太阳城集团

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一种注射用细辛脑制剂及制备方法.pdf

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一种 注射 细辛 制剂 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200510073418.6

申请日:

20050530

公开号:

CN1698590A

公开日:

20051123

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/09,A61K9/19,A61K9/08,A61P11/14,A61P11/10,A61P11/06,G01N30/02,G01N33/15 主分类号: A61K31/09,A61K9/19,A61K9/08,A61P11/14,A61P11/10,A61P11/06,G01N30/02,G01N33/15
申请人: 许群
发明人: 许群
地址: 100027北京市东城新中街18号1号楼1608室
优先权: CN200510073418A
专利代理机构: 北京华科联合专利事务所 代理人: 王为;涂荣昌
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法律状态
申请(专利)号:

CN200510073418.6

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及一种注射用细辛脑制剂及制备方法,其制剂处方为:细辛脑4.0-16g,吐温-80 60.0g,亚硫酸氢钠1.5g,依地酸钙钠0.3g,甘露醇200.0g,注射用水至2500ml,冻干后共制成1000瓶。

权利要求书

1、一种注射用细辛脑制剂。2、权利要求1的制剂,其特征在于,含有细辛脑,甘露醇,亚硫酸氢钠,依地酸钙钠、吐温-80。3、权利要求2的制剂,其特征在于,该注射剂的配方组成为                  细辛脑                    4.0-16g                  吐温-80                   60.0g                  亚硫酸氢钠                1.5g                  依地酸钙钠                0.3g                  甘露醇                    200.0g                  注射用水                  至2500ml                  冻干后共制成              1000瓶。4、权利要求3的制剂是冷冻干燥注射剂。5、权利要求3的制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:a.将胶塞洗涤后进行硅处理,干燥灭菌后冷却备用;将西林瓶和铝盖洗涤后进行干燥灭菌,冷却后备用;b.称取处方量的细辛脑、吐温-80于烧杯中,水浴加热搅拌至α-细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠,再加注射用水搅拌至澄明溶液;c.加入0.2%活性炭,室温下搅拌20分钟后脱炭过滤;所得粗滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤,补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定,折算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中;d.真空冷冻干燥:(1)预冻:把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻,5小时后,制品温度下降至-35℃后,即可以进行升华干燥;(2)升华:干燥箱内的真空度达到13.33Pa以下时,通过隔板下的加热系统缓缓加热,温度控制在最低共熔点以下5℃,升华干燥太阳城集团约为12小时;(3)再干燥:再干燥阶段温度最后控制在30℃,再干燥太阳城集团为12小时,干燥失重应符合规定;密封、压盖。成品检验合格后进行保存。6、权利要求3的制剂的质量控制方法,其特征在于,包括以下步骤:①性状,包括观察外观色泽;②鉴别;③检查,包对PH值、溶液的澄清度与颜色、干燥失重有关物质的检查,含量均匀度的检查,热原,无菌,其他项目的检查;④含量测定。7、权利要求5的制剂的质量控制方法,其特征在于,包括以下步骤:【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末;【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰的保留太阳城集团应与对照品主峰的保留太阳城集团一致;【检查】pH值取本品适量,加水溶解并稀释制成每1ml中约含α-细辛脑0.8mg的溶液,按中国药典2000年版二部附录VI H测定,应为6.5~8.0;溶液澄清度与颜色  取本品5瓶,分别加水制成每1ml含α-细辛脑0.1mg的溶液,溶液应澄清无色;如显浑浊,与1号浊度标准液比较,均不得更浓;如显色,与黄色1号标准比色液比较,均不得更深;干燥失重  取本品,在60℃减压干燥至恒重,减失重量不得过3.0%;有关物质  取本品5瓶,加65%乙醇溶液溶解转移置250ml量瓶中,并稀释定容至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中,用65%乙醇溶液稀释定容至刻度,摇匀,作为对照溶液;照含量测定项下的色谱条件试验,取对照溶液I 20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰峰高为满量程的15%,再精密量取供试品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留太阳城集团的2.5倍,供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,量取各杂质峰的峰面积之和,不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍;含量均匀度  取本品1支,加65%乙醇溶液溶解转移置100ml量瓶中,并稀释定容至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取细辛脑对照品适量,用65%乙醇溶液制成每1ml中约含细辛脑0.08mg的溶液,作为对照品溶液;分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl,注入液相色谱仪,照含量测定项下的方法测定,应符合规定;热原  取本品,加注射用水制成每1ml中含α-细辛脑3.0mg的溶液,依法检查,剂量按家兔体重每1kg缓缓注射2ml,应符合规定;无菌  取本品,加注射用水制成每1ml中含α-细辛脑1mg的溶液,按直接接种法处理后,依法检查,应符合规定;其他  应符合注射剂项下有关的各项规定;【含量测定】照高效液相色谱法测定;色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水为流动相;检测波长为258nm,理论板数按α-细辛脑峰计算应不低于2000;测定法  取本品5瓶,加65%乙醇溶液溶解转移置250ml量瓶中,并稀释定容至刻度,摇匀;精密量取上述溶液5ml,置10ml量瓶中,用65%乙醇溶液稀释定容至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取α-细辛脑对照品适量,用65%乙醇溶液制成每1ml中约含细辛脑0.08mg的溶液,作为对照品溶液;分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法计算,即得。

