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长期高苯丙氨酸摄入所诱导的疾病及其防治.pdf

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长期 苯丙氨酸 摄入 诱导 疾病 及其 防治
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摘要
申请专利号:

CN03124727.X

申请日:

20030811

公开号:

CN1579424A

公开日:

20050216

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K35/74,A61K9/48,A61P9/10,A61P3/10,A61P3/04,A61P25/28,A61P25/06,A61P25/16,A61P25/24 主分类号: A61K35/74,A61K9/48,A61P9/10,A61P3/10,A61P3/04,A61P25/28,A61P25/06,A61P25/16,A61P25/24
申请人: 萧湘
发明人: 萧湘
地址: 410005湖南省长沙市便河边36号科技出版社宿舍柏立转
优先权: CN03124727A
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摘要

太阳城集团本发明涉及疾病的预防和治疗,特别是指哺乳动物包括人类由于长期搭配不合理的高蛋白质饮食带来的超过机体对苯丙氨酸需求量的高苯丙氨酸摄入所诱发的疾病,尤其指使用基因工程的方法在机体肠道表达活性高苯丙氨酸脱氨酶,减少机体摄入的苯丙氨酸量来治疗和预防与5-羟色胺系统,儿茶酚胺系统及免疫系统有密切关联的疾病。如糖尿病等。

权利要求书

1.哺乳动物包括人类长期搭配不合理的高蛋白饮食带来的高苯丙氨酸摄入所诱导的疾病的防治。2.根据权利要求1,该疾病是指与5-羟色胺系统,儿茶酚胺系统及免疫系统有密切关联的疾病。3.根据权利要求1,该疾病是指内分泌疾病,心血管疾病和神经退行性疾病。4.根据权利要求1,该疾病是指糖尿病及糖耐量低减,肥胖症和胰岛素抵抗及其综合症。5.根据权利要求1,该疾病是指动脉粥样硬化,血小板聚集,高脂血症,冠心病和血压异常。6.根据权利要求1,该疾病是指帕金森氏症,阿尔茨海默氏症,精神疾病尤其是情感性精神疾病如抑郁症。7.根据权利要求1,该疾病是指偏头痛,癫痫症,睡眠障碍和性功能障碍。8.根据权利要求1,该疾病的防治是施用但不限于口服制剂的能够在哺乳动物包括人类的肠道表达活性苯丙氨酸脱氨酶的基因工程菌。9.根据权利要求8,该基因工程菌是肠溶性的软胶囊制剂。10.施用能够在哺乳动物包括人类肠道表达活性苯丙氨酸脱氨酶的基因工程菌用于治疗苯丙酮尿症及高苯丙氨酸血症的药物剂型是一种肠溶性的软胶囊。

说明书



本发明涉及疾病的预防和治疗,特别是在不同的遗传基因背景基础上,由于哺乳 动物包括人类长期搭配不合理的高蛋白饮食带来的超过机体对苯丙氨酸(Phe) 需求量的高Phe摄入所诱导的与5-羟色胺(5-HT)系统,儿茶酚胺(CA)系 统及免疫系统有密切关联的疾病。尤其是内分泌疾病,心血管疾病和神经退行 性疾病。如糖尿病及糖耐量低减,胰岛素抵抗及其综合症和肥胖症;帕金森氏症, 阿尔茨海默氏症,精神疾病尤其是情感性精神疾病如抑郁症和偏头痛等的预防和 治疗,但并不限于这些疾病。

有学者感言:“20世纪的文明是微观的。其基本思想是:大的由小的组成,小的 由更小的组成,找到最基本的粒子就知道了最大的构造。这个思想也影响到了生 物医药的发展。如认为知道基因就会知道生命。其实不然,知道了微观基本粒子, 并不知道宏观的真空和暗物质;而仅仅是基因也并不足以解开生命之谜,因为生 命是宏观的。21世纪的文明应该是微观与宏观的结合体。”

太阳城集团脑科学家杰纪德说:“科学越是发展,越是会把我们引领到一些非常简单的结论 上去。”

“人们曾一度认为大脑及中枢神经系统是不易受饮食影响的。这是基于一个错误 的假设:血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)可以严格识别血液中的营养成 分,使其选择性地进入大脑组织,从而维持中枢神经系统内环境的平衡或稳定。 新的研究则显示营养物质,包括葡萄糖、脂肪酸等,进入血液后几乎马上对脑细 胞及脑功能产生影响,使情绪发生快速的变化,并对远期行为发生广泛影响。 20世纪70年代后期,在理查德博士的领导下,麻省理工学院的研究人员终于看 到了一线曙光。他们发现,许多食物成分在调节神经递质、引起脑活动及人类行 为变化方面与某些药物有异曲同工之效。从那时开始,人们对神经递质的合成途 径和作用过程,及其对个性和行为的潜在影响等方面的研究,取得了突破性的进 展。

基本结论:大脑神经元产生和释放的神经递质类型及其在大脑中的最终归宿,很 大程度上取决于你吃什幺。显然,食物成为大脑的重要调节因素。”( 《大脑的营养》(美)简·卡珀翻译:雷丽萍  李海燕  新华出版社出版发行  2002年1月第一版) “任何个体均处于精确的能量自动平衡(homeostasis)中。能量平衡点 (Set-point)的个体差异取决于遗传因素但亦可被环境因素修饰。”( “能量恒定中的体脂调控网络”上海糖尿病研究所项坤三http://www.cmechina.com/cme/html/cme_K1000006/0603/index.htm)能量来源于食 物,饮食是机体代谢的源头,也是主要的环境因素,对大脑神经元产生和释放的 神经递质类型及其在大脑中的最终归宿能够起到调节和修饰作用。 蛋白质是人体内最重要的生命物质,它参与了生命活动的每个过程。摄入蛋白质 的多少和摄入蛋白质的质量都很重要。蛋白质由氨基酸组成,我们从食物中摄取 蛋白质,其最终目的是为了获取适合人体需要的各种氨基酸,用于合成机体的各 种蛋白质和生命活性物质。人体能利用所有的L型氨基酸而对D型的仅限于苯丙 氨酸(Phe)和蛋氨酸。

