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医用未交联压敏胶粘剂组合物及其制备方法和医用胶粘剂片.pdf

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医用 交联 胶粘剂 组合 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200510068930.1

申请日:

20050427

公开号:

CN1689651A

公开日:

20051102

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61L24/06 主分类号: A61L24/06
申请人: 日东电工株式会社
发明人: 井阪敬悟,村冈崇光
地址: 日本大阪府
优先权: 131809/04
专利代理机构: 北京市柳沈律师事务所 代理人: 封新琴;巫肖南
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法律状态
申请(专利)号:

CN200510068930.1

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法律状态太阳城集团日:

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摘要

一种医用未交联压敏胶粘剂组合物,其不仅在出汗时等具有相对高的耐水性并显示出充分的皮肤粘合力,而且可以含有大量液体增塑剂,并因此具有降低的皮肤刺激性。这些组合物包括重均分子量为500000~1000000的胶粘聚合物A、重均分子量为1000000~1500000的胶粘聚合物B和液体增塑剂,其中胶粘聚合物A为通过共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮而获得的聚合物,并且胶粘聚合物B是通过聚合一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯获得的聚合物或者通过共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与不同于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的一种或多种共聚单体获得的聚合物。本发明还提供医用胶粘剂片和制备医用未交联压敏胶粘剂组合物的方法。

权利要求书

1.一种医用未交联压敏胶粘剂组合物,其包括重均分子量为500,000~1,000,000的胶粘聚合物A、重均分子量为1,000,000~1,500,000的胶粘聚合物B和液体增塑剂,其中胶粘聚合物A是通过共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮而获得的聚合物,并且胶粘聚合物B是通过聚合一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯而获得的聚合物或者通过共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与一种或多种不同于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚单体而获得的聚合物。2.权利要求1的医用未交联压敏胶粘剂组合物,其中胶粘聚合物B为通过乳液聚合法制备的胶粘聚合物。3.权利要求1的医用未交联压敏胶粘剂组合物,其中胶粘聚合物A和胶粘聚合物B均为通过聚合一种或多种单体获得的聚合物,其中至少50重量%的所述单体为一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯,所述(甲基)丙烯酸烷基酯具有4~12个碳原子的烷基作为酯侧链。4.权利要求1的医用未交联压敏胶粘剂组合物,其中胶粘聚合物A为通过与基于聚合物的10~50重量%的N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚获得的聚合物。5.权利要求1的医用未交联压敏胶粘剂组合物,其中胶粘聚合物A和胶粘聚合物B的包含比例以重量计为1∶4至4∶1。6.权利要求1的医用未交联压敏胶粘剂组合物,其中每100重量份胶粘聚合物A和胶粘聚合物B的总和,液体增塑剂的比例为10~240重量份。7.权利要求1的医用未交联压敏胶粘剂组合物,其中液体增塑剂包括由具有12~18个碳原子的一价饱和脂肪酸和具有1~8个碳原子的一元醇形成的脂肪酸酯。8.一种医用胶粘剂片,其包括支撑体和在支撑体的至少一个侧面上形成的如权利要求1的医用未交联压敏胶粘剂组合物的层。9.权利要求8的医用胶粘剂片,其还包括在医用未交联压敏胶粘剂组合物中的可经皮吸收的药物。10.一种制备医用未交联压敏胶粘剂组合物的方法,包括:(a)通过乳液聚合法聚合一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯,或通过乳液聚合法共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与一种或多种不同于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚单体,以制备液体,该液体含有重均分子量为1,000,000~1,500,000的聚合物作为胶粘聚合物B;(b)将液体增塑剂与(a)中制备的液体混合,由此溶胀胶粘聚合物B;和(c)将(b)中制备的液体与含有胶粘聚合物A的液体混合,该胶粘聚合物A的重均分子量为500,000~1,000,000,并且已经通过溶液聚合法共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮而独立制备。

说明书



技术领域

本发明涉及医用未交联压敏胶粘剂组合物,其适于作为压敏胶粘剂组 合物用于待施用到皮肤上的医用制剂(medical preparation),例如包扎材料、 外科带(surgical tapes)和含有可经皮吸收的药物的胶粘剂片。本发明还涉及 使用该胶粘剂的医用胶粘剂片和用于制备医用未交联压敏胶粘剂组合物的 方法。

背景技术

在医用领域中,胶粘剂片用于广泛的情况。胶粘剂片的实例包括用于 保护受创的皮肤表面(例如受伤部分和褥疮部分)的包扎材料和膏药(sticking plasters),用于将导管、纱布等固定到皮肤表面的外科带和通过皮肤经皮给 药至体内的胶粘剂片。

在这些医用胶粘剂片是直接施用到皮肤表面并在此状态下使用的情况 下,要求在那里使用的压敏胶粘剂组合物显示出皮肤粘合力,该粘合力即 使当下面的皮肤部分以一定程度移动或出汗时,也能防止胶粘剂片剥离。

太阳城集团另一方面,当使用皮肤粘合力太高的压敏胶粘剂组合物时,存在的情 况是:从皮肤表面剥去医用胶粘剂片不仅拉扯下面的皮肤部分引起使用者 不必要的疼痛,而且物理地剥去皮肤的角质层而刺激皮肤。

太阳城集团因此,在医用胶粘剂片的开发中,以下方面对压敏胶粘剂组合物是非 常重要的:充分维持皮肤粘合力与降低皮肤刺激性之间的协调,同时在这 两者之间获得良好平衡。

太阳城集团已经研究了调节这些性质的技术,该技术包括:进行交联处理,例如 使用交联剂的化学交联处理或使用电子束或紫外线的物理交联处理,以由 此增加压敏胶粘剂层的内聚力,并将大量液体增塑剂结合到压敏胶粘剂层 中,以由此适当降低它的皮肤粘合力(参见,例如文献1)。