说明书



技术领域:

本发明涉及一种药物注射剂,特别涉及一种注射用细辛脑制剂及其制备方法。

背景技术:

细辛脑(2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯),又名α-细辛脑或α-细辛醚 (Alpha-Asaronum),主要存在于天南星科植物石菖蒲(Acorus graninues Soland) 等植物的挥发油中,1982年,柳州制药厂首次人工合成成功。自60年代起,已证 实其有很强的药理活性,具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥作用。 对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度抑制作用,临床 应用于肺炎、哮喘、癫痫大发作等收到良好效果。

细辛脑口服吸收迅速,15分钟即可达到血浓度高峰,血浆蛋白结合率61%, 并迅速分布于肝、肾、胆汁及心、脑、肺、脾等脏器,其中肝、肾浓度接近于血 浆浓度,其余依次递减。部分由胆汁排泄后,仍经肠肝再吸收,最后主要随小便 排出,小部分被肝脏代谢。主要代谢物为2,4,5-三甲氧丙烯酸(肉桂酸)。

在慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的治疗中,大量的临床研究证明细辛脑辅佐治 疗喘息性支气管炎,无论是咳嗽、喘息的减退还是肺部哮鸣音的吸收方面均明显 的好于常规治疗方法。另外在降低血脂方面的临床应用上也取得了很好的疗效。 细辛脑使用的安全性好,我国将合成的细辛脑应用于临床多年,未见有关人体方 面有较大的毒副反应报道,特别适合那些有肝肾功能障碍、血细胞计数低的患者 使用。

太阳城集团目前,上市的细辛脑制剂有片剂、胶囊剂和注射液,在临床上应用于在肺炎、 支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等疾病的治疗。现有制剂,特别 是注射液配方不合理,制剂工艺复杂,产品不稳定,为解决上述问题,同时便于 携带和贮存,本发明提供了注射用细辛脑冷冻干燥粉针剂。

作为冻干粉针制剂,注射用细辛脑相比较注射液而言,稳定性好,储存运输 方便,在肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等疾病的治疗中, 可以发挥更积极的作用。

发明内容:

太阳城集团本发明提供一种注射用细辛脑冷冻干燥粉针剂,本发明的制剂选择甘露醇、 亚硫酸氢钠、依地酸钙钠、吐温-80作为冷冻干燥粉针剂的赋形剂,用它制得的粉 针剂形态饱满,成形性好,复溶性好,制品稳定。

