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复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液.pdf

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复合 溶媒 稀释 静脉注射 大蒜素 浓缩 溶液
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN200410014731.8

申请日:

20040420

公开号:

CN1561976A

公开日:

20050112

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/105,A61K9/08,A61P31/04,A61P31/10,A61P31/06,A61P1/00 主分类号: A61K31/105,A61K9/08,A61P31/04,A61P31/10,A61P31/06,A61P1/00
申请人: 江苏吴中中药研发有限公司
发明人: 米靖宇,阎政,刘志祥,王金陵,汪志超
地址: 215007江苏省苏州市内马路9-3号
优先权: CN200410014731A
专利代理机构: 苏州创元专利商标事务所有限公司 代理人: 孙仿卫
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200410014731.8

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

一种复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,包括活性化合物大蒜素、混合溶媒、注射用非离子型增溶剂,所述的混合溶媒包括乙醇、低碳多元醇或聚乙二醇或低碳多元醇与聚乙二醇的混合物,所述的低碳多元醇是指丙二醇或丙三醇或丙二醇与丙三醇的混合物,所述的浓缩溶液中大蒜素的含量为5~40毫克/毫升;复合溶媒制备大蒜素注射液,可以较好地抑制大蒜素分解,大大提高产品稳定性。

权利要求书

1.一种复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,包括活性化合物大蒜素、混合溶媒、注射用非离子型增溶剂,其特征在于:所述的混合溶媒包括乙醇,所述的混合溶媒还包括丙二醇、丙三醇、液态聚乙二醇三种溶媒中的至少一种,所述的浓缩溶液中大蒜素的含量为5~40毫克/毫升;所述的混合溶媒的用量应足以使所述的大蒜素溶解并保持稳定。2.根据权利要求1所述的复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,其特征在于:所述的混合溶媒中,乙醇的用量的体积比为40%~60%。3、根据权利要求1所述的复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,其特征在于:所述的混合溶媒中还包括水。4、根据权利要求3所述的复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,其特征在于:在所述的混合溶媒中,低碳多元醇的用量体积比为30~60%、液态聚乙二醇用量的体积比为0~30%、水的用量体积比为0~20%。5.根据权利要求1所述的复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,其特征在于:所述的注射用非离子型增溶剂是聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油之一或其混合物;6.根据权利要求1所述的复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,其特征在于:所使用的注射剂用非离子型增溶剂的量与所述活性化合物大蒜素的用量有关,相对于1克活性化合物,加注射剂用非离子型增溶剂的量为4~15克。

说明书



                           技术领域

太阳城集团本发明涉及一种复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素注射液。

                           背景技术

大蒜素(diallyl trisulfide)又名大蒜新素,化学名为三硫二丙烯。是 百合科葱属植物大蒜Allium Satium L.的地下鳞茎中分离出的一种活性化合物, 目前用于注射液的研究和生产的原料多系人工合成。现代药理研究表明:大蒜 素具有广谱的抑真菌和杀真菌作用。同时大蒜素还具有降血脂、扩张血管、抗 动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗肿瘤等作用。由于大蒜素抗菌和抑菌效果确 切,主要是作为抗感染药物应用。大蒜素注射液是临床上的常用剂型之一。适 用于深部真菌和细菌感染,用于防治急慢性菌痢和肠炎、百日咳、肺部和消化 道的真菌感染、白色念珠菌菌血症、隐球菌性脑膜炎、肺结核等。因其疗效高、 安全、起效快、无副作用等优点而被广泛用于临床。

目前,有关大蒜或其活性成分的注射液的研究,都集中在大蒜素的提取工艺 或其以水为溶剂的注射液的工艺。但在以水为溶媒的条件下,大蒜素性能较不 稳定,在外界条件影响下,大蒜素的颜色易加深甚至变得粘稠,其生物学功能 也随着降低。研究表明,常温(28℃)下大蒜素水溶液在偏酸性(尤其是pH5~ 7)的条件下较为稳定;在不同的温度范围内,随着太阳城集团的延长,大蒜素含量均 呈下降趋势,但温度越高,大蒜素含量下降越快。以水为溶媒的大蒜素注射液 通过调整pH、加入抗氧剂、尽量在晾暗处贮存等方面尽可能的降低大蒜素的分 解。但对已上市的某种大蒜素注射液(水性溶媒)进行质量研究,表明,储存 12个月后,大蒜素分解了30%以上。有关物质(杂质)增加。这一现象不利于 大蒜素注射液产品的长期的安全的应用。