然而,存在以下情况,应该将具有官能团的化合物,例如可经皮吸收 的药物和抗氧剂结合到某些医用压敏胶粘剂组合物中,并且对含有这些化 合物的压敏胶粘剂组合物的交联处理可能会引起下面的问题。

太阳城集团当待进行化学交联处理的压敏胶粘剂组合物含有具有官能团的化合物 时,存在以下情况,即交联剂与这些化合物的官能团反应,并且因此没有 产生由这些化合物本身产生的效果,例如药理学效果和氧化抑制效果。

而且,存在下面的情况,即交联剂被那些反应消耗,并且充当压敏胶 粘剂层的基本成分(basic compnent)的胶粘聚合物(adhesive polymer)没有充 分交联,并且没有改善压敏胶粘剂层的内聚力。

在物理交联处理的情况中,用电子束、紫外线等用于交联的处理可能 会分解或改变具有官能团的化合物,引起与化学交联处理中相同的问题。

特别是当压敏胶粘剂组合物含有可经皮吸收的药物时,那些问题非常 显著。这是因为为了显示生理活性,大多数可经皮吸收的药物在分子中具 有某些官能团。

已经研究了消除这些问题的各种技术,这些技术包括将大量的液体增 塑剂结合到压敏胶粘剂组合物中而不进行交联处理。这些已经提出的技术 的实例包括:使用如下压敏胶粘剂组合物的技术,该组合物包括具有特定 粘度范围的甲基乙烯基醚/马来酐共聚物和具有增塑作用和/或吸收促进作 用的液体化合物(参见,例如文献2);和使用具有极高重均分子量的胶粘聚 合物,并且液体增塑剂和固体增塑剂都结合到其中的技术(参见,例如文献 3)。

太阳城集团然而,前一技术具有下面缺点。由于使用甲基乙烯基醚/马来酐共聚物 (其是水溶性聚合物)作为胶粘聚合物,在贴附(wear)期间,压敏胶粘剂层吸 收水份,例如皮肤的汗液,并且内聚力逐渐降低。存在以下情况,使用后 剥离胶粘剂片导致所谓皮肤上胶粘剂的残留。

另一方面,在后一技术中,通过选择水不溶的胶粘聚合物,可以在一 定程度上消除由上述吸收水引起的内聚力降低。然而,当结合的液体增塑 剂超过100重量份/100重量份胶粘聚合物时,存在以下情况,即液体增塑 剂和其它成分不能保留在压敏胶粘剂层中。

太阳城集团虽然上述通过将大量液体增塑剂结合到未交联压敏胶粘剂组合物中, 降低皮肤刺激性的技术是已知的,这些技术仍然是不能令人满意的。需要 进一步改进。

文献1:JP-A-2002-212064(权利要求1)

太阳城集团文献2:JP-A-7-69871(权利要求1)

文献3:JP-A-2000-26285(权利要求1)。

发明内容

为了克服以前提出的医用未交联压敏胶粘剂组合物中的上述问题,完 成了本发明。本发明的目的是提供医用未交联压敏胶粘剂组合物,其不仅 在例如出汗过程中具有相对高的耐水性并保持充分的皮肤粘合力,而且可 以含有大量液体增塑剂,因此具有降低的皮肤刺激性。

本发明的另一目的是提供使用该医用未交联压敏胶粘剂组合物的医用 胶粘剂片。

太阳城集团本发明的再一目的是提供制备该医用未交联压敏胶粘剂组合物的方 法。

也就是说,本发明涉及医用未交联压敏胶粘剂组合物,其包括重均分 子量为500000~1000000的胶粘聚合物A、重均分子量为1000000~1500000 的胶粘聚合物B和液体增塑剂,其中胶粘聚合物A为通过共聚一种或多种 (甲基)丙烯酸烷基酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮而获得的聚合物,并且胶粘聚 合物B为通过聚合一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯而获得的聚合物或者通 过共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与一种或多种不同于N-乙烯基-2-吡 咯烷酮的共聚单体而获得的聚合物。

本发明还涉及医用胶粘剂片,其包括支撑体(support)和在支撑体的至少 一个侧面上形成的上述医用未交联压敏胶粘剂组合物的层。

本发明还涉及制备医用未交联压敏胶粘剂组合物的方法,该方法包括:

(a)通过乳液聚合法聚合一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯,或通过乳液聚 合法共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与一种或多种不同于N-乙烯基-2- 吡咯烷酮的共聚单体,以制备液体,该液体含有重均分子量为 1000000~1500000的聚合物作为胶粘聚合物B;

(b)将液体增塑剂与(a)中制备的液体混合,由此溶胀胶粘聚合物B;和

(c)将(b)中制备的液体与含有胶粘聚合物A的液体混合,该胶粘聚合物 A的重均分子量为500000~1000000,并且已经通过溶液聚合法,共聚一种 或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮而独立制备。

即使不进行交联处理,本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物表现出 极高的内聚力,因为在该医用未交联压敏胶粘剂组合物中结合使用了两种 胶粘聚合物,该两种胶粘聚合物各自具有特定的单体组成和特定的重均分 子量。

因而,即使当压敏胶粘剂组合物含有的液体增塑剂超过100重量份/100 重量份胶粘聚合物时,压敏胶粘剂组合物显示出使该胶粘剂充分应用于医 用胶粘剂片的皮肤粘合力。此外,该压敏胶粘剂组合物具有降低的皮肤刺 激性,这是因为结合了大量液体增塑剂。

而且,本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物没有进行交联处理。因 此,即使当其含有具有官能团的化合物(例如可经皮吸收的药物、抗氧剂和 抗菌剂)时,这些化合物不易于分解或改变,并且能够充分显示它们的性能。

太阳城集团因此,本发明能够提供优越的医用未交联压敏胶粘剂组合物,其能够 协调充分的皮肤粘合力与低皮肤刺激性,同时在这两者之间获得良好平衡, 并且进一步提供使用该胶粘剂组合物的医用胶粘剂片。

