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一种替格瑞洛胶囊以及制备方法.pdf

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一种 替格瑞洛 胶囊 以及 制备 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201710747508.1

申请日:

20170828

公开号:

CN107362152A

公开日:

20171121

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:
IPC分类号: A61K9/48,A61K31/519,A61K47/20,A61P7/02 主分类号: A61K9/48,A61K31/519,A61K47/20,A61P7/02
申请人: 苏州信恩医药科技有限公司
发明人: 居丽娜
地址: 215400 江苏省苏州市太仓市经济开发区北京西路6号
优先权: CN201710747508A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201710747508.1

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明属于医药技术领域,具体涉及替格瑞洛胶囊及其制备方法,本发明得到的替格瑞洛胶囊,具有的优点:工艺简便,成本低廉,制剂体外溶出较快,稳定性较好,生物利用度高,对血小板聚集的抑制作用明显高于市售替格瑞洛片剂。

权利要求书

1.一种替格瑞洛胶囊的制备方法,其特征在于:将替格瑞洛原料粉碎后与增溶剂混合均匀,增溶剂为十二烷基硫酸钠。2.根据权利要求1所述的替格瑞洛胶囊的制备方法,其特征在于:所述的十二烷基硫酸钠用量为2~10mg。3.根据权利要求2所述的替格瑞洛胶囊的制备方法,其特征在于替格瑞洛原料与十二烷基硫酸钠先过200目筛混合均匀。4.一种替格瑞洛胶囊,其特征在于:除了增溶剂还包括,填充剂,崩解剂,润滑剂制成,其中,填充剂用量占片剂总重量的35%~65%;崩解剂用量占片剂总重量的1%~5%;润滑剂用量占片剂总重量的0.5%~3%。5.根据权利要求3所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素的一种或两种以上;所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上;所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上。6.权利要求5所述的替格瑞洛胶囊制备方法,其特征在于:在替格瑞洛原料与十二烷基硫酸钠过筛混合后,将填充剂、崩解剂,按等量递加法混合均匀,然后加入润滑剂,混合均匀,灌胶囊,即得。

说明书

技术领域

太阳城集团本发明属于医药技术领域,具体涉及替格瑞洛胶囊及其制备方法。

背景技术

太阳城集团血管疾病是一种全身性疾病,因血栓发生部位的不同使得临床表现不同,一处血管发生血管事件,意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计,由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%,主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件,其次为其他外周动脉疾病,也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化,病理生理首要启动环节是血小板激活,因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。欧洲心脏病学会(ESC)新公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出,抗血小板长期治疗能够降低血管事件的联合终点 25%,并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等药物

替格瑞洛(原被称为AZD6140)属于环戊基三吡咯嘧啶类化合物,是第一个新型的抗血小板化学药物。替格瑞洛具有口服活性,与血小板P2Y12 ADP受体之间的相互作用具有可逆性。替格瑞洛与ADP结合位点本身无相互作用,但其与血小板P2Y12 ADP受体之间的相互作用可阻断信号传导。在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中,替格瑞洛可以显著减少血小板聚集、阻断导致冠状动脉血栓的病理生理过程。替格瑞洛经口服给药后可快速吸收,并且在急性治疗过程中,作用起效太阳城集团快,使得它可以在特别高风险期间为ACS患者提供更好的保护作用。替格瑞洛与P2Y12受体发生可逆性结合,这使得血小板聚集在停止治疗后可以恢复。这一过程无需等到生成新的血小板或输注血小板。

分子结构式

分子式:C23H28F2N6O4S

替格瑞洛在有效性和安全性上具有极大的优势,但是在制剂的实际生产过程中,申请人发现,替格瑞洛片在压片过程中存在粘冲等问题,制剂工艺复杂且耗时,因此,将片剂改为胶囊剂型,省去冲压步骤,简化制剂工艺流程,减少辅料用量,可以大大降低替格瑞洛的制剂成本。本发明人在大量实验的基础上得到的替格瑞洛倍半水合物胶囊,具有的优点:工艺简便,成本低廉,制剂体外溶出较快,稳定性较好,生物利用度高,对血小板聚集的抑制作用明显高于市售替格瑞洛片剂。

发明内容

针对上述现有技术,本发明提供了一种替格瑞洛胶囊的制备方法。本发明通过增加增溶剂二十烷基硫酸钠,改善了替格瑞洛的溶解度,对血小板聚集的抑制作用明显高于市售替格瑞洛片剂,增加了临床应用的安全性和有效性。

本发明是通过以下技术方案实现的:

一种替格瑞洛胶囊的制备方法,其特征在于:将替格瑞洛原料粉碎后与增溶剂混合均匀,增溶剂为十二烷基硫酸钠。

所述的替格瑞洛胶囊的制备方法,其特征在于:所述的十二烷基硫酸钠用量为2 ~10mg,。

所述的替格瑞洛胶囊的制备方法,其特征在于替格瑞洛原料与十二烷基硫酸钠先过200目筛混合均匀。

一种替格瑞洛胶囊,其特征在于:除了增溶剂还包括,填充剂,崩解剂,润滑剂制成,其中,填充剂用量占片剂总重量的35%~ 65%;崩解剂用量占片剂总重量的1%~ 5%;润滑剂用量占片剂总重量的0.5%~ 3%。

所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素的一种或两种以上;

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维

素中的一种或两种以上;所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上。

所述的替格瑞洛胶囊制备方法,其特征在于:在替格瑞洛原料与十二烷基硫酸钠过筛混合后,将填充剂、崩解剂,按等量递加法混合均匀,然后加入润滑剂,混合均匀,灌胶囊,即得。

太阳城集团所述的替格瑞洛胶囊有一下优点

太阳城集团(1) 增加了替格瑞洛的溶解度;

