糖部分处水解。多糖部分的水解导致所述喜树 碱衍生物平均分子量的降低和分子量分布的增加,分子量的这种变化倾向 于不利地影响所述药物的药物代谢动力学。此外,在制备时,间隔基的水 解会导致相当数量的活性物质(喜树碱化合物[I])释放,这在治疗效果或 副作用方面是不希望出现的。因此,希望找到一种液体制剂,它在制备过 程中和储存期间具有极好的药物稳定性。

太阳城集团本发明人深入研究试图解决上述问题,发现在制备过程中通过调节包 含本发明喜树碱衍生物的液体制剂的pH至5-8可以获得具有极好稳定性 的液体制剂并完成了本发明。

太阳城集团也就是说,本发明提供了包含喜树碱衍生物或其药物可接受的盐的用 于注射的液体制剂,其中,上述式[I]喜树碱化合物通过氨基酸或肽而被结 合到含有羧基的多糖上,该制剂被调节至pH5-8。

此外,本发明人还发现冻干上述液体制剂制得的药物组合物在制备过 程和储存期间也显示了极好的药物稳定性。因此,本发明也提供了该药物 组合物。

发明的实施方式

在本发明中,可以使用任何一种在JP-10-72467A中公开的喜树碱衍 生物,也就是说,其中上述式[I]喜树碱化合物通过氨基酸或肽而被结合到 含有羧基的多糖上的喜树碱衍生物。喜树碱衍生物的具体例子包括那些, 其中化合物[I]的X1与氨基酸或肽(例如2-5个氨基酸组成的肽)的羧基 相结合以形成酸-酰胺键或酯键,所述氨基酸或肽的氨基与多糖如羧甲基 化的葡聚糖或支链淀粉的部分或全部羧基相结合以形成酸-酰胺键。

更具体的喜树碱衍生物包括那些,其中多糖的部分或全部羧基被结合 到氨基酸或肽的N-末端氨基上以形成酸-酰胺键,所述氨基酸或肽的C- 末端羧基被结合到化合物[I]的X1上以形成酸-酰胺键或酯键。

通式[I]化合物上的取代基包括下列取代基。当X2是-NHR2时,R2中 的低级烷基包括C1-4烷基,R1中低级烷基上的取代基包括任选被保护的羟 基、巯基(mercapt)和氨基(如任选被烷基或酰基保护)。Alk包括任选 被氧原子中断的直链或支链C1-6亚烷基。

本发明有关的多糖包括其分子中原来就有羧基的多糖(例如透明质 酸、果胶等)、将羧基掺入其分子中原来没有羧基的多糖(例如支链淀粉、 葡聚糖等)而制得的多糖(如羧甲基化的支链淀粉、羧甲基化的葡聚糖等)。 其中尤其优选羧甲基化的葡聚糖(例如羧甲基化程度大于0.3而小于0.8)。 它的平均分子量优选20,000-400,000,尤其优选50,000-150,000。

太阳城集团优选的喜树碱衍生物是那些,其中,R1是未取代的C1-6烷基,X1是 氨基,Alk是未被氧原子中断的直链或支链C1-6亚烷基,多糖是羧甲基化 的葡聚糖或支链淀粉,肽是由2-5个氨基酸组成的肽。

太阳城集团更优选的喜树碱衍生物是那些,其中,R1是乙基,基团X1-Alk-O-是 3-氨基丙氧基,在喜树碱母核的10位被结合的喜树碱化合物[I]与被引入 了羧基的葡聚糖通过选自甘氨酰-甘氨酰-L-或D-苯丙氨酰-甘氨酸、甘氨 酰-甘氨酸、甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、甘氨 酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、L-或D-苯丙氨酰-甘氨酸以及L-或D- 亮氨酰-甘氨酸的肽而结合。在这些肽中,尤其优选甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸。

