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一种醋柳黄酮口腔崩解片及其制备方法.pdf

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一种 黄酮 口腔 崩解 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN200510068103.2

申请日:

20050426

公开号:

CN1686107A

公开日:

20051026

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/352,A61K9/20,A61P9/10,A61P9/00 主分类号: A61K31/352,A61K9/20,A61P9/10,A61P9/00
申请人: 北京科信必成医药科技发展有限公司
发明人: 蒋海松,王锦刚
地址: 100080北京市海淀区知春路甲63号北京卫星大厦1410室
优先权: CN200510068103A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN200510068103.2

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法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明技术制备的醋柳黄酮口腔崩解片能明显减轻缺血再灌注损伤区超微结构的病理改变,显著提高大鼠心肌组织SOD活性并减少MDA的生成,改善缺血性心肌的血液循环,增加心肌的血流量,降低心肌的耗氧量,消除氧自由基,提高耐氧能力,并能促进和改善心肌的侧支循环;同时能降低血脂,防止血细胞凝聚,降低毛细血管的通透性和脆性的功效,临床常用于治疗心脑血管系统疾病,尤其是冠心病、心绞痛、心肌炎并发心功能不全、缺血性心脏病,以及高血脂血症和高粘血症。本发明还涉及所述醋柳黄酮口腔崩解片的制备方法,包括直接矫味法、粉末包衣制备法和微丸上药包衣法。

权利要求书

太阳城集团1.一种醋柳黄酮口腔崩解片。其处方主药为醋柳黄酮;处方辅料组成包括包衣材料、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料。原、辅料之间的重量配比如下:(以重量百分比计):醋柳黄酮         2%~20%填充剂           50%~90%包衣材料         0~10%崩解剂           10%~35%矫味剂           0.2%~10%助流剂           0.2%~5%润滑剂           0.1%~3%2.权利要求1的口腔崩解片的一种制备方法为:第一步  取醋柳黄酮和部分稀释剂放入搅拌制粒机,搅拌均匀。加粘合剂用搅拌制粒机制成颗粒,颗粒烘干过30目筛整粒;第二步  将制得的颗粒与其它填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂按量称取并混合均匀,最后加入润滑剂混匀备用;第三步  所得物料经中间体检测,确定片重后,压片即得。3.权利要求1中的口腔崩解片的另一种制备方法为:第一步  取所选定的包衣材料,用与之相适应的溶剂溶解,制成包衣液。第二步  取醋柳黄酮置于流化床中使沸腾,然后以适当速度喷入包衣液进行粉末包衣,得包衣颗粒,干燥后过筛备用。第三步  将制得的包衣颗粒与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂按量称取并混合均匀,最后加入润滑剂混匀,压片即得。4.权利要求1中的醋柳黄酮口腔崩解片的又一种制备方法为:第一步  取用现有技术生产的粒经在200微米至500微米之间的空白丸芯置于包衣锅中或流化床中或离心包衣制粒机中,将醋柳黄酮粉溶于乙醇中喷在丸芯的表面,制成含药微丸;第二步  取包衣材料用与之相适应的溶剂例如乙醇、丙酮或乙醇水溶液或丙酮水溶液等溶解,并稀释至适当浓度,优选3%-8%(w/v),制成包衣液;第三步  取含有醋柳黄酮的微丸置于包衣锅或流化床中或离心包衣制粒机中,然后以适当速度喷入包衣液进行微丸包衣,得包衣微丸,干燥后过筛备用;第四步  将制得的包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂按量称取并混合均匀,最后加入润滑剂混匀,所得物料经中间体检测,确定片重后,压片即得。5.按照权利要求3的口腔崩解片,其特征在于所述包衣材料选自丙烯酸树脂,乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、可以单独使用,也可配合使用。6.按照权利要求1~4的口腔崩解片,其特征在于所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、葡萄糖、聚合糖、SMCC、预胶化淀粉等,或者其任意组合。7.按照权利要求1~4的口腔崩解片,其特征在于所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等,可以单独使用,也可以配合使用。

说明书



技术领域

太阳城集团本发明涉及一种药物制剂领域的醋柳黄酮口腔崩解片,其可用于治疗心脑 血管系统疾病,尤其是冠心病、心绞痛、心肌炎并发心功能不全、缺血性心脏病, 以及高血脂血症和高粘血症。本发明还涉及所述醋柳黄酮口腔崩解片的制备方 法。

