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一种注射用阿莫西林舒巴坦的制备.pdf

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一种 注射 阿莫西林 舒巴坦 制备
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摘要
申请专利号:

CN200310105248.6

申请日:

20031201

公开号:

CN1623544A

公开日:

20050608

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/431,A61P31/04 主分类号: A61K31/431,A61P31/04
申请人: 沈阳华泰药物研究有限公司
发明人: 王鹏
地址: 110016辽宁省沈阳市沈河区文萃路33号沈阳市建筑研究院6楼
优先权: CN200310105248A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN200310105248.6

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时,又保持其治疗产β-内酰胺酶细菌感染有效的注射用粉末的方法,其特征在于阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1(以游离酸计)。具体的讲,本发明的一个实施例涉及重量比为阿莫西林钠∶舒巴坦钠=4∶1(以游离酸计)的注射用药物组合物。阿莫西林钠/舒巴坦钠的组合物其4∶1(以游离酸计)组合与2∶1(以游离酸计)组合的体外抗菌效果相当。只要保持阿莫西林的日剂量给药即可维持其治疗效果。直接的好处是极大减少舒巴坦钠的日剂量,且保持药物疗效,降低成本,药物使用者直接受益,减少治疗费用;还有潜在的好处是,减少药物剂量通常能够减少药物潜在的不良反应的危害。

权利要求书

太阳城集团1、用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时,又保持其治疗产β-内酰胺酶细菌感染有效的注射用药物组合物的方法,其特征在于含有阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1(以游离酸计)。2、权利要求1所述的阿莫西林、舒巴坦是其可药用盐。3、权利要求1所述的用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时,又保持其治疗产耐药酶细菌感染有效的注射用粉末的方法,其特征还在于阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1(以游离酸计),以及至少等当量的碱性无机盐或氨基酸。4、权利要求3所述的碱性无机盐或氨基酸为碳酸氢钠、精氨酸、赖氨酸。

说明书



太阳城集团发明领域:本发明涉及用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副 作用的同时,又保持其治疗产β-内酰胺酶细菌感染有效的注射用粉末的方法, 其特征在于阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1(以游离酸计)。具体的讲,本发明 的一个实施例涉及重量比为阿莫西林钠∶舒巴坦钠=4∶1(以游离酸计)的注射用 药物组合物。阿莫西林钠/舒巴坦钠的组合物其4∶1(以游离酸计)组合与2∶1(以 游离酸计)组合的体外抗菌效果相当。只要保持阿莫西林的日剂量给药即可维持 其治疗效果。直接的好处是极大减少舒巴坦钠的日剂量,且保持药物疗效,降 低成本,药物使用者直接受益,减少治疗费用;不至于因为其中舒巴坦的最大 日剂量的限制而使得不能加大药物使用剂量;还有潜在的好处是,减少药物剂 量通常能够减少药物潜在的不良反应的危害。

背景技术:随着抗生素的大量使用,临床耐药菌不断增多,其中产β-内酰胺酶 的耐药菌使β-内酰胺类药物的疗效大大折扣,人们为此不得不加大β-内酰胺 类药物的用药剂量,即使如此,由于耐药菌发生率较高,仍有许多受感染的患 者不得不改用其它的药物。因此,抑制酶活性是发挥β-内酰胺类药物疗效的必 须解决的问题。

舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂的出现大大提高了β-内酰胺类抗生素对产酶 菌的生物活性,通过舒巴坦与其它β-内酰胺类抗生素联合用药或组成复方制剂 极大地拓展了β-内酰胺类药物的应用范围。目前,临床上已有氨苄西林舒巴坦、 头孢哌酮舒巴坦、阿莫西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦等 多种复方制剂,在细菌导致的感染疾病的治疗中发挥着不可替代的作用。

本说明书中,如果涉及重量比,除非特别说明,均以其中所含游离酸的来 计算。同样,涉及重量,也是以其中含有的游离酸计算。所说的游离酸指的是 原形药物。比如舒巴坦钠0.5g,指的是折算后含有0.5g舒巴坦原形药物的舒巴 坦钠。