苯丙氨酸(Phe)是一种必须氨基酸,是″大型中性氨基酸″(large neutral amino acid LNAA)之一。“由于所有天然的蛋白质都含有4%左右的苯丙氨酸,所以既 要满足蛋白质的需要而又不超过苯丙氨酸的需要量是不可能的。”( 《默克诊疗手册》)

太阳城集团一个成年人Phe每日需要量约1g。蛋白质每日需要量按1g/kg计算,一个 65kg的人,每日从饮食中摄入的Phe的量约为65×1×4%=2.6g。这还没有 把每日参与代谢的内源性蛋白质(约为30g左右)计算在内。 ( http://www.bodyandfitness.com/bodyandfitnessl.html)

太阳城集团综合机体对蛋白质和氨基酸的利用效率,也就是说,事实上对于一个成年人来说, 在日常饮食中,Phe摄入的量至少超过了机体日需要量大约2倍以上。特别是随 着生活水平的提高,人们饮食结构日趋“高蛋白”化,机体对苯丙氨酸(Phe) 每日摄入的量超过日需要量还远远不止2倍之多。——我们把这种现象称为: “长期高苯丙氨酸(Phe)摄入”。它普遍存在于日常饮食生活中,是有着不同遗 传基因背景的人长期共同面对的相同的环境因素。

太阳城集团外因通过内因起作用,“食物是大脑的重要调节因素”。在不同的遗传基因背景基 础上,长期高苯丙氨酸(Phe)摄入的饮食对大脑神经元产生和释放的神经递质 类型及其在大脑中的最终归宿造成不同的渐进的影响,进而可能诱发不同疾病, 尤其是与5-羟色胺(5-HT)系统,儿茶酚胺(CA)系统及免疫系统密切相关 的疾病。

正常情况下,苯丙氨酸摄入后直接用于蛋白质合成的不足50%,其它部分主要 在肝脏内由苯丙氨酸羟化酶(PHA)催化变成酪氨酸(Tyr);另一条途径是经苯 丙氨酸转氨酶代谢为苯丙酮酸;少量的在肠道细菌作用下脱羧基后生成苯乙胺。 其中苯丙氨酸羟化酶(PHA)是一种含铁酶。Tyr是合成儿茶酚胺(CA)——多 巴胺,去甲肾上腺素和肾上腺素的前体原料。有资料报道,苯丙氨酸过量,将抑 制机体抗体的产生,导致免疫调节的异常。

色氨酸(Trp)是一种必须氨基酸,跟Phe一样,也是″大型中性氨基酸″(large neutral amino acid LNAA)。一般饮食中含量少,机体需求量也少。每日所需 量大约为3mg/kg。Trp在体内经肝脏代谢生成烟酸等产物。吡啶甲酸 (pyrimidine-2-carboxylic acid,picolinic acid),是Trp中间代谢产物, 由肝及肾产生,是烟酸的前体,有其生理上的重要功能( Hurey and Lonnerdal,1982;Kriezer et al.,1984)。烟酸及其衍生物可抑制脂肪细胞释出脂肪酸,减少脂肪 酸进入肝脏,可抑制肝脏中三酸甘油酯的合成及促进超低密度脂蛋白(VLDL)的 分泌而将肝脏中的脂质带出来,减少脂质堆积在肝脏。此外,Trp还有一条十分 重要的代谢途径,即经过羟化和脱羧两步反应,生成5-羟色胺(5-HT)。人体 内5-HT含量最多的是胃肠道组织(胃肠粘膜的嗜咯细胞),约占总量的90%,其 次为血小板,其含量约占8%-10%,神经组织约占有1%-2%,其它组织含量较少。 5-HT不能通过血脑屏障(BBB),所以中枢的5-HT是在脑内合成的。因而中枢与 外周5-HT各成独立系统。5-HT在中枢神经作为一种神经递质,主要参与精神情 绪活动,睡眠与觉醒、体温、血压及内分泌的调节等多种生理功能;在外周作为 具有广泛生理活性的体液因子,主要参与胃肠运动、心血管运动及凝血功能的调 节。脑组织色氨酸羟化酶(5-HT合成的限速酶)在正常情况下是远未达到饱和的。 ( Mans AM,Saunders SJ,Kirsch RE,Biebuyck JF.Correlation of plama and brain aminoacid and putative neurotransmitter alterations during acute hepatic coma in the rat.J Neurochem,1979;32(2):285-292),据推算,大量输注色氨酸使大鼠脑内色氨酸浓 度增高7倍才能使之接近饱和。因而脑组织色氨酸含量增加必定导致脑组织5-HT 合成增加。脑中Trp浓度的高低主要受血浆中游离Trp浓度,支链氨基酸(BCAA) 浓度,Phe及Tyr浓度和血浆胰岛素(Ins)水平的制约。( Ferstrom JD.Aromaticamino acids and monamine synthesis in the CNS:influence of diet.J.Nutr Biochem,1990,10:508~513.)因为Ins能够促进氨基酸进入细胞而减少血流里氨基酸的 浓度,但Ins对不是其氨基酸组分的Trp的没有这种作用。Trp是唯一与血浆白 蛋白结合的氨基酸,在血浆中有结合和游离两种形式。正常情况下,这两种形式 的色氨酸处于平衡状态。血浆中结合型色氨酸约90%,游离型约10%。只有游离 型色氨酸才能直接被组织利用并能通过血脑屏障。有文献报道,Trp摄入的量不 足,将抑制机体抗体的产生,引起免疫调节异常。

长期高苯丙氨酸(Phe)摄入对有其易感性基因的人群至少有以下共同的影响:

1.导致5-HT系统和CA系统特别是多巴胺(DA)系统之间的关联失去平衡以及5 -羟色胺(5-HT)系统和/或CA系统特别是多巴胺(DA)系统功能下降;

2.导致机体免疫系统调节异常。

太阳城集团这是因为机体在正常情况下:

高苯丙氨酸(Phe)的摄入,相对来说竞争性通过血脑屏障(BBB)入脑的苯丙氨 酸的量也多,脑内缺乏苯丙氨酸羟化酶(PHA),入脑的苯丙氨酸不能直接转化为 酪氨酸。尽管高的苯丙氨酸也带来了足够的或高的酪氨酸(Tyr)水平,但在脑 内,Tyr浓度不是儿茶酚胺(CA)生物合成的限速因素。(血流中Tyr约为5× 10-5~8×10-5mol/L,而脑内浓度达5×10-5mol/L,此浓度已超过酪氨酸羟 化酶(TH)活力所需量。)儿茶酚胺(CA)生物合成的限速因素是酪氨酸羟化 酶(TH)。苯丙氨酸竞争性抑制Tyr的摄取,抑制CA的生物合成。( 《脑内多巴胺的生物医学》金国章  上海科技教育出版社1998/12第一版P26,P41)Phe有抑制Tyr 变成多巴胺和去甲肾上腺素的作用。此外,Tyr和Phe在肠道内、脑内均可分别 变成酪胺和苯乙胺。它们为假性神经递质,与真性神经递质的结构十分相似,通 过竞争结合于受体部位,但假性神经递质所起的作用仅为真性的1%。而高浓度 的苯丙氨酸促进或强化了这种作用,渐进的导致多巴胺(DA)系统功能的下降和/ 或儿茶酚胺(CA)系统的失调。 DA神经元有放电和不放电两种状态;放电又分单放电(single firing)和爆发 式放电(burst firing)两种;不放电的状态又分可为超极化静止 (hyperpolarization nonfiring)和去极化失活(depolarization inactivation DI)两种。DA细胞的去极化失活(DI)在正常生理情况下不易出现,但在某些 药物影响下能观察得到。DI亦表现为DA细胞的放电消失。很小剂量的缩胆囊肽 (cholecystokinin CCK)(如1mg/kg)就能使超极化的静止DA细胞放电, 使所有的单放电DA细胞变成爆发式放电,同时还使个别DA细胞产生紧张性DI。 DI的出现可在反复给予某些DA受体拮抗剂而产生。过度的去极化可产生DI,而 使放电的DA神经元数目减少。( 《脑内多巴胺的生物医学》金国章 上海科技教育出版社1998/12第一版P57~664)

太阳城集团去极化是神经细胞(兴奋性细胞)活动(放电)的先导。由于长期高Phe抑制了 DA细胞对Tyr的摄取,造成一些DA细胞“合成DA的活动”的减少,和/或“合 成DA活动”的强度降低,用进废退,久而久之,提示这些DA细胞的“去极化” 功能会“钝化”而产生去极化失活(DI),从而使放电的DA神经元数目减少,导 致DA系统功能下降。对于外周DA系统来说同样也存在这种情况。

在肠道,由于色氨酸(Trp)和Phe是同一个转运体,Phe竞争性阻碍肠道对Trp 的吸收,通过肠道入血的Trp相对减少;在血流里色氨酸(Trp)和Phe是同属 LNAA,Phe也有阻滞Trp通过BBB的作用,同样又造成入脑的Trp相对减少; Phe双重的阻滞造成5-HT合成减少,长此以往,同样也会使放电的5-HT神经 元数目减少,导致5-HT系统功能的下降。

脑内5-HT为广泛分布的神经递质,在脑内几乎所有的5-HT神经纤维均来自中缝 核群,参与包括内分泌、昼夜节律、摄食、生殖、认知和情感等多种生理活 动。在外周5-HT主要集中在血小板和免疫细胞,它也可作为递质与去甲肾上腺 素共存于交感神经末梢。

目前认为5-HT主要通过四种不同的方式参与对免疫的调制:(1)通过中枢引起自 主神经释放5-HT,作用于免疫细胞相应受体;(2)通过下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA);(3)外周免疫细胞通过旁分泌和自分泌释放的5-HT作用于免疫细胞相应 的受体;(4)外周产生的细胞因子进入中枢通过影响神经元(包括5-HT神经元) 的功能影响免疫。( Mossner R,Lesch KP.Role of serotonin in the immune system andin neuroimmune interactions.Brain Behav Immun,1998,12(4):249~271.)

如前所述,有文献报道,苯丙氨酸过量或色氨酸摄入的量不足都将抑制机体抗体 的产生,导致免疫调节的异常。而长期高Phe又会抑制机体对色氨酸摄入,造成 苯丙氨酸过量和色氨酸摄入的量不足;加之DA系统和5-HT系统功能的失调对 机体免疫系统的影响,这双重的负作用促进或强化了免疫调节异常发展的进程, 导致免疫系统的慢性活化。免疫调节异常是自身免疫的重要机制之一,从而甚至 有可能导致机体自身免疫的发生。

主要由于机体的不同遗传基因(内因)对高Phe摄入(外因)易感性的差异,长 期高Phe可能会同时造成5-HT和CA系统特别是DA两个系统功能的下降;也可 能不是同时而是先后造成5-HT和DA两个系统功能的下降;两个系统又相互作 用,( “5-羟色胺与多巴胺系统相互作用的研究(A study on the interaction betweenserotonin and dopamine system)”刘兴党  林祥通等  上海医科大学华山医院http://www.sinr.ac.cn/new/chome/keyan/issue/2000/NST(C)05.btm)进而对其易感人 群造成两个系统之间的关联失衡,加之免疫系统调节异常,高Phe摄入诱导的疾 病有可能发生质变而显出状症。

太阳城集团以上高Phe摄入对机体的影响,是相对于那些在Phe,Tyr和Trp等代谢环节没 有明显遗传基因缺陷的人群,即相对正常的人群。如果把“高Phe摄入”称之为 “药”的话,对没有明显遗传基因缺陷的相对正常的机体来说,“长期高苯丙氨 酸摄入”就是一种“长期的呈不间断性的小剂量的慢性的”给药方式。当然,给 药方式的不同对机体的影响也会不同。如:苯丙酮尿症(Phenylketouria,PKU), 一种先天性苯丙氨代谢障碍,以苯丙氨酸羟化酶活性缺乏,致血浆苯丙氨酸浓度 升高为特征。相对来说就是“短期的呈间断性的大剂量的急性的”的给药方式, 加之随后关注饮食中苯丙氨酸的控制,对机体的影响也就有所不同。

面对高Phe摄入的这种状况,带有其易感基因的机体会作出相应的应激反应。根 据不同的遗传基因背景,应激反应会有所差别。在上述共同影响作用——“5 -羟色胺(5-HT)系统和/或CA系统特别是多巴胺(DA)系统功能下降以及5- HT系统和CA系统特别是DA系统之间的关联失去平衡;2.机体免疫系统调节异 常”的基础上诱导不同的疾病。