在本发明制备该医用未交联压敏胶粘剂组合物的方法中,通过乳液聚 合法制备的胶粘聚合物B用液体增塑剂溶胀,然后与通过溶液聚合法单独 制备的胶粘聚合物A混合。由于这种操作,在含水介质中通过乳液聚合制 备的含有胶粘聚合物B的液体能够容易地与通过溶液聚合法制备的含有胶 粘聚合物A的液体均匀混合。

发明详述

本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物包含胶粘聚合物A和胶粘聚合 物B,还含有液体增塑剂,上述胶粘聚合物A和B各自具有特定单体组成 和特定重均分子量。

本发明中的胶粘聚合物A是通过共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯 与N-乙烯基-2-吡咯烷酮而获得的聚合物。

太阳城集团(甲基)丙烯酸烷基酯的实例包括具有4~12个碳原子的直链或支链烷基 作为酯侧链的(甲基)丙烯酸烷基酯。当粘附到皮肤上时,考虑到低的皮肤刺 激性等,在那些(甲基)丙烯酸酯中,特别优选单独使用或组合使用两种或多 种侧链酯基具有4~9个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯。

这些(甲基)丙烯酸烷基酯的优选实例包括(甲基)丙烯酸丁酯和(甲基)丙 烯酸2-乙基己酯。

太阳城集团在制备胶粘聚合物A中,如果需要,可以将可与(甲基)丙烯酸烷基酯 和N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚的一种或多种共聚单体与它们共聚。

太阳城集团这样单体的实例包括具有一个或多个羧基的单体,例如(甲基)丙烯酸、 衣康酸、马来酸和马来酐;具有磺基的单体,例如苯乙烯磺酸、烯丙基磺 酸、(甲基)丙烯酸磺基丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸和(甲基)丙烯酰胺甲 基丙烷磺酸;具有羟基的单体,例如(甲基)丙烯酸羟乙基酯和(甲基)丙烯酸 羟丙酯;(甲基)丙烯酸氨基烷基酯,例如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙 烯酸二甲氨基乙酯和(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯;(甲基)丙烯酸烷氧基烷 基酯,例如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯和(甲基)丙 烯酸四氢糠酯;(甲基)丙烯酸的烷氧基亚烷基二醇酯,例如(甲基)丙烯酸的 甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸的甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸的甲氧基 聚乙二醇酯和(甲基)丙烯酸的甲氧基聚丙二醇酯;(甲基)丙烯腈;和具有乙 烯基的化合物,例如乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯。这些化合物可以单独共聚 或者它们的两种或多种结合共聚。

太阳城集团应该根据医用未交联压敏胶粘剂组合物的所要求的性能适当调节胶粘 聚合物A的单体组成。然而,基于单体的总重量,通常以50重量%或更高, 优选50~90重量%的量聚合一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯,并且优选以 10~50重量%的量共聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮。

在共聚作为胶粘聚合物A的结构单体(constituent unit)的,一种或多种 可与(甲基)丙烯酸烷基酯和可与N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚的共聚单体的情 况下,使用该可共聚的单体代替部分待聚合的(甲基)丙烯酸烷基酯。然而, 如上所述,基于所有单体,优选以至少50重量%的量使用(甲基)丙烯酸烷 基酯。

因此,基于胶粘聚合物A,衍生自(甲基)丙烯酸烷基酯的单元的比例、 衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单元的比例和衍生自可与它们共聚的共聚单 体的单元的比例优选分别调节至50~90重量%、10~50重量%和0~40重量%。

当衍生自(甲基)丙烯酸烷基酯的单元的比例小于50重量%时,存在医 用未交联压敏胶粘剂组合物不能显示出充分的皮肤粘合力的情况。因此, 待聚合的(甲基)丙烯酸烷基酯的量优选为50重量%或更高,更优选为65重 量%或更高。

太阳城集团至于衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单元的比例,其比例小于10重量% 可能会导致医用未交联压敏胶粘剂组合物可能不具有充分内聚力的情况。 另一方面,当以超过50重量%的量共聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮时,存在胶粘 聚合物A具有太高的玻璃化转变点和降低的粘性的可能性。

此外,太高比例的N-乙烯基-2-吡咯烷酮单元可能会导致损害与胶粘聚 合物B的相容性,这将在下面描述,并损害与液体增塑剂的相容性。此时, 存在当大量结合液体增塑剂时,该液体增塑剂不能充分保留的可能性。

为此,在胶粘聚合物A中N-乙烯基-2-吡咯烷酮单元的比例优选为 10~50重量%。当考虑与皮肤的粘合性和内聚力之间的平衡时,其比例更优 选为15~30重量%。而且,通过调节其比例至18~25重量%范围内的值,获 得了优越的聚合物A,其具有皮肤粘合力和内聚力的良好平衡。

太阳城集团因为胶粘聚合物A含有N-乙烯基-2-吡咯烷酮单元,所以其显示了比不 含有N-乙烯基-2-吡咯烷酮单元的胶粘聚合物更高的内聚力。当该胶粘聚合 物A与本发明的胶粘聚合物B(将在下面描述)结合使用时,该两种聚合物产 生了增强胶粘聚合物整体上的内聚力和粘性的协同效果。因此即使所得共 混物中结合了大量液体增塑剂,所得共混物能够显示出足够高的内聚力和 皮肤粘合力。

本发明的胶粘聚合物A的重均分子量为500000~1000000,更优选为 700000~900000。当调节胶粘聚合物A使其具有上述范围的重均分子量时, 该聚合物与胶粘聚合物B(将在下面描述)结合使用能够使得所得共混物显 示出高内聚力和充分的皮肤粘合力,这是本发明的医用未交联压敏胶粘剂 组合物的特征。