背景技术

醋柳黄酮是从胡颓子科植物沙棘(又称醋柳,Hippophae rhamnoides L.)中 提取的黄酮类化合物,沙棘在我国的东北、华北、西北和西南等地区是沙棘属植 物的主要分布区。沙棘果和叶中都含有黄酮类化合物,叶中的黄酮类化合物的总含 量比果实中高。已被鉴定的黄酮类的化合物有:槲皮素、异鼠李素、山奈酚及其苷 类、杨梅酮、绿原酸、猪草苷、儿茶酚和黄芪苷等。目前,从沙棘中提取的黄酮类 化合物-醋柳黄酮已广泛地应用于临床【1】。

1.用于冠心病心绞痛的治疗

张振贤等应用醋柳黄酮片对101例冠心病心绞痛(瘀血症)患者进行了治疗, 临床疗效显示:醋柳黄酮片能显著降低心绞痛发作频率和硝酸甘油日耗量,其总有 效率为87.13%;改善心电图有效率为53.85%;并能显著降低血粘度。杜绍兴等观察 了醋柳黄酮对冠心病患者左心功能的疗效,发现治疗后患者的临床症状改善,明显 降低舒张压。治疗前、后应用超声心动图对左心功能的测定结果表明,左室周径缩 短率、左室每搏量、心排出量均有显著改善。田庆印等用醋柳黄酮对36例冠心病患 者进行治疗,以探讨其作用机制。发现患者治疗后的血浆氧化修饰低密度脂蛋白水 平显著降低,表明醋柳黄酮对冠心病的防治有重要作用。

2.缺血性心脏病

洪和秀等用醋柳黄酮治疗缺血性心脏病结果表明,治疗有效率高达94%。心电 图改善率达54.8%,服药后显效太阳城集团较慢,但对临床症状及心电图的改善比较持久 稳定,因此推测该药不完全是通过直接扩张血管而发挥临床疗效。分析其机理,可 能是通过防止血小板凝聚,降低毛细血管通透性和脆性,在维持微血管正常结构及 功能的情况下增加心肌抗氧能力,并促进和改善心脏的侧支循环。

太阳城集团3心肌炎并发心功能不全

宿清和等分别用醋柳黄酮和地高辛(对照组)治疗心肌炎并发心功能不全患者 61例和52例。结果表明,醋柳黄酮片组显效率及总有效率均明显高于地高辛组。 用醋柳黄酮2周后,每搏输出量、每分输出量、射血分数、左室短经缩短率均较治 疗前有显著增加,提示醋柳黄酮确有良好的改善心功能的作用。分析其机理,可能 与该药抑制心肌ATP酶而显示正性肌力效应,促使心肌供血改善和外周血管的扩张, 使心脏后负荷减轻等因素有关。

4高脂血症和高粘血症

忻伟钧等比较了醋柳黄酮和丹参治疗高脂、高粘血症病人的疗效。方法为治疗 组35例用醋柳黄酮20mg,口服,1天3次;对照组用丹参10mg,口服,1天2次, 疗程均为6周,结果发现,治疗组血胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白B100、血浆凝血 因子、血液粘度、血小板聚集率和血栓指数均较治疗前有显著或极显著下降。对照 组在切变率为10s-1时血液粘度较治疗前有极显著下降,在切变率为100s-1时血液 浓度和血栓指数较治疗前有显著下降。表明醋柳黄酮治疗后,大部分指标(除10s-1血液粘度指标外)下降,效果优于丹参。

5对血流动力学的影响

太阳城集团采用双盲法,用Admittance、STI法测定服药前、后健康志愿者心功能及血流 动力学的变化,结果表明[14],口服醋柳黄酮10mg/次,能使正常人的排血前太阳城集团与 左室排血太阳城集团的比值、等容收缩太阳城集团与左室排血太阳城集团的比值及等容收缩太阳城集团显著缩 小;每搏量显著增加、每分输出量、心脏指数、心肌收缩强度指数、心脏每搏作功 指数等均有增加的趋势;总外周阻力显著降低,血管顺应度显著增加。上述结果说 明,醋柳黄酮能增强正常人心肌的收缩功能、泵功能,并且能降低外周阻力,增加 血管弹性。吴英等[15]以戊巴比妥钠造成麻醉开胸犬心衰模型,静脉注射沙棘总黄酮 4.8mg/kg和9.7mg/kg,均可使心衰犬心输出量、心脏指数、心室内压变化最大速率 (+LVdP/dtmax)和左心室内压峰值明显升高。注射9.7mg/kg时,心室开始收缩的 起点到心室内压最大变化速率的太阳城集团间隔明显缩短;-LVdP/dtmax明显增加;T值、 左室舒张末期压明显下降;总外周血管阻力和最大氧耗量明显降低,,主动脉平均动 脉压和心率无明显影响。可见:静注沙棘总黄酮可明显增强心衰犬的心脏泵功能和 心肌收缩性能,并可明显改善心肌舒张性能,降低外周血管阻力和心肌耗氧量,说 明醋柳黄酮有抗心衰的作用。