作为喜树碱衍生物的药物可接受的盐,例如碱金属盐如钠盐或钾盐、 碱土金属盐如钙盐、或氨基酸盐如精氨酸盐或赖氨酸盐。

太阳城集团本发明的液体制剂例如象下面这样被制备:(1)将上述喜树碱衍生物 或其药物可接受的盐,如果必要的话,和其它成分(例如药物制剂赋形剂 如缓冲液、稳定剂)溶解在液体介质如注射用水等中;(2)用适当的缓冲 液(例如柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)将溶液调节至pH5-8,优选5-7.5, 更优选5-7,最优选6-7;然后(3)用注射用水稀释至需要的药物浓度,通 过薄膜过滤器等过滤溶液,去除不溶物质(热原等),然后装入密封的玻 璃容器中,接着灭菌制备液体制剂。

太阳城集团喜树碱衍生物或其药物可接受的盐的量没有限制,但最好是1%(w/v) 到20%(w/v),优选1%(w/v)到10%(w/v)。

用于本发明液体制剂的缓冲液选自柠檬酸、柠檬酸碱金属盐(例如柠 檬酸钠等)、乙酸、乙酸碱金属盐(例如乙酸钠等)以及磷酸二氢碱金属 盐(例如磷酸二氢钠等)。这些化合物适合组合用作缓冲液。用作缓冲液 的优选的组合是柠檬酸和柠檬酸钠的组合、柠檬酸和磷酸二氢钠的组合、 乙酸和乙酸钠的组合,优选柠檬酸和柠檬酸钠的组合。用于本发明液体制 剂的缓冲液的离子强度可以被调节至例如0.01-0.6,优选0.01-0.3,尤其 优选0.05-0.2。

本发明的液体制剂及其冻干组合物可以加入注射剂常用的成分以及 上述成分。这些成分是填充剂(乳糖、蔗糖、甘露糖、葡聚糖、麦芽糖、 海藻糖等),增溶剂(聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯如聚山梨醇酯80等、聚 氧乙烯氢化蓖麻油如HCO-60等、聚氧乙烯烷基酯如聚氧乙烯月桂酯、脱 水山梨糖醇脂肪酸酯如司盘80等),稳定剂(碱金属碳酸盐如碳酸钠、碱 金属碳酸氢盐如碳酸氢钠等),抗氧化剂(盐酸半胱氨酸、生育酚、抗坏 血酸等),等张剂(甘油、葡萄糖等),以及防腐剂(硫柳汞、乙醇、丙二 醇、苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸丁酯等)。

太阳城集团填充剂的量是例如相对于喜树碱衍生物[I]或其药物可接受的盐为 10-100%。增溶剂的量是例如相对于喜树碱衍生物[I]或其药物可接受的 盐为0.1-10%。稳定剂的量是例如相对于喜树碱衍生物[I]或其药物可接 受的盐为0.1-10%。抗氧化剂的量是例如相对于喜树碱衍生物[I]或其药 物可接受的盐为0.1-10%。等张剂的量是例如相对于喜树碱衍生物[I]或 其药物可接受的盐为0.01-1%。防腐剂的量是例如相对于喜树碱衍生物[I] 或其药物可接受的盐为0.001-0.2%。

上面制备的液体制剂被装入硬质容器如无菌安瓿、小瓶、注射器等, 用常规方法冻干,制备本发明的药物组合物。

本发明的冻干药物组合物如下制备。

太阳城集团装入容器中的液体制剂的量例如是,优选每容器体积5-50%(v/v), 尤其优选10-25%(v/v)。

冻干的外部温度优选保持在-50到60℃,尤其优选保持在-50到40℃, 溶剂升华所用的压力优选0.01-0.2托,更优选0.01-0.1托。在控制待冻干 液体的成分、冻干温度、溶剂的升华压力等条件下优选调节冻干速率,使 得溶剂的体积(计算成溶液)以每1cm2表面积10μl到100μl的速率升 华(从这个表面积上,溶剂持续升华1小时),优选30μl到60μl。