太阳城集团在本发明中,可以通过将胶粘聚合物溶解在溶剂中,例如四氢呋喃或 二甲基亚砜中,并使该溶液在下面将给出的实施例中示出的条件下,进行 凝胶渗透色谱测量制备的胶粘聚合物的重均分子量。

太阳城集团胶粘聚合物B为通过聚合一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯而获得的聚 合物或者通过共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与一种或多种不同于N- 乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚单体获得的聚合物。

本发明使用的术语“通过聚合获得的聚合物”不仅指从一种(甲基)丙烯 酸烷基酯作为仅有的结构单体制备的任何聚合物,而且指通过共聚两种或 多种(甲基)丙烯酸烷基酯获得的任何聚合物。

也就是说,从一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯作为仅有的结构单体制备 的任何聚合物可以用作本发明的“通过聚合获得的聚合物”,而不论结构单 体的种类和组成。

作为(甲基)丙烯酸烷基酯,可以使用上面解释胶粘聚合物A中列举的 相同的(甲基)丙烯酸烷基酯。那些(甲基)丙烯酸烷基酯可以单独使用或其两 种或多种结合使用。

待用于胶粘聚合物A的(甲基)丙烯酸烷基酯可不同于待用于胶粘聚合 物B的(甲基)丙烯酸烷基酯。然而,优选对这两种胶粘聚合物选择相同的(甲 基)丙烯酸烷基酯,以便获得令人满意的相容性。

在两种胶粘聚合物各自由作为结构单体的两种或多种(甲基)丙烯酸烷 基酯制备时,优选不但使用相同的(甲基)丙烯酸烷基酯而且使用这些(甲基) 丙烯酸烷基酯之间的相同重量比。

太阳城集团即使当胶粘聚合物A和胶粘聚合物B的结构(甲基)丙烯酸烷基酯的比 例各不相同,也不丧失本发明的效果。然而,在使这两种胶粘聚合物在(甲 基)丙烯酸烷基酯的种类和这些(甲基)丙烯酸烷基酯之间的重量比彼此相等 时,所述两种胶粘聚合物彼此更相容。

在制备胶粘聚合物B时,可以共聚不同于(甲基)丙烯酸烷基酯的一种或 多种单体。作为这些共聚单体,可以使用在解释胶粘聚合物A中作为实例 列举的共聚单体(条件是排除了N-乙烯基-2-吡咯烷酮)。

太阳城集团在胶粘聚合物B是一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与一种或多种这些 共聚单体的共聚物时,在胶粘聚合物B中衍生自(甲基)丙烯酸烷基酯的单元 的比例最好调节到至少50重量%,优选在60~95重量%之间的数值,以便 平衡对皮肤的粘合性、低的皮肤刺激性、与胶粘聚合物A和液体增塑剂的 相容性以及其它性能。这种调节使得改善了这些性能间的平衡。当这些单 元的比例调节到70~85重量%时,获得了在这些性能之间具有高度优越平衡 的胶粘聚合物。

在胶粘聚合物B中(甲基)丙烯酸烷基酯单元的比例小于50重量%的情 况下,胶粘聚合物B的各种性能受到共聚的共聚单体的很大影响。该胶粘 聚合物B可能具有与胶粘聚合物A和液体增塑剂的受损的相容性,导致本 发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物不能充分表现出其性能的情况。

胶粘聚合物B的重均分子量为1000000~1500000,更优选为 1100000~1300000。在本发明中,具有上述范围的重均分子量的胶粘聚合物 B与胶粘聚合物A结合使用,由此获得了显示出高内聚力和充分皮肤粘合 力的医用未交联压敏胶粘剂组合物。

太阳城集团本发明的压敏胶粘剂组合物中,从实现本发明的目的的角度看,胶粘 聚合物A的比例和胶粘聚合物B的比例的比值优选为1∶4至4∶1(重量),本 发明的目的是显示皮肤粘合力和低皮肤刺激性,同时获得它们之间良好的 平衡。当这两种胶粘聚合物以1∶2至2∶1的比例混合时,这两种性能之间的 平衡进一步提高。特别是,当该比值调节到1∶1.5至1.5∶1的范围内时,获 得了显示出非常令人满意的性能的医用未交联压敏胶粘剂组合物。

至于两种胶粘聚合物的比例,当胶粘聚合物A的比例太高时,由于胶 粘聚合物A固有的高皮肤粘合力,通过混合胶粘聚合物A和胶粘聚合物B 获得的未交联压敏胶粘剂组合物显示出高的皮肤粘合力。然而,在这种情 况下,胶粘聚合物A本身保留液体增塑剂的能力不够高,使得与如此少量 胶粘聚合物B的混合将不能充分改善通过混合胶粘聚合物A和B获得的医 用未交联压敏胶粘剂组合物的液体增塑剂保留能力。

因此,不能将足够大量液体增塑剂结合到胶粘聚合物A和B的这样的 共混物中。存在所得压敏胶粘剂组合物可能不适于用在施用到皮肤的胶粘 剂片中的情况,要求这种应用具有适度降低的皮肤刺激性。

相反,当胶粘聚合物B的比例太高时,通过混合胶粘聚合物A和B而 获得的压敏胶粘剂组合物可能会降低对皮肤出汗的耐性(resistance to perspiration from the skin),这是因为胶粘聚合物B的耐汗性差。因此存在压 敏胶粘剂层的皮肤粘合力会降低的可能性。

太阳城集团作为在本发明中使用的液体增塑剂,待选择的增塑剂在室温下是液体 并且与胶粘聚合物A和胶粘聚合物B相容,以能够形成均匀的压敏胶粘剂 层。将这种液体增塑剂结合进本发明的医用胶粘剂片的压敏胶粘剂层中使 压敏胶粘剂层增塑,并使得该胶粘剂层能够在施用到皮肤后产生柔软的贴 附感(wear feeling)并具有降低的皮肤刺激性。

