太阳城集团

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一种杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)及其制备方法.pdf

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一种 杏灵滴丸 银杏 酮酯滴丸 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200410102577.X

申请日:

20041227

公开号:

CN1651007A

公开日:

20050810

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K35/78,A61K31/365,A61K9/20,A61P9/10 主分类号: A61K35/78,A61K31/365,A61K9/20,A61P9/10
申请人: 李宏,浙江九旭药业有限公司,北京鼎新医药研究所
发明人: 李宏
地址: 321016浙江省金华市仙华北街398号
优先权: CN200410102577A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200410102577.X

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明是一种银杏酮酯滴丸剂及其制备方法,将含有银杏叶中提取的有效成分银杏酮酯及药用辅料加热熔融,保温条件下滴入冷却剂中,滴制成丸,收集滴丸,去蜡,包装即得。制得的成品含银杏叶中有效成分银杏酮酯,释放快,生物利用度高,适合工业化生产。

权利要求书

1、一种杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂,其特征在于,该滴丸剂中含有10-40%银杏酮酯、60-90%药用基质。所述药用基质包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、甘油明胶、硬脂酸钠或其组合物,所述百分含量是基于滴丸剂的总重量。2、根据权利要求1所述的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂,其特征在于,银杏酮酯百分含量的优选范围是10-40%,更优选的百分含量是15-25%,所述的百分含量是基于滴丸剂的总重量。3、根据权利要求1所述的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂,其特征在于,所述的药用基质包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、甘油明胶、硬脂酸钠等,优选的药用基质为聚乙二醇。4、根据权利要求1所述的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂,其特征在于,聚乙二醇可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000。5、根据权利要求1所述的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂,其特征在于,聚乙二醇优选的型号为聚乙二醇6000。6、根据权利要求1所述的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂,其特征在于,药用基质聚乙二醇百分含量的优选范围是65-95%,更优选的百分含量是75-85%,所述的百分含量是基于滴丸剂的总重量。7、一种权利要求1至6任何一项所述的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂的生产方法,其特征在于,该滴丸剂的生产方法包括以下几个步骤,将药用基质加热熔融,在80±2℃下加入银杏酮酯,搅拌溶解均匀。于80±2℃保温滴入20-25℃的冷却制剂中。8、根据权利要求6所述的生产方法,其特征在于,该生产方法中所用冷却液优选液体石蜡,也可以是植物油或甲基硅油等常规冷却液9、根据权利要求7和8所述的生产方法,其特征在于,该生产方法还包括收集滴丸,去蜡,包装的步骤。

说明书



技术领域

本发明涉及一种杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂及制备方法

发明内容

太阳城集团杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)为银杏科植物银杏的干燥叶经提取纯化制 成的提取物为原料制成的中药丸剂。银杏叶提取物在治疗血瘀型胸痹及血 瘀型轻度脑动脉硬化引起的眩晕;冠心病,心绞痛等方面疗效显著。现代 研究结果表明:银杏药用价值最高的是叶片,银杏叶片中含有银杏内酯A、 B、C、M、J和白果内酯,黄酮甙,芸香素,槲皮素,醇类,氨基酸,维 生素,矿质元素等多种成份。其中主要活性物质是银杏黄酮类和萜类内酯 等。黄酮、萜类内酯具有清除自由基、拮抗血小板活化因子,抑制血小板 凝集、改善血液流变性、降低过氧化脂质的产生等作用,临床广泛用于动 脉硬化及高血压所致冠心痛、心绞痛和脑血管痉挛等疾病的治疗。银杏叶 提取物通过改善血液流变性、预防血栓形成和促进血栓溶解、增加缺血脑 组织的血液灌注来改善脑功能。对心血管系统有防止动脉粥样硬化的作 用,通过增强超氧化物歧化酶(SOD)活性促进自由基清除而产生抗脂质氧 化作用,从而抗心肌缺血。银杏叶提取物能够保护神经元对抗谷氨酸的损 伤、阻止谷氨酶诱发的下血脑弓状核神经元核面积的减少。

