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丙泊酚与半胱氨酸.pdf

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丙泊酚 半胱氨酸
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摘要
申请专利号:

CN200380102545.3

申请日:

20031028

公开号:

CN1708270A

公开日:

20051214

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61F13/00,A61F2/00 主分类号: A61F13/00,A61F2/00
申请人: 转化医药公司
发明人: H·唐,陈红敏,O·阿尔马森
地址: 美国马萨诸塞
优先权: 60/422,196
专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 李华英
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法律状态
申请(专利)号:

CN200380102545.3

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及包括2,6-二异丙基苯酚(丙泊酚)的药物组合物。本发明的组合物包括丙泊酚和半胱氨酸或其盐的含水和非水组合物。含有丙泊酚的组合物优选是无菌的且将其通过非肠道对任意动物、包括人给药。

权利要求书

1.药物组合物,包括丙泊酚和半胱氨酸。2.权利要求1所述的药物组合物,进一步包括一种或多种赋形剂。3.权利要求1所述的药物组合物,进一步包括GRAS赋形剂。4.权利要求1所述的药物组合物,进一步包括纯化的泊洛沙姆、乙酸铵、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苄醇、Brij 35、Brij 97、葡庚糖酸钙、三氯叔丁醇、柠檬酸、克列莫佛EL、脱氧胆酸盐、二乙醇胺、乙醇、γ环糊精、甘油、乳糖酸、赖氨酸、氯化镁、对羟基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚维酮、丙二醇、乙酸钠、维生素E TPGS、苯甲酸钠、酒石酸钠、植物油、大豆油、红花油、棉子油、玉米油、向日葵油、花生油、蓖麻油、橄榄油、中链或长链脂肪酸酯、棕榈酸酯、甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、乙氧基化醚类、聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物、磷脂类、卵磷脂、大豆磷脂、甘油、抗坏血酸、龙胆酸或谷氨酸一钠。5.权利要求1所述的药物组合物,其中所述的组合物为:a.水溶液;或b.非水溶液。6.权利要求1所述的药物组合物,其中所述的半胱氨酸具有足够的浓度,以使金黄色葡萄球菌ATCC6538、大肠埃希氏杆菌ATCC8739、铜绿假单胞菌ATCC 9027和白色假丝酵母ATCC 10231各自的生长在至少24小时内不超过10-倍增加,这是通常以下试验测定的:在20℃-25℃的温度范围以约50个菌落形成单位/ml向所述组合物的各等分部分中加入所述各生物体的洗涤混悬液,此后将所述的等分部分于20℃-25℃下保温24小时且然后测试所述生物体的存活计数。7.权利要求1所述的药物组合物,其中通过如下途经给予所述的组合物:a.静脉内;b.肌内;或c.鞘内。8.权利要求1所述的药物组合物,其中所述组合物的pH为:a.约4.5-约9;b.约5-约7;c.约5-约6;或d.约5.5-约6。9.通过给予权利要求1所述的药物组合物治疗患者的方法。10.权利要求1所述的药物组合物,进一步包括局部麻醉药。11.药物组合物,包括:(a)丙泊酚;(b)水不混溶的溶剂;(c)表面活性剂;和(d)半胱氨酸或其盐。12.权利要求11所述的药物组合物,进一步包括:a.张力调节剂;b.甘油;或c.pH调节剂。13.权利要求11所述的药物组合物,其中所述的丙泊酚的浓度为:a.约0.5-2.5% w/v;b.约0.5-1.5% w/v;c.约0.9-1.1% w/v;或d.约1% w/v。14.权利要求11所述的药物组合物,其中所述的水不混溶的溶剂为:a.选自下列物质组成的组:i)大豆油;ii)植物油;和iii)中链或长链脂肪酸;和b.其所含的浓度为:i)约5-约15% w/v;i)约8-约12% w/v;i)约9-约11% w/v;或i)约10% w/v。15.权利要求11所述的药物组合物,其中所述的表面活性剂为:a.选自下列物质组成的组:i)聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物;ii)卵磷脂;和iii)大豆磷脂;和b.其所含的浓度为:i)约0.5-约5% w/v;ii)约0.5-约2% w/v;iii)约1-约1.5% w/v;或iv)约1.2% w/v。16.权利要求11所述的药物组合物,其中所述的半胱氨酸为:a.半胱氨酸或其盐;和b.其所含的浓度为:i)约0.5-约5% w/v;ii)约0.5-约2% w/v;iii)约0.9-约1.5% w/v;或iv)约1% w/v。17.药物组合物,包括丙泊酚、一种或多种赋形剂和防腐剂,所述的防腐剂选自下列物质组成的组:a.抗坏血酸钠;b.龙胆酸;和c.谷氨酸一钠。

说明书



相关申请:

本申请要求2002年10月29日提交的美国临时专利申请 60/422,196的优先权。

发明背景

化合物2,6-二异丙基苯酚(丙泊酚)是众所周知的麻醉剂。麻醉的见 效太阳城集团主要受到药物通过血脑屏障的扩散率的控制。丙泊酚是亲脂性 的,这有助于使该化合物产生快速的麻醉作用。然而,在室温下为液体 的丙泊酚的这种亲脂性使得其相对不溶于水。结果是通常将丙泊酚作为 含有液体成分的水包油型乳剂给药(通过输注或通过快速浓注直接进入 血流)。不过,脂类是细菌生长的良好基质。