液体增塑剂的实例包括脂肪酸酯,其由具有12~18个碳原子的一价饱 和脂肪酸和具有1~8个碳原子的一元醇形成,例如十四烷酸异丙酯、十四 烷酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯、油酸乙酯和棕榈酸辛酯;具有8~10个碳 原子的脂肪酸;二醇,例如乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇 和聚丙二醇;脂肪和油,例如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯和羊毛脂;有机溶 剂,例如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜(dimethyl decyl sulfoxide)、甲基 辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、 十二烷基吡咯烷酮和异山梨醇;液体表面活性剂;已知的增塑剂,例如己 二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二乙酯;烃,例如液体石蜡;和其 它化合物,例如乙氧基十八碳醇、甘油酯(在室温下为液体)、1,3-丙二醇和 甘油。这些可以单独使用或它们的两种或多种结合使用。

太阳城集团在上面示出的液体增塑剂中,从与各种胶粘聚合物的相容性、与皮肤 的适度粘合性、在制备过程中加热步骤中的低挥发性等角度看,优选脂肪 酸酯。优选使用一种或多种酯,所述酯通过具有1~8个碳原子的一元醇作 为醇成分与具有12~18个碳原子的一价饱和脂肪酸反应获得,所述一元醇 例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇;所述脂肪酸例如十四烷酸、棕榈酸、硬 脂酸或油酸。

那些脂肪酸酯中特别优选的为具有1~5个碳原子的一元醇与具有 12~16个碳原子的一价饱和脂肪酸的酯。具体地,优选使用十四烷酸异丙酯、 月桂酸乙酯、棕榈酸辛酯等。

太阳城集团含有的液体增塑剂的量通常为10~240重量份,优选为40~180重量份, 更优选为60~150重量份,每100重量份胶粘聚合物A和胶粘聚合物B的总 和。

如下面将描述的,为了调节压敏胶粘剂的性质,可以将不同于胶粘聚 合物A和胶粘聚合物B的一种或多种胶粘聚合物作为任选成分加入到本发 明的医用未交联压敏胶粘剂组合物中。在这种情况下,含有的液体增塑剂 的量基于胶粘聚合物A、胶粘聚合物B和组成不同于胶粘聚合物A和胶粘 聚合物B的胶粘聚合物的总和。

在相对于每100重量份胶粘聚合物的总和,含有的液体增塑剂的量小 于10重量份时,压敏胶粘剂层可能会处于不充分增塑的状态,因此皮肤粘 合力的降低会不充分。结果,存在没有充分降低皮肤刺激性的情况。

太阳城集团相反,当相对于每100重量份胶粘聚合物,液体增塑剂以超过240重 量份的量结合时,存在液体增塑剂不能保留在压敏胶粘剂层中并同时获得 充分内聚力的情况。结果,存在液体增塑剂浮散(bloom)在压敏胶粘剂层的 表面上而过度降低皮肤粘合力的情况。

除了上面解释的那些成分以外的成分可以适当地结合到本发明的医用 未交联压敏胶粘剂组合物中,以便改善压敏胶粘剂性能和胶粘剂的稳定性。 其实例包括具有不同于胶粘聚合物A和胶粘聚合物B的构成的胶粘聚合物、 固体增塑剂、包括抗氧剂的稳定剂和增量剂(extender)。

当大量结合这些成分时,在医用未交联压敏胶粘剂组合物中全部胶粘 聚合物与其它成分的比例可能会降低。结果,存在的情况是:对含有大量 液体增塑剂的本发明医用未交联压敏胶粘剂组合物的效果产生了不利影 响。由此,那些任选的成分各自以产生其效果的所必需的最小量或稍微大 于该量的量加入。

太阳城集团例如,这些任选成分的比例为1~20重量份,优选为1~10重量份,更 优选为1~5重量份,相对于每100重量份所有胶粘聚合物的总和。该比例 越小,对压敏胶粘剂层性能的不利影响就可以减少得越多。

除了上述成分外,可以将可经皮吸收的药物结合到医用未交联压敏胶 粘剂层中。例如,皮质甾类、镇痛消炎药、催眠镇静剂、安神药、抗高血 压剂、低血压利尿剂(hypotensive diuretic)、抗生素、麻醉剂、抗菌药、抗真 菌药、维生素、冠状血管舒张药、抗组胺药、镇咳药、性激素、抗抑郁药、 脑血管舒张药、防晕药、抗肿瘤剂、生物医药(biomedicine)等,可以根据治 疗目的,适当地选择并结合。

从压敏胶粘剂组合物中的分散性和经皮吸收性的角度看,在那些药物 中优选使用疏水药物。此处使用的术语“疏水”指在100g 25℃的蒸馏水中 药物的溶解度为0.4g或更低。

根据药物的种类和治疗目的,适当确定这样的药物在压敏胶粘剂组合 物中的比例。然而,优选地,其在医用未交联压敏胶粘剂层中的比例应该 在0.1~60重量%,优选为1~40重量%,更优选为3~30重量%。

当含有的药物比例低于0.1重量%时,存在预期药物不能以医用治疗有 效量经皮给药的情况,尽管这取决于药物的种类。另一方面,即使当结合 的药物比例超过60重量%,其治疗效果不能总是提高到能够与此高含量相 称的水平。因此该高比例将是不经济的。此外,存在结合太大量的药物降 低了压敏胶粘剂组合物的内聚力,并且这对医用未交联压敏胶粘剂组合物 的性能,例如与皮肤的粘合性产生不利影响。

下面将说明制备本发明医用未交联压敏胶粘剂组合物的优选方法。

为了制备本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物,必须预先单独制备 胶粘聚合物A和胶粘聚合物B。例如,可以采用下面描述的方法以制备具 有优选性能的胶粘聚合物作为本发明的胶粘聚合物A和胶粘聚合物B。通 过下面给出的过程混合这些聚合物,可以制备本发明的医用未交联压敏胶 粘剂组合物。