太阳城集团本发明的注射用细辛脑处方为

细辛脑                 4.0-16g

太阳城集团吐温-80                60.0g

亚硫酸氢钠             1.5g

依地酸钙钠             0.3g

甘露醇                 200.0g

注射用水               至2500ml

太阳城集团冻干后共制成           1000瓶

太阳城集团吐温-80为表面活性剂,用以在溶液中形成胶束,增加非极性药物在水中的润 湿性和溶解度。甘露醇在本品中起到赋形剂的作用,用以改善成品外观。亚硫酸 氢钠为抗氧剂,依地酸钙钠为重金属离子螯合剂,用以增加制剂的稳定性。

太阳城集团细辛脑在水中不溶。难溶性药物通常采用的增溶方法是加入适宜的增溶剂或 助溶剂,以增加药物在水中的溶解度。能应用于注射剂的表面活性剂有吐温-80 (吐温-80静脉注射用药用依据参见附表1及参考文献),助溶剂有PEG-400、甘 油及丙二醇等。我们分别对其增溶效果进行了考察。

实验设计如表1所示:

                            表1  增溶剂种类选择考察实验设计   处方组成   处方1  处方2   处方3   处方4   细辛脑   吐温-80   PEG-400   丙二醇   水   0.8g   -   -   -   加至250ml  0.8g  10.0g  -  -  加至250ml   0.8g   -   10.0g   -   加至250ml   0.8g   -   -   10.0g   加至250ml

按处方量称取细辛脑,分别加入以上增溶剂,加水至250ml,充分搅拌,观察 并记录细辛脑的溶解情况。将溶液在室温下静置8小时,观察并记录溶液的稳定 性(晶体析出情况),结果如表2所示。

太阳城集团                                表2  增溶剂使用种类选择考察结果   处方1   处方2   处方3   处方4   溶解现象   溶液稳定性   不溶   不溶   溶解   溶液澄明   溶解   乳浊液   不溶   不溶

由表2的结果可知,吐温-80可以使细辛脑在水中的溶解度达到剂量要求。而 PEG-400、丙二醇对该药的增溶结果都不理想。故选择吐温-80作为该药的增溶剂。

太阳城集团吐温-80的用量考察:

太阳城集团为使细辛脑的溶解度能够满足冷冻干燥的工艺需要和剂量要求,我们对吐温 -80的用量进行了进一步的考察,处方设计如表3所示。

太阳城集团                                   表3  助溶剂用量范围考察处方设计   处方组成   处方5  处方6   处方7   处方8   细辛脑   吐温-80   水   0.8g   4.0g   加至250ml  0.8g  6.0g  加至250ml   0.8g   8.0g   加至250ml   0.8g   10.0g   加至250ml

按处方量称取细辛脑于烧杯中,加入吐温-80水浴(50℃左右)加热并搅拌, 加水至250ml,搅拌后观察并记录细辛脑的溶解情况。将溶液在室温下静置8小时, 观察并记录溶液的稳定性(晶体析出情况),结果如表4所示。

太阳城集团                             表4  增溶剂用量范围考察结果   处方5   处方6   处方7   处方8   溶解现象   溶液稳定性   全溶   乳浊液   全溶   澄明液体   全溶   澄明液体   全溶   澄明液体

太阳城集团由以上试验结果可以看出,随着吐温-80在制剂中用量的增加,细辛脑在水中 的溶解度显著增加;当其用量达到6.0g时,主药溶解度达到剂量要求,溶液在8 小时内保持澄明,适用于冻干制剂的制备工艺要求。进一步增加吐温-80的用量, 会带来不必要的不良反应。故确定细辛脑的增溶体系为处方6,并在此处方的基础 上加入赋型剂,并进一步考察其适宜用量。

太阳城集团甘露醇用量范围考察:

为使冻干物结晶均匀,色泽一致,质地良好,具有一定的物理强度和较快的 溶解度,常加入一些赋形剂。我们选择最为常用的赋形剂甘露醇。考察甘露醇在 不同用量下,产品冻干后外观形态及其复溶性,处方设计如表5所示。

                                    表5  甘露醇用量范围考察试验设计   处方组成   处方9   处方10   处方11   处方12   细辛脑   吐温-80   甘露醇   水   0.8g   6.0g   10.0g   加至250ml   0.8g   6.0g   15.0g   加至250ml   0.8g   6.0g   20.0g   加至250ml   0.8g   6.0g   25.0g   加至250ml

分别按处方量称取细辛脑、吐温-80,甘露醇,按照配制工艺使成为细辛脑的 澄明溶液并定溶至250ml。将药液分装入10mL规格的西林瓶中(灌装量为2.5mL/ 瓶),冻干后观察并记录冻干物的外观形态及其复溶性。试验结果如表6所示:

太阳城集团                                   表6  甘露醇用量范围考察结果   处方9   处方10   处方11   处方12   外观形态   制品溶解性   部分萎缩   全溶   良好   全溶   疏松饱满   全溶   疏松饱满   全溶

太阳城集团由以上试验结果可知,本品冻干后的复溶性良好;随着甘露醇用量的增加, 外观形态不断得到改善;当甘露醇用量为200mg/支时,所得制品外观形态疏松饱 满,能够满足实际需要,进一步提高其用量,效果未见进一步改善;因此我们确 定本品处方中甘露醇的用量为200mg/支。

抗氧剂和金属离子螯合剂的选择:

通过对以上实验的总结,我们初步确定了以下处方组成,并做了影响因素试 验。

细辛脑                  8.0g

吐温-80                 60.0g

太阳城集团甘露醇                  200.0g

太阳城集团注射用水                至2500ml

冻干后共制成            1000瓶

太阳城集团结果:样品在高温(60℃)、光照条件下放置10天,含量测定结果均不理想。 为此考虑加入抗氧剂并使用棕色西林瓶,同时因为重金属离子可能催化细辛脑的 降解反应,处方设计中考虑加入金属离子螯合剂。

太阳城集团抗氧剂首先选用最常用的亚硫酸氢钠,参考其常规使用浓度0.05%~1.0%,我 们设计了其2个较小的使用量,即1.5mg/瓶和2.0mg/瓶进行处方筛选;金属离 子螯合剂首先选用依地酸钙钠,参考FDA上市静脉给药产品中依地酸钠钙的用量, 设计其用量为0.3mg/瓶。

在上述处方筛选的基础上,据抗氧剂和金属离子螯合剂的用量设计,我们又 做了如下处方筛选试验:

太阳城集团                                  表7  抗氧剂和金属离子螯合剂考察   处方组成   处方13   处方14   处方15   处方16   细辛脑   吐温-80   甘露醇   亚硫酸氢钠   依地酸钙钠   水   0.8g   6.0g   20.0g   0.15g   /   加至250ml   0.8g   6.0g   20.0g   0.20g   /   加至250ml   0.8g   6.0g   20.0g   0.15g   0.03g   加至250ml   0.8g   6.0g   20.0g   0.20g   0.03g   加至250ml

按照上述处方制成的冻干制剂分别做影响因素考察,各处方分别于5天和10 天取样,测定细辛脑的含量,同0天结果相比,结果见表8。

                              表8  影响因素考察结果       处方组成   处方13   处方14   处方15   处方16                   0天   103.2   98.2%   100%   101.6%   高温60℃   5天   93.6%   89.7%   92.2%   91.8%   10天   83.4%   78.5%   88.8%   86.4%   高温40℃   5天   97.5%   93.5%   99.1%   99.7%   10天   94.6%   90.2%   97.3%   98.3%   光照试验   5天   99.1%   95.8%   98.9%   99.8%   10天   94.9%   92.6%   96.9%   97.6%