如,有糖尿病遗传基因背景的人面对高Phe带来的负影响,机体可能的反应有: 升高苯丙氨酸羟化酶(PHA)活性来处理高Phe;结果导致Tyr水平上升,从而 也导致了体内酪胺水平上升。而苯丙氨酸和酪氨酸脱羧基后生成的苯乙胺和酪 胺,若进入大脑中枢细胞中可形成与儿茶酚胺结构相似的假神经递质,引起神经 冲动的传导障碍;

面对这种状况,机体作出反应:单胺氧化酶(MAO)活性上升,因为酪胺是MAO -A和MAO-B的共同底物,导致MAO-A和MAO-B都有不同程度的上升。由于 单胺氧化酶(MAO)活性的上升,CA系统特别是DA系统功能不但没有如预期的 得到改善,相反对5-HT等系统功能也造成了负影响。5-羟色胺(5-HT)系统 和/或CA系统特别是多巴胺(DA)系统功能下降以及5-HT系统和CA系统特别是 DA系统之间的关联失去平衡;高Phe和低Trp对机体免疫系统的双重负作用, 促进或强化了免疫调节异常发展的进程,形成了一个退行性的恶性循环的怪圈, 渐渐的终于发展成为有显着症状的糖尿病。

事实上糖尿病患者的苯丙氨酸羟化酶(PHA)和单胺氧化酶(MAO)的活性一般比 正常人高。当然,两种酶的升高到底是哪个先哪个后,升高的幅度大小,会存在 有个体差异。而且影响酶活性因素诸多,特别是机体在病理状态下。PHA是一种 含铁酶,机体含铁的多少也会影响该酶的活性。哈佛大学公共卫生学院的研究人 员在2003年美国糖尿病学会第63届年会上就提交了“体内铁贮存高的女性易患 2型糖尿病”结论。但无论如何,长期高Phe和/或由此而来的高Tyr水平,影 响5-HT系统和/或CA系统特别是DA系统功能,影响PAH和MAO活性,反过来 PAH和MAO活性的失常又影响5-HT系统和CA系统特别是DA系统功能,使之失 去平衡,造成机体代谢紊乱。

发展成为了糖尿病,机体的生理发生了一些质的变化,变成了病理生理。长期在 以高血糖等为表征的病理状态下,高Phe摄入对机体的影响会有所改变,但是, 如果未能从机体代谢的源头——饮食结构上解决“长期高Phe摄入”的问题, 一些由于病理生理而导致的变化,只是“拆东墙扑西墙”而已。

如:高血糖和/或其它因素带来的血浆游离脂肪酸(FFA)增多,浓度上升的FFA, 在血流里将和Trp争夺白蛋白上的结合位点,使得血浆中游离Trp的浓度增加, 促使更多的Trp竞争穿过血脑屏障,使脑内特定区域5-HT的合成及其代谢加强。 ( Lackovic I,Salkovic M,Kuci Z,et al.Effect of long lasting diabetes mellituson rat and human brain monoamines.J Neurochem 1990,54:143)这似乎是改善了 脑内5-HT系统功能,其实不然,尽管5-HT不能通过血脑屏障,但并不是说脑 内5-HT系统是一个封闭的系统,Trp是唯一与血浆白蛋白结合的氨基酸,在血 浆中有结合和游离两种形式。一般情况下,这两种形式色氨酸处于平衡状态。破 坏该平衡不可能真正改善5-HT系统的功能。

太阳城集团由于在血浆中游离Trp的浓度增加,虽然会促使相对多的Trp竞争穿过血脑屏障, 但这是以血浆结合型色氨酸减少为前提的。正常情况下,血浆游离型色氨酸/血 浆结合型色氨酸的比值约为1/9。当存在低维生素和/或转氨酶缺乏时,过 多的游离色氨酸可分解产生相对多的黄尿酸(xanthurenic acid),而黄尿酸能 破坏胰腺的功能,抑制肝脏对肾上腺素的分解,加速高血脂,动脉硬化的形成, 促使2型糖尿病的恶化或发生。不但没有改善5-HT系统的功能,相反的形成了 一个恶性循环。所以机体血浆结合型色氨酸相对游离型色氨酸来说要多,保持一 定份额的血浆结合型色氨酸和/或其本身对机体的正常代谢,特别是对血糖的调 节有重要作用。

当然,不同的个体,在不同的年龄阶段,面对高Phe机体会有程度和/或先后不 同的应激反应。高Phe对机体的负影响也会有程度的不同。

牛奶喂养的婴幼儿1型糖尿病的发病率高。牛奶富含Phe,Trp的含量相对也 高,而婴幼儿的饮食特点是“专业吸奶户”,少有碳水化合物的摄入,依赖葡 萄糖升高胰岛素(Ins)来促进Trp通过血脑屏障的作用不强,造成脑内Trp浓 度低,而肠道和/或外周Trp浓度相对过高,色氨酸代谢不完全的机会大,产生 中间代谢物黄尿酸(xanthurenic acid)而破坏胰岛B细胞的可能性也增大。这 时高Phe对机体的影响就可能导致迅速而致命的摧毁胰岛幼嫩的B细胞。

这也是为什幺我们能够“发现母乳中苯丙氨酸的含量是惊人的低。”的原因。 ( “Infant Nutrition:Correcting Our Mistakes″by Buck Levin,Ph.D.,R.Dhttp://www.healthwell.com/hnbreakthroughs/mar98/infantnutrition.cfm?path=hw) FAO/WHO联合专门委员会推荐的新模式:人乳氨基酸模式(human-milk- patterned)是营养摄取最佳模式,在人体内合成蛋白质效率最高。 另有文献报道:“给予NOD鼠不含酪氨酸(Tyr)的饮食可避免糖尿病的发生。” ( “第59届美国糖尿病协会年会会议记要”《中国糖尿病杂志》1999/10/第7卷 第5期) 透过现象看本质,“不含酪氨酸(Tyr)的饮食”的实质不是“不含酪氨酸”,因 为Tyr本来就是非必需氨基酸,正常情况下,在机体内可以由Phe转化而来。 Phe除直接用于蛋白质合成外,其它部分主要在肝脏内由PHA催化变成Tyr。可 见“不含酪氨酸(Tyr)的饮食”的实质是:“减少Phe量的饮食”。我们所作的 “给予NOD鼠低Phe的饮食的试验”结果也证明了这点。