太阳城集团在制备用于本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物中的胶粘聚合物A 中,共聚一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮、任选地 与一种或多种不同于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的、但可与(甲基)丙烯酸烷基酯 和N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚的共聚单体。优选在疏水溶剂中通过溶液聚合 进行这种共聚,以制备重均分子量为500000~1000000的胶粘聚合物。

太阳城集团作为该反应中的疏水溶剂,可以使用乙酸乙酯、甲苯、己烷等。

太阳城集团另一方面,在制备胶粘聚合物B中,优选应该通过乳液聚合法,聚合 一种或多种起始材料单体,以制备重均分子量为1000000~1500000的胶粘 聚合物,所述起始材料单体包括一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯并任选地包 括一种或多种不同于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚单体。

虽然在制备本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物时,这些胶粘聚合 物A和B以及液体增塑剂混合在一起,但是这三种成分非常难以仅仅通过 混合操作混合。这是因为上面制备的含有胶粘聚合物A的液体和液体增塑 剂是疏水性的,而上面制备的含有胶粘聚合物B的液体是水乳液。因此, 本发明制备医用未交联压敏胶粘剂组合物的方法的特征在于通过下面的步 骤混合那些成分。

在本发明中,液体增塑剂是在搅拌下逐渐加入到含有胶粘聚合物B的 液体中的,由此溶胀该胶粘聚合物B。在这种操作中,当单独结合液体增塑 剂时,偶尔存在不易于进行胶粘聚合物B的溶胀的情况。为了避免该问题, 优选根据需要预先或与液体增塑剂同时结合低级醇。结果更迅速地溶胀胶 粘聚合物B。

待结合的低级醇此处作为溶胀助剂。选择使用低级醇而不是低级酰胺、 表面活性剂等。这是因为低级醇在帮助溶胀胶粘聚合物B方面非常有效, 而且因为这些醇的沸点低,并因此易于例如在制备胶粘剂片等的干燥步骤 中除去。

太阳城集团作为低级醇,可以使用具有1~4个碳原子的一元醇。其实例包括甲醇、 乙醇、异丙醇和正丁醇。

根据胶粘聚合物B和液体增塑剂的混合状态,可以适当调节待结合的 低级醇的量。然而,其量通常为结合的液体增塑剂量的1/15至1/2,优选为 1/15至1/3。

当结合的低级醇的量太小时,液体增塑剂帮助胶粘聚合物B溶胀的效 果会不足。另一方面,在结合的醇的量太大时,乳液有相分离的问题,并 且胶粘聚合物B可能会聚集并从液体中分离出来。存在即使当该胶粘聚合 物B与含有胶粘聚合物A的液体在之后的步骤中混合时,难以将它们均匀 混合的情况。

在上述的步骤中将胶粘聚合物B溶胀后,将其与预先单独制备的、含 有胶粘聚合物A的液体混合。均一化所得混合物,由此制备含有本发明的 医用未交联压敏胶粘剂组合物的液体。对于这种混合,可以使用将胶粘聚 合物B加入到含有胶粘聚合物A的液体中并与之混合的方法,或相反的方 法,即将胶粘聚合物A加入到含有胶粘聚合物B的液体中并与之混合的方 法。

太阳城集团在混合含有胶粘聚合物A的液体和含有胶粘聚合物B的液体时,可以 与含有胶粘聚合物A的液体或与含有胶粘聚合物B的液体同时加入疏水溶 剂。这种疏水溶剂的加入进一步有助于制备本发明的医用未交联压敏胶粘 剂组合物。

太阳城集团将疏水溶剂结合到含有胶粘聚合物A和/或含有胶粘聚合物B的液体 中,然后混合这两种液体,含有胶粘聚合物A的液体和/或含有胶粘聚合物 B的液体的粘度适度降低,并且改善了搅拌效率,以增强相容性。此外,含 有胶粘聚合物B的液体中的胶粘聚合物B利用疏水溶剂更加溶胀,因此该 液体与作为疏水溶液的含有胶粘聚合物A的液体更相容。

此处待使用的疏水溶剂优选与用于制备胶粘聚合物A的疏水溶剂相 同。混合过程中,使用该溶剂使得含有胶粘聚合物B的液体与含有胶粘聚 合物A的液体在组成上更相似,由此两种液体的相容性得到进一步改善。 虽然在混合含有胶粘聚合物A的液体和含有胶粘聚合物B的液体中,可以 适当选择使用的疏水溶剂的量,但不能太大量结合该溶剂。

其原因之一如下。在将大量疏水溶剂结合到含有胶粘聚合物B的液体 中时,胶粘聚合物B过度溶胀。结果,存在破坏了含有胶粘聚合物B的液 体的乳液状态,引起相逆转(phase inversion),因此损害该液体与含有胶粘聚 合物A的液体的相容性。

另一方面,通过溶液聚合法在疏水溶剂中制备的、含有胶粘聚合物A 的液体没有该问题。然而,该疏水溶剂不应该加入太大量,因为该疏水溶 剂是在制备胶粘剂片时待除去的成分,并且大量结合该溶剂浪费资源和用 于除去的能量。

太阳城集团在将如添加剂、可经皮吸收的药物和不同于胶粘聚合物A和B的胶粘 聚合物等成分进一步结合到如此制备的本发明医用未交联压敏胶粘剂组合 物中时,优选应该在上述步骤中彼此混合含有胶粘聚合物A的液体和含有 胶粘聚合物B的液体后,加入这些成分。

太阳城集团如上所述,含有胶粘聚合物A的液体和含有胶粘聚合物B的液体难以 彼此混合。为了克服该问题,在本发明制备医用未交联压敏胶粘剂组合物 的方法中,通过上述的步骤进行混合操作。

在混合步骤中加入添加剂、另一种胶粘聚合物等时,有可能即使通过 上述过程,也不能令人满意地彼此混合含有胶粘聚合物A的液体和含有胶 粘聚合物B的液体。因此优选在完成这两种胶粘聚合物的混合后,加入那 些成分,以制备本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物。