6对血液流变学的影响

人们在研究醋柳黄酮片对血流变和血脂的影响中发现,服药后患者的全血比粘 度、血浆比粘度、血浆纤维蛋白原、红细胞压积的测定值均较测定前有极显著的降 低,提示醋柳黄酮片能增加红细胞表面的负电荷,增加细胞间的排斥力,促使红细 胞解聚,使血液稀释。说明该药有明显的降低血浆纤维蛋白原的作用,从而降低血 浆比粘度的功能。王秉文等用沙棘总黄酮4mg/(kg·d)和20mg/(kg·d)给大鼠灌 胃,连续16d,能显著降低正常大鼠高切变率(200s-1)下的全血粘度;对红细胞 电泳太阳城集团、红细胞比积、还原粘度及血沉均无显著性影响;在切变率为100s-1和200 s-1时,沙棘总黄酮20mg/(kg·d)能显著提高血浆粘度,在切变率为100s-1时,沙 棘总黄酮20mg/(kg·d)能显著降低全血比粘度。

7对大鼠心肌再灌注损伤的保护作用

太阳城集团吴英等观察了沙棘总黄酮对大鼠心肌再灌注损伤时的超微结构及对心肌组织超 氧化歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量的影响。方法为预先肌肉注射沙棘总 黄酮6d后,用SD大鼠制作心肌缺血再灌注模型。结果缺血40min,再灌注30min 后沙棘总黄酮能明显减轻缺血再灌注损伤区超微结构的病理改变,显著提高大鼠心 肌组织SOD活性并减少MDA的生成,这种保护作用可能与提高自由基清除酶的活性 及抑制脂质过氧化反应有关。

8对血管平滑肌的影响

于小红等采用离体家兔胸主动脉条标本,观察醋柳黄酮对KCl、CaCl2和去甲肾 上腺素诱发的血管平滑肌收缩的影响[19],发现沙棘总黄酮可明显对抗KCl、CaCl2和 去甲肾上腺素对离体血管平滑肌的收缩反应,使量效曲线右移;还可明显抑制家兔 主动脉条Ca2+内流依赖性收缩。上述结果表明,醋柳黄酮的血管扩张作用可能与阻 滞钙通道有关。

综上所述,醋柳黄酮作为一种纯中药提取物,能改善缺血性心肌的血液循环, 增加心肌的血流量,降低心肌的耗氧量,消除氧自由基,提高耐氧能力,并能促进 和改善心肌的侧支循环;同时能降低血脂,防止血细胞凝聚,降低毛细血管的通透 性和脆性。对治疗和预防多种心血管疾病均安全、有效,无明显毒副反应。

有益效果

醋柳黄酮普通片剂服药时需用水服用,对于冠心病、心绞痛和高血压患者, 服用过多的水必然增加患者心脏负荷,因此不利于患者的治疗,对于病症较重 的患者,可能会影响到患者的安全,因此将醋柳黄酮制成不需用水服用的口腔 崩解片有利于患者的康复和治疗,有利于提高治疗的安全性。此外,由于制备 技术等原因,使大多数普通口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸 收较差和生物利用度较低等问题,从而影响药效的发挥,也直接影响着治疗的 效果。因此,有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多 种需要。

本发明通过提供一种醋柳黄酮口腔崩解片克服了普通制剂的缺点,满足了 临床用药的需求。

口腔崩解片是指不需用水或只需少量水,无需咀嚼,片剂置于舌面,遇唾 液迅速崩碎,反射性随吞咽动作进入体内。其特点是吸收快、生物利用度高, 肠道残留少,服用方便。口腔崩解片不必用水送服,唾液即可使其崩解。本发 明的口腔崩解片的崩解太阳城集团短,一般在60秒内可以崩解完全,有利于药物溶出 和吸收,起效迅速,更重要的是由于不需服用水,减少了患者心脏的负荷,在 有效治疗患者疾病的同时提高了治疗的安全性。

发明内容

一、处方

本发明在一个方面提供了一种醋柳黄酮口腔崩解片,其处方以醋柳黄酮为 原料,以填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料,并任选地使用 包衣材料。

本发明中的醋柳黄酮是应用现有技术制备的一种原料,国内有生产厂家生 产,原料标准为WS-10001-(HD-1311)-2003[2]。

本发明的口腔崩解片中包括下述成分(以重量百分比计):