在2002年美国糖尿病协会(ADA)第62届年会上,提交了“早发DM与中枢神经 系统尤其是海马结构异常高发有关”和“低肺功能是2型糖尿病的重要预测因 子.独立于其它危险因素”的有关报告。

太阳城集团据文献“5-羟色胺抑制谷氨酸对海马神经元的毒性作用”报道:提高5-HT的水 平,具有抑制过量谷氨酸(Glu)神经细胞毒性,减缓过量Glu损伤海马机能的 作用。( 生理学报 2001年第4期第53卷1军事医学科学院卫生学环境医学研究所;天津300050;2军事医学科学院药物毒物研究所;3基础医学研究所 马强1;刘卫2;吴丽颖3;) 已有众多研究显示,5-HT与呼吸节律调节有密切关系。( Lalley PM,Bischoff AM,Richter DW.Serotonin 1 a-receptor activation suppresses respiratory apneusis inthe cat.Neurosci Lett,1994,172:59~62.)

噻奈普汀(tianeptine)的委内瑞拉和美国的研究者报道:血浆中游离的5-羟 色胺的水平与哮喘病人症状的严重程度成正相关,噻奈普汀是在提高血小板和 5-羟色胺能神经元对5-羟色胺摄取的同时降低游离的5-羟色胺的水平。在本品 治疗的第一周里,两组病人的肺功能、临床发病率和血浆5-羟色胺水平皆有“意 外的和突然的”改善,这一改善在治疗期间始终维持着。

先前(2003/03/14)提交的“一种基因工程菌用于糖尿病的治疗”的专利申请(申 请号:03118169.4)的相关试验证明,能够在肠道表达苯丙氨酸脱氨酶(PAL) 活性的基因工程菌口服制剂(Inspal)能够抑制血小板聚集,而血小板聚集能够 加速释放5-羟色胺。

2002年美国糖尿病学会营养原则与建议,“缺乏某些矿物质如钾、镁、锌和铬可 能对糖类的耐受性有影响,而钾和镁的补充量是否足够很容易测出来,但锌和铬 则较困难测出。”吡啶甲酸(pyrimidine-2-carboxylic acid,picolinic acid),是色胺 酸的中间代谢产物,由肝及肾产生。而“Picolinic Acid Dramatically Increases Chromium Absorption”( www.Hostinghere.com)。

太阳城集团从宏观的角度看几个5-羟色胺和/或多巴胺(DA)系统影响机体糖代谢的事实: 溴隐亭(bromocriptine)为麦角衍生物,是多巴胺受体激动剂,临床主要用于 高泌乳素血症所致的闭经和溢乳,肢端肥大,以及女性不孕,也可以治疗震颤麻 痹综合征。有文献报道:“溴隐亭降糖作用的临床研究”( 中国现代应用药学 2000年第2期第17卷 医院药学 作者:张春芳 邢御卿 北京天坛医院内分泌科)Cincoha AH研究认为:溴隐亭的降血糖作用是通过抑制脂肪分解 及减少肝糖原释放,减少 甘油三酯的转化及氧化,从而改变糖耐量及胰岛素释放曲线而达到降糖作用的, 并通过增加中枢(下丘脑)和周围靶器官多巴胺和去甲肾上腺素的活性比值影响 代谢神经内分泌组织的。( Cinco Ha AH,Meier AH.Bromocriptine inhibits in ri rofrec fatly acid oxidation and hepatic glacose oulpnt in seasonally abese hamsters.Metabolism,1995,44(10):1349.)

而另有文献报道,“At 5-HT 2C receptors,…bromocriptine were efficacious(75-96%)agonists。”( THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTALTHERAPEUTICS Vol.303,Issue 2 815-822,November 2002)提示溴隐亭 (bromocriptine)的降糖作用不但跟DA系统密切相关,跟5-HT系统也密切相 关。

在美国糖尿病学会第63届专题研讨会上,弗吉尼亚医学院Strelitz糖尿病研究 所的Aaron I.Vinik医学博士等呈交了有关抗癫痫药托吡酯(Topamax)可以显 着改善‘前糖尿病综合症’的研究报告。有关专家认为“这至少意味着能进一步 了解糖尿病发病进程的生物学基础,从而为该病的有效防治提供了新的可能性。” 传统抗癫痫药的抗惊厥作用通常认为通过下述一种或多种作用机制实现的:包括 电压依赖型钠离子信道的状态依赖性阻断作用,加强γ-氨基丁酸(GABA)神经 传递或阻断红藻氨酸-谷氨酸受体的作用( Ben Meuachem E,Henriksen O,Dam M,et al.Double-blind,placebo-c ontrolled of topiramate(600μg daily)for the treatmentof refractory partial epilepsy.Epilepsia,1996,37(3):539)“既能增加GABA作用 又能拮抗谷氨酸受体红藻氨酸亚型是托吡酯的独有特点。”( 第三军医大学学报1999年第0期第21卷 屠永华屠永华(第三军医大学附属西南医院神经内科)

我们知道,“DA细胞的去极化失活(depolarization inactivation DI)能被 GABA所翻转。”(《脑内多巴胺的生物医学》金国章 上海科技教育出版社1998/12第 一版P57)提示,增加GABA作用,翻转和/或抑制DA细胞的去极化失活是,托吡 酯(Topamax)显着改善‘前糖尿病综合症’的机制之一。

而且又学者认为“It is possible that Topiramate(Topamax)may directly or indirectly(via first or second messenger systems)augment 5-HT2C receptor function and further contribute to weight loss。”

太阳城集团( http://www.cpa-apc.org/Publications/Archives/CJP/2001/April/Letters4.asp.)