结果表明,上述处方在高温(60℃)条件下10天含量都有较大的下降,处方 15、处方16在高温(40℃)和光照的条件下10天的含量下降幅度都在5%以内, 符合处方设计要求,综合比较,选用亚硫酸氢钠用量较小的处方15为最终确定处 方。

活性炭用量范围考察

太阳城集团活性炭对热原有较强的吸附作用,兼有脱色作用,在注射剂中使用广泛。常 用量为0.1%~0.5%。我们在确定处方的基础之上,对活性炭的用量进行了考察, 不同的活性炭用量如表9所示。

                                                     表9  活性炭用量范围   实验1   实验2   实验3   实验4   活性炭(w/v%)   -   0.1%   0.2%   0.3%

按处方配好细辛脑溶液,再按照实验设计分别加入活性炭,于室温下搅拌20 分钟后,过滤脱炭,测定其含量并计算吸附量,同时按照试验设计做家兔的热原 反应。其结果如表10所示:

                               表10  活性炭用量范围考察考察结果   实验1   实验2   实验3   实验4   活性炭(w/v%)   含量   吸附量   热原   -   100.1%   -   阳性   0.1%   92.5%   7.5%   阴性   0.2%   89.0%   11.0%   阴性   0.3%   88.3%   11.7%   阴性

太阳城集团由以上结果可知,活性炭对细辛脑有一定的吸附作用,随着活性炭用量的增 加,吸附量逐步增强,但作用不是十分显著。在0.1%(g/ml)~0.3%(g/ml) 的活性炭用量范围内,均可有效的除去热原。为了确保有效的去除热原,同时也降 低对α-细辛脑的吸附作用,确定活性炭的用量为0.2%(w/v)。

太阳城集团制品最低共熔点的测定:

太阳城集团用电导率法测得本品的最低共熔点约为-2℃。一般预冻温度应低于最低共熔 点10~20℃,预冻太阳城集团常用3~5小时。为确保冻干效果,选择本品预冻温度为- 35℃,预冻太阳城集团为5小时。

本发明的注射用细辛脑冷冻干燥粉针剂,其制备工艺如下

太阳城集团将胶塞洗涤后进行硅处理,干燥灭菌后冷却备用;将西林瓶和铝盖洗涤后进 行干燥灭菌,冷却后备用。

称取处方量细辛脑、吐温-80于烧杯中,水浴加热(50℃左右)搅拌至细辛脑 全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠,再加注射用水搅拌至 得澄明溶液。

加入0.2%(w/v)活性炭,室温下搅拌20分钟后脱炭过滤;所得粗滤液再用 0.22μm微孔滤膜过滤,补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定,折 算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中。

太阳城集团真空冷冻干燥:(1)预冻:把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻,5 小时后,制品温度下降至-45℃后,即可以进行升华干燥。(2)升华:干燥箱内 的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时,通过隔板下的加热系统缓缓加热,温 度控制在最低共熔点以下5℃,升华干燥太阳城集团约为12小时。(3)再干燥:再干燥 阶段温度最后控制在30℃,再干燥太阳城集团为12小时,干燥失重应符合规定。密封、 压盖。成品检验合格后进行保存。

太阳城集团本发明的制剂,优选规格为8mg、参照2000年版中国药典中对含量进行检查的 相关品种的限度,为方便生产控制,将制剂中细辛脑含量限度定为90.0%~110.0%。 样品外观为白色疏松块状物,本发明的制剂鉴别项采用高效液相色谱法,有关物 质采用高效、高灵敏度的高效液相色谱法,有关物质限量为2.0%。含量测定方法 采用HPLC外标法,本发明的制剂,稀释后供静脉给药,应进行无菌、热原检查。

太阳城集团经过制剂稳定性试验,结果表明:本发明的制剂在各条件下考察项目基本符 合要求。加速实验结果表明:本品按上市包装,经温度40±2℃、相对湿度75±5% 放置6个月试验,各项指标均未发生明显变化,表明本品在加速试验条件下表现稳 定。

