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环丙沙星盐酸化物.pdf

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环丙沙星 盐酸
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摘要
申请专利号:

CN03820207.7

申请日:

20030618

公开号:

CN1678319A

公开日:

20051005

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/495 主分类号: A61K31/495
申请人: 罗伯特·詹尼特莱克
发明人: 罗伯特·詹尼特莱克
地址: 菲律宾奥隆加坡市
优先权: 1-2002-000485
专利代理机构: 北京正理专利代理有限公司 代理人: 王德桢
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法律状态
申请(专利)号:

CN03820207.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及包含环丙沙星盐酸化物的组合物,用于疾病的治疗。特别地,涉及包含下列主要成分的药物组合物:i)环丙沙星盐酸化物;ii)硬脂酸镁;iii)淀粉;和iv)羧甲基淀粉钠。

权利要求书

太阳城集团1.一种药物组合物包含下列主要成分:i.环丙沙星盐酸化物;ii.硬脂酸镁;iii.淀粉;和iv羧甲基淀粉钠。2.权利要求1的药物组合物,环丙沙星盐酸化物在组合物中的量约为300克。3.权利要求1的药物组合物,硬脂酸镁在组合物中的量约为4克。4.权利要求1的药物组合物,淀粉在组合物中的量约为65克。5.权利要求1的药物组合物,羧甲基淀粉在组合物中的量为18克。6.一种制备包含环丙沙星盐酸化物的药物组合物的方法,包含下列步骤:i.混合规定量的环丙沙星盐酸化物,淀粉和羧甲基淀粉至一容器;ii.加入一定量的淀粉增稠液体并搅拌直至获得柔软的物质;iii.将前述步骤形成的柔软物质制粒然后在70℃干燥4小时;iv.取出并排列颗粒;v.加入一定量的硬脂酸镁适当填充。7.权利要求1的药物组合物用于治疗上呼吸道感染包括扁桃腺炎,窦炎,耳炎和咽炎;下呼吸道感染包括急慢性支气管炎,支气管扩张和肺炎;泌尿感染包括尿道炎,膀胱炎,肾盂肾炎,前列腺炎和盆腔炎;肠胃感染包括伤寒和传染性痢疾;皮肤和软组织感染;伤口感染;和由其它敏感细菌引起的感染中的用途。

说明书



太阳城集团本发明涉及包含环丙沙星盐酸化物的组合物,用于疾病的治疗。

太阳城集团其主要组分是环丙沙星盐酸化物,根据Merck IndexIIth版本,360页 (1989)具有非国际规范名称(INN)为I-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(I-哌 嗪)-3-喹啉羧酸的结构式:

                C17H18FN3O3·HCl·H2O

以及其制备方法被公开在美国专利4,670,444中,环丙沙星主要具有 广谱抗菌活性。

太阳城集团环丙沙星盐酸化物可以容易地在市场上得到或可以根据西班牙专利 Es-2006099和ES-2006098公开的任何方法制备得到。

太阳城集团环丙沙星盐酸化物是白色或米色粉末,无嗅并有一点苦味,具有广谱 抗菌活性,抗埃希氏大肠(杆)菌,克雷白氏菌属,和其它肠杆菌属,阴性杆 菌。抗绿脓杆菌,金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌活性好于其它已知的衍生 物例如诺氟沙星和Peifloxacin,但抗链球菌属活性低于青霉素类抗生素。

抗菌活性来自于抑制细菌用于与不同类型的无序状态抗击的DNA促 旋酶。环丙沙星盐酸化物可被用于与氨基配糖或β-内酰胺抗生素结合。

本发明人意识到了现有技术中存在的对环丙沙星药物制备的描述,由 于可被用于抵抗疾病,考虑到高效性和广谱抗菌活性,渴望发展新的含有 它的组合物,适合于某一申请。

本申请探索提供一种水溶性环丙沙星组合物适合用于治疗下列由细菌 敏感引起的感染:

1.上呼吸道感染扁桃腺炎,窦炎,耳炎和咽炎。

太阳城集团2.下呼吸道感染包括急慢性支气管炎,支气管扩张和肺炎。

太阳城集团3.泌尿感染包括尿道炎,膀胱炎,肾盂肾炎,前列腺炎和盆腔炎。

4.肠胃感染包括伤寒和传染性痢疾。

5.皮肤和软组织感染。

6.伤口感染。

太阳城集团7.由其它敏感细菌引起的感染。

此目的通过根据本发明的组合物实现,其特征在于组合物包含下列主要 组分,含量在下文中给出。

太阳城集团i.300克环丙沙星;

ii.65克淀粉;

iii.18克羧甲基淀粉钠;

iv.4克硬脂酸镁。

太阳城集团本发明组分的技术规格如下:

2.1环丙沙星盐酸化物规格     项目     规格     1.鉴定     A.IR测试     B.TLC测试     C.氯化物测试     2.PH     3.水     4.燃烧残留物     5.硫酸盐     6.重金属     7.氟碘酸限度     8.色谱纯度     单个混杂物     总混杂物     9.测定     一致     一致     一致     3.0-4.5     4.7-6.7%     0.1%     0.04%     0.002%     0.2%       0.2%     0.5%     98.0-102.0%

2.2硫酸镁技术规格     项目     规格     1.鉴定     A.镁测试     B.保留太阳城集团     2.微生物限度     A.总的需氧的和微生物数     B.总的结合模型和微生物数     C.沙门氏菌和埃希氏大肠菌     3.酸度或碱度     4.烘干损失     5.特定表面区域     6.氯化物限度     7.硫酸盐限度     8.铅     9.硬脂酸和棕榈酸相对含量     10.测定       一致     一致       1000每克     500每克     无     0.05ml 0.1N HCL     6.0%     0.05-0.15     0.1%     1.0%     0.001%     符合USP24要求     4.0-5.0%镁(干基)

2.3淀粉技术规格     项目     规格     1.鉴定     A.溶解性     B.色泽测试     2.微生物限度     沙门氏菌和埃希氏大肠菌     3.PH         4.烘干损失     5.燃烧残余物     6.铁     7.氧化物     8.二氧化硫     半透明,微白色冻状     红紫色至深蓝       无     玉米淀粉、木薯淀粉和小麦淀粉     4.5-7.0     马铃薯淀粉5.0-8.0     14.0%     0.5%     0.002%     0.002%     0.008%

2.4羧甲基淀粉钠技术规格 项目     规格 1.鉴定 A.色泽测试 B.钠sact测定 酸度和碱度 总氯含量 烘干损失 铁 重金属 测定       添加碘指示剂,产生蓝色     一致     5.5-7.5     3.5%(干基)     10.0%     0.004%     0.002%     含钠2.0-4.0%(以干基计)

太阳城集团本发明组合物的每日剂量可以依赖于几个因素在较宽范围内有所不同, 例如活性成分的活性,患者的病情和年龄,疾病的严重情况。

口服量通常规则:常量;单剂量为200-250毫克;重症;单剂量为400-500 毫克,每日两次开水送服。需要强调的是此剂量仅用于资料,执行剂量必须 每次由医师决定。

当健康成人口服200毫克,1.5-2小时后,最高浓度将达到1.21+-0.03 ug/ml;如果口服,1.5-2小时后最高浓度将达到2.73+-0.43ug/ml。半衰期 为4小时(t1/2=4h)。大多数迹象表明两剂量可以口服。产品主要分布于胆汁、 黏液、唾液、骨和前列腺,但脑组织中的浓度较低。它可能部分在肝中被代 谢并且药物浓度可在尿中保留。

太阳城集团本发明进一步提供了一种用于制备本发明组合物的方法,包含下列步 骤:

i.混合规定量的环丙沙星盐酸化物,淀粉和羧甲基淀粉至一容器;

ii.加入一定量的淀粉增稠液体并搅拌直至获得柔软的物质;

太阳城集团iii.将前述步骤形成的柔软物质制粒然后优选70℃干燥4小时;