太阳城集团                            发明内容

太阳城集团本发明的目的在于提供一种复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶 液,在该复合溶媒中,温度、光等外界条件对大蒜素的影响下降,可保证大蒜 素的化学成分三硫二丙烯长期稳定。

太阳城集团本发明的技术方案是:一种复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶 液,包括活性化合物大蒜素、混合溶媒、注射用非离子型增溶剂,所述的混合 溶媒包括乙醇,所述的混合溶媒还包括丙二醇、丙三醇、液态聚乙二醇三种溶 媒中的至少一种,所述的浓缩溶液中大蒜素的含量为5~40毫克/毫升;所述的 混合溶媒的用量应足以使所述的大蒜素溶解并保持稳定。

所述大蒜素又名大蒜新素,化学名为三硫二丙烯。所述大蒜素、乙醇、低 碳多元醇、液态聚乙二醇、水、注射剂用非离子型增溶剂均为可供静脉注射的 药用产品。

太阳城集团注射用非离子型增溶剂是指可用于注射给药的可增加难溶性药物在溶媒中 的溶解度的非离子型表明活性剂。一般包括:聚氧乙烯单硬脂酸酯、蔗糖的高 级脂肪酸酯、吐温、司盘、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、 聚氧乙烯与高级脂肪醇缩合物。

称取大蒜素和注射剂用非离子型增溶剂混合均匀,加入预先混合制得的乙 醇、低碳多元醇、液态聚乙二醇与水中的几种组成的复合溶媒,调pH值,过滤 得微黄色的澄明溶液,灌封于医药注射液允许使用的容器中,无菌检查合格, 包装即得。

本发明与现有技术相比,专利88103251.4涉及了使用95%乙醇从大蒜中提 取,主要为含醇的大蒜注射液的提取制备;专利00117206.9及02129468.2涉 及了使用超临界萃取技术提取大蒜素,属前道工序技术。所有太阳城集团大蒜注射液 的制备技术均为水或者含醇的水溶液。按照专利和相关制剂技术制得的大蒜素 注射液,正常条件下,大蒜素分解速度仍达到每年20%以上,有关物质(杂质) 增加较快,产品稳定性差。我们经过充分研究和摸索后,证实采用复合溶媒制 备大蒜素注射液,可以较好地抑制大蒜素分解,大大提高产品稳定性。在正常 条件下,大蒜素分解速度每年低于3%。

太阳城集团2、大蒜素稳定性试验:

我们根据中国药典2000年版二部附录“药物稳定性实验指导原则”中的有关内 容,对我们试制的大蒜素注射液综合进行大蒜素注射液的稳定性考察。做加速 试验和长期试验。同时对相同条件下贮存6个月的市售的一种大蒜素注射液进 行对比研究。试制样品共3批。

太阳城集团        表1大蒜素注射液40℃加速试验考察结果

太阳城集团        批号                                考察项目

太阳城集团                                 性状            pH值      颜色        澄明度      含量(%)

               030316

太阳城集团                             微黄色澄明液体      4.83      Y-3号      符合规定      104.9

太阳城集团2003.3.19      030317

                             微黄色澄明液体      4.80      Y-3号      符合规定      104.7

太阳城集团(0个月)        030318

                             微黄色澄明液体      4.77      Y-3号      符合规定      106.8

               030316

                             微黄色澄明液体      4.85      Y-3号      符合规定      104.7

太阳城集团2003.4.19      030317

                             微黄色澄明液体      4.89      Y-3号      符合规定      104.3

太阳城集团(1个月)        030318

太阳城集团                             微黄色澄明液体      4.91      Y-3号      符合规定      105.7

太阳城集团               030316

                             微黄色澄明液体      4.75      Y-3号      符合规定      103.9

2003.5.19      030317

                             微黄色澄明液体      4.65      Y-3号      符合规定      105.0

(2个月)        030318

太阳城集团                             微黄色澄明液体      4.79      Y-3号      符合规定      105.5

               030316

太阳城集团                             微黄色澄明液体      4.87      Y-3号      符合规定      102.5