提示托吡酯(Topiramate,Topamax)的降糖作用不但跟DA系统密切相关,跟 5-HT系统也密切相关。

有文献报道,“Patients on Atypical Antipsychotic Drugs:Another high-risk group for type 2 diabetes.”( Diabetes Care.2003 May;26(5):1597-605 Lean ME,Pajonk FG.)“长期使用抗精神病药可以促使糖尿病的发病增多,这是目前精神 科临床上已公认的情况。氯氮平及同属二苯氧氮平类的奥氮平在治疗精神疾病 时,可发生糖代谢失调,包括糖尿病的发生和加重,且比其它新的抗精神病药或 传统的抗精神病药所致的为多。”( 上海第二医科大学和山西医科大学联合培养研究生 上海市精神卫生中心 武春艳等)传统抗精神病药物氯丙嗪可诱发或加重糖尿病。 有人报道使用氯丙嗪后,糖尿病的发生率从4.2%上升到17.2%。近年来,一些 新型抗精神病药对糖代谢的影响则更受关注。例如,1994-2000年间,已有21 项研究报道了72例患者在服用氯氮平后出现糖尿病或高血糖;9项研究报道10 例患者用该药后发生糖尿病酮症酸中毒;一项氯氮平治疗精神分裂症5年随访研 究发现,36.6%的用药病人出现了糖尿病。研究还发现服用氯氮平的病人,糖尿 病发生率随治疗太阳城集团延长而上升,1年为14.6%,3年为18.5%,5年达23.1 %。( “必须重视抗精神病药与糖尿病的关系”中华精神卫生网2001/12/31上海市精神卫生中心 江开达 刘燕)

太阳城集团Iqbal等(2000年)报告,在为期二年的监控期内,在用新的抗精神病药治疗的 患者中,有9例发生糖尿病,其中用奥氮平治疗者8例,用氯氮平治疗者1例。 而奥氮平治疗的8例中有2例发生糖尿病性酸中毒,对其中1例停药,换用维思 通治疗后血糖恢复正常。Yanzici等(1998)还观察到当氯氮平剂量 <200mg/d时即出现上述现象,并且血糖通常随停用氯氮平而恢复正常。 一般来说,抗精神病药的主要治疗作用与其抗DA作用有关,临床实践表明抗精 神病药治疗剂量的大小与其对多巴胺受体阻断作用呈线性相关。中枢神经系统内 有多种多巴胺受体存在,抗精神病药的治疗作用主要是阻断了D2受体,影响了 多巴胺的中脑—大脑皮质通路和中脑—边缘系统通路的结果。而对结节—漏斗系 统通路的影响可导致内分泌和代谢的改变。

“DA细胞的去极化失活(DI)的出现可在反复给予某些DA受体桔抗剂而产生。 多巴胺(A9DA)神经元的去极化失活(DI)是安定剂的治疗作用机制所在。其引 起的DI是可逆的。”( 《脑内多巴胺的生物医学》金国章 上海科技教育出版社1998/12第一版P57~62)

长期使用抗精神病药物的患者,主要是导致了DA细胞的去极化失活,从而使放 电的DA神经元数目减少,造成多巴胺(DA)系统功能下降,而且由于抗精神病药 物安定剂如氯氮平等,同时对5-HT受体也有很强的阻滞作用,同样也会造成多 5-HT系统功能下降,这样双重作用,加剧了5-HT系统和DA系统功能下降和 两系统之间的关联失衡,糖尿病的发病率自然就高。

饮食搭配合理与否,即饮食中Phe/Trp的比值是否平衡,是影响5-羟色胺(5 -HT)系统和CA系统特别是多巴胺(DA)系统功能的关键的环境因素之一。日常 饮食结构是,相对Phe来说,机体每日对色氨酸(Trp)的需求量少,日常饮食 中Trp的含量也低,Phe/Trp的比值大,在高Phe情况下,容易造成机体Trp 的摄入不足。但一些食品,Trp的含量相对来说比较高,如全麦(谷)食品;而 乳制品(牛奶)中Phe和Trp两者的含量相对都高,只要能够促进饮食里的Trp 被机体较多的有效利用,如相对较多的Trp(当然同时也是Phe相对较少的)通 过肠道和BBB的饮食搭配,就有可能不损害和/或提高5-羟色胺系统功能和/或 CA系统特别是多巴胺(DA)系统功能。

太阳城集团2002年4月24日出版的《美国医学会杂志》报道″奶制品能够降低心脏病和糖 尿病的发病危险″:肥胖的成年人通过多吃富含奶制品的食物,能够降低其出现 心脏病和II型糖尿病前趋症状的危险性。研究结果中还提示,“奶制品消耗量的 增加与谷类食物、水果和蔬菜的摄入呈平行关系。”

太阳城集团2002年9月日本国立健康营养研究所杉山道子报道,同时食用米饭和牛奶可以 降低血糖指标,对防治糖尿病很有帮助。国立健康营养研究所研究员杉山道子发 现,在糖分相同的情况下,食物的搭配方法不同,对血糖值的影响也不同。米饭 是日本人的主食,杉山道子把仅吃米饭者的血糖指标和吃饭前后喝牛奶、吃乳制 品的人血糖指标相比较发现,如果吃100克米饭的人血糖指标是100的话, 饭前喝200毫升牛奶的人血糖指标为67,就牛奶吃米饭的人这一指标为6 9,而饭后喝牛奶的人为68。

太阳城集团2002年9月《美国公共健康》的一份研究报告显示:全谷食品对糖尿病有预防 保护作用。由哈佛医学院的一个研究小组对75000位38岁到63岁的女性进行了 10年的随访,在研究开始时,受试者均未患糖尿病或心脏病。10年后,统计结 果显示,吃全谷食品最多的女性患糖尿病的危险可减轻38%。

太阳城集团维生素B6(吡哆醇),广存于许多植物,尤其是谷物的外皮之中,全谷食品富含 B6。berkeley大学教授Bruce N.Ames:“维生素B6参与大脑所有神经递质的 合成,例如5-羟色胺合成。因此,当你食用大剂量维生素时,它可能提高脑内 5-羟色胺的水平。”( 2002年4月《美国临床营养》)提示“全谷食品对糖尿病有 预防保护作用”与其能够对提高脑内5-HT的水平有关。

有一个共识,对于如何提高Trp的摄入量,临床医生有一个告诫:多进食高碳水 化合物和低蛋白的食物。就其实质就是:增加Ins的分泌,促进氨基酸尤其是 Phe入胞,减少Phe和其它氨基酸竞争性抑制作用,以提高Trp的机体利用率, 保证和促进5-HT系统和CA系统特别是多巴胺(DA)系统功能正常。不难看出, 以上的报道其实也证实和说明了这点。