太阳城集团然而,只要通过初步试验等确定了含有胶粘聚合物A的液体和含有胶 粘聚合物B的液体易于混合,在混合含有胶粘聚合物A的液体和含有胶粘 聚合物B的液体的步骤中,可以令人满意地加入添加剂和不同于胶粘聚合 物A和B的胶粘聚合物,这是当然的。

如此制备的含有本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物的液体可以用 作制备医用胶粘剂片的压敏胶粘剂溶液。当确定胶粘剂片的构成时,要考 虑胶粘剂片的使用目的、贴附过程中胶粘剂片的贴附感、施用和除去时的 操作性等。以下将描述医用胶粘剂片的优选构成,该胶粘剂片使用本发明 的医用未交联压敏胶粘剂组合物。

可以使用任何支撑体,只要其对压敏胶粘剂层中含有的胶粘聚合物和 液体增塑剂是不渗透的。例如,可以采用树脂膜或片,其由聚酯、聚酰胺、 聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯或离聚 物树脂、金属箔等制成。也可以使用包括选自膜、片和箔中的两层或多层 叠加层的多层支撑体。

太阳城集团当太厚的膜、片等用作支撑体时,医用胶粘剂片不仅产生不良的贴附 感,而且具有降低的透湿性,从而产生可能抑制水份从皮肤蒸发的可能性。 因此在选择支撑体的材料、厚度等时要考虑这些性能。

也可使用以下的多层支撑体,该支撑体包括:无孔支撑体,例如树脂 膜或金属箔;和多孔支撑体,如无纺织物或纺织织物等织物、纸、或穿孔 树脂片(perforated resin sheet)。使用这种多层支撑体是优选的,因为当在多 孔支撑体侧面上形成压敏胶粘剂层时,压敏胶粘剂层适度穿透进多孔支撑 体的孔中,由此产生改善了压敏胶粘剂层和多层支撑体之间的固着效果。

当使用太厚的无孔支撑体时,医用胶粘剂片不仅会产生受损的贴附感, 而且会具有降低的透湿性,从而产生可能抑制水份从皮肤蒸发的可能性。 因此优选避免使用太厚的支撑体。

太阳城集团支撑体的厚度优选在10~500微米的范围内选择,尽管这取决于构成该 支撑体的材料。其厚度特别优选为10~100微米。在使用多孔支撑体时,其 基重(basis weight)优选为5~30g/m2。通过使用厚度或基重在上述范围内的支 撑体,胶粘剂片能够显示出令人满意的性能,而没有引起贴附感降低。

厚度和基重已经调节到上面的范围中的支撑体具有挠性和适度的刚 性。结果,在使用和剥离过程中,胶粘剂片具有令人满意的可操作性,同 时降低支撑体对贴附感和水份从皮肤蒸发的影响。此外,使用这种支撑体 产生了以下效果:压敏胶粘剂层适度穿入支撑体中,以改善压敏胶粘剂层 对支撑体的固着性。

可以在考虑与皮肤的粘合性和皮肤刺激性,以及在将可经皮吸收的药 物结合到该压敏胶粘剂层中的情况下,考虑药物的必须量和利用率 (percentage utilization)等的同时,确定形成在支撑体至少一侧上的压敏胶粘 剂层的厚度。然而,其厚度通常为10~200微米,优选为30~100微米。

当压敏胶粘剂层的厚度小于10微米时,存在不能显示出与皮肤的充分 粘合性和在贴附过程中胶粘剂片会剥离的情况。另一方面,当其厚度超过 200微米时,胶粘剂片本身会具有增强的刚性并在贴附过程中不舒适的感觉 增强。只要压敏胶粘剂层的厚度调节到该范围内,胶粘剂片显示出与皮肤 的充分粘合性,并且不易于产生有关皮肤刺激性或贴附感的问题。

然而,当有特殊原因时,例如在将极大量可经皮吸收的药物结合到压 敏胶粘剂层中时,压敏胶粘剂层可以具有超过上限的厚度,这是当然的。

调节本发明的胶粘剂片,使其厚度,即压敏胶粘剂层的表面和支撑体 表面之间的距离优选为20~700微米,更优选为20~300微米,甚至更优选 为20~100微米。这是因为太大的厚度会导致受损的贴附感,且太小的厚度 会导致在施用和剥离时操作性降低。

太阳城集团可以例如通过以下方法制备本发明的医用胶粘剂片。

第一方法包括将上面制备的含有医用未交联压敏胶粘剂组合物的液体 涂布到支撑体,然后干燥该涂层以除去水和包括疏水溶剂和低级醇的其它 成分,由此形成压敏胶粘剂层。为了保护如此制备的医用胶粘剂片的压敏 胶粘剂层,可以容易剥离的隔离物(separator)通常叠加在压敏胶粘剂层之上。

第二方法包括将含有医用未交联压敏胶粘剂组合物的液体涂布到隔离 物的一侧上,该侧已经进行了脱模性赋予处理(releasability-imparting treatment),干燥该涂层除去水和包括疏水溶剂与低级醇的其它成分,由此 形成压敏胶粘剂层,并将该压敏胶粘剂层转移到支撑体的一侧。

太阳城集团下面将参考本发明的实施例和对比例详细描述本发明。在下面的描述 中,“份”表示“重量份”并且“%”表示“重量%”,除非另有说明。

按照下面的方式制备用于制备实施例和对比例的压敏胶粘剂组合物的 胶粘聚合物。胶粘聚合物A1和A2相应于本发明中的胶粘聚合物A,而胶 粘聚合物B1、B2和C1相应于本发明的胶粘聚合物B。胶粘聚合物C2既 不相应于本发明的胶粘聚合物A也不相应于本发明的胶粘聚合物B。