太阳城集团银杏叶提取物具有广泛的生理活性,国外的制剂产品有梯波宁 (Tebonin)、强力梯波宁(Tebonin forte)、金纳多注射液、GBE761、 Tanakan(rokan)、Hevert等滴剂、薄膜片剂、注射剂以及黄酮脂质软膏、银 杏内酯B脂质体、静克敏等应用于临床及卫生保健。国内获准EGB药品 生产批准文号的药厂有20余家,其中供口服的制剂主要为片剂、胶囊剂、 颗粒剂、口服液等。但产品单一、粗糙、且类同产品较多,与国外相比还 有较大的差距。

太阳城集团本发明的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)采用高分子固体分散法原理将银 杏酮酯溶于加热熔融状态下的药用基质中,并立即滴入不相溶的液体中冷 却,由于药物与冷却液之间的表面张力关系收缩冷凝成球形。这种方法所 得到的药物在固体载体中能高度分散,溶出速度大大提高。

本发明的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)与传统的片剂相比,具有表面积 大、溶出速度快,胃肠刺激作用小,生物利用度高,服用方便等优点,且 对其主要成分的研究与质量控制已达分子水平。

太阳城集团本发明使用的银杏叶中提取的银杏酮酯可以是市售的银杏酮酯,也可 以是通过本领域已知的提取银杏酮酯的常规方法制备。例如:取银杏叶, 粉碎,加12倍量70%乙醇,60℃回流提取2次,每次3h,合并提取液, 60℃减压回收乙醇并浓缩至适量,加于已处理好的大孔吸附树脂柱上,依 次用水和不同浓度的乙醇洗脱,收集相应的洗脱液,60℃减压回收乙醇并 浓缩,浓缩液真空干燥,粉碎,即得。只要能够制得符合本发明滴丸剂标 准的银杏酮酯均可。

因此,本发明提供一种杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂。根据本发 明,具有的优点是,所述杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)中含有10-40%银杏酮 酯,60-90%药用基质。所述的百分含量是基于丸剂的总干重。

根据本发明,有利的是银杏酮酯优选百分含量范围是10-40%,更优选 的百分含量是15-25%。

根据本发明,所述的药用基质包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛 沙姆、甘油明胶、硬脂酸钠等,可以优先选用聚乙二醇4000,聚乙二醇 6000,聚乙二醇8000等的至少一种作为药用基质。

太阳城集团根据本发明,具有优点的是,聚乙二醇的优选型号为聚乙二醇6000。

太阳城集团根据本发明,有利的是,药用基质聚乙二醇的优选百分含量范围是 65-95%,更优选的百分含量是75-85%。

太阳城集团本发明的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)的生产方法包括以下步骤,将药 用基质加热熔融,加入银杏酮酯,搅拌溶解均匀。保温滴入冷却制剂中。 该生产方法还包括收集滴丸,去蜡,包装的步骤。

根据本发明,有利的是,冷却剂优选液体石蜡,也可选用液体石蜡, 植物油,或甲基硅油等常规冷却液。

作为具体说明,本发明滴丸剂的生产方法是首先将聚乙二醇6000加 热熔融,在80±2℃下加入市售的银杏酮酯,搅拌溶解均匀。再于80±2 ℃保温滴入20-25℃的冷却液中,经收集,去蜡,包装即得滴丸剂。、

根据本发明,更为有利的是,所述杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)与传统 片剂相比,具有溶出速度快,吸收快,峰浓度高的优点。

太阳城集团除此之外,根据本发明,还有一个优点就是,具有稳定性好,有效期 长,服用方便等优点。

本发明的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)(批号20030201、20030202、 20030203)与市售银杏叶片剂不同太阳城集团的溶出度测定,结果见表1。