(2) 提高了替格瑞洛的体外溶出度,改善了其口服吸收差、生物利用度低的缺点;

太阳城集团(3) 制备工艺简单,适合产业化生产。

具体实施方式

为了便于对本发明所述的技术方案进行更充分的理解,以下将结合实施例进行进一步的说明。

太阳城集团实施例1:规格1000粒

处方:

成分 每片用量(mg)

替格瑞洛 90

十二烷基硫酸钠 6

甘露醇 190

羧甲淀粉钠 7

硬脂酸镁 3

制法:

(1)取替格瑞洛90000mg,十二烷基硫酸钠6000mg,一起过200目筛混合均匀

(2)称取处方量的甘露醇,羧甲基淀粉钠,等量递加法混合均匀,后加入硬脂酸镁,混合均匀,后压片。

实施例2:规格1000粒

处方:

成分 每片用量(mg)

替格瑞洛 90

十二烷基硫酸钠 6

乳糖 190

羧甲淀粉钠 7

硬脂酸镁 3

制法:

太阳城集团(1)取替格瑞洛90000mg,十二烷基硫酸钠6000mg,一起过200目筛混合均匀

太阳城集团(2)称取处方量的乳糖,羧甲基淀粉钠,等量递加法混合均匀,后加入硬脂酸镁,混合均匀,后压片。

实施例3:规格1000粒

处方:

太阳城集团成分 每片用量(mg)

替格瑞洛 90

十二烷基硫酸钠 6

微晶纤维素 190

羧甲淀粉钠 7

硬脂酸镁 3

制法:

太阳城集团(1)取替格瑞洛90000mg,十二烷基硫酸钠6000mg,一起过200目筛混合均匀

(2)称取处方量的微晶纤维素,羧甲基淀粉钠,等量递加法混合均匀,后加入硬脂酸镁,混合均匀,后压片。

太阳城集团实施例4:规格1000粒

处方:

太阳城集团成分 每片用量(mg)

替格瑞洛 90

十二烷基硫酸钠 6

甘露醇 190

交联聚维酮 7

硬脂酸镁 3

制法:

(1)取替格瑞洛90000mg,十二烷基硫酸钠6000mg,一起过200目筛混合均匀

(2)称取处方量的甘露醇,交联聚维酮,等量递加法混合均匀,后加入硬脂酸镁,混合均匀,后压片。

实施例5:规格1000粒

处方:

成分 每片用量(mg)

替格瑞洛 90

十二烷基硫酸钠 6

甘露醇 190

低取代羟丙基纤维 7

硬脂酸镁 3

制法:

(1)取替格瑞洛90000mg,十二烷基硫酸钠6000mg,一起过200目筛混合均匀

(2)称取处方量的甘露醇,低取代羟丙基纤维,等量递加法混合均匀,后加入硬脂酸镁,混合均匀,后压片。

太阳城集团实施例6:规格1000粒

处方:

太阳城集团成分 每片用量(mg)

替格瑞洛 90

十二烷基硫酸钠 6

甘露醇 190

羧甲淀粉钠 7

滑石粉 4

制法:

(1)取替格瑞洛90000mg,十二烷基硫酸钠6000mg,一起过200目筛混合均匀

(2)称取处方量的甘露醇,羧甲淀粉钠,等量递加法混合均匀,后加入滑石粉,混合均匀,后压片。

太阳城集团实施例7:规格1000粒

处方:

成分 每片用量(mg)

替格瑞洛 90

十二烷基硫酸钠 6

微晶纤维素 190

羧甲淀粉钠 7

滑石粉 4

制法:

(1)取替格瑞洛90000mg,十二烷基硫酸钠6000mg,一起过200目筛混合均匀

(2)称取处方量的微晶纤维素,羧甲淀粉钠,等量递加法混合均匀,后加入滑石粉,混合均匀,后压片。

实验例1 溶出实验

分别以实施例1-7制备得到的替格瑞洛胶囊为供试品,考察其在0.2%吐温水-75r时的溶出曲线,结果如表1所示。

表1溶出试验结果太阳城集团5min10min15min30min45min60min实例164%83%89%96%98%99%实例265%82%90%95%99%99%实例364%83%91%98%97%100%实例463%83%92%97%96%101%实例564%82%90%95%97%98%实例666%84%91%96%98%99%实例765%81%92%97%99%99%市售54%72%79%88%93%94%

实验例2 稳定性实验

分别以实施例1-5制备得到的替格瑞洛胶囊为供试品,考察其在高温(60℃)放置10天和光照(4500Lux)放置10天条件下的稳定性,实验结果如表2所示。

表二稳定性考察结果

太阳城集团 实验例3 体内抗凝实验

太阳城集团本专利替格瑞洛胶囊剂与市售替格瑞洛片对含有花生四烯酸的血小板的凝集作用。

太阳城集团动物:40只雄性大鼠,体重为250-300的范围内;

给药剂量:替格瑞洛均为3mg/kg.d-1;连续给药10天,在给药的最后一日给药后2小时,使用异氟烷麻醉大鼠,并从腹部主动脉收集血液样品放入盛有肝素的塑料管里,用离心机将所得的血样离心10分钟,得到含血小板的血浆。进行测试,每个测试的含血浆样品花生四烯酸凝集,结果见下表

从上表结果可知,本发明替格瑞洛胶囊对血小板的凝集作用明显要强于市售替格瑞洛片

太阳城集团表3 在体内对大鼠血小板的凝集作用

太阳城集团由以上结果可知,本发明具有工艺简便,成本低廉,制剂体外溶出较快,稳定性较好,生物利用度高,对血小板聚集的抑制作用明显高于市售替格瑞洛片剂等优点。

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