太阳城集团尽管水包油型乳剂存在缺陷,但是丙泊酚已经成为成功的麻醉药且 作为Diprivan可注射乳剂商购(AstraZeneca;Diprivan为Imperial Chemical Industries PLC的商标)用于人体给药。丙泊酚还作为 RapinovetTM麻醉注射剂(Schering-Plough Animal Heath Corp.; RapinovetTM是Schering-Plough Veterinary Corp.的商标)和作为 PropoFlo麻醉注射剂(Abbott Laboratories;PropoFloTM是Abbott Laboratories的商标)销售用于兽药应用。

Diprivan可注射乳剂是含有10毫克丙泊酚/毫升乳剂以及100mg 大豆油/mL、22.5mg甘油/mL、12mg卵磷脂/mL、0.005%乙二胺四乙酸 二钠和氢氧化钠的白色水包油型乳剂。显示Diprivan可注射乳剂为单 一应用的非肠道产品。Diprivan含有乙二胺四乙酸二钠以阻止在外部 污染情况下的微生物生长。然而,Diprivan还可能支持微生物生长。 正如在产品说明书中得知的,有报导称当操作乳剂涉及微生物污染和相 关的医学并发症时,无法使用抗菌技术。因微生物生长的可能性而在12 小时后应弃去Diprivan的管和未使用的部分。必须将Diprivan储存 在4-22℃范围的窄小温度范围(Diprivan可注射乳剂产品说明书, AstraZeneca(2001))。

PropoFloTM麻醉注射剂是含有10毫克丙泊酚/毫升乳剂以及100mg 大豆油/mL、22.5mg甘油/mL、12mg卵磷脂/mL和氢氧化钠的水包油 型乳剂。与Diprivan类似,PropoFloTM能够维持微生物生长。无法实 施抗菌步骤可能导致微生物污染和相关的医学并发症。应处理掉打开小 瓶6小时内的未使用的PropoFloTM部分。(PropoFloTM麻醉注射剂产品说 明书,Abbott Laboratories(1998))。

RapinovetTM麻醉注射剂是含有10毫克丙泊酚/毫升乳剂以及100mg 大豆油/mL、22.5mg甘油/mL、12mg卵磷脂/mL、0.25mg偏亚硫酸氢 钠/mL和氢氧化钠的白色水包油型乳剂。与Diprivan和PropoFlo类 似,RapinovetTM能够维持微生物生长。(RapinovetTM注射剂产品说明书, Schering-Plough Animal Health(2000))。

对无毒性的含有限制细菌生长的赋形剂的稳定丙泊酚制剂存在需 求。

发明概述

太阳城集团本发明涉及包括2,6-二异丙基苯酚(即丙泊酚)或丙泊酚的前体药 物和半胱氨酸或其盐的药物组合物。本发明的组合物包括含水和非水制 剂,包括、但不限于水包油型和油包水型乳剂。含有丙泊酚的组合物优 选是无菌的且将其通过非肠道对任意动物、包括人给药。

太阳城集团本发明涉及几种如下所述的含有丙泊酚的组合物。

本发明在一个实施方案中涉及包括丙泊酚、半胱氨酸和一种或多种 赋形剂的组合物。赋形剂可以为任意的GRAS赋形剂。赋形剂的实例包 括、但不限于纯化的泊洛沙姆、乙酸铵、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苄 醇、Brij 35、BRij 97、葡庚糖酸钙、三氯叔丁醇、柠檬酸、克列莫佛 EL、脱氧胆酸盐、二乙醇胺、乙醇、γ环糊精、甘油、乳糖酸、赖氨酸、 氯化镁、对羟基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、 PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、 聚氧乙烯(100)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂 酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚维酮、丙二醇、乙酸钠、维 生素E TPGS、苯甲酸钠、酒石酸钠、植物油、大豆油、红花油、棉子油、 玉米油、向日葵油、花生油、蓖麻油、橄榄油、中链或长链脂肪酸酯、 棕榈酸酯、甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、乙氧基化醚类、聚丙烯-聚 乙烯嵌段共聚物、磷脂类、卵磷脂、大豆磷脂、甘油、抗坏血酸和龙胆 酸以及谷氨酸一钠。

太阳城集团在另一个实施方案中,所述的组合物包括水包油型乳剂,该乳剂包 括溶于水不混溶的溶剂、用水乳化并用表面活性剂稳定的2,6-二异丙基 苯酚且其中水包油型乳剂进一步包括半胱氨酸或其盐。

本发明还涉及对需要的受试者给予2,6-二异丙基苯酚的方法,包括 对受试者经非肠道递送上述无菌药物组合物之一的步骤。

发明详述

本发明涉及包括2,6-二异丙基苯酚(丙泊酚)或丙泊酚的前体药物 和半胱氨酸的药物组合物。本发明的组合物包括丙泊酚、半胱氨酸和一 种、两种、三种、四种或多种赋形剂。这些组合物在化学和物理上在广 泛环境条件下是稳定的。这些组合物表现出与目前商购的水包油型乳 剂、诸如Diprivan相差无几或优于它们的稳定性。含有丙泊酚的组合 物优选是无菌的且将其通过非肠道对任意动物、包括人给药。