太阳城集团iv.取出并排列颗粒;

v.加入一定量的硬脂酸镁使用自动填充机填充于胶囊中。

优选的,胶囊被包装在水泡箔中。这样获得的组合物具有很好的物理和 微生物稳定性,无需使用防腐剂并且特别适合口服。

以下给出的实例用于更好地解释说明书,不应被认为是对本发明范围的 限制。

实施例1

太阳城集团称量200kg环丙沙星,37.73kg淀粉和12.00kg羧甲基淀粉钠放入容 器,混合。使用5.60kg淀粉和80kg水制备淀粉粘稠液(7%)。然后加入这 些液体到容器中直到获得柔软物质。淀粉的总量为43.33kg。干燥并排列颗 粒后加入2.76kg硬脂酸镁填充好。

通过干燥失去大约80kg的水,但成分没有被去除和多出。在填充胶囊 以前,测试者必须取样并测试。根据测试结果调整每个胶囊的量。

组合物的技术规格示于下表:     项目     规格     鉴定     A.保留太阳城集团测试     B.TLC测试     剂量单元的溶解     测定     样本保留太阳城集团     符合标准太阳城集团     从测试溶液获得的结果符合标准溶液     一致性不低于80%符合需要     90.0-11.0%

成品的测定细节和其它测试程序包括数据分析:

[鉴定]

太阳城集团A:测定制剂的主峰在色谱中的保留太阳城集团与在测定中作为定向的标准制 剂获得的一致。

太阳城集团B:将一定数量的胶囊,相当于约1500mg的环丙沙星,放入合适的盛 有约750mL水的烧瓶中,并(超)声波降解约20分钟。用水稀释至1000mL, 混合。离心分离一部分悬浮液,并取上清液作为测试溶液。将美国专利中的 一些环丙沙星盐酸化物RS溶于水中获得标准溶液,浓度为每mL 1.5mg。然 后在环丙沙星之下用于定向鉴定测试B。开始分别涂抹,1cm绳带,每个5 uL。除非使用测试溶液和标准溶液各10uL:给定的结果被获得。

[溶解]

媒介:水900mL

仪器:50rpm

太阳城集团:30分钟

太阳城集团程序-确定环丙沙星盐酸化物(C17H18FN3O3·HCl)在测试下溶液滤过部分吸 收波长约276nm处从紫外吸收溶解的数量,相应地用介质稀释,如果需要, 与已知浓度的美国专利中的环丙沙星盐酸化物RS在相同介质中做比较。

太阳城集团容许量-一定数量的C17H18FN3O3·HCl,相当于不低于80%(Q)标注量的环 丙沙星C17H18FN3O3·HCl在30分钟内被溶解。

计算公式:

Q = A T X 900 × 100 % A S XLXDs ]]>

AT-得自测试溶液的吸光率

As-得自标准溶液的吸光率

太阳城集团Ds-标准溶液稀释倍数

L-标示数量

太阳城集团剂量单元的一致性:取20丸环丙沙星盐酸化物胶囊,称其内部药物重量, 重量差异为±7.5%。

[测定]

太阳城集团流动相,拆分溶液和色析系统--准备在测定中于环丙沙星盐酸化物下作为定 向标准制剂。

太阳城集团标准制剂--溶解精确重量的美国专利中的环丙沙星盐酸化物RS于水中以 获得具有已知浓度为0.3mg每mL的溶液。

测定制剂-转移5个胶囊至500mL容量瓶,加大约400mL水,并(超) 声波降解约20分钟。用水稀释至容量,并混合。用水稀释此精确计量容量 的溶液使之每mL包含相当于0.25mg的环丙沙星。

程序--继续在环丙沙星盐酸化物下作定向程序。用下面的公式计算每个胶囊 中的环丙沙星(C17H18FN3O3)毫克数:

太阳城集团(331.35/367.81)(CL/D)(rL/rs)

其中331.35和367.81分别为环丙沙星和环丙沙星盐酸化物的分子量,C 为浓度,以mg/mL计算在标准制剂中美国专利的环丙沙星盐酸化物RS, 以无水基计。L为标示量,以mg/mL计算测试制剂中的环丙沙星,基于 每个胶囊的标示量和稀释程度,rL和rs为环丙沙星的最高响应,分别得 自于测试制剂和标准制剂。

