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一种莫西克汀浇泼剂及其制备方法.pdf

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一种 莫西克汀浇泼剂 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201110050233.9

申请日:

20110303

公开号:

太阳城集团CN102133173A

公开日:

20110727

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/00,A61K31/365,A61K47/32,A61P33/14 主分类号: A61K9/00,A61K31/365,A61K47/32,A61P33/14
申请人: 浙江海正药业股份有限公司
发明人: 谢等龙,邵伍军,陈金凤,王以跃,陈国庆
地址: 318000 浙江省台州市椒江区外沙路46号
优先权: CN201110050233A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN201110050233.9

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明提供了一种新型环保的莫西克汀浇泼剂及其工业化的制备方法。本发明所研制的浇泼剂是以莫西克汀为抗动物体内外寄生虫的活性成分,加入适当助剂如抗氧化剂、促透皮吸收剂、粘合剂、油溶剂等,制备而成,制剂剂型是油性浇泼剂,属于兽药抗寄生虫新剂型领域。本专利发明的浇泼剂不含有闪点低,工业生产存在安全隐患的芳香烃化合物。为了提高药效,本发明体外透皮吸收试验筛选促透皮吸收剂,提高了其在动物体的生物利用度。最终制备得到一种长效安全易于工业化生产的绿色环保的莫西克汀浇泼剂。

权利要求书

太阳城集团1.一种莫西克汀浇泼剂,含有莫西克汀、抗氧化剂、肉豆蔻酸异丙酯、聚异丁烯或聚丁烯、油溶剂。2.根据权利要求1所述的浇泼剂,其特征在于不含有芳香烃化合物。3.根据权利要求1所述的浇泼剂,其特征在于所述的抗氧化剂选自没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯、叔丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚中的一种或几种,优选叔丁基羟基茴香醚。4.根据权利要求3所述的浇泼剂,其特征在于所述的抗氧化剂还可包括抗氧化剂的增强剂。5.根据权利要求4所述的浇泼剂,其特征在于所述的抗氧化剂的增强剂为无水柠檬酸。6.根据权利要求1所述的浇泼剂,其特征在于所述的聚异丁烯或聚丁烯,分子量在1000-2500之间。7.根据权利要求1所述的浇泼剂,其特征在于所述的肉豆蔻酸异丙酯占配方中的百分量是1%~50%,所述百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml。8.根据权利要求1所述的浇泼剂,其特征在于所述的聚异丁烯或聚丁烯的量是根据其分子量不同调整的,其优选的量和比例是:分子量1000~1900的聚异丁烯或聚丁烯占到总配方的5%~30%,所述百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml,与肉豆蔻酸异丙酯的优选比例是1∶5~10∶1;分子量1900~2500的聚异丁烯或聚丁烯占到总配方的量是5%~20%,所述百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml,与肉豆蔻酸异丙酯的优选比例是1∶10~5∶1。9.根据权利要求8所述的浇泼剂,其特征在于所述的聚异丁烯或聚丁烯的分子量更优选是2100~2300,在总配方的量是8%~12%,所述百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml,与肉豆蔻酸异丙酯的优选比例是1∶2~2∶1。10.根据权利要求1所述的浇泼剂,其特征在于所述的油溶剂选自液体石蜡、大豆油、蓖麻油、棉籽油、油酸乙酯、中链甘油三酸酯,优选中链甘油三酸酯。11.根据权利要求1所述的浇泼剂,其特征在于可以含有一种色素,选自紫罗兰、油溶紫、柠檬黄、日落黄,优选油溶紫。12.根据权利要求1~11任意一项所述的浇泼剂,其特征在于所述的浇泼剂组成:剩余量为油溶剂,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml。13.根据权利要求1~12任意一项所述的浇泼剂,其特征在于所述的浇泼剂组成为,:剩余量为油溶剂,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml。14.根据权利要求1~13任意一项所述的浇泼剂,其特征在于所述的浇泼剂组成:剩余量为中链甘油三酸酯,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml。15.一种莫西克汀浇泼剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:A.将莫西克汀与抗氧化剂混合,加入油溶剂中搅拌完全溶解,备用;B.将聚异丁烯或聚丁烯加入油溶剂中搅拌完全溶解;C.任选加入色素,将色素加入油溶剂中溶解;D.将步骤A所得的溶液或将步骤A、C所得的溶液加入B溶液中搅拌完全溶解后,向混合液中加入肉豆蔻酸异丙酯,搅拌溶解,用油溶剂定容即得。16.根据权利要求1~14中任意一项所述的莫西克汀浇泼剂和权利要求15所述的方法制备得到的莫西克汀浇泼剂在防治动物体内外寄生虫的应用。