太阳城集团2003.6.19      030317

                             微黄色澄明液体      4.89      Y-3号      符合规定      105.1

太阳城集团(3个月)        030318

                             微黄色澄明液体      4.80      Y-3号      符合规定      104.2

               030316

                             微黄色澄明液体      4.71      Y-3号      符合规定      102.6

2003.9.19      030317

                             微黄色澄明液体      4.79      Y-3号      符合规定      105.3

(6个月)        030318

                             微黄色澄明液体      4.76      Y-3号      符合规定      104.8

                   表2大蒜素注射液长期试验考察结果

太阳城集团                                                       考察项目

太阳城集团                批号

(月)

                                   性状          pH值      颜色        澄明度      含量(%)

太阳城集团               030316

                             微黄色澄明液体      4.83      Y-3号      符合规定      104.9

2003.3.19      030317

太阳城集团                             微黄色澄明液体      4.80      Y-3号      符合规定      104.7

(0个月)        030318

                             微黄色澄明液体      4.77      Y-3号      符合规定      106.8

               030316

                             微黄色澄明液体      4.73      Y-3号      符合规定      106.7

2003.6.19      030317

太阳城集团                             微黄色澄明液体      4.78      Y-3号      符合规定      105.0

太阳城集团(3个月)        030318

太阳城集团                             微黄色澄明液体      4.81      Y-3号      符合规定      107.5

               030316

                             微黄色澄明液体      4.87      Y-3号      符合规定      104.4

2003.9.19      030317

                             微黄色澄明液体      4.85      Y-3号      符合规定      105.8

(6个月)        030318

                             微黄色澄明液体      4.70      Y-3号      符合规定      104.6

   表3贮存条件下放置6个月后试制样品与对照药品各项测试结果对比

太阳城集团项目            对照药品                        我公司样品

太阳城集团批号            20030301          030316          030317              030318

太阳城集团                微黄色澄明液      微黄色澄明液    微黄色澄明液体,    微黄色澄明液

性状

                体,具蒜臭        体,具蒜臭      具蒜臭              体,具蒜臭

太阳城集团鉴别            呈正反应          呈正反应        呈正反应            呈正反应

溶液的颜色      Y-3号             Y-3号           Y-3号               Y-3号

pH              5.13              4.83            4.80                4.77

澄明度          符合规定          符合规定        符合规定            符合规定

太阳城集团含量(%)        49.8              104.9           104.7               106.8

结论            不符合规定        符合规定        符合规定            符合规定

                        具体实施方式

太阳城集团下面通过实施例对本发明的技术方案作进一步的描述:

一种复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,包括活性化合物大 蒜素、混合溶媒、注射用非离子型增溶剂和药用配方辅料,所述的混合溶媒包 括乙醇,还包括低碳多元醇或聚乙二醇或低碳多元醇与聚乙二醇的混合物,所 述的低碳多元醇是指丙二醇或丙三醇或丙二醇与丙三醇的混合物,所述的聚乙 二醇是指液态聚乙二醇,所述的浓缩溶液中大蒜素的含量为5~40毫克/毫升; 所述的混合溶媒的用量应足以使所述的大蒜素溶解并保持稳定。

所述的混合溶媒中,乙醇的用量的体积比为40%~60%。

所述的混合溶媒中还包括水,在所述的混合溶媒中,低碳多元醇的用量体 积比为30~60%、液态聚乙二醇用量的体积比为0~30%、水的用量体积比为0~ 20%。

所述的注射用非离子型增溶剂是聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨 醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油之一或其混合物;

所使用的注射剂用非离子型增溶剂的量与所述活性化合物大蒜素的用量有 关,相对于1克活性化合物,加注射剂用非离子型增溶剂的量为4~15克。

太阳城集团药用配方辅料包括pH调节剂,可以从盐酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、苹果酸 中选用。药用配方辅料还可以是抗氧剂,但一般不需应用,如必要可以选用亚 硫酸氢钠或硫脲。灌装容器可选择2ml~10ml安瓿或医药注射液允许使用的玻 璃容器,如条件允许可以充氮气以进一步减缓大蒜素分解。如需灭菌,可用100 ℃流动蒸汽灭菌30min。浓缩溶液的pH值应为3.0~5.0。

实施例:

(1)

太阳城集团乙醇                400ml        大蒜素          10~20g

丙二醇              320ml        吐温-80         60~90ml

液态聚乙二醇        280ml        混合溶液        适量

                   组成混合溶液  总量            至1000ml

(2)

乙醇                400ml        大蒜素          10~20g

太阳城集团丙二醇              360ml        吐温-80         40~90ml

液态聚乙二醇        240ml        混合溶液        适量

                    组成混合溶液 总量            至1000ml

(3)