表1:三批杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)与市售银杏叶片溶出度测定   批号   取样太阳城集团   溶出量(mg)   溶出度(%)   20030201     5min     18.083     97.2     10min     18.369     98.8     15min     18.348     98.6   20030202     5min     18.424     98.5     10min     18.687     99.9     15min     18.868     100.9   20030203     5min     18.499     98.9     10min     18.867     100.9     15min     18.861     100.9   银杏叶片     5min     7.179     37.4     10min     16.609     86.5     15min     18.992     98.9

由以上比较结果可以看出,本发明的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)比银 杏叶片容易溶出,起效太阳城集团将更快一些。

家兔口服本发明的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)和市售片剂后不同太阳城集团 银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C及白果内酯的的血药浓度数据见表 2,血药浓度太阳城集团曲线分别见图1~4。

Time     银杏内酯A(ng/ml)     银杏内酯B(ng/ml)    银杏内酯C(ng/ml)     白果内酯(ng/ml)

(h)      滴丸       片剂       滴丸      片剂      滴丸     片剂       滴丸       片剂

0.25    498.11     435.63     141.90    120.16    129.65    89.43     102.69     52.44

太阳城集团        ±483.98   ±726.2    ±131.2   ±238.6   ±127.9   ±122.7   ±88.6     ±86.5

太阳城集团0.5     1922.22    665.96     425.82    120.42    293.23    144.91    546.51     140.64

太阳城集团        ±2195.4   ±471.4    ±428.1   ±106.2   ±326.4   ±76.9    ±402.6    ±96.9

0.75    2755.46    1337.12    637.14    256.30    406.09    174.89    842.56     456.92

        ±1945.0   ±1007.8   ±556.0   ±161.4   ±287.1   ±145.6   ±569.0    ±493.0

太阳城集团1.0     3152.57    2314.90    670.12    402.17    448.69    136.80    1079.37    519.47

        ±1558.7   ±2137.3   ±470.8   ±249.1   ±289.2   ±120.9   ±575.7    ±519.8

1.5     2991.72    2496.57    577.69    446.83    287.92    170.28    1220.89    782.87

太阳城集团        ±1584.6   ±1572.1   ±383.5   ±216.7   ±132.4   ±147.8   ±600.3    ±466.6

2.0     2595.18    3063.99    419.08    573.11    187.78    219.62    1121.64    1352.94

        ±870.4    ±1265.6   ±175.2   ±272.1   ±113.1   ±233.8   ±418.6    ±736.9

3.0     1758.20    2163.72    313.39    413.29    143.17    176.15    1097.23    1023.43

        ±918.8    ±739.1    ±245.4   ±136.0   ±126.0   ±175.3   ±759.0    ±494.8

太阳城集团4.      1173.36    1707.55    192.67    320.81    89.45     116.87    638.83     791.83

太阳城集团        ±675.3    ±638.5    ±125.2   ±133.4   ±62.06   ±95.2    ±267.3    ±458.4

太阳城集团5.0     1003.85    1208.48    176.83    267.85    112.43    111.19    688.65     654.58

        ±727.7    ±618.8    ±155.1   ±106.3   ±125.5   ±144.7   ±475.2    ±392.3

6.0     648.75     917.86     119.98    202.43    72.54     74.05±        437.26±        459.28±

太阳城集团        ±566.8    ±557.5    ±141.1   ±113.0   ±87.3    89.0      346.4      205.2

太阳城集团9.0     362.69     613.69     58.42     144.96    36.05     66.78     207.24±        278.44±

太阳城集团        ±269.8    ±197.2    ±51.33   ±71.5    ±37.4    ±95.9    128.2      160.1

12.0    177.78     336.33     29.20     87.33     62.36     44.79     146.99     160.29