太阳城集团但是人们的饮食习惯是很难改变的,不然也不会有“饮食文化”一说。“饮食搭 配合理,饮食中Phe/Trp的比值要平衡。”说得容易,在日常饮食中很难做的, 至少做起来很麻烦。不过现在一般的日常饮食是“高Phe和低Trp”的饮食结构, 可以使用“缺什幺补什幺,多什幺减什幺”的原则。但是Trp是一种毒性很高的 氨基酸,机体需求量很少,过多的Trp若不完全代谢,特别是在缺乏维生素B6 和/或与其代谢相关的酶失活的情况下,其代谢中间产物黄尿酸(xanthurenic acid)更是攻击胰岛B细胞的毒物。而且不同的食物Try含量差异相对较大,不 像Phe那样所有天然的蛋白质都含有4%左右(有文献报道是4%~6%),而且正 常的日常饮食,机体Phe的摄入量本来就已经超过机体需求量的2倍。而且对于 糖尿病患者来说,糖尿病肾病是高发的并发症之一,低苯丙氨酸饮食能防止肾功 能失调。

太阳城集团先前(2003/03/14)提交了“一种基因工程菌用于糖尿病的治疗”的专利申请(申 请号:03118169.4)。能表达活性苯丙氨酸脱氨酶(PAL)的基因工程菌(如乳酸 乳球菌,但不只限于乳酸乳球菌)的适当口服制剂,特别是肠溶性的软胶囊剂型, 我们在此都称之为:Inspal。运用基因重组技术将PAL cDNA克隆并在乳酸菌等 肠道有益菌中表达。将能表达活性PAL的基因工程菌(Inspal)送入小肠,它可 将小肠液中的Phe在其被吸收之前脱氨,变成肉桂酸,以便达到降低肠道和外周 血Phe水平,从而减少Phe阻滞肠道对Trp的吸收作用,提高Trp入血量的同时 使竞争性入脑的Trp增多,增强脑内及外周5-HT系统功能;与此同时,减少 Phe阻滞CA能神经元对Trp的吸收作用,提高CA和DA的生物合成,增强脑内 及外周DA系统功能;而且还减少了高Phe和低Trp水平对机体免疫系统的损伤; 从而到达防治由于长期高Phe摄入所诱导的疾病的目的。

1.给予NOD鼠低Phe饮食的试验

材料和方法:

一、口服制剂

4周龄雌性NOD小鼠分为3组:第1组给予PBS作为对照组,口服PBS 500μl 第1周给药两次,以后每周给药1次至30周;第2组常规给予“70%维思多复+30% 麦淀粉”饮食;第3组口服GAD 500μg,只第1周给药1次。GAD购自美国Sigma 公司。全部的观察太阳城集团为1年。

二、糖尿病的监测

太阳城集团12周龄以后每周检测尿糖1次,尿糖阳性者用One Touch II血糖仪测定尾静 脉血糖,连续两周血糖超过16.7mol/L者诊断为糖尿病。

三、统计学处理

各组之间糖尿病的发病率采用x2检验。

结果:低Phe饮食和GAD能明显降低糖尿病的发生率。

表1 雌性NOD小鼠低Phe或GAD防止糖尿病发生情况

太阳城集团组别   鼠数    糖尿病患病数(%)

               14W       26W         30W         40W         52W

太阳城集团对照组 18      1(5.2)    14(77.7)    16(88.8)    16(88.8)    16(88.8)

低Phe  18      0(0)      2(11.1)     3(16.6)     7(38.8)     7(38.8)

太阳城集团GAD组  17      0(0)      2(11.7)     4(23.5)     10(58.8)    11(64.7)

注:对照组:磷酸盐缓冲液;低Phe:70%维思多复+30%麦淀粉;GAD组:谷 氨酸脱羧酶;低Phe和GAD组与对照组相比各组间x2检验P<0.01。

(维思多复为我国第一代氨基酸混合法PKU治疗用奶粉,系以日本雪印乳业株式 会社无苯丙氨酸奶粉配方为基础,以苯丙氨酸之外的18种氨基酸作为蛋白质来 源,加入脂肪、碳水化合物、维生素、矿物质及微量元素,经特殊处理后制成的 奶粉样制剂。成分分析结果:蛋白质、脂肪、碳水化合物含量分别为16.1±0.8, 15.0±0.5,60.4±3.1g/100g,苯丙氨酸为0)

太阳城集团2.给予SD大鼠高蛋白及高Phe饮食的试验

材料和方法:

太阳城集团1.动物的分组及喂养 纯种Sprague-Dawley(SD)大鼠)24只,雌雄各半,体重180~200g,每只大 鼠的热卡摄入为310kJ/d。随机均分为三组:(1)对照组,按标准饲料喂养; (碳水化合物热卡占62%,脂肪热卡占12%,蛋白质热卡占26%)(2)高蛋白 饮食组,给予新鲜配制的高蛋白饲料(碳水化合物热卡占26%,脂肪热卡占12 %,蛋白质热卡占62%)(3)高Phe饮食组按饲料中含5%游离Phe、5%游离 亮氨酸、5%脱脂奶粉、85%基础饲料喂养,进食量控制在每100g体重每日15g, 分早、中、晚三餐定时定量分别给予。实验周期为12周。

2.空腹血糖、胰岛素(Ins)和Ins敏感性的测定

太阳城集团大鼠禁食8~12小时后,从后眼眶静脉丛采血,血糖用葡萄糖氧化酶法测定,Ins 用放射免疫法检测;Ins敏感性的测定:大鼠空腹采血后的2~3天再进行葡萄 糖-胰岛素耐量啊试验(G-InsTT),测定其Ins敏感性。( Levy J,Gavin III JR,Fausto A,et al.Impaired insulin action in rats with non-insulin-dependent diabetes.Diabetes,1984,33:901)大鼠非空腹状态下,腹腔注射2%的戊巴比妥钠,行颈外 静脉和股动脉插管,先从静脉注射葡萄糖(700mg/kg),再注射普通Ins (0.175U/kg),从股动脉抽血用葡萄糖氧化酶法测定试验前及注射Ins完毕后第 3、6、9、12、15分钟的血糖值。Ins敏感性用K值表示:以太阳城集团为横坐标,血 糖值经自然对数转化后为纵坐标,直线回归所得到的回归系数乘以-100即为K 值。K值减小表示机体对Ins不敏感,有Ins抵抗。