乙醇               400ml         大蒜素           10~20g

太阳城集团丙二醇             400ml         吐温-80          40~90ml

液态聚乙二醇       200ml         混合溶液         适量

                   组成混合溶液  总量             至1000ml

(4)

太阳城集团乙醇              500ml          大蒜素           10~20g

丙二醇            400ml          吐温-80          40~90ml

液态聚乙二醇      100ml          混合溶液         适量

                  组成混合溶液   总量             至1000ml

(5)

太阳城集团乙醇              500ml         大蒜素         10~20g

丙二醇            450ml         吐温-80        40~90ml

液态聚乙二醇      50ml          混合溶液       适量

太阳城集团                  组成混合溶液  总量           至1000ml

(6)

                                大蒜素        10~20g

乙醇              500ml         吐温-80       40~90ml

太阳城集团丙二醇            500ml         混合溶液      适量

                  组成混合溶液  总量          至1000ml

(7)

乙醇              550ml         大蒜素        10~20g

丙二醇            440ml         吐温-80       40~90ml

液态聚乙二醇      10ml          混合溶液      适量

                  组成混合溶液  总量          至1000ml

(8)

                                大蒜素        10~20g

乙醇              600ml         吐温-80       40~90ml

太阳城集团丙二醇            400ml         混合溶液      适量

太阳城集团                  组成混合溶液  总量          至1000ml

(9)

                                大蒜素        10~20g

乙醇              400ml         吐温-80       40~90ml

丙二醇            600ml         混合溶液      适量

太阳城集团                  组成混合溶液  总量          至1000ml

(10)

乙醇              360ml         大蒜素        10~20g

丙二醇                540ml        吐温-80         40~90ml

液态聚乙二醇          100ml        混合溶液        适量

太阳城集团                      组成混合溶液 总量            至1000ml

(11)

乙醇                  400ml        大蒜素          10~20g

丙二醇                360ml        吐温-80         40~90ml

液态聚乙二醇          140ml        混合溶液        适量

太阳城集团水                    100ml

太阳城集团                      组成混合溶液 总量            至1000ml

(12)

乙醇                  500ml        大蒜素          10~20g

丙二醇                300ml        吐温-80         40~90ml

液态聚乙二醇          50ml         混合溶液        适量

太阳城集团水                    150ml

                      组成混合溶液 总量            至1000ml

(13)

乙醇                  500ml        大蒜素          10~20g

太阳城集团丙二醇                300ml        吐温-80         40~90ml

水                    200ml        混合溶液        适量

                      组成混合溶液 总量            至1000ml

(14)

乙醇                 300ml         大蒜素          10~20g

丙二醇               500ml         吐温-80         40~90ml

太阳城集团水                   200ml         混合溶液        适量

太阳城集团                     组成混合溶液  总量            至1000ml

(15)

乙醇                500ml        大蒜素        10~20g

液态聚乙二醇        300ml        吐温-80       40~90ml

水                  200ml        混合溶液      适量

太阳城集团                    组成混合溶液 总量          至1000ml

本发明的复合溶媒的大蒜素浓缩溶液均按如下操作制得:称取处方量的大 蒜素和吐温-80混合均匀,加入预先按一定比例制得的乙醇、低碳多元醇、液态 聚乙二醇、水混合组成的复合溶媒,调pH值,再加入0.01%(w/v)活性炭,并加 复合溶媒至全量,用钛棒初滤,然后通过0.45μm或0.22μm的滤芯精滤,灌封 于2ml~10ml安瓿或医药注射液允许使用的玻璃容器中,无菌检查合格,包装 即得。

太阳城集团相关试验表明:在正常贮存条件下,本发明的非水的大蒜素浓缩溶液能保 证大蒜素的化学成分三硫二丙烯长期稳定。温度、光等外界条件对大蒜素的影 响明显下降。

本发明的复合溶媒的大蒜素浓缩溶液可被稀释于临床普遍使用的氯化钠注 射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、甘露醇注射液、林格氏液等多种 静脉输液中,采用静脉滴注等方法应用于人体或动物体的有关治疗。

本发明涉及的复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液,与水、乙 醇体系的大蒜素注射液一样,对多种球菌、百日咳杆菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、 伤寒及副伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌等有抑制和杀菌作用。对真菌感染有 抑制作用。对阿米巴原虫、阴道滴虫、蛲虫等也有抑制杀灭作用。

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