目前临床上使用的阿莫西林钠舒巴坦钠的组合物其重量比为2∶1或相当于 该重量比的衍生物的组合物用于产β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、 淋病奈瑟菌、葡萄球菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、脆弱拟 杆菌、不动杆菌属、肠球菌属等所致的上呼吸道感染(如鼻窦炎、扁桃体炎、 中耳炎、喉炎及咽炎)、皮肤及软组织感染(如蜂窝组织炎及伤口感染)、淋 病、妇科感染(如子宫附件炎、子宫内感染)、尿路感染(如菌尿症、肾盂肾 炎和膀胱炎)、口腔脓肿、严重系统性感染(如胸膜炎、细菌性内膜炎、败血 症、腹膜炎、腹内脓毒症、骨髓炎、伤寒、副伤寒)、并可用于预防心内膜炎 等。

太阳城集团这类复方药物的筛选首先基于体外的抗菌试验,看看两种药物联合后是否 可使β-内酰胺类药物的抗菌活性加强,即最低抑菌浓度(MIC)的值是否降低。 因而,当某种β-内酰胺类药与β-内酰胺酶抑制剂以某一比例混合后使MIC最 低即认为这种组合是最好的,目前,已上市的这类复方药基本上是以此为基础 组成的。

依据这种筛选方法,人们发现,在β-内酰胺药物固定不变的情况下,β- 内酰胺酶抑制剂量越大,其组合物的MIC越低。

大量文献表明,阿莫西林钠舒巴坦钠以2∶1的比例组合时治疗效果最佳同 时用药经济性好,所说的用药经济性好是指用药成本低,但又保持疗效。比如, Carlos Bantar等人, pharmacokinetics and pharmacodynamics ofamoxicillin-sulbactan,a novel aminopenicillin-β-lactamase inhibitorcombination,against Escherichia Coli, Antimicrobial Agents andChemotherapy,1999,43(6):1503-1504,公开了阿莫西林舒巴坦(2∶1)的人体临 床实验效果。辛建保、罗长清等, 阿莫西林钠/舒巴坦钠治疗急性细菌性感染21例,医药导报,2003,22(1):26-28,记载了阿莫西林钠/舒巴坦钠(2∶1)的 治疗效果。

太阳城集团总而言之,现在的文献资料提供这么一个太阳城集团:阿莫西林钠与舒巴坦钠的 最佳配比为2∶1。而且,单位制剂的两组分剂量为:阿莫西林钠1.0g∶舒巴坦 钠0.5克,或阿莫西林钠0.5g∶舒巴坦钠0.25g。其中舒巴坦的日剂量最大不超 过2g。

太阳城集团一个优良药物,应该尽可能的效果优良,而且应该尽可能的用药成本低廉, 同时应该尽可能的减少潜在的副作用。

由于,在现有观念指导下的用药策略使得用药成本很高。现在,本发明人 出人意料的发现,阿莫西林钠/舒巴坦钠的组合物其4∶1组合与2∶1组合的体外 抗菌效果相当。只要保持阿莫西林的日剂量给药即可。本发明人提供一种新的 使用方法,极大减少舒巴坦钠的日剂量,但保持药物疗效,直接好处是降低成 本,消费者直接受益。还有潜在的好处是,减少药物剂量通常能够减少药物的 不良反应的危害。

太阳城集团发明内容:本发明涉及用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副 作用的同时,又保持其治疗产耐药酶细菌感染有效的注射用粉末的方法,其特 征在于阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1。具体的讲,本发明的一个实施例涉及 重量比为阿莫西林钠∶舒巴坦钠=4∶1的注射用药物组合物。阿莫西林钠/舒巴坦 钠的组合物其4∶1组合与2∶1组合的体外抗菌效果相当。只要保持阿莫西林的日 剂量给药即可维持其治疗效果。直接的好处是极大减少舒巴坦钠的日剂量,但 保持药物疗效,降低成本,药物使用者直接受益,减少治疗费用。还有潜在的 好处是,减少药物剂量通常能够减少药物潜在的不良反应的危害。同时,由于 舒巴坦的日剂量不宜超过2g,有些重症病人需要加大使用剂量时,如果应用阿莫 西林钠∶舒巴坦钠=2∶1的制剂时,就会因为舒巴坦的最大日剂量限制而终止。如 果使用阿莫西林钠∶舒巴坦钠=4∶1的制剂,因为其中所含舒巴坦的量少,不会因 这个限制而终止治疗。