如果要冻干液体制剂,尤其是包含甘露醇、葡聚糖和/或碳酸钠等的 液体制剂,事先加入至少一种选自碱金属氯化物(氯化锂、氯化钠、氯化 钾等)、碱土金属氯化物(氯化镁、硫酸钙等)和碱金属硫酸盐(硫酸锂、 硫酸钾、硫酸钠等)的盐到所述液体制剂中可以保护容器的破损。在这种 情况下,优选的盐是氯化钠、硫酸钠等。所述盐的量为每重量单位药物优 选0.01-10%,更优选0.1-5%。

太阳城集团液体制剂以及冻干液体制剂制得的药物组合物优选储存在避光密封 的容器中。

太阳城集团如上制备的本发明的液体制剂在制备过程中或储存期间具有极好的 药物稳定性(喜树碱衍生物)。因此,液体制剂可以直接给患者施用。液体 制剂的剂量依据年龄、体重或疾病而改变,但换算成喜树碱化合物[I](假 设X1是-NHR2,它的盐酸盐)通常是0.02-50mg,优选0.1-10mg/kg。

太阳城集团冻干本发明的液体制剂制得的药物组合物在制备过程中或储存期间 也具有极好的药物稳定性,因此,需要的时候,它能用于制备注射液。

本发明通过实施例将作进一步的详细说明,但本发明不应被这些实施 例所限制。

实施例1

液体制剂的制备

太阳城集团基于下表1的成分,制备药物水溶液,通过薄膜过滤器(型号:GS, 孔径:0.22μm,由Millipore公司制造)过滤。将滤液(1mL)装入3mL的 玻璃安瓿中。在100℃的蒸汽下将每一安瓿灭菌15分钟得到液体制剂。

太阳城集团药物:下式所表示的、Jp-10-72467A的实施例84中描述的喜树碱衍 生物:

其中,CM指的是“羧甲基化的”。

                                          表1     比较例                本发明的液体制剂     1     2     3     4 药物(g)                            0.4 磷酸二氢钠(g)     0.110     0.147     0.180     0.213     0.245 柠檬酸     0.118     0.093     0.071     0.047     0.023 0.4M的磷酸二氢钠水溶液     q.s.              q.s. 0.2M的柠檬酸水溶液     q.s.              q.s. 氯化钠(g)     0.771              0.771 注射用水     q.s.              q.s. 总共     100mL              100mL Ph     4.0     5.0     6.0     7.0     8.0

液体制剂的稳定性

上面制备的制剂在各个保存条件下(60℃ 20天、50℃ 30天或40℃ 120天)保存,测试药物的稳定性(平均分子量和分子量分布,以及游离 活性喜树碱的量)。结果显示在下表2中。药物的平均分子量用GPC多角 度激光扫描法(MALLS法)来计算,平均分子量分布用下列公式计算:

平均分子量分布=重均分子量(MW)/数均分子量(MN)。

太阳城集团                                     表2     pH    保存条件   平均分子量  平均分子量分布 本发明的液体 制剂1     5.0     开始     138,900     1.195   60℃ 20天     125,800     1.183 本发明的液体 制剂2     6.0     开始     129,100     1.169   60℃ 20天     131,200     1.177 本发明的液体 制剂3     7.0     开始     131,400     1.191   60℃ 20天     131,400     1.186 本发明的液体 制剂4     8.0     开始     130,900     1.202   60℃ 20天     127,000     1.195 比较例     4.0     开始     129,800     1.200   60℃ 20天     110,100     1.720

太阳城集团                                       表3   pH              游离活性喜树碱化合物的量(%)*     开始   60℃ 20天   50℃ 30天  40℃ 120天 本发明的液体 制剂1   5.0     3.08     13.15     9.17     10.60 本发明的液体 制剂2   6.0     1.67     8.12     5.83     5.53 本发明的液体 制剂3   7.0     1.48     14.53     6.60     6.52 本发明的液体 制剂4   8.0     1.93     17.32     8.31     7.95 比较例   4.0     13.81     23.73     24.84     27.33