结果:高蛋白及高Phe饮食诱发SD大鼠Ins抵抗;血糖特别是餐后血糖有不同 程度的升高。

表2.空腹血糖(mmol/L)、胰岛素(mIU/L)及K值的变化( X±s)

            例数   空腹血糖      餐后血糖      空腹胰岛素     K值

对照组      8      2.81±0.14    5.30±0.35    13.12±3.86    7.79±0.43

高蛋白组    8      3.73±0.27*   6.41±0.23*   21.94±8.14*   3.37±0.44*

高Phe组     8      4.83±0.29*   9.44±0.24*   27.74±8.13*   2.41±0.41*

与对照组比较*P<0.01

太阳城集团已有的研究表明,在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗似处于核心地位, 或者说胰岛素抵抗是多种疾病,特别是糖尿病及心血管疾病共同的危险因素,是 滋生多种代谢相关疾病的共同土壤。Patti博士认为,“糖尿病的发生可能是一 个连续的统一体。”( 波士顿儿童医院JOSLIN糖尿病研究中心基因组学实验室主任内分泌专家《美国科学院院刊》2003.07)早期胰岛β-细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌 以弥补其效应不足,但久而久之胰岛β-细胞的功能会逐步衰竭,导致糖耐量异 常和糖尿病发生。肥胖症者大都存在胰岛素抵抗。因此,肥胖症被视为导致心血 管疾病独立的危险因素。

公认的一个事实:摄入高酪胺的食物可诱发偏头痛。苯丙氨酸摄入后直接用于蛋 白质合成的不足50%,其它部分主要在肝脏内由PHA催化变成酪氨酸。高Phe 带来高Tyr,也可能带来相对来说的高酪胺水平。抗癫痫药托吡酯(Topamax) 不仅可以显着改善‘前糖尿病综合症’还可以治疗偏头痛。而一些抗抑郁症的药 对性功能障碍也有一定的疗效。

已有的研究表明,高蛋白饮食可促进铁的吸收。就一些宏观的现象来说神经退行 性疾病和糖尿病也有共同点。“体内铁贮存高的女性易患2型糖尿病”。(哈佛 大学公共卫生学院2003年美国糖尿病学会第63届年会)“帕金森病模型大鼠脑内多 巴胺与铁含量的关系”( 生理学报 2001年第5期第53卷青岛大学医学院生理教研室 姜宏 陈文芳)“铁离子在大脑中的含量随着大脑的衰老是逐渐上升的,但铁离子 浓度过高也与许多神经退行性疾病相关,如帕金森疾病。Kaur et al.在Neuron 上报道,他们发现了铁离子浓度升高对帕金森疾病的小鼠模型有直接的关 联。”( 铁离子与神经退行性疾病的关系http://www.biosino.org)“在多种神经变性 (阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等)病人的脑实质中,都曾发现有铁蛋白 增多”( 脑中含铁蛋白积聚与神经变性 北京友谊医院神经内科 薛启www. cmt.com.cn)神经退行性疾病尤其是帕金森病及帕金森综合症及阿尔茨海默氏病,精神疾病尤 其是情感性精神病如抑郁症,有着共同的发病基础:5-HT系统和CA系统特别 是多巴胺(DA)系统之间的关联失去平衡以及5-羟色胺(5-HT)系统和/或CA 系统特别是多巴胺(DA)系统功能下降;机体免疫系统调节异常。长期不合理搭 配的高蛋白饮食带来的高Phe饮食同样是其发病的主要诱因。

太阳城集团宏观来看,中医有“肝肾同源于脑”的理论。能够改善和/或提高5-HT系统和CA 系统特别是多巴胺(DA)系统功能,并平衡两系统之间的关联,改善和/或提高机 体免疫系统调节功能的Inspal,能够预防和治疗/辅助治疗许多疾病,特别是与 5-羟色胺(5-HT)系统,儿茶酚胺(CA)系统及免疫系统密切相关的疾病。如 内分泌疾病,心血管疾病和神经退行性疾病。

Inspal之重组质粒并没有进入体细胞,只是穿肠而过,所以没有病毒载体整合 入基因组,可能激活癌基因等顾虑。由于省去了常规的对基因表达产物进行分离 纯化的步骤,从而易于实施也降低了成本。我们在研究过程中发现,饲喂活菌冻 干菌粉制成的肠溶微囊组降低试验动物外周血phe水平的作用效果不如抗酸缓 冲型活菌液态制剂组,而且其粪便中乳酸菌总数及占全部检出菌的百分比均也不 如后者高。可能是肠溶微囊虽可保护工程菌不被胃酸杀死而达到小肠后崩解出 来,但被释放出的工程菌开始仍处于一种非活性的休眠状态,待它们在肠液及体 温条件下逐渐复性并表达PAL活性时,可能大部分已随同肠液移动到回肠甚至大 肠去了,从而错过了跟phe“既碰面又握手”来转化phe的关键性时刻和位置。 而抗酸缓冲型的工程菌一直保持活的状态,未被胃酸杀死者,一进入空肠,即可 在消化液中生活,表达PAL发挥使phe脱氨的作用。

太阳城集团鉴于这种情况,我们将能表达活性苯丙氨酸脱氨酶(PAL)的基因工程菌Inspal 的液体制剂制成软胶囊之后,再在软胶囊上面覆盖一层肠溶性的膜衣——即肠溶 性的软胶囊剂型,这样既便于携带和服用,又不降低基因工程菌Inspal在肠道 的作用效果。 特别提及的是,用于苯丙酮尿症(PKU)及高苯丙氨酸血症治疗的Inspal基因工 程菌药物的剂型是一种肠溶性的软胶囊制剂。

本文中引用的专利、专利申请、文献和出版物均全文引入本发明以作参考。 本发明的等同形式和变型对于本领域的技术员来说是显而易见的,并包括在本发 明的范围内。

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