太阳城集团本文所用的术语″组合物″指的是包括丙泊酚作为活性组分和半胱 氨酸的混合物。这些组合物可以是含水或无水的。

本文所用的术语″赋形剂″指的是组合物中包含的非主要活性组分 (即丙泊酚)的物质或水。赋形剂或添加剂可以是惰性的或可以在化学或 物理上影响其它组合物成分。赋形剂自身也可以具有活性。赋形剂包括、 但不限于表面活性剂(例如表面活性剂、乳化剂、洗涤剂、粘合剂和湿 润剂)、盐、聚合物、溶剂、抗菌剂、防腐剂、填充剂、诊断试剂、糖 类、醇类、酸、碱和缓冲剂。丙泊酚组合物可以进一步含有除了丙泊酚 以外的其它活性剂,诸如麻醉剂和/或抗氧化剂。

太阳城集团本文所用的″半胱氨酸″指的是半胱氨酸及其任意的盐。例如,半胱 氨酸定义内包括盐酸半胱氨酸。

本文所用的术语″基本上不含″指的是组合物仅含有少量指定成分, 例如作为与另一种成分附带的杂质或作为降解过程产生的杂质。基本上 不含一种成分的组合物含有最小浓度的该成分,例如低于约3%、低于约 1%、优选低于约0.5%、更优选低于约0.1%乃至更优选低于约 0.05%(w/v)、诸如低于约0.01%(w/v)。

太阳城集团本发明涉及包括半胱氨酸的丙泊酚组合物。申请人已经出人意料地 发现可以将半胱氨酸加入到含有丙泊酚的组合物中,而仍然可以保持组 合物的稳定性。半胱氨酸可以起消除或抑制微生物生长的作用。

太阳城集团在某些实施方案中,本发明的组合物包括丙泊酚、半胱氨酸和至少 一种、至少两种、至少三种或至少四种赋形剂。在一个实施方案中,丙 泊酚的所含浓度约为1-约25毫克/毫升组合物,大于1mg/ml、大于2 mg/ml、大于3mg/ml、大于4mg/ml、大于5mg/ml、大于6mg/ml、 大于7mg/ml、大于8mg/ml、大于9mg/ml、大于10mg/ml、大于11 mg/ml、大于12mg/ml、大于13mg/ml、大于14mg/ml、大于15mg/ml、 大于16mg/ml、大于17mg/ml、大于18mg/ml、大于19mg/ml、大于 20mg/ml、大于21mg/ml、大于22mg/ml、大于23mg/ml、大于24mg/ml、 大于25mg/ml、大于26mg/ml、大于27mg/ml、大于28mg/ml、大于 29mg/ml、大于30mg/ml、大于31mg/ml、大于31mg/ml、大于32mg/ml、 大于33mg/ml、大于34mg/ml、大于35mg/ml、大于36mg/ml、大于 37mg/ml、大于38mg/ml、大于39mg/ml、大于40mg/ml、大于41mg/ml、 大于42mg/ml、大于43mg/ml、大于44mg/ml、大于45mg/ml、大于 46mg/ml、大于47mg/ml、大于48mg/ml、大于49mg/ml、大于50mg/ml、 大于60mg/ml、大于70mg/ml、大于80mg/ml、大于90mg/ml或大 于100mg/ml)。另一方面,所含浓度约为5-约20、约5-约15或约8 -约12毫克丙泊酚/毫升组合物。优选丙泊酚的所含浓度约为9-约11 毫克/毫升组合物,例如约10mg/mL或约15mg/ml或约20mg/ml或约 25mg/ml。另一方面,可以将丙泊酚组成表示为丙泊酚重量百分比/体积 (w/v)。例如本发明的组合物可以含有的丙泊酚组成至少为0.5、0.75、 1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或25%(w/v)或0.5-约2.4、约0.5-约2、约0.5-约1.5、约0.8 -约1.2或优选约0.9-约1.1%(w/v)。

太阳城集团本发明涉及几种含有丙泊酚的组合物。在一个实施方案中,所述的 组合物为含水的。本发明的含水组合物可以包括丙泊酚、半胱氨酸和一 种、两种、三种、四种或四种以上赋形剂和水。例如,赋形剂可以选自 乙酸铵、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆237或泊洛沙姆188)、聚氧乙烯(23) 月桂基醚(例如Brij35;Brij是ICI Americas,Inc.的商标)、聚氧 乙烯(10)油基醚(例如Brij97)、苄醇、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯 20,即聚乙二醇山梨糖醇酐单月硅酸酯(Tween20);或聚山梨醇酯80, 即聚乙烯20山梨糖醇酐单油酸酯(Tween80))、D-α-维生素E聚乙二醇 1000琥珀酸酯(即维生素E TPGS)、三氯叔丁醇、克列莫佛EL(即聚氧 乙烯35蓖麻油;克列莫佛是BASF的商标)、聚氧乙烯硬脂酸酯、丙二 醇、脱氧胆酸盐(例如脱氧胆酸钠)、二乙醇胺、乙醇、甘油、乳糖酸、 赖氨酸、氯化镁、聚乙二醇硬脂酸酯(例如聚乙二醇40硬脂酸酯,本文 也称作PEG-40硬脂酸酯)和聚乙二醇(例如聚乙二醇400,本文也称作 PEG-400)。任意已知的赋形剂可以特别包括在本发明中,包括Michael 和Irene Ash的《药物添加剂手册》(Handbook of pharinaceutical Additives),Gower Publishing,1995中公开的赋形剂(将该文献 的全部内容引入本文作为参考)。