太阳城集团*活性喜树碱化合物指的是下式化合物,其量在下列条件下进行定量 分析(以下相同)。

定量分析:用0.2M甲酸-甲酸铵缓冲液将样品溶液稀释200倍,然 后,将稀溶液(0.4mL)和内标溶液(0.1mL)混和,混合物过薄膜过滤器过滤 (孔径:0.45μm)制备用于定量分析的试验样品。用HPLC、在下列条件 下对样品进行定量分析。

太阳城集团将10倍量的6N盐酸加到保存在冰箱中的样品溶液中,然后在100 ℃加热4小时,由此得到的游离活性喜树碱化合物的量的100%就是每一 样品中游离活性喜树碱的量。

HPLC条件:

-柱:Inertsil ODS(GL Science Inc.制造)

太阳城集团-流动相:35mM甲酸-甲酸铵缓冲液(pH3)/乙腈=80/20(流动:1.0 mL/分)

-柱温:40℃

太阳城集团-检测:荧光光度计(Ex=360,Em=420nm)

-活性喜树碱化合物:

其中,Ra是氢原子、Gly-、Gly-Gly-或Gly-Gly-Gly-。

太阳城集团从上面的结果看出,在本发明液体制剂(pH5-8)中,药物平均分子量 的降低小于比较例液体制剂的降低,因此认识到药物分子量分布的增加得 到了保护。这提示在本发明液体制剂中,药物的降解(也就是葡聚糖分子 链的断裂)可以被防止,由于间隔基部分的降解所导致的不希望出现的游 离活性喜树碱化合物的形成也可以得到防止。

实施例2

冻干组合物的制备

用与实施例1相同的药物、根据表4中描述的成分,制备各种水溶液, 通过薄膜过滤器(型号:GS,孔径:0.22μm,Milipore公司制造)过滤。 将滤液(1mL)装到无色的13mL小瓶中并密封。将每个小瓶冻干(预冻: -50℃ 3小时,第一次脱水:20℃ 30小时,第二次脱水:60℃ 6小时), 制备冻干药物组合物。

                                              表4          比较例                  本发明的组合物   A   B   1   2   3   4     药物(g)                                   5.0     磷酸二氢钠溶液(g)   0.0059   0.110   0.147   0.180   0.213   0.245     柠檬酸   0.153   0.118   0.093   0.071   0.047   0.023     0.4M的磷酸二氢钠水溶液         q.s.                       q.s.     0.2M的柠檬酸水溶液         q.s.                       q.s.     注射用水         q.s.                       q.s.     总共         100mL                       100mL     pH   3.0   4.0   5.0   6.0   7.0   8.0

冻干组合物的稳定性

上面制备的制剂在60℃保存20天,测试药物组合物的稳定性(颜色 改变、再构(reconstitution)以后不溶物出现与否、药物分子量分布以及 游离活性化合物的量)。结果显示在下表5-1和5-2中。

                                           表5-1

太阳城集团                                    [不溶物存在或不存在]            比较例                 本发明的组合物 A B     1     2     3     4 颜色改变 无(黄色) 无(淡黄绿色)                    无(淡黄绿色) 再构以后的状态 不溶物:有 不溶物:少量                    不溶物:无 再构以后的pH 3.0 4.1     5.1     6.1     7.1     8.1

                                  表5-2

                    [药物平均分子量和分子量分布的改变]     pH   保存条件   平均分子量  平均分子量分布 本发明的组合 物1     5.0     开始     135,400     1.144   60℃ 20天     128,700     1.145 本发明的组合 物2     6.0     开始     132,800     1.145   60℃ 20天     128,500     1.140 本发明的组合 物3     7.0     开始     130,600     1.143   6℃ 20天     128,300     1.147 本发明的组合 物4     8.0     开始     129,800     1.144   60℃ 20天     131,100     1.128 比较例A     3.0     开始     132,900     1.120   60℃ 20天     150,300     1.280 比较例B     4.0     开始     135,100     1.134   60℃ 20天     138,100     1.209