说明书



技术领域

太阳城集团本发明涉及一种治疗和预防动物体内外寄生虫病的制剂,具体而言,本发明涉及一种新型环保的莫西克汀浇泼剂及其工业化的制备方法。

背景技术

太阳城集团莫西克汀(Moxidectin)同伊维菌素(Ivermetin)和阿维菌素(Avermectin)一样,是一种目前广泛用于兽医临床的广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素,是美贝霉素(Milbemycin)家族中的一员。结构式如下:

莫西克汀(Moxidectin)与其他大环内酯类抗寄生虫药伊维菌素(Ivermetin)和阿维菌素(Avermectin)的不同之处在于它是单一成分有着更高的驱虫活性和长效、安全等特性,且极低剂量下就有很强的抗线虫和节肢动物等体内外寄生虫活性。莫西克汀具有广谱抗驱虫活性,对犬、牛、绵羊和马的线虫及节肢动物的寄生虫有高度的驱除活性。美国专利US4916154A保护了该化合物。为了用于临床治疗,该化合物通过药物制剂技术做成不同的剂型,如注射剂,浇泼剂。

太阳城集团而莫西克汀浇泼剂是由美国富道动物保健公司申请的US6514951专利保护了用芳香烃制备莫西克汀浇泼剂的制备方法。本专利利用了15%的芳香烃溶剂,制备了Pour On。芳香烃的强溶解性为Pour On增加了制备工艺的易操作性,但芳香烃的毒性大,气味大,闪点低(40℃左右),易挥发,容易引起爆炸等缺点。给生产人员、使用者和靶动物都有毒性和安全隐患。另外我国芳香烃溶剂在医药上的应用很少,致使我国的芳香烃溶剂纯度、质量和国外相比还有待提高,因此利用芳香烃制备莫西克汀浇泼剂不仅不经济,而且也不环保不安全。

鉴于以上缺点,为克服工艺配置的溶解难和芳香烃毒性和容易引起爆炸等缺点。我们寻求新的途径,通过大量及多次试验筛选发现,通过加入促透皮吸收剂肉豆蔻酸异丙酯和粘合剂聚异丁烯或聚丁烯,就可以制备得到透皮吸收效果良好的莫西克汀浇泼剂。本试验是以美国富道动物保健公司生产的浇泼剂为对照品,利用透皮吸收试验进行处方筛选,选择依据是本发明专利配方的浇泼剂透皮吸收效果和美国富道动物保健公司生产Pour On的透皮吸收效果相当的配方工艺。

发明内容

太阳城集团本发明的目的:一方面提供一种新型环保的莫西克汀浇泼剂。

本发明是通过下列技术方案实现的:

太阳城集团本专利发明的莫西克汀浇泼剂,其含有莫西克汀、抗氧化剂、肉豆蔻酸异丙酯、聚异丁烯或聚丁烯、油溶剂。

本专利发明的莫西克汀浇泼剂不含有毒性大,闪点低(40℃左右),易挥发容易引起爆炸的芳香烃化合物。

太阳城集团本专利发明的莫西克汀浇泼剂,对于芳香烃毒性和容易引起爆炸等缺点,我们寻求新的途径,通过大量及多次试验筛选发现,加入促透皮吸收剂肉豆蔻酸异丙酯和粘合剂聚异丁烯或聚丁烯,就可以制备得到透皮吸收效果良好的莫西克汀浇泼剂(见表1、附图1)。本发明中制备的莫西克汀浇泼剂,是应用食品级的分子量为1000-2500的聚异丁烯或聚丁烯。在莫西克汀浇泼剂配方中,聚异丁烯或聚丁烯起到缓释骨架、保护药物缓慢释放作用,同时,防止阴雨天气浇泼在动物身上的药物被雨水冲掉。药物一次给药,药效可以持续40天。缓释效果见(表6,附图2)