稳定性研究的详细报告证明了剥落周期(加速或长期)。

1.长期测试

1.1范围

太阳城集团三个批次(980 01,980 02,980 03)的环丙沙星盐酸化物胶囊被用于进行稳定 性测试,条件是20±2℃和0%RH±5%。目前为止,可获得2年的稳定性 结果。

1.2包装

所使用的容器与实际包装用于贮存和销售的相同。

1.3贮存条件

温度和湿度为25℃±2℃和0%RH±5%。

2.加速测试

2.1范围

太阳城集团我们的工厂根据“欧盟药物产品稳定性测试指南“执行新的稳定性程序。

2.2包装

太阳城集团所使用的容器与实际包装用于贮存和销售的相同。

2.3贮存条件

在40℃±2℃和75%RH±5%下6个月

3.分析项目

太阳城集团下列项目被执行以确定该产品的任何变化。

3.1.外观

3.2.溶解

太阳城集团3.3.剂量单元的一致性

3.4.测定

项目3.1是估测的,项目3.2,3.3,3.4根据第7节“成品测试程序”测试。

太阳城集团4.结果请见表I,II,III,IV

5.结论

在密闭性良好的容器中,25℃±2℃和60%RH±5%条件下贮存两年未见重大 改变。绝无产品降解发生。我们将继续长期测试以确定该产品的最终有效性, 但这应是2年。

表I

环丙沙星盐酸化物胶囊的长期测试结果,批号No.:980601 项目 月 外观   剂量单元   的一致性   溶解   测定 0 3 6 9 12 18 24 米色颗粒 无变化 无变化 无变化 无变化 无变化 无变化   一致   一致   一致   一致   一致   一致   一致   94%   93.5%   93.2%   93.0%   93.3%   92.5%   92.1%   98.4%   98.0%   98.1%   97.6%   97.5%   96.8%   97.0%

表II

环丙沙星盐酸化物胶囊的长期测试结果,批号No.:980602   项目   月   外观   剂量单元   的一致性   溶解   测定   0   3   6     9   12   18   24   米色颗粒   无变化   无变化     无变化   无变化   无变化   无变化     一致   一致   一致     一致   一致   一致   一致   94.2%   94.0%   94.1%     93.8%   93.6%   93.3%   93.2%   97.5%   97.2%   97.3%     97.0%   96.9%   96.5%   96.6%

表III

太阳城集团环丙沙星盐酸化物胶囊的长期测试结果,批号No.:980603 项目 月   外观   剂量单元   的一致性 溶解   化验 0 3 6 9 12 18 24   米色颗粒   无变化   无变化   无变化   无变化   无变化     无变化   一致   一致   一致   一致   一致   一致     一致 93.8% 93.5% 93.6% 93.2% 93.4% 92.9%   92.6%   98.0%   97.8%   97.6%   97.1%   97.0%   96.5%     96.3%

表IV

环丙沙星盐酸化物胶囊的加速测试结果,批号No.:980601;980602;980603

胶囊外观:坚硬胶囊中的米色颗粒 贮存太阳城集团  批号 外观 剂量单元 的一致性   溶解      测定 初始 (15/06,1998)         1月     2月       3月         6月    980601  980602    980603  980601  980602  980603  980601  980602    980603  980601  980602  980603    980601    980602  980603   一致 一致   一致 无变化 无变化 无变化 无变化 无变化   无变化 无变化 无变化 无变化   无变化   无变化 无变化   一致 一致   一致 一致 一致 一致 一致 一致   一致 一致 一致 一致   一致   一致 一致     94.0%    98.4%   94.2%    97.5%     93.8%    98.0%   94.1%    97.9%   94.0%    97.2%   93.6%    97.5%   93.7%    97.4%   93.9%    96.8%     93.6%    96.9%   93.5%    96.6%   93.4%    96.1%   93.5%    96.2%     93.0%    96.0%     92.7%    95.4%   92.8%    95.0%

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