太阳城集团1.醋柳黄酮    2%~20%

2.填充剂      50%~90%

太阳城集团3.包衣材料    0~10%

太阳城集团4.崩解剂      10%~35%

5.矫味剂      0.2%~10%

太阳城集团6.助流剂      0.2%~5%

7.润滑剂      0.1%~3%

按重量百分比计算,本处方中的醋柳黄酮的优选用量为3%~15%。

太阳城集团在本发明中,包衣材料是一种任选成分。可用于本发明中的包衣材料包衣 材料选自丙烯酸树脂,乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、 羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯。可以单独使用,也可配合使用。在本发 明的口腔崩解片中,包衣材料的含量优选为0~8%,更优选为0~6%。

在本发明中,填充剂可以选自甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、 木糖醇、山梨醇、赤藓糖、葡萄糖、聚合糖、SMCC或预胶化淀粉等,或者它们 的任意组合。在本发明的口腔崩解片中,填充剂的含量优选为35%~80%,更 优选为40%~80%。

太阳城集团在本发明中,崩解剂可以选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠等,或者它们的 任意组合。在本发明的口腔崩解片中,崩解剂的含量优选为12%~35%,更优 选为15%~35%。

太阳城集团在本发明中,矫味剂可以选自甘露醇、乳糖、甜菊甙、明胶、阿斯帕坦、 甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、 枸橼酸或柠檬酸等,或者它们的任意组合,但并不局限于此。在本发明的口腔 崩解片中,矫味剂的含量优选为0.5%~8%,更优选为0.5%~5%。

二、制备方法

太阳城集团本发明还涉及醋柳黄酮口腔崩解片的制备方法,其中的一种制备方法如 下。

太阳城集团第一步 取醋柳黄酮和部分填充剂放入搅拌制粒机,搅拌均匀。加粘合剂 用搅拌制粒机制成颗粒,颗粒烘干过30目筛整粒;

第二步 将制得的颗粒与其它填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂按量称取 并混合均匀,最后加入润滑剂混匀备用;

太阳城集团第三步 所得物料经中间体检测,确定片重后,压片即得。

太阳城集团本发明的口腔崩解片的另一种制备方法如下。

太阳城集团第一步 取所选定的包衣材料,用与之相适应的溶剂例如乙醇、丙酮或乙 醇水溶液或丙酮水溶液等溶解,并稀释至适当浓度,优选2%-12%(w/v),更优 选3%-8%(w/v),制成包衣液。

第二步 取醋柳黄酮与微粉硅胶混合置于流化床中使沸腾,然后以适当速 度喷入包衣液进行粉末包衣,得包衣颗粒,干燥后过筛备用。

第三步 将制得的包衣颗粒与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂按量称取 并混合均匀,最后加入润滑剂混匀,所得物料经中间体检测,确定片重后,压 片即得。

本发明的口腔崩解片的又一种制备方法如下。

太阳城集团第一步 取用现有技术生产的粒经在200微米至500微米之间的空白丸芯 置于包衣锅中或流化床中或离心包衣制粒机中,将醋柳黄酮粉溶于乙醇中喷在 丸芯的表面,使药粉粘附在丸芯上,制成含药微丸;第二步 取包衣材料用与之 相适应的溶剂例如乙醇、丙酮或乙醇水溶液或丙酮水溶液等溶解,并稀释至适 当浓度,优选3%-8%(w/v),制成包衣液。

第三步 取含有醋柳黄酮的微丸置于包衣锅或流化床中或离心包衣制粒机 中,然后以适当速度喷入包衣液进行微丸包衣,得包衣微丸,干燥后过筛备用。

太阳城集团第四步 将制得的包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂按量称取 并混合均匀,最后加入润滑剂混匀,所得物料经中间体检测,确定片重后,压 片即得。

本发明的口腔崩解片可采用普通的压制设备和工艺进行制备,具有制备常 规片剂的生产厂家均可实施。采用该法制备的口腔崩解片具有足够的硬度(强 度),可满足生产、包装、储运的要求,同时又具有良好的口感和较短的崩解时 间。

具体实施方式

为了更好的说明本发明,结合制备工艺列举实例如下,这些实施例只是用于进 一步阐述本发明,而不以任何方式限制本发明的内容。

实施例1

一、处方

1.原  料——醋柳黄酮              100.0g;

2.填充剂——微晶纤维素            140.0g;

太阳城集团            甘露醇                860.0g;

3.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮    120.0g;

太阳城集团            低取代羟丙基纤维素     180.0g;