在另一个实施方案中,本发明的组合物为非水的。非水组合物可以 包括丙泊酚、半胱氨酸和一种、两种、三种或多种赋形剂。赋形剂可以 选自水不混溶的溶剂,诸如:1)植物油(实例包括大豆油、红花油、棉 子油、玉米油、向日葵油、花生油、蓖麻油或橄榄油);2)中链或长链 脂肪酸酯;或3)棕榈酸酯、甘油酯或聚氧乙烯氢化蓖麻油。赋形剂可 以选自:表面活性剂,诸如非离子型表面活性剂;乙氧基化醚类、聚丙 烯-聚乙烯嵌段共聚物、磷脂类、卵磷脂和大豆磷脂。赋形剂还可以包 括张力调节剂,诸如甘油。其它合适的赋形剂包括抗坏血酸和龙胆酸及 其盐和谷氨酸一钠。

在某些实施方案中,赋形剂或两种、三种、四种或四种以上赋形剂 的组合在组合物中所含的总浓度约为1-约50%、约2-30%、约2-20%、 约2-15%或约2-10%(w/v),例如约8%,低于40%、低于30%、低于 29%、低于28%、低于27%、低于26%、低于25%、低于24%、低于23%、 低于22%、低于21%、低于20%、低于19%、低于18%、低于17%、低于 16%、低于15%、低于14%、低于13%、低于12%、低于11%、低于10%、 低于9%、低于8%、低于7%、低于6%、低于5%、低于4%或低于3%(w/v)。

太阳城集团作为本发明的实施方案,包括不含具体赋形剂的组合物和制剂。可 以特别从本发明中排除任意已知的赋形剂,包括本文公开或《药物添加 剂手册》(Handbook of pharinaceutical Additives)(sic)中公开的 那些赋形剂。可以从本发明中排除任意一种或多种赋形剂种类。例如, 可以从本发明中排除D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。还可以排 除包括超过特定量的具体赋形剂的组合物或制剂。例如,可以特别从本 发明中排除含有如下浓度的具体赋形剂的组合物或制剂:90%或90%以 上;80%或80%以上;70%或70%以上;60%或60%以上;50%或50%以上; 40%或40%以上;30%或30%以上;29%或29%以上;28%或28%以上;27% 或27%以上;26%或26%以上;25%或25%以上;24%或24%以上;23%或 23%以上;22%或22%以上;21%或21%以上;20%或20%以上;19%或19% 以上;18%或18%以上;17%或17%以上;16%或16%以上;15%或15%以上; 14%或14%以上;13%或13%以上;12%或12%以上;11%或11%以上;10% 或10%以上;9%或9%以上;8%或8%以上;7%或7%以上;6%或6%以上; 5%或5%以上;4%或4%以上;3%或3%以上;2%或2%以上或1%或1%以上 (w/v)。例如,可以特别从本发明中排除如下浓度的物质:8%或8%以上 或10%或10%以上的D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(w/v);10% 或10%以上或20%或20%以上的2-羟丙基-p-环糊精(w/v);5%或5%以上 或30%或30%以上的N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮;30%或30%以上的 丙二醇(w/v);N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮和丙二醇的组合(或所有 三种物质的组合),其中组合的浓度为60%或60%以上(w/v);2.5%或2.5% 以上或5%或5%以上的胆汁酸盐(例如甘氨胆酸钠(sodiumglycocolate) /甘氨胆酸(glycocolic acid))、4%或4%以上或7%或7%以上的卵磷 脂(例如大豆或卵);或5%或5%以上或7.5%或7.5%以上或10%或10%以 上的胆汁酸盐和卵磷脂的组合浓度(w/v);0.5%或0.5%以上或1%或1% 以上的苄醇(w/v);5%或5%以上或15%或15%以上的聚氧乙基化蓖麻油 (w/v);5%或5%以上、7.5%或7.5%以上或10%或10%以上的环糊精,诸 如磺基烷基醚环糊精或磺基丁基醚环糊精。还可以特别包括或不包括赋 形剂类作为本发明组合物或制剂中的成分且任选包括所述浓度。

本发明的组合物包括半胱氨酸或其盐,其浓度足以表现出对最可能 污染丙泊酚组合物的那些微生物的抗菌活性。

本发明的组合物优选具有生理上的中性pH,诸如约5-约9。不过, 本发明的组合物并不限于任意特定的pH范围。在某些实施方案中,组 合物可以具有2-12、4-10、4-9、4-6、5-7或5-6的pH范围。 可以根据需要调节含有丙泊酚的组合物的pH,例如通过添加碱或其盐, 例如强碱,诸如氢氧化钠、氢氧化钾等。另一方面,酸或其盐、诸如盐 酸、柠檬酸等可以用于调节组合物的pH。本文所用的术语″pH调节剂″ 指的是用于调节组合物pH的物质,诸如酸、碱或其盐。选择用于调节 pH的物质的方法对本领域技术人员而言是众所周知的。丙泊酚的非水组 合物的一种类型是水包油型乳剂。一般来说,在6-9的pH下配制含有 丙泊酚的水包油型乳剂、例如Diprivan,以确保其中包含的小的油颗 粒的稳定性。申请人已经发现包括半胱氨酸的稳定水包油型乳剂具有约 5.5-约6的pH。此外,这些包括半胱氨酸或其盐的水包油型乳剂表现 出至少与商购的含EDTA的Diprivan制剂相差无几的抗菌活性。