长期实验结果表明:本品按上市包装,在长期试验25±2℃、相对湿度60±10% 的条件下放置12个月,各项指标均未发生明显变化,基本稳定。

稳定性实验数据如下:

加速试验:

太阳城集团方法:取本品三批(批号:20030716、20030718、20030720),模拟市售包 装,于恒温40±2℃,相对湿度75±5%干燥箱内放置六个月。在试验期间于第1、 2、3和6个月各取样一次,按上述考察项目进行检测,并与0月结果比较。

试验结果表明,三批样品的性状、pH值、溶液澄清度与颜色、含量及有关物 质基本无变化。测定结果见表14-1。

太阳城集团                          表14-1  注射用α-细辛脑加速试验结果   批号   太阳城集团(月)   外观性状   pH值  溶液澄清度与颜色   有关物质(%)   含量(%)   2   0   0   3   0   7   1   6   0     白色疏松块状物     7.28  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液     1.11     99.8   1     白色疏松块状物   7.18  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.14   99.9   2     白色疏松块状物   7.15  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.13   99.9   3     白色疏松块状物   7.07  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.12   98.7   6     白色疏松块状物   7.16  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.22   97.7   2   0   0   3   0   7   1   8   0     白色疏松块状物   7.14  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.15   99.7   1     白色疏松块状物   7.27  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.09   99.8   2     白色疏松块状物   7.16  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.13   99.8   3     白色疏松块状物   7.04  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.11   98.7   6     白色疏松块状物   7.13  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.30   97.5   2   0   0   3   0   7   2   0   0     白色疏松块状物   7.30  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.14   99.9   1     白色疏松块状物   7.24  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.14   99.6   2     白色疏松块状物   7.09  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.13   99.8   3     白色疏松块状物   7.12  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.12   98.6   6     白色疏松块状物   7.26  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.31   97.8

长期试验

太阳城集团方法:取本品三批,模拟市售包装,于25±2℃,相对湿度60±10%的条件 下放置,在试验期间于第3、6、9、12、18、24和36个月各取样一次,按上述考 察项目进行检测,并与0月比较。

太阳城集团长期试验至12个月的结果表明,三批样品的性状、pH值、溶液澄清度与颜 色、含量及有关物质基本无变化。测定结果见表14-2-1和14-2-2

                        表14-2-1  注射用α-细辛脑长期试验考察结果   批号   太阳城集团(月)   性状   pH值  溶液澄清度与颜色   有关物质(%)   含量(%)   2   0   0   3   0   7   1   6     0     白色疏松块状物     7.28  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液     1.11     99.8   3     白色疏松块状物   7.19  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.12   99.8   6     白色疏松块状物   7.12  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.11   99.6   9     白色疏松块状物   7.08  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   0.99   99.1   12     白色疏松块状物   7.15  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.23   98.4   2   0   0   3   0   7   1   8     0     白色疏松块状物   7.14  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.15   99.7   3     白色疏松块状物   7.20  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.12   99.9   6     白色疏松块状物   7.16  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.08   99.3   9     白色疏松块状物   7.24  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.00   99.2   12     白色疏松块状物   7.18  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.17   98.4   2   0   0   3   0   7   2   0     0     白色疏松块状物   7.30  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.14   99.9   3     白色疏松块状物   7.19  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.12   99.9   6     白色疏松块状物   7.25  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.11   99.5   9     白色疏松块状物   7.07  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   0.98   99.0   12     白色疏松块状物   7.16  浅于1号浊度标准液    浅于黄色1号比色液   1.20   98.2

                表14-2-2  长期试验热原、无菌检查结果   样品批号   太阳城集团(月)   热原   无菌   20030716   0   符合规定   符合规定   12   符合规定   符合规定   20030718   0   符合规定   符合规定   12   符合规定   符合规定   20030720   0   符合规定   符合规定   12   符合规定   符合规定