太阳城集团本专利发明的莫西克汀浇泼剂,肉豆蔻酸异丙酯占配方中的量优选是1%~50%,所述百分量为重量与体积百分比,单位为g/ml。

太阳城集团本专利发明的莫西克汀浇泼剂,可以选择不同分子量的聚异丁烯或聚丁烯,优选分子量为1000~2500的聚异丁烯或聚丁烯。聚异丁烯或聚丁烯的量是根据其分子量不同调整,其优选的量和比例是:分子量1000~1900的聚异丁烯或聚丁烯占到总配方的量是5%~30%,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml,与肉豆蔻酸异丙酯的优选比例是1∶5~10∶1;分子量1900~2500的聚异丁烯或聚丁烯占到总配方的量是5%~20%,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml,与肉豆蔻酸异丙酯的优选比例是1∶10~5∶1。

本专利发明的莫西克汀浇泼剂,聚异丁烯或聚丁烯的分子量更优选是2100~2300,在总配方的量是8%~12%,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml,与肉豆蔻酸异丙酯的更优选比例是1∶2~2∶1。

本专利发明的莫西克汀浇泼剂,其中所述的抗氧化剂优选没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯、叔丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚中的一种或几种,更优选叔丁基羟基茴香醚。

太阳城集团本专利发明的莫西克汀浇泼剂,其中所述的抗氧化剂还可包括抗氧化剂的增强剂,其中抗氧化剂的增强剂优选无水柠檬酸。

本专利发明的莫西克汀浇泼剂,其中所述的油溶剂优选液体石蜡、大豆油、蓖麻油、棉籽油、油酸乙酯、中链甘油三酸酯,更优选中链甘油三酸酯。

本专利发明的莫西克汀浇泼剂,为了临床应用便于观察动物是否给药,避免重复给药或遗漏用药,还可含有一种色素。寻求一种色素必须在油中溶解,同时要考虑靶动物对颜色的敏感程度。优选紫罗兰、油溶紫、柠檬黄、日落黄,更优油溶紫。

太阳城集团根据发明技术方案,本专利发明莫西克汀浇泼剂的组成为:

剩余量为油溶剂,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml。

为了临床用药方便,区分给药组和未给药组。本专利发明制剂组成还可加入一种色素,因此本发明专利的组成还可以是:

剩余量为油溶剂,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml。

太阳城集团具体而言,本专利发明的莫西克汀浇泼剂的优化制剂组成为:

太阳城集团剩余量为中链甘油三酸酯,其中百分数为质量与体积百分比,单位为g/ml。

太阳城集团本发明的另一方面目的:提供一种莫西克汀浇泼剂的制备方法,包括以下步骤:

太阳城集团A.将莫西克汀与抗氧化剂混合,加入油溶剂中搅拌完全溶解,备用;

B.将聚异丁烯或聚丁烯加入油溶剂中搅拌完全溶解;

太阳城集团C.任选加入色素,将色素加入油溶剂中溶解;

D.将步骤A所得的溶液或将步骤A、C所得的溶液加入B溶液中搅拌完全溶解后,向混合液中加入肉豆蔻酸异丙酯,搅拌溶解,用油溶剂定容即得。

太阳城集团本专利发明的莫西克汀浇泼剂是应用于防治动物体内外的寄生虫。

因此,从以上的技术特点可以看出,本专利发明提供了一种不受天气影响可缓释长效、临床便于观察的绿色环保的莫西克汀浇泼剂及其工业化的制备方法。

本发明的优点:

本发明利用加入促透皮吸收剂肉豆蔻酸异丙酯和粘合剂聚异丁烯或聚丁烯,同时选择聚异丁烯或聚丁烯的分子量并调整两者的比例,替代了芳香烃,改善了芳香烃毒性和容易引起爆炸等缺点,同样可以制备得到透皮吸收效果良好的莫西克汀浇泼剂。

附图说明

太阳城集团图1:莫西克汀浇泼剂渗透曲线

图2:实施例4和对照组血浆样品中的太阳城集团-莫西克汀浓度散点图

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。应该说明的是实施例中所涉及的配方及用量是为了更好的说明本专利并非限制专利。在实施例中所涉及的配方及用量都应受到本专利的保护。