        ±125.1    ±174.5    ±25.7    ±81.3    ±105.0   ±68.4    ±164.0    ±206.6

太阳城集团表2结果表明,使用本发明制取的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)进行生 物利用度试验后发现,家兔口服银杏叶滴丸剂和片剂后银杏内酯A的t1/2(Ke)分别为2.1451和2.9512h,t1/2(ka)分别为0.4605和1.2940h,Tmax分别为 1.3451和2.6883h,AUC分别为12826.34和12332.13ng.h/ml,相对生物 利用度为104.01%;银杏内酯B的t1/2(Ke)分别为2.112和3.3614h,t1/2(ka)分别为0.3794和1.3505h,Tmax分别为1.2111和2.9259h,AUC分别为 2613.80和2387.71ng.h/ml,相对生物利用度为109.47%;银杏内酯C的 t1/2(Ke)分别为3.2416和2.0676h,t1/2(ka)分别为0.2554和1.1246h,Tmax分 别为0.8235和2.2114h,AUC分别为1013.40和908.42ng.h/ml,相对生 物利用度为111.57%;白果内酯的t1/2(Ke)分别为2.6027和2.4466h,t1/2(ka)分别为0.7868和1.3693h,Tmax分别为1.8415和2.7713h,AUC分别为 5117.75和4648.46ng.h/ml,相对生物利用度为110.10%。结果表明本发 明的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)剂比片剂吸收快、峰浓度高。

本发明所得到的杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)经稳定性考察,证明稳定 性好,其有效期可达两年(试验结果见表3、4)。

高温加速实验:将样品置于40±2℃,相对湿度75%±5%的恒温箱中, 分别于1、2、3、6个月定期取样检测,并与0月结果比较,见表3:

表3:杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)稳定性试验分析(高温加速)  批号  取样  太阳城集团  (月)     外观色泽    黄酮    苷元    峰面    积比    平均    丸重    (mg)   溶散时限   微生物限      度   有关   物质            含量(mg/丸)   总黄酮    醇苷     总萜     内酯   总黄酮 20030201   0     棕褐色滴丸     1.0    53.2   符合规定   符合规定   未检出     3.1     1.4     5.6   1     棕褐色滴丸     1.0    54.1   符合规定     /   未检出     3.1     1.4     5.5   2     棕褐色滴丸     1.0    53.5   符合规定     /   未检出     3.2     1.3     5.6   3     棕褐色滴丸     1.0    52.7   符合规定   符合规定   未检出     3.2     3.1     1.3     1.3     5.5     5.3   6     棕褐色滴丸     1.0    53.1   符合规定   符合规定   未检出 20030202   0     棕褐色滴丸     1.0    54.0   符合规定   符合规定   未检出     3.2     1.4     5.4   1     棕褐色滴丸     1.0    53.4   符合规定     /   未检出     3.2     1.4     5.5   2     棕褐色滴丸     1.0    53.2   符合规定     /   未检出     3.1     1.3     5.4   3     棕褐色滴丸     1.0    54.1   符合规定   符合规定   未检出     3.1     1.3     5.3   6     棕褐色滴丸     1.0    53.6   符合规定   符合规定   未检出     3.1     1.3     5.2 20030203   0     棕褐色滴丸     1.0    53.4   符合规定   符合规定   未检出     3.2     1.4     5.5   1     棕褐色滴丸     1.0    54.2   符合规定     /   未检出     3.1     1.3     5.4   2     棕褐色滴丸     1.0    53.6   符合规定     /   未检出     3.1     1.3     5.3   3     棕褐色滴丸     1.0    52.6   符合规定   符合规定   未检出     3.0     1.3     5.2   6     棕褐色滴丸     1.0    53.1   符合规定   符合规定   未检出     3.1     1.3     5.3

注:第0、1、2、3、6个月样品的取样太阳城集团分别为2003年2月17日、2003年3月17日、2003年 4月17日、2003年5月17日、2003年8月17日。样品为自制,处方、工艺见实施例1。