经过过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全 性试验。结果表明:

注射用细辛脑家兔耳缘静脉每日给药二次,连续五天,对家兔血管无明显刺 激作用,亦未引起血管周围组织明显病变。

注射用细辛脑对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。

在本实验条件下注射用细辛脑对豚鼠无致过敏作用。

太阳城集团根据中国药典2000版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则确定考察项目 为性状、溶液澄清度与颜色、pH值、有关物质及含量。并于长期试验12个月增加 无菌和热原检查两项。

本发明还提供本发明的注射用细辛脑制剂的质量控制方法,包括以下步骤:

对性状的观察,鉴别,检查,包对PH值、溶液的澄清度与颜色、干燥失重有 关物质的检查,含量均匀度的检查,热原,无菌,其他项目的检查,含量测定等, 具体步骤如下:(其中所述本品为按照本发明实施例中的方法制备的本发明制剂)

【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉术。

【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰的保留太阳城集团应与对 照品主峰的保留太阳城集团一致。

【检查】pH值 取本品适量,加水溶解并稀释制成每1ml中约含α-细辛脑 0.8mg的溶液,按中国药典2000年版二部附录VIH测定,应为6.5~8.0。

溶液澄清度与颜色 取本品5瓶,分别加水制成每1ml含α-细辛脑0.1mg的 溶液,溶液应澄清无色;如显浑浊,与1号浊度标准液(中国药典2000版二部附 录IXB)比较,均不得更浓;如显色,与黄色1号标准比色液(中国药典2000版 二部附录IXA)比较,均不得更深。

干燥失重取本品,在60℃减压干燥至恒重,减失重量不得过3.0%(中国药 典2000年版二部附录VIIIL)。

有关物质取本品5瓶,加65%乙醇溶液溶解转移置250ml量瓶中,并稀释定 容至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中, 用65%乙醇溶液稀释定容至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条 件试验,取对照溶液I20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色 谱峰峰高为满量程的15%,再精密量取供试品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录 色谱图至主成分峰保留太阳城集团的2.5倍,供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,量取 各杂质峰的峰面积之和,不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.50%)。

太阳城集团含量均匀度 取本品1支,加65%乙醇溶液溶解转移置100ml量瓶中,并稀释 定容至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取细辛脑对照品适量,用65%乙醇溶液制 成每1ml中约含细辛脑0.08mg的溶液,作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶 液和对照品溶液各20μl,注入液相色谱仪,照含量测定项下的方法测定,应符合 规定(中国药典2000年版二部附录XE)。

太阳城集团热原 取本品,加注射用水制成每1ml中含α-细辛脑3.0mg的溶液,依法检 查(中国药典2000年版二部附录XID),剂量按家兔体重每1kg缓缓注射2ml,应 符合规定。

无菌 取本品,加注射用水制成每1ml中含α-细辛脑1mg的溶液,按直接接 种法处理后,依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH),应符合规定。

太阳城集团其他 应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录I B)。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈— 水(55∶45)为流动相;检测波长为258nm,理论板数按α-细辛脑峰计算应不低 于2000。

测定法 取本品5瓶,加65%乙醇溶液溶解转移置250ml量瓶中,并稀释定容 至刻度,摇匀;精密量取上述溶液5ml,置10ml量瓶中,用65%乙醇溶液稀释定 容至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取α-细辛脑对照品适量,用65%乙醇溶液 制成每1ml中约含细辛脑0.08mg的溶液,作为对照品溶液。分别精密量取供试品 溶液和对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法计算, 即得。

具体实施方式:

太阳城集团以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。

实施例1:

细辛脑                4.0g

太阳城集团吐温-80               60.0g

亚硫酸氢钠            1.5g

依地酸钙钠                0.3g

太阳城集团甘露醇                    200.0g

太阳城集团注射用水                  至2500ml

冻干后共制成              1000瓶

太阳城集团将胶塞洗涤后进行硅处理,干燥灭菌后冷却备用;将西林瓶和铝盖洗涤后进 行干燥灭菌,冷却后备用。

称取处方量的细辛脑、吐温-80于烧杯中,水浴(50℃左右)加热搅拌至α- 细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠,再加注射用水 搅拌至澄明溶液。

加入0.2%(w/v)活性炭,室温下搅拌20分钟后脱炭过滤;所得粗滤液再用 0.22μm微孔滤膜过滤,补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定,折 算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中。

真空冷冻干燥:(1)预冻:把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻,5小时 后,制品温度下降至-35℃后,即可以进行升华干燥。(2)升华:干燥箱内的真 空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时,通过隔板下的加热系统缓缓加热,温度控 制在最低共熔点以下5℃,升华干燥太阳城集团约为12小时。(3)再干燥:再干燥阶 段温度最后控制在30℃,再干燥太阳城集团为12小时,干燥失重应符合规定。密封、压 盖。成品检验合格后进行保存。

实施例2

细辛脑                  16g

太阳城集团吐温-80                 60.0g

亚硫酸氢钠              1.5g

太阳城集团依地酸钙钠              0.3g

甘露醇                  200.0g

太阳城集团注射用水                至2500ml

太阳城集团冻干后共制成            1000瓶

将胶塞洗涤后进行硅处理,干燥灭菌后冷却备用;将西林瓶和铝盖洗涤后进 行干燥灭菌,冷却后备用。

称取处方量的细辛脑、吐温-80于烧杯中,水浴(50℃左右)加热搅拌至α- 细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠,再加注射用水 搅拌至澄明溶液。

加入0.2%(w/v)活性炭,室温下搅拌20分钟后脱炭过滤;所得粗滤液再用 0.22μm微孔滤膜过滤,补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定,折 算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中。

太阳城集团真空冷冻干燥:(1)预冻:把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻,5小时 后,制品温度下降至-35℃后,即可以进行升华干燥。(2)升华:干燥箱内的真 空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时,通过隔板下的加热系统缓缓加热,温度控 制在最低共熔点以下5℃,升华干燥太阳城集团约为12小时。(3)再干燥:再干燥阶 段温度最后控制在30℃,再干燥太阳城集团为12小时,干燥失重应符合规定。密封、压 盖。成品检验合格后进行保存。

实施例3

太阳城集团细辛脑                  8g

吐温-80                 60.0g

亚硫酸氢钠              1.5g

太阳城集团依地酸钙钠              0.3g

甘露醇                  200.0g

太阳城集团注射用水                至2500ml

冻干后共制成            1000瓶

太阳城集团将胶塞洗涤后进行硅处理,干燥灭菌后冷却备用;将西林瓶和铝盖洗涤后进 行干燥灭菌,冷却后备用。

太阳城集团称取处方量的细辛脑、吐温-80于烧杯中,水浴(50℃左右)加热搅拌至α- 细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠,再加注射用水 搅拌至澄明溶液。

加入0.2%(w/v)活性炭,室温下搅拌20分钟后脱炭过滤;所得粗滤液再用 0.22μm微孔滤膜过滤,补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定,折 算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中。

太阳城集团真空冷冻干燥:(1)预冻:把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻,5小时 后,制品温度下降至-35℃后,即可以进行升华干燥。(2)升华:干燥箱内的真 空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时,通过隔板下的加热系统缓缓加热,温度控 制在最低共熔点以下5℃,升华干燥太阳城集团约为12小时。(3)再干燥:再干燥阶 段温度最后控制在30℃,再干燥太阳城集团为12小时,干燥失重应符合规定。密封、压 盖。成品检验合格后进行保存。

太阳城集团本文
本文标题:一种注射用细辛脑制剂及制备方法.pdf
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