如前所述,现有的技术教导我们,β-内酰胺类抗生素阿莫西林与β-内酰胺 酶抑制剂舒巴坦组合时,在阿莫西林量不变地情况下,增加舒巴坦的量,则抑 菌效果增加,与阿莫西林钠∶舒巴坦钠(2∶1)时,其治疗效果最佳。

太阳城集团一个优良药物,应该尽可能的效果优良,而且应该尽可能的用药成本低廉, 同时应该尽可能的减少潜在的副作用。

现在,本发明人出乎意料地发现,在保证治疗效果的同时,维持阿莫西林 的使用剂量不变,仍可大幅度减少舒巴坦的用量。由于舒巴坦的价格昂贵,减 少舒巴坦的用量等同于降低治疗成本。同时,在一般情况下,降低剂量,可以 降低潜在的药物不良作用。

因此,本发明的目的之一在于提供一种用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治 疗费用、降低潜在副作用的同时,又保持其治疗产β-内酰胺酶细菌感染有效的 注射用药物组合物的方法,通过该组合物的使用,可以达到重量比为阿莫西林 钠∶舒巴坦钠=2∶1的注射用药物组合物的治疗效果。其好处是:在保证治疗效果 的同时,维持阿莫西林的使用剂量不变,仍可大幅度减少舒巴坦的用量。由于 舒巴坦的价格昂贵,减少舒巴坦的用量等同于降低治疗成本。同时,在一般情 况下,降低剂量,可以降低潜在的药物不良作用。同时,由于舒巴坦的日剂量 不宜超过2g,有些重症病人需要加大使用剂量时,如果应用阿莫西林钠∶舒巴坦 钠=2∶1的制剂时,就会因为舒巴坦的最大日剂量限制而终止。如果使用阿莫西 林钠∶舒巴坦钠=4∶1的制剂,因为其中所含舒巴坦的量少,不会因这个限制而终 止治疗。

太阳城集团本发明的一个实施例提供了体外单用阿莫西林、阿莫西林钠/舒巴坦钠 (2∶1)、阿莫西林钠/舒巴坦钠(4∶1)的抗菌效果。抗菌效果以抗生素最低抑菌浓度 (MIC)为评价指标,MIC值越低,抗菌效果越好。实验结果表明:对产超广谱β -内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,易产诱导酶的肠杆菌菌属,及 非发酵革兰阴性杆菌中绿脓假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽菌,两种不同配比的 MIC值变化在1倍之内,但均属耐药范围。两种不同配比对社区感染常见菌如 产酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA) 及凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN),肺炎链球菌、β-溶血链球菌和粪肠球菌, MIC值均无变化。体外抗菌活性研究结果显示阿莫西林/舒巴坦钠4∶1配比可以 代替阿莫西林/舒巴坦钠2∶1配比。

本发明还提供了注射用粉末的制备方法,本领域所属的普通技术人员应该 明白常规的注射用粉末的制备方法都可适用。该实施将注射用阿莫西林、注射 用舒巴坦按照使用规格混合,分装即可。所说的注射用阿莫西林、注射用舒巴 坦分别指它们的钠盐,以游离的阿莫西林和舒巴坦计,其重量比为4∶1。此外, 还可以将游离的阿莫西林和舒巴坦按重量比为4∶1,加入至少等物质的量的碱性 无机盐或碱性氨基酸,比如碳酸氢钠和精氨酸,达到本发明的技术效果。

单位制剂的剂量依方便使用以及方便生产、合理使用范围而定。典型地, 单位制剂含游离的阿莫西林1.0g、舒巴坦0.25g。日剂量以游离阿莫西林记为 6.0g,分三次使用,每次2g阿莫西林。

应该明白,本发明的制剂可以适用于需要使用阿莫西林/舒巴坦(2∶1)治疗 的疾病场合。

太阳城集团应该明白,实施例是对本发明的提供更加详细的解析,而不是对本发明的 限制。相信本领域所属的普通技术人员在本实施例的指导下,可以实施本发明 的。

具体实施方式:

太阳城集团实施例1、阿莫西林舒巴坦不同配比的对产β-内酰胺酶细菌的抗菌作用比较: 细菌名称/产 酶(菌株数) 抗生素名称  MIC范围  MIC50  MIC90 众数MIC 大肠埃希菌 ESBL+ (30) AMC  32~>256  >256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  8~128  32  128  32 AMC/SBT 4∶1  8~256  64  256  64 大肠埃希菌 ESBL- (29) AMC  2~>256  256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  2~256  16  32  4 AMC/SBT 4∶1  2~>256  16  64  4 肺炎克雷伯 ESBL+ (30) AMC  32~>256  >256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  4~>256  64  >256  64 AMC/SBT 4∶1  8~>256  64  >256  64 肺炎克雷伯 ESBL- (29) AMC  16~>256  64  128  64 AMC/SBT 2∶1  4~>256  8  8  4 AMC/SBT 4∶1  4~>256  8  16  8 产气肠杆菌 β-内酰胺酶 (+) (30) AMC  32~>256  >256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  8~>256  64  128  128 AMC/SBT 4∶1  8~>256  128  256  256 阴沟肠杆菌 AMC  256~>256  >256  >256  >256

β-内酰胺酶 (+) (33) AMC/SBT 2∶1  16~>256  128  128  128 AMC/SBT 4∶1  32~>256  256  >256  256 费劳地枸橼酸 杆菌 β-内酰胺酶 (+) (30) AMC  32~>256  >256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  8~256  64  128  64 AMC/SBT 4∶1  16~256  128  256  128 沙雷菌 β-内酰胺酶 (+) (30) AMC  32~>256  >256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  16~256  64  256  128 AMC/SBT 4∶1  16~>256  128  256  256 不动杆菌 β-内酰胺酶 (+) (30) AMC  2~>256  >256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  0.25~128  64  64  64 AMC/SBT 4∶1  0.5~256  128  128  128 嗜麦芽窄食单 胞菌 β-内酰胺酶 (+) (29) AMC  >256  >256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  32~>256  256  >256  256 AMC/SBT 4∶1  32~>256  256  >256  256 绿脓假单胞菌 β-内酰胺酶 (+) (30) AMC  8~>256  >256  >256  >256 AMC/SBT 2∶1  8~>256  256  >256  >256 AMC/SBT 4∶1  8~>256  >256  >256  >256 流感嗜血杆菌 β-内酰胺酶 (+) (59) AMC  0.06~>256  1  256  0.5 AMC/SBT 2∶1  0.06~64  0.5  4  0.5 AMC/SBT 4∶1  0.06~128  0.5  4  0.5 卡他莫拉菌 β-内酰胺酶 (+) (59) AMC  <0.03~8  0.25  4  0.125 AMC/SBT 2∶1  <0.03~0.25  <0.03  0.25  <0.03 AMC/SBT 4∶1  <0.03-0.5  <0.03  0.25  <0.03 金黄色葡萄球 菌 (29) AMC  0.5~>16  4  8  4 AMC/SBT 2∶1  0.5~4  2  2  2 AMC/SBT 4∶1  0.5~4  2  4  2 凝固酶阴性葡 AMC  0.5~8  1  4  0.5 AMC/SBT 2∶1  0.25~2  0.5  1  0.5

太阳城集团 萄球菌 (MSSCoN) (30)   AMC/SBT 4∶1 0.25~4  0.5  2 0.5 肺炎链球菌 (59)   AMC <0.03~8  <0.03  2 <0.03   AMC/SBT 2∶1 <0.03~4  <0.03  2 <0.03   AMC/SBT 4∶1 <0.03~4  <0.03  2 <0.03 粪肠球菌 (29)   AMC 0.5-1  0.5  0.5 0.5   AMC/SBT 2∶1 0.5~1  0.5  0.5 0.5   AMC/SBT 4∶1 0.5~1  0.5  0.5 0.5 β-溶血链球 菌 (30)   AMC <0.03~0.0 6  <0.03  0.06 <0.03   AMC/SBT 2∶1 <0.03~0.0 6  <0.03  0.06 <0.03   AMC/SBT 4∶1 <0.03~0.0 6  <0.03  0.06 <0.03

太阳城集团其中AMC表示阿莫西林,SBT表示舒巴坦;2∶1,4∶1为重量比;MIC的单位为 μg/ml

太阳城集团ESBL表示超广谱β-内酰胺酶;“+”表示产酶,“-”表示不产酶

实验方法:

太阳城集团1、抗生素最低抑菌浓度测定(Minimal Inhibitory Concentration MIC):采用 美国NCCLS(美国国家临床实验室标准委员会)推荐的琼脂二倍稀释法[3], 用多点接种仪点种,每点含菌104个,35℃18~20hr培养,次日观察结果,每批 试验均用相应标准菌株作对照,并要求所得MIC值居NCCLS要求范围之 内。