乳剂的物理稳定性和临床特性关键取决于制剂的颗粒大小分布。尽 管许多目前使用的防腐剂具有通过静电相互作用使水包油型乳剂去稳 定的倾向,且由此危害颗粒大小分布的稳定性,但是本发明的组合物甚 至在应力环境条件下也表现出颗粒大小分布的稳定性。此外,含有这些 半胱氨酸/半胱氨酸盐的丙泊酚组合物基本上可以在偶然的、外部污染 后防止微生物生长至少约24小时。

由在具有中性到碱性pH的等渗环境中的脂类、甘油和大量水组成 的丙泊酚乳剂提供了十分有助于许多微生物生长的介质。照此,这些水 包油型乳剂有严格操作、给药和储存的要求。此外,水包油型丙泊酚乳 剂一般要求存在至少一种防腐剂或抗菌剂。在一个实施方案中,组合物 为基本上不含微生物的药物组合物,特别是无菌的药物组合物。优选组 合物是无菌的且不含致热原。

一个实施方案包括丙泊酚和半胱氨酸。另一个实施方案包括丙泊 酚、半胱氨酸和一种或多种赋形剂。

太阳城集团另一个实施方案包括用于非肠道给药的无菌药物组合物,包括丙泊 酚的水溶液且进一步包括半胱氨酸,其中所述的丙泊酚水溶液足以预防 不超过10-倍以上的金黄色葡萄球菌ATCC6538、大肠埃希氏杆菌 ATCC8739、铜绿假单胞菌ATCC 9027和白色假丝酵母ATCC 10231各自 的生长增加或维持其不超过10-倍的生长增加,太阳城集团至少为24小时,这 是通过以下试验测定的:其中在20℃-25℃的温度范围以约50个菌落 形成单位/ml向所述组合物的各等分部分中加入所述各生物体的洗涤混 悬液,此后将所述的等分部分20℃-25℃下保温24小时且然后测试所 述生物体的存活计数。另一个实施方案包括在温血动物中产生麻醉的方 法,包括对需要的所述动物经非肠道给予麻醉有效量的无菌药物组合物 的步骤,该药物组合物包括丙泊酚的水溶液且进一步包括半胱氨酸,其 中所述的丙泊酚水溶液足以预防低于10-倍的金黄色葡萄球菌 ATCC6538、大肠埃希氏杆菌ATCC8739、铜绿假单胞菌ATCC 9027和白 色假丝酵母ATCC 10231的各自生长增加或维持其不超过10-倍的生长 增加,太阳城集团至少为24小时,这是通过以下试验测定的:在20℃-25℃ 的温度范围以约50个菌落形成单位/ml向所述组合物的各等分部分中 加入所述各生物体的洗涤混悬液,此后将所述的等分部分于20℃-25 ℃下保温24小时且然后测试所述生物体的存活计数。

太阳城集团在一个实施方案中,本发明的组合物包括丙泊酚、乳化剂、表面活 性剂、张力调节剂和半胱氨酸。

在另一个实施方案中,本发明的组合物包括:约0.5-10%、约0.5 -5%、约0.5-2%、约0.5-1.5%、约1%、约1.5-3%或约1-2%(w/v) 的丙泊酚;约2-25%、约3-15%、约5-15%、约8-12%或约10%(w/v) 的大豆油;约0.5-10%、约0.5-5%、约1-4%、约1.5-3%或约2%(w/v) 的甘油;0.5-5%、约0.5-4%、约1-4%、约1.5-3%、约2-5%或约 1-2%(w/v)的卵磷脂;和约0.2-5%、约0.5-4%、约0.5-2%、约1 -2%或约1%(w/v)的半胱氨酸。

在另一个实施方案中,本发明的组合物包括1%w/v的丙泊酚、10% w/v的大豆油、2.25%w/v的甘油、1.2%w/v的卵磷脂和1%w/v的半胱 氨酸。

另一个实施方案包括丙泊酚和防腐剂。防腐剂可以选自半胱氨酸、 抗坏血酸钠、龙胆酸和谷氨酸一钠。

在另一个实施方案中,本发明的组合物包括:约0.5-10%、约0.5 -5%、约0.5-2%、约0.5-1.5%、约1%、约1.5-3%或约1-2%(w/v) 的丙泊酚;约2-25%、约3-15%、约5-15%、约8-12%或约10%(w/v) 的大豆油;约0.5-10%、约0.5-5%、约1-4%、约1.5-3%或约2%(w/v) 的甘油;0.5-5%、约0.5-4%、约1-4%、约1.5-3%、约2-5%或约 1-2%(w/v)的卵磷脂;和约1-10%、约2-8%、约2-6%、约3-5%或 约4%(w/v)的抗坏血酸钠。