实施例1:制备莫西克汀浇泼剂

太阳城集团  原辅料  用量  莫西克汀  5g  特丁基对苯二酚  0.5g  无水柠檬酸  0.5g  肉豆蔻酸异丙酯  50.0g  聚异丁烯(分子量2400)  15.0g  油溶紫  0.06g  中链甘油三酸酯  加至100ml

用本发明的方法制备莫西克汀浇泼剂,具体方法包括以下步骤:

1)称取5g抗寄生虫活性物质莫西克汀、0.5g特丁基对苯二酚和0.5g无水柠檬酸混合均匀后,边搅拌边加入到10ml中链甘油三酸酯中使其溶解;

太阳城集团2)称取15.0g的聚异丁烯加入到10ml的中链甘油三酸酯,边搅拌边加入,搅拌溶解至到澄清透明;

太阳城集团3)然后称取0.06g的油溶紫,边搅拌加入到3ml的中链甘油三酸酯溶解完全;

4)将步骤1)和3)所配制的溶液加入到步骤2)的溶液中,搅拌0.5小时混合均匀;

太阳城集团5)称取50.0g肉豆蔻酸异丙酯加入到步骤4)所配置的溶液搅拌1小时,静置10分钟后,用中链甘油三酸酯定容至100ml搅拌10分钟即可。

实施例2:制备莫西克汀浇泼剂

  原辅料  用量  莫西克汀  0.1g  叔丁基羟基茴香醚  0.02g  肉豆蔻酸异丙酯  30.0g  聚丁烯(分子量1900)  8.0g  油溶紫  0.01g  液体石蜡  加至100ml

用本发明的方法制备莫西克汀浇泼剂,具体方法包括以下步骤:

1)称取0.1g抗寄生虫活性物质莫西克汀、0.02g叔丁基羟基茴香醚混合均匀后,边搅拌边加入到10ml中液体石蜡中使其溶解;

太阳城集团2)称取8.0g的聚丁烯加入到10ml的液体石蜡,边搅拌边加入,搅拌溶解至到澄清透明;

太阳城集团3)然后称取0.01g的油溶紫,边搅拌加入到3ml的液体石蜡溶解完全;

4)将步骤1)和3)所配制的溶液加入到步骤2)的溶液中,搅拌0.5小时混合均匀;

5)称取30.0g肉豆蔻酸异丙酯加入到步骤4)所配置的溶液搅拌1小时,静置10分钟后,用液体石蜡定容至100ml搅拌10分钟即可。

实施例3:制备莫西克汀浇泼剂

  原辅料  用量  莫西克汀  2.0g  特丁基对苯二酚  0.1g  肉豆蔻酸异丙酯  20.0g  聚异丁烯(分子量1300)  20.0g  棉籽油  加至100ml

太阳城集团用本发明的方法制备莫西克汀浇泼剂,具体方法包括以下步骤:

太阳城集团1)称取2.0g抗寄生虫活性物质莫西克汀、0.1g特丁基对苯二酚混合均匀后,边搅拌边加入到8ml中棉籽油中使其溶解;

2)称取20.0g的聚异丁烯加入到15ml的棉籽油,边搅拌边加入,搅拌溶解至到澄清透明;

3)将步骤1)所配制的溶液加入到步骤2)的溶液中,搅拌0.5小时混合均匀;

4)称取20.0g肉豆蔻酸异丙酯加入到步骤3)所配置的溶液搅拌1小时,静置10分钟后,用棉籽油定容至100ml搅拌10分钟即可。

太阳城集团实施例4:制备莫西克汀浇泼剂

  原辅料  用量  莫西克汀  0.5g  叔丁基羟基茴香醚  0.10g  无水柠檬酸  0.01g  肉豆蔻酸异丙酯  15.0g  聚异丁烯(分子量2100)  10.0g  油溶紫  0.02g  中链甘油三酸酯  加至100ml

用本发明的方法制备莫西克汀浇泼剂,具体方法包括以下步骤:

太阳城集团1)称取0.5g抗寄生虫活性物质莫西克汀、0.10g叔丁基羟基茴香醚和0.01g无水柠檬酸混合均匀后,边搅拌边加入到5ml中链甘油三酸酯中使其溶解;

2)称取10.0g的聚异丁烯加入到10ml的中链甘油三酸酯,边搅拌边加入,搅拌溶解至到澄清透明;