2、抗生素最低杀菌浓度测定(Minimal Bactericidal Concentration MBC):采 用美国NCCLS(美国国家临床实验室标准委员会)推荐的肉汤稀释法, 将抗生素自256~0.03mg/L系列稀释,加入试验菌株使最终菌液浓度为 105cfu/ml,35℃18~20h培养,将肉眼未见细菌生长的肉汤管转种不含抗 生素的琼脂平皿,再经35℃18~24h培养后,次日琼脂平皿上未见细菌生 长的最小药物浓度为最低杀菌浓度。

太阳城集团3、β-内酰胺酶测定:用含量为10ug或15ug的Nitrocephin纸片测试细菌是 否产β-内酰胺酶。凡5分钟内显红色判为产酶菌,葡萄球菌应观察1h后 再做最后判断。每次试验用产酶阴性菌作对照。

4、超广谱β-内酰胺酶(ESBL)测定:用头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松筛选 ESBLs可疑菌株,再用双纸片增效法(头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸,头 孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸)确认产ESBL菌株。

由上述结果可知:

对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌AMC/SBT的MIC50在2∶1配比 时MIC下降8倍,4∶1时MIC值下降4倍;对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL) 肺炎克雷伯菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1时MIC值均下降4倍。对不产超广 谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1时MIC值均 都下降8倍;对不产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肺炎克雷伯菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1时MIC值均都下降4倍。

太阳城集团AMC/SBT对易产诱导酶的产气肠杆菌的MIC50在2∶1时MIC值下降4倍,4∶1 配比时MIC下降2倍;阴沟肠杆菌的MIC50在2∶1配比时MIC下降2倍,4∶1 配比时MIC下降1倍;拘掾酸杆菌的MIC50在2∶1配比时MIC下降4倍,4∶1 配比时MIC下降2倍;沙雷菌的MIC50在2∶1配比时MIC下降4倍,4∶1时 MIC值下降2倍。

太阳城集团对非发酵革兰阴性杆菌中不动杆菌MIC50在2∶1时下降4倍,4∶1配比时下 降2倍;对绿脓假单胞菌MIC50在2∶1时MIC下降1倍,4∶1时MIC值下降0 倍;对嗜麦芽的MIC50在2∶1和4∶1配比时MIC均下降1倍。

AMC/SBT对流感嗜血杆菌的MIC50在2∶1和4∶1时均下降1倍;卡他莫拉菌 的MIC50在2∶1和4∶1配比时MIC均下降8倍。

太阳城集团AMC/SBT对金黄色葡萄球菌(MSSA)的MIC50在2∶1和4∶1时菌下降1倍; 甲氧西林敏感的的凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN)的MIC50在2∶1和4∶1配比 时MIC均下降1倍。

AMC/SBT在2∶1和4∶1配比时对肺炎链球菌、β-溶血链球菌和粪肠球菌的 MIC50与单阿莫西林比较MIC值无变化。

太阳城集团上述阿莫西林/舒巴坦钠2∶1、4∶1不同配比增效抑酶研究表明:对产超广 谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,易产诱导酶的肠杆菌菌属, 及非发酵革兰阴性杆菌中绿脓假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽菌,两种不同配比 的MIC值变化在1倍之内,但均属耐药范围。两种不同配比对社区感染常见菌 如产酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA) 及凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN),肺炎链球菌、β-溶血链球菌和粪肠球菌, MIC值均无变化。体外抗菌活性研究结果显示阿莫西林/舒巴坦钠4∶1配比可以 代替阿莫西林/舒巴坦钠2∶1配比。

实施例2、注射用阿莫西林钠/舒巴坦钠药物组合物的制备

按常规注射用药物制备工艺进行:

太阳城集团按单个制剂计算,将注射用阿莫西林钠1.0g(按阿莫西林计)以及注射用舒巴 坦钠0.25g(按舒巴坦计)在无菌条件下混合均匀,灌装入西林瓶中,封盖,即 可。

实施例3、注射用阿莫西林钠/舒巴坦钠药物组合物的制备

按单个制剂计算,将阿莫西林1.0g、舒巴坦0.25g、碳酸氢钠0.26g在无菌条件 下混合均匀,灌装入西林瓶中,封盖,即可。

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