在另一个实施方案中,本发明的组合物包括:约0.5-10%、约0.5 -5%、约0.5-2%、约0.5-1.5%、约1%、约1.5-3%或约1-2%(w/v) 的丙泊酚;约2-25%、约3-15%、约5-15%、约8-12%或约10%(w/v) 的大豆油;约0.5-10%、约0.5-5%、约1-4%、约1.5-3%或约2%(w/v) 的甘油;0.5-5%、约0.5-4%、约1-4%、约1.5-3%、约2-5%或约 1-2%(w/v)的卵磷脂;和0.002-1%、约0.01-1%、约0.01-.0 5%、 约0.015-0.025%或约0.02%(w/v)的龙胆酸。

太阳城集团在另一个实施方案中,本发明的组合物包括:约0.5-10%、约0.5 -5%、约0.5-2%、约0.5-1.5%、约1%、约1.5-3%或约1-2%(w/v) 的丙泊酚;约2-25%、约3-15%、约5-15%、约8-12%或约10%(w/v) 的大豆油;约0.5-10%、约0.5-5%、约1-4%、约1.5-3%或约2%(w/v) 的甘油;0.5-5%、约0.5-4%、约1-4%、约1.5-3%、约2-5%或约 1-2%(w/v)的卵磷脂;和约0.02-2%、约0.05-1%、约0.05-0.5%、 约0.05-0.15%或约0.1%(w/v)的谷氨酸一钠。

通常将施用于身体的细腻膜上的药物组合物调节至基本上与体液 相同的张力(即等渗性)。等渗组合物是那些使接触时组织的膨胀或收缩 减少至最低限度且在滴注到身体组织内时几乎不会产生或不产生不适 感的组合物。优选丙泊酚组合物基本上是等渗的。这些组合物可以另外 包括一种或多种张力调节剂。张力调节剂的实例包括、但不限于乳糖、 葡萄糖、无水葡萄糖、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾、丙二醇和甘油。张 力调节剂在组合物中的浓度低于约40%、30%、20%、10%或低于约8 %(w/v),例如约0.5-约6%、约1-约3%、约2-约2.5%或约2.3 %(W/V)。

太阳城集团在某些实施方案中,本发明的组合物可以包括胱氨酸或其盐而非半 胱氨酸或还包括半胱氨酸。本发明范围内包括半胱氨酸和胱氨酸的左旋 和右旋异构体。

本发明的组合物还可以包括丙泊酚的前体药物。

优选将含有丙泊酚的组合物作为无菌药物组合物提供或给药。例 如,给予基本上不合微生物的含有丙泊酚的组合物。无菌药物组合物的 制备方法是本领域技术人员众所周知的。可以使用常规技术、诸如给终 产品灭菌或无菌生产来制备含有丙泊酚的无菌组合物。在优选的实施方 案中,本发明的无菌组合物在开放的情况下基本上不合微生物的太阳城集团期 限长于目前销售的丙泊酚组合物,诸如Diprivan可注射乳剂。

可以将本发明的组合物制成含有所需丙泊酚浓度和准备对患者直 接给药的剂型。另一方面,可以将组合物制成例如需要在给药前用水或 可注射溶液稀释的浓缩剂型。就静脉内给药而言,可以将组合物与适合 于本领域技术人员众所周知的静脉内给药用稀释剂混合。这类稀释剂包 括水和可注射的氯化钠和葡萄糖水溶液。

太阳城集团本发明组合物中所用的水优选适合于动物、包括人体注射。水应满 足合适的政府和/或保健工业标准。优选水满足美国药典(USP)23的药用 级注射用水标准。通常水不应含有添加的物质。

太阳城集团可以通过本领域中公知的任意不同方法制备乳剂。乳化过程可以分 批或连续进行。用于混合成分的适宜设备的实例包括喷射混合器、注射 器、混合喷嘴、泵、搅拌管线混合器、填充管、气体搅拌容器和搅拌容 器等。乳剂的生产是本领域技术人员众所周知的且可以不经过度实验来 进行。任选过滤本发明的组合物以生产包括所需大小或大小分布的颗粒 的组合物。过滤这类组合物的方法也是本领域技术人员众所周知的。

太阳城集团制备本发明的含水组合物是本领域中公知的。简单混合丙泊酚和赋 形剂通常是足够的。

太阳城集团本发明组合物的特征在于包括颗粒的治疗、预防或诊断剂、例如丙 泊酚的化学稳定性。麻醉剂组成成分的化学稳定性可以影响药物组合物 的重要特性,包括贮存期限、适当的储存条件、给药的可接受环境、生 物相容性和活性剂的有效性。可以使用本领域技术人员众所周知的技术 评价化学稳定性。例如,用于对活性组分和赋形剂检测的获自应力研究 的降解太阳城集团(例如酸和碱水解、热降解、光解和氧化的产物)的试验有许 多。可以用于评价化学稳定性的技术的一个实例是反相高效液相色谱法 (HPLC)。