太阳城集团4.矫味剂——阿斯帕坦               20.0g;

太阳城集团5.润滑剂——硬脂酸镁               13.0g;

共制成10000片

二、制备方法

第一步 取醋柳黄酮和微晶纤维素140g放入搅拌制粒机搅拌均匀,以5% 聚维酮乙醇液为粘合剂,用搅拌制粒机制成颗粒,颗粒烘干过30目筛整粒;

太阳城集团第二步 将制得的颗粒与甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤 维素、阿斯帕坦、按量称取并混合均匀,最后加入润滑剂混匀备用;

第三步 所得物料经中间体检测,确定片重后,压片即得。

实施例2

一、处方

1.原  料——醋柳黄酮              100.0g;

太阳城集团2.填充剂——微晶纤维素            260.0g;

太阳城集团            甘露醇                1240.0g;

3.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮    200.0g;

            低取代羟丙基纤维素    250.0g;

4.矫味剂——阿斯帕坦              15.0g;

太阳城集团5.润滑剂——硬脂酸镁              15.0g;

共制成20000片

二、制备方法

实施例2的工艺过程与实施例1的相同。

实施例3  

一、处方

1.原  料——醋柳黄酮    100.0 g;

太阳城集团2填充剂——甘露醇       1100.0g;

              微晶纤维素           240.0g

太阳城集团3.包衣材料——EudragitE100      20.0g;

太阳城集团              EudragitNE-30D    3.0g

4.助流剂——微粉硅胶               10.0g;

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮     140.0g;

            低取代羟丙基纤维素     160.0g

6.矫味剂——阿斯帕坦               15.0g;

7.润滑剂——硬脂酸镁               10.0g;

共制成20000或10000片

二、制备方法

第一步 取EudragitE100用乙醇溶解,加入EudragitNE-30D搅拌均匀, 并用乙醇稀释至6%,作为包衣液备用。

太阳城集团第二步 取醋柳黄酮和微粉硅胶混合,置于流化床中使沸腾,然后以适当 速度喷入包衣液进行粉末包衣,得包衣颗粒,干燥后过筛备用。

第三步 将制得的包衣颗粒与甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基纤维素、阿斯帕坦、按量称取并混合均匀,最后加入硬脂酸镁混 匀,所得物料经中间体检测,确定片重后,压片即得。

实施例4

一、处方

1.原  料——醋柳黄酮              100.0g;

2填充剂——甘露醇                 900.0g;

           微晶纤维素             240.0g;

太阳城集团           空白丸芯               200.0g;

           淀粉                   100.0g;

3.包衣材料——EudragitE100     20.0g;

4.助流剂——微粉硅胶              10.0g;

太阳城集团5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮    120.0g;

            低取代羟丙基纤维素    160.0g

太阳城集团6.矫味剂——阿斯帕坦    15.0g;

太阳城集团7.润滑剂——硬脂酸镁    10.0g;

共制成20000或10000片

制备方法

太阳城集团第一步 取粒经为200微米的空白丸芯置包衣锅中;将醋柳黄酮溶于1200 毫升含2%聚维酮的乙醇液中,喷在丸芯的表面,制成含药微丸;

太阳城集团第二步 取包衣材料用乙醇溶解并稀释至6%的浓度,制成包衣液;

第三步 取含有醋柳黄酮的微丸置于离心包衣制粒机中,然后以适当速度 喷入包衣液进行包衣,得包衣微丸;

太阳城集团第四步 将制得的包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂按量称取 并混合均匀,最后加入润滑剂混匀,所得物料经中间体检测,确定片重后,压 片即得。

太阳城集团实施例5崩解时限的测定

太阳城集团为评价药品在口腔内的崩解效果,进行下述实验。

太阳城集团取50ml的烧杯6只,置37℃的水浴中,各加水2ml,放置10分钟,使温 度平衡,取上述实施例1中制备的口腔崩解片制剂6片,每片分别加入一只烧 杯中,计时,轻轻摇动烧杯,以能判断出未崩解的片芯为准,测定完全崩解的 太阳城集团,应在60秒内崩解。计算6个药片的平均崩解太阳城集团,定为崩解时限。按照 相似的方法,测定实施例2、实施例3和实施例4制备的口腔崩解片的崩解时限, 并列在下表1中。

实施例     崩解时限(秒)

实施例1    平均23秒

实施例2    平均21秒

太阳城集团实施例3    平均16秒

太阳城集团实施例3    平均14秒

参考文献:

【1】戈升荣等.中国药房2000年11卷3期:134~135.

【2】国家药品标准第14册:14-49,WS-10001-(HD-1311)-2003.

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