太阳城集团                      表5-3

太阳城集团              [游离活性化合物的量]     pH   游离活性化合物的量(%)   (保存条件:60℃ 20天) 本发明的组合物1     5.0     <0.3 本发明的组合物2     6.0     <0.3 本发明的组合物3     7.0     <0.3 本发明的组合物4     8.0     <0.3 比较例A     3.0     0.76 比较例B     4.0     0.48

实施例3

冻干组合物的制备

太阳城集团将与实施例1相同的药物(10g)、柠檬酸一水合物(0.42g)和氯化钠 (500mg)溶解在注射用水中(100mL),用1M氢氧化钠将溶液调节至pH 5.0,加入注射用水使总体积为200mL。通过薄膜过滤器(型号:GS,孔 径:0.22μm,由Millipore公司制造)过滤,将滤液(2ml)装入无色的3mL 玻璃安瓿中。如果需要的话,用常规方法冻干每一安瓿,制得冻干制剂(本 发明的制剂)。

作为比较例,将实施例1中所用的相同药物(10g)和柠檬酸一水合物 (0.42g)溶解在注射用水中(100mL),如果需要的话,用与上述相同的方法 处理溶液制得冻干制剂(没有添加氯化钠)。

太阳城集团测试装有本发明组合物和比较例组合物的玻璃安瓿的破损。结果显示 在下表6中。

                      表6     每100个安瓿的破损数量     本发明的冻干组合物     0     比较例的冻干组合物     40

实施例4

冻干组合物的制备

将与实施例1相同的药物(5g)、柠檬酸一水合物(0.093g)、无水磷酸 二氢钠(0.147)和氯化钠(50mg)溶解在注射用水中(50mL),用0.4M磷酸 二氢钠水溶液或0.2M柠檬酸水溶液将溶液调节至pH5.0,加入注射用水 使总体积为100mL。通过薄膜过滤器(型号:GS,孔径:0.22μm,由 Millipore公司制造)过滤,将滤液(20ml)装入100mL玻璃小瓶中。如果 需要的话,用常规方法冻干每一小瓶,制得冻干组合物。

实施例5

冻干组合物的制备

太阳城集团将与实施例1相同的药物(5g)、柠檬酸一水合物(0.093g)、蔗糖(5g) 和氯化钠(50mg)溶解在注射用水中(50mL),用1M氢氧化钠水溶液将溶 液调节至pH6.0,加入注射用水使总体积为100mL。通过薄膜过滤器(型 号:GS,孔径:0.22μm,由Millipore公司制造)过滤,将滤液(20ml) 装入100mL玻璃小瓶中。如果需要的话,用常规方法冻干每一小瓶,制 得冻干组合物。

发明的效果

太阳城集团本发明的液体制剂及其冻干物制得的组合物具有极好的效果,即药物 (喜树碱)在任何阶段如制备过程、分装和保存中的降解都比较小。

                           序列表

<110>TANABE SEIYAKU CO.,LTD.;ITO,Takahiro;NARISAWA,Shinji

<120>包含喜树碱衍生物的液体制剂以及冻干该制剂制成的药物组合物

<130>663732

<150>JP 2002-112864

<151>2002-04-16

<160>2

<210>1

<211>4

<212>PRT

太阳城集团<213>人工序列

太阳城集团<220>

<223>存在于具有羧基的多糖和具有抗癌活性的活性物质之间的肽间隔基

<400>1

Gly Gly Gly Gly

1

<210>2

<211>5

太阳城集团<212>PRT

<213>人工序列

太阳城集团<220>

<223>存在于具有羧基的多糖和具有抗癌活性的活性物质之间的肽间隔基

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太阳城集团Gly Gly Gly Gly Gly

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