太阳城集团3)然后称取0.02g的油溶紫,边搅拌加入到3ml的中链甘油三酸酯溶解完全;

太阳城集团4)将步骤1)和3)所配制的溶液加入到步骤2)的溶液中,搅拌0.5小时混合均匀;

5)称取15.0g肉豆蔻酸异丙酯加入到步骤4)所配置的溶液搅拌1小时,静置10分钟后,用中链甘油三酸酯定容至100ml搅拌10分钟即可。

实施例5:制备莫西克汀浇泼剂

  原辅料  用量  莫西克汀  0.4g  特丁基对苯二酚  0.04g  肉豆蔻酸异丙酯  15.0g  聚丁烯(分子量1300)  25.0g  中链甘油三酸酯  加至100ml

太阳城集团用本发明的方法制备莫西克汀浇泼剂,具体方法包括以下步骤:

1)称取0.4g抗寄生虫活性物质莫西克汀、0.04g特丁基对苯二酚混合均匀后,边搅拌边加入到8ml中链甘油三酸酯中使其溶解;

2)称取25.0g的聚丁烯加入到15ml的中链甘油三酸酯,边搅拌边加入,搅拌溶解至到澄清透明;

3)将步骤1)所配制的溶液加入到步骤2)的溶液中,搅拌0.5小时混合均匀;

太阳城集团4)称取15.0g肉豆蔻酸异丙酯加入到步骤3)所配置的溶液搅拌1小时,静置10分钟后,用中链甘油三酸酯定容至100ml搅拌10分钟即可。

实施例6:制备莫西克汀浇泼剂

  原辅料  用量  莫西克汀  0.5g  叔丁基羟基茴香醚  0.05g  无水柠檬酸  0.05g  肉豆蔻酸异丙酯  3.0g  聚丁烯(分子量1000)  5.0g  油溶紫  0.01g  中链甘油三酸酯  加至100ml

用本发明的方法制备莫西克汀浇泼剂,具体方法包括以下步骤:

1)称取0.5g抗寄生虫活性物质莫西克汀、0.05g叔丁基羟基茴香醚和0.05g无水柠檬酸混合均匀后,边搅拌边加入到5ml中链甘油三酸酯中使其溶解;

2)称取5.0g的聚丁烯加入到5ml的中链甘油三酸酯,边搅拌边加入,搅拌溶解至到澄清透明;

3)然后称取0.01g的油溶紫,边搅拌加入到2ml的中链甘油三酸酯溶解完全;

太阳城集团4)将步骤1)和3)所配制的溶液加入到步骤2)的溶液中,搅拌0.5小时混合均匀;

太阳城集团5)称取3.0g肉豆蔻酸异丙酯加入到步骤4)所配置的溶液搅拌1小时,静置10分钟后,用中链甘油三酸酯定容至100ml搅拌10分钟即可。

本发明在处方筛选时利用透皮吸收试验对所设计的莫西克汀浇泼剂实施例1-6配方与美国富道动物保健公司生产的Pour On(市售)做对照,进行透皮吸收试验。

实验结果详见表1、图1。

太阳城集团表1莫西克汀浇泼剂透皮吸收试验结果

实验方法是选择SD大鼠腹部皮肤,配置30%的乙醇生理盐水作为接受液,利用YRJ-B型药物透皮扩散试验仪进行试验所得结果。结果表明利用本发明所制备的实施例1-6配方的累计渗透量和对照品的累计渗透量相当,说明实施例1-6配方和对照品在体外有一致的透皮效果。

太阳城集团为了进一步验证本专利发明产品的效果,选用实施例4的浇泼剂进行临床实验,并以Pour On(市售)作对照制剂,对比二者的临床效果。

一、体外寄生虫试验-牛皮蝇试验

1.试验药品

太阳城集团试验药品:本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)。

市售药品:国外组,商品名CYDECTIN,含量0.5%,美国Fort Dodge Animal Health,Iowa,USA,批号:26865。

2.试验方法

太阳城集团从青海省果洛州达日县久迈镇夸热牧委会放牧的牦牛群中,选择幼年牦牛共100头供试,其中0.5~0.7岁牛62头,1.5岁牛38头。将试验牛随机分为5组,每组20头,分组与给药情况如下:

实施例4低剂量组,按0.25mg/kg体重剂量沿牛背中线皮肤浇泼给药;