室温留样考察:将样品在模拟包装下,置于公司室温留样室(温度25 ℃±2℃,60±10%RH),分别于第3、6个月定期取样检测,并与0月结果 比较,见表4:

表4:杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)稳定性试验分析(室温观察)  批号 20030201 取样 太阳城集团 (月)   外观色泽   黄酮   苷元   峰面   积比   平均   丸重   (mg)   溶散时限   微生物限      度   有关   物质          含量(mg/丸) 总黄酮  总萜  内酯 总黄酮   醇苷   0   棕褐色滴丸   1.0   53.2   符合规定   符合规定   未检出   3.1   1.4   5.6   3   棕褐色滴丸   1.0   52.8   符合规定   符合规定   未检出   3.3   1.4   5.6   6   棕褐色滴丸   1.0   53.3   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.4   5.5   9   棕褐色滴丸   1.0   53.4   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.4   5.4   12   棕褐色滴丸   1.0   53.5   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.3   5.3   18   棕褐色滴丸   1.0   53.5   符合规定   符合规定   未检出   3.0   1.2   5.2 20030202   0   棕褐色滴丸   1.0   54.0   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.4   5.4   3   棕褐色滴丸   1.0   54.2   符合规定   符合规定   未检出   3.3   1.4   5.6   6   棕褐色滴丸   1.0   53.4   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.4   5.5   9   棕褐色滴丸   1.0   53.5   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.3   5.4   12   棕褐色滴丸   1.0   53.7   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.2   5.3   18   棕褐色滴丸   1.0   53.7   符合规定   符合规定   未检出   3.1   1.0   5.1 20030203   0   棕褐色滴丸   1.0   53.4   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.4   5.5   3   棕褐色滴丸   1.0   53.5   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.4   5.4   6   棕褐色滴丸   1.0   53.2   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.4   5.5   9   棕褐色滴丸   1.0   53.2   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.3   5.3   12   棕褐色滴丸   1.0   53.1   符合规定   符合规定   未检出   3.2   1.3   5.2   18   棕褐色滴丸   1.0   53.2   符合规定   符合规定   未检出   3.0   1.1   5.0

注:第0、3、6、9、12、18个月样品的取样太阳城集团分别为2003年2月17日、2003年5月17日、 2003年8月17日、2003年11月17日、2004年2月17日、2004年8月17日。样品为自制,处 方、工艺见实施例1。

具体实施方式

太阳城集团下面通过实施例对本发明作进一步的描述:

太阳城集团杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)的制备:

实施例1  处方:银杏酮酯        10g(20%)

               聚乙二醇6000    40g(80%)

               制成            1000丸

太阳城集团制法:取处方量聚乙二醇6000加热熔融,在80±2℃下加入处方量银 杏酮酯,搅拌溶解均匀,于80±2℃下保温滴入20-25℃的液体石蜡中, 冷却凝固成丸,收集滴丸,去蜡,包装。

太阳城集团实施例2  处方:银杏酮酯        10g(10%)

               聚乙二醇6000    90g(90%)

               制成            1000丸

制法:取处方量聚乙二醇6000加热熔融,在80±2℃下加入处方量银 杏酮酯,搅拌溶解均匀,于80±2℃下保温滴入20-25℃的液体石蜡中, 冷却凝固成丸,收集滴丸,去蜡,包装。

实施例3  处方:银杏酮酯        10g(40%)

太阳城集团               聚乙二醇6000    15g(60%)

太阳城集团               制成            1000丸

制法:取处方量聚乙二醇6000加热熔融,在80±2℃下加入处方量银 杏酮酯,搅拌溶解均匀,于80±2℃下保温滴入20-25℃的液体石蜡中, 冷却凝固成丸,收集滴丸,去蜡,包装。

太阳城集团本文
本文标题:一种杏灵滴丸(银杏酮酯滴丸)及其制备方法.pdf
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