本发明的组合物在室温下的指定研究期限内不会表现出显著的丙 泊酚降解,诸如不超过约5%或不超过约3%的丙泊酚功效损耗。另一方 面,可以通过测定丙泊酚的降解物浓度、诸如醌和二聚体的浓度来评价 丙泊酚降解。在某些实施方案中,所述的组合物在指定研究期限内不会 表现出显著的丙泊酚降解物增加,诸如不超过约0.05%、不超过约0.1% 或不超过约0.2%的丙泊酚降解物浓度增加。在优选的实施方案中,除非 对降解物进行具体限定,否则任何单一的降解物不会超过国际会议协调 (International Conference on Harmonization)(ICH)指南的标准。 (参见ICH文件Q3B)。

在一个实施方案中,在冷冻储存时,组合物不会发生显著的丙泊酚 降解至少约6个月期限。优选在冷冻储存时,组合物不会发生显著的丙 泊酚降解至少约1年期限。甚至更优选在室温或低于约室温下储存时, 组合物不会发生显著的丙泊酚降解至少约6个约、至少约1年或最优选 至少约2年。

太阳城集团可以将组合物在适合于维持无菌的任意容器内提供、制备、储存或 转运。容器中可以引入用于调配组合物的用具,诸如可刺入或可拆卸的 密封物。例如,可以通过用注射器抽取或通过将组合物直接倾入对受试 者给药用的装置(例如注射器、静脉用(IV)袋或机器)来调配组合物。用 于提供、制备、储存、转运和调配无菌药物组合物的其它用具是本领域 技术人员公知的。

在一个实施方案中,由于2,6-二异丙基苯酚会被氧化降解,所以在 不含氧的气体环境中制备、包装、储存或给予本发明的组合物。不含氧 的气体包括氮气、氩气或氪气等。优选在氮气环境中制备、包装和储存 组合物。

本发明还涉及对需要麻醉的受试者给予2,6-二异丙基苯酚的方法, 该方法包括通过静脉内对受试者给予无菌药物组合物的步骤。本文描述 了对转运给受试者可接受的无菌药物组合物。

可以对受试者给予本发明的组合物以诱发和/或维持麻醉。可以通 过非肠道对任意动物、特别是人给予组合物。在一个实施方案中,含有 丙泊酚的组合物的给药包括将该组合物作为单一麻醉药转运至受试者, 例如通过快速浓注。在另一个方面中,含有丙泊酚的组合物的给药包括 将该组合物转运至受试者以诱发麻醉且随后用另一种麻醉药维持麻醉。 另一方面,含有丙泊酚的组合物的给药包括例如通过连续输注将该组合 物转运至受试者以诱发和维持长期的麻醉。还可以通过肌内(即IM)方 式、例如IM注射或鞘内注射丙泊酚将组合物转运至受试者以诱发和/或 维持麻醉。

丙泊酚组合物除了丙泊酚外还可以包括活性剂,或另一方面,可以 将丙泊酚组合物与包括其它活性剂的组合物共同给药。例如,含有丙泊 酚的组合物可以包括一种或多种局部麻醉剂或可以将含有丙泊酚的组 合物与一种或多种局部麻醉剂共同给药以减轻或消除注射疼痛。如果给 药,那么局部麻醉剂的给药浓度优选足以减轻或消除注射疼痛。利多卡 因是适用于本发明组合物的局部麻醉药的一个实例。本领域技术人员可 以不经过度实验选择和给予获得所需作用的局部麻醉剂浓度。

可以使用本领域中通常公知的技术对患者给予含有丙泊酚的组合 物。例如,可以通过快速浓注或通过输注经静脉内对受试者给予所述的 组合物。可以通过直接输注组合物或另一方面通过向适宜的输注溶液、 诸如0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或另一种相容的输注溶液中添 加含有丙泊酚的组合物进行含有丙泊酚的组合物的输注。

太阳城集团正如可以适当确定的,在给药过程中对受试者转运的丙泊酚的量可 以由监督给药的临床医师来改变。

本发明包括对需要麻醉的受试者转运丙泊酚的方法,该方法包括对 人或兽患者给予上述无菌药物组合物的步骤。

太阳城集团通过下面的非限制性典型实施例进一步解释本发明。特别将本申请 上下文中引述的所有参考文献的内容引入本文作为参考。

具体实施方式

实施例1

太阳城集团本实施例描述了用于生产丙泊酚的无菌安慰剂乳剂的步骤。在无菌 通风橱中,使用pH计量器测定100ml无菌Intralipid乳剂的pH(pH~ 8.0)并使用1N NaOH调节至表1中所示的pH。(Intralipid是与 Diprivan相同、但不含防腐剂且不含丙泊酚的水包油型可注射营养乳 剂组合物)。在用磁搅拌器搅拌时,向Intrailipid乳剂中加入表1中所 示量的防腐剂(例如,就盐酸半胱氨酸而言,向pH10的Intralipid乳剂中加入0.15g盐酸半胱氨酸粉末)。然后测定所得乳剂的pH并使 用1N NaOH或1N HCl滴定至pH5.5。然后通过0.45m注射器滤膜 将该乳剂过滤入两支30ml无菌小瓶(Hollister-Stier Laboratories,Spokane,WA)。

太阳城集团表1:丙泊酚的无菌安慰剂乳剂中包含的防腐剂

  防腐剂     浓度     (%,w/v)     重量     (g)     Intralipid乳剂的     pH(加入防腐剂前)   盐酸半胱氨酸     1     0.15     10.0   抗坏血酸钠     4     4.0     8.0   龙胆酸     0.02     0.02     8.0   谷氨酸一钠     0.1     0.1     8.0