实施例4中剂量组,按0.5mg/kg体重剂量沿牛背中线皮肤浇泼给药;

太阳城集团实施例4高剂量组,按1.0mg/kg体重剂量沿牛背中线皮肤浇泼给药;

市售浇泼剂对照组,按0.5mg/kg体重剂量沿牛背中线皮肤浇泼给药;

不给药对照组,不给药。

太阳城集团2009年10月下旬,药物试验组牛投药前逐头测量体尺,用下列公式计算体重和用药量,分别将2种药物按设计剂量沿背中线逐头浇泼,并逐头打记号,投药后仍在原草场随群放牧,不给药对照组牛给予安慰剂。体重(kg)=[胸围(m)2×软体斜体(m)/10800]×0.85

2009年10月下旬给药后,2010年3月中旬(给药后5个月)和5月下旬(给药后7个月)检查各组牦牛背部皮肤有无瘤疱和虫孔,依据瘤疱和虫孔的增减、消失情况,按以下公式计算结果,评价防治效果。

治愈率(%)=(对照组阳性牛数-给药未治愈牛数)/对照组牛数×100%

驱虫率(%)=(对照组瘤疱平均数-试验组瘤疱平均数)/对照组瘤疱平均数×100%

3.试验结果

本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)驱除牦牛皮蝇蛆3、5月份检查结果分别见表2和表3。

太阳城集团表2各试验组3月份(给药后5个月)牛皮蝇检查结果

太阳城集团表3各试验组5月份(给药后7个月)牛皮蝇检查结果

太阳城集团从上述表2,表3数据表中可以看出,本发明的莫西克汀浇泼剂对牛皮蝇有很好的杀灭效果。本发明的莫西克汀浇泼剂高(1.0mg/kg体重)、中(0.5mg/kg体重)、低(0.25mg/kg体重)剂量组对体内牛皮蝇的杀灭率均为100%,效果与市售的浇泼剂(0.5mg/kg体重)相当。

二、体内寄生虫---牦牛消化道线虫和肺线虫疗效试验

1.试验药品

试验药品:本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)。

对照药品:市售浇泼剂,商品名CYDECTIN,含量0.5%,美国Fort Dodge AnimalHealth,Iowa,USA,批号:26865。

2.试验方法

从青海省祁连县默勒镇龙日干村放牧的牦牛群中,在给药以前1-2天采集粪样,进行粪便虫卵及幼虫检查,选取60头线虫感染阳性的15岁犊牛进行试验,犊牛体重为97~123.5kg。将试验牛按虫卵及幼虫检查结果随机分为5组,每组12头,分组与给药情况如下:

实施例4低剂量组,按0.25mg/kg体重剂量沿牛背中线皮肤浇泼给药;

实施例4中剂量组,按0.5mg/kg体重剂量沿牛背中线皮肤浇泼给药;

实施例4高剂量组,按1.0mg/kg体重剂量沿牛背中线皮肤浇泼给药;

市售浇泼剂对照组,按0.5mg/kg体重剂量沿牛背中线皮肤浇泼给药;

不给药对照组,不给药。

给药当天(0天,给药前)和给药后第7、14、21、28、35、42、49、56、63天各组试验牛直肠采粪,每个粪样用麦克马斯特计数方法计数粪便中线虫卵的EPG;用贝尔曼氏法检查肺线虫第一期幼虫。统计消化道线虫虫卵和肺线虫第一期幼虫。给药后16~18天,剖检实施例4中剂量组(0.5mg/kg剂量组)、市售浇泼剂对照组(给药剂量0.5mg/kg)和不给药对照组牦牛各4头,按常规统计驱虫效果。

太阳城集团效果判定:根据驱虫前后各组牛粪便中的虫卵(幼虫)变化情况,按以下公式计算驱虫效果:虫卵(幼虫)转阴率=(驱虫前阳性牛数-驱虫后阳性牛数)÷驱虫前阳性牛数×100%

虫卵(幼虫)减少率=(驱虫前组虫卵数-驱虫后组虫卵数)÷驱虫前组虫卵数×100%

太阳城集团根据驱虫前后各组牛线虫数变化情况,按以下公式计算驱虫效果:

太阳城集团相对驱虫率=(不给药组线虫数-给药组线虫数)÷不给药组线虫数×100%

3.试验结果

3.1粪便中线虫卵计数结果

本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)驱除消化道线虫,检查粪便中虫卵结果见表4。

太阳城集团表4各实验组粪便中线虫卵计数结果

从表4中数据可以看出,给牦牛背部浇泼本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)从给药后第7天起,可以明显减低粪便中线虫卵的排出量。其中本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)高剂量组在给药后第14-42天,粪便中虫卵减少率达90%以上;本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)中剂量组在给药后第14-35天,粪便中虫卵减少率达90%以上(给药后第28天虫卵减少率为89.20%,接近90%);本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)低剂量组与不给药对照组相比,虫卵数明显减少,在给药后7-63天内虫卵减少率维持在45%-89%范围内。市售浇泼剂对照组在给药后第14-35天,粪便中虫卵减少率达90%以上;因此本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)中剂量组与市售浇泼剂对照组治疗效果相当。

3.2肺线虫幼虫检查结果

本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)驱除肺线虫,检查肺线虫幼虫结果见表5。

表5各实验组肺线虫幼虫计数结果

从表5中数据可以看出,给牦牛背部浇泼本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)从给药后第7天起,可以明显减低粪便中肺线虫幼虫的数量。其中,本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)高、中剂量组和市售浇泼剂对照组在给药后第14-63天,粪便中肺线虫幼虫减少率维持在100%;与不给药对照组相比,本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)低剂量组肺线虫幼虫数明显减少,在给药后第21-42天,肺线虫幼虫减少率为100%。本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)高剂量组明显好于市售浇泼剂对照组,本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)低剂量组与市售浇泼剂对照组杀虫效果相当。

三、药代动力学研究

1.试验动物

太阳城集团河北某奶牛场10头健康黑白花泌乳奶牛,体重为500-600kg,年龄为3-5岁。试验奶牛在牛棚内挤奶、采食,每天挤奶2次,分别在早上和晚上,挤奶后自由采食,采食后放于运动场。自由饮水。在试验开始前采血检测结果表明血浆中未检出莫西克汀。

2.实验方法

太阳城集团分别在给药后第3、6、9、12小时和1、2、3、4、5、6、8、10、12、15、20、25、30和40天采集10ml血液,全血置于含有抗凝剂肝素钠的离心管中。抗凝的血样在采血后1天内在2800rpm下离心20分钟,分离出血浆。将血浆置于-20℃冰箱中保存待检。利用高效液相色谱法检测血浆样品中莫西克汀含量,检测波长:激发波长365nm,发射波长463nm;

测得的各个血样的HPLC检测值根据各自的莫西克汀浓度---莫西克汀检测值的标准曲线求算出血样、奶样中的莫西克汀浓度,绘制出血样、奶样的太阳城集团---药物浓度散点图。用PkSolution 2.0药代动力学分析软件(Ashland,OH,USA)对血浆中和奶牛中太阳城集团---药物浓度曲线进行模拟分析,采用非室模型分析方法对药代数据进行分析。求出相应的代谢动力学参数。

3.试验结果

太阳城集团本发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)的药代动力学数据详见表6、表7,图2.

表6实施例4和对照组血浆样品中的太阳城集团-莫西克汀药物浓度(0.5mg·kg-1)

太阳城集团从表6、表7,图2数据和图谱可以看出,本专利发明的莫西克汀浇泼剂(实施例4)按照0.5mg/kg体重剂量给泌乳奶牛进行浇泼给药,所得的血浆药代动力学数据中莫西克汀的峰值浓度、达峰太阳城集团、曲线下面积、吸收半衰期、分布半衰期、药物残留太阳城集团等药代参数与市售美国富道生产的0.5%莫西克汀浇泼剂接近,无显著性差异(p>0.05)。

通过以上临床试验和药代动力学研究,结果表明本专利发明的莫西克汀浇泼剂和市售的美国富道公司浇泼剂具有相同的临床效果。在经济和社会快速发展的今天,环保低毒无残留的兽药已是越来越多的受到欢迎。发明人正是本着这个原则,发明提供了一种不受天气影响、长效、临床便于观察的安全环保的莫西克汀浇泼剂及其工业化的制备方法。

太阳城集团本文
本文标题:一种莫西克汀浇泼剂及其制备方法.pdf
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