然后使由此形成的乳剂经受应力环境条件,包括振摇和冷冻-融化 循环。制备具有pH4.5、5.5和6.5的组合物用于这些研究。这些乳剂 中的每一种均表现出与对照Intralipid乳剂相差无几的颗粒大小分 布。

实施例2

太阳城集团如实施例1中所述制备丙泊酚的无菌安慰剂乳剂。

太阳城集团使用膜过滤技术和肉汤培养物评价这4种安慰剂可注射乳剂阻止生 长的能力(各乳剂组合物含有抗坏血酸钠、半胱氨酸/盐酸半胱氨酸、龙 胆酸和谷氨酸一钠之一)。将约200菌落形成单位(CFU)/mL的美国药典 (USP)推荐用于防腐剂功效测试的4种标准生物体接种入各制剂。这4 种生物体鉴定为金黄色葡萄球菌(ATCC6538)、大肠埃希氏杆菌 (ATCC8739)、铜绿假单胞菌(ATCC 9027)和白色假丝酵母(ATCC10231)。 由Lancaster Laboratories(Lancaster,PA.)对制备的组合物进行微 生物学测试。

太阳城集团将含有4种不同防腐剂的Intralipid乳剂的抗菌活性与两种商购 丙泊酚制剂进行比较,所述的两种商购丙泊酚制剂为:含有0.005%乙二 胺四乙酸二钠的丙泊酚制剂Diprivan(AstraZeneca);和含有0.025% 偏亚硫酸氢钠的一般丙泊酚制剂(Gensia Sincor)作为阳性对照(即不 含防腐剂的对照Intralipid制剂)。在接种测试生物体后,在30℃下 保温测试制剂。在接种后即刻和在30℃下保温24小时和48小时后测定 测试生物体的存活计数。含4种防腐剂的Intralipid制剂样品来自两 支新近制备的30-mL无菌小瓶。Diprivan样品来自两支新近的50-mL 注射器。一般的丙泊酚样品来自两支新近的25-mL小瓶。未防腐的 Intralipid制剂样品含有与4种测试制剂相同的组分,但它们不含防 腐剂。如果微生物生长得到抑制或与0-小时存活计数(即接种后即刻的 生物体计数)相比各测试生物体的生长不超过10倍增加,那么认为防腐 剂是有效的。

表2-5比较了盐酸半胱氨酸制剂与Diprivan和一般丙泊酚制剂 以及未防腐的Intralipid的抗菌功效。这些结果表明半胱氨酸/盐酸半 胱氨酸盐可有效防止偶然、外部污染后的微生物生长至少24小时。

表2:不同制剂阻止金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)的微生物生长活 性的比较

制剂     存活者的可见计数     (Log10CFU/mL) 24小时后 存活者的 减少(Log CFU/mL) 48小时后 存活者的 减少(Log CFU/mL)     0小时     24小时     48小时 Intralipid/ 盐酸半胱氨酸     2.3     1.9     1.8 0.4 0.5 Diprivan(w/EDTA)     2.3     1.9     2.1 0.4 0.2 丙泊酚乳剂(w/ 偏亚硫酸氢钠)     2.3     2.0     0.0 0.3 2.3 未防腐的 Intralipid     2.3     4.6     6.1 NA NA

太阳城集团表3:不同制剂阻止铜绿假单胞菌(ATCC 9027)的微生物生长活性 的比较

  制剂     存活者的可见计数     (Log10CFU/mL) 24小时后 存活者的 减少(Log CFU/mL) 48小时后 存活者的 减少(Log CFU/mL)     0小时     24小时     48小时   Intralipid/   盐酸半胱氨酸     2.2     0.6     0.0 1.6 2.2   Diprivan  (w/EDTA)     2.2     1.1     3.4 1.1 NA   丙泊酚乳剂(w/   偏亚硫酸氢钠)     2.2     0.8     <0.1 1.4 2.1   未防腐的   Intralipid     2.2     1.6     3.7 0.6 NA

表4:不同制剂阻止大肠杆菌(ATCC 8739)的微生物生长活性的比较

太阳城集团   制剂     存活者的可见计数      (Log10CFU/mL)     0小时     24小时     48小时   Intralipid/盐酸   半胱氨酸     2.4     3.2     4.2   Diprivan(w/EDTA)     2.4     3.2     4.6   丙泊酚乳剂(w/偏亚   硫酸氢钠)     2.4     2.7     2.7   未防腐的   Intralipid     2.4     6.6     7.8

表5:不同制剂阻止白色假丝酵母(ATCC10231)的微生物生长活性 的比较

太阳城集团   制剂     存活者的可见计数      (Log10CFU/mL)     0小时     24小时     48小时   Intralipid/盐酸半胱氨酸     2.3     3.3     5.0   Diprivan(w/EDTA)     2.3     2.4     2.3   丙泊酚乳剂(w/偏亚硫酸氢钠)     2.3     4.3     5.2   未防腐的Intralipid     2.3     5.3     7.0

太阳城集团尽管特别表示并参照优选实施方案描述了本发明,丹参本领域技术 人员可以理解可以在形式和具体内容上对其中进行各种改变而不会脱 离由带批权利要求包括的本发明范围。

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