制备胶粘聚合物A1和A2

太阳城集团乙酸乙酯用作表1所示的疏水溶剂。向其中加入表1所示的单体和聚 合引发剂。在60℃、惰性气体气氛下进行聚合反应。由此,制备了胶粘聚 合物A1和A2。

制备胶粘聚合物B1和B2

太阳城集团对水、表1所示的乳化剂和单体进行乳液聚合。单体分散在水中获得 乳液。在惰性气体气氛下,加入聚合引发剂,在70℃进行聚合反应。由此, 制备了胶粘聚合物B1和B2。

太阳城集团制备胶粘聚合物C1和C2

太阳城集团按照与“制备胶粘聚合物A1和A2”中的相同方式进行聚合反应,除 了如表1所示改变单体和聚合引发剂。由此,制备了胶粘聚合物C1和C2。

在制备了胶粘聚合物之后,使用凝胶渗透色谱,在下面的分析条件下 测量各个胶粘聚合物的重均分子量。获得的结果示于表1。

分析条件

GPC设备:HLC8120(由Tosoh Corp.制造)

太阳城集团柱:TSKgelGMHHR-H+TSKgelGMHHR-H+TSKgel2000HHR(全部由Tosoh Corp.制造)

洗脱液:四氢呋喃

流量:1.0毫升/分钟

测量温度:40℃

检测器:差示折光计

太阳城集团表1                       结合的量(份)   A1   A2   B1   B2   C1   C2   单体   2EHA   75   75   77   75   95   60   NVP   22   25   -   -   -   -   AA   3   -   -   5   5   -   MA   -   -   23   -   -   -   IBA   -   -   -   20   -   -   MEA   -   -   -   -   -   30   HEMA   -   -   -   -   -   10   聚合引发剂   BPO   -   0.2   -   -   0.2   -   AIBN   0.2   -   -   -   -   0.2   PO2SA   -   -   0.3   0.4   -   -   聚合方法   溶液聚合   溶液聚合   乳液聚合   乳液聚合   溶液聚合   溶液聚合   重均分子量[×10000]   70   90   120   115   150   60

太阳城集团2EHA:丙烯酸2-乙基己酯

NVP:N-乙烯基-2-吡咯烷酮

AA:丙烯酸

MA:丙烯酸甲酯

IBA:丙烯酸异丁酯

MEA:丙烯酸2-甲氧基乙酯

HEMA:甲基丙烯酸2-羟乙酯

BPO:过氧化苯甲酰

AIBN:偶氮二异丁腈

太阳城集团PO2SA:过硫酸铵

太阳城集团根据表2的配方使用制备的胶粘聚合物,以按照下面的方式制备实施 例和对比例的压敏胶粘剂组合物。使用这些压敏胶粘剂组合物制备医用胶 粘剂片。

实施例1

将作为液体增塑剂的十四烷酸异丙酯与通过乳液聚合法制备的含有胶 粘聚合物B1的液体逐渐混合,以溶胀该胶粘聚合物B1。在混合时,与十 四烷酸异丙酯一起加入甲醇(其量为十四烷酸异丙酯量的1/2)以便使该胶粘 聚合物溶胀更快速。

在溶胀了胶粘聚合物B1后,将通过溶液聚合法制备的含有胶粘聚合物 A1的液体与含有胶粘聚合物B1的液体逐渐混合。由此,制备了医用未交 联压敏胶粘剂组合物。

在该混合中,与含有胶粘聚合物A1的液体一起加入乙酸乙酯,以便使 含有胶粘聚合物B1的液体和含有胶粘聚合物A1的液体更迅速混合。

太阳城集团将如此制备的、含有医用未交联压敏胶粘剂组合物的液体涂布到由聚 酯制成的隔离物的脱模性赋予侧上,涂布量使得干燥后得到50微米的压敏 胶粘剂层厚度。在100℃干燥该涂层5分钟,形成压敏胶粘剂层。之后,将 该压敏胶粘剂层转移到多层支撑体的无纺织物侧,该多层支撑体包括无纺 聚酯织物(基重8g/m2)和聚酯膜(厚度2微米)。由此制备了医用胶粘剂片。

实施例2~4

太阳城集团按照实施例1的相同方式制备医用胶粘剂片,除了如表2所示改变实 施例1中胶粘聚合物和十四烷酸异丙酯的比例。

实施例5

进行与实施例1的过程相同的过程,除了在将含有医用未交联压敏胶 粘剂组合物的液体涂布到由聚酯制成的隔离物的脱模性赋予侧上之前,将 作为可经皮吸收的药物的盐酸加洛帕米(Gallopamil Hydrochloride)结合到含 有医用未交联压敏胶粘剂组合物的液体中。由此,制备了具有压敏胶粘剂 层的胶粘剂片,所述压敏胶粘剂层含有可经皮吸收的药物。

对比例1

按照与实施例1相同的方式制备医用胶粘剂片,除了使用胶粘聚合物 C1代替实施例1中的胶粘聚合物A1。

对比例2

太阳城集团将含有胶粘聚合物A1的液体与十四烷酸异丙酯混合。再将异氰酸酯交 联剂(Coronate HL;由Nippon Polyurethane Co.,Ltd.制造)加入其中以制备医 用交联压敏胶粘剂组合物。按照与实施例1相同的方式,使用此医用交联 压敏胶粘剂组合物制备医用胶粘剂片。

对比例3和4

太阳城集团将十四烷酸异丙酯逐渐加入含有胶粘聚合物B1的液体或含有胶粘聚 合物B2的液体中,以溶胀该胶粘聚合物。因此,制备了医用未交联压敏胶 粘剂组合物。按照与实施例1相同的方式,使用这些医用未交联压敏胶粘 剂组合物制备医用胶粘剂片。

对比例5

将十四烷酸异丙酯逐渐加入含有胶粘聚合物B2的液体中,以溶胀胶粘 聚合物B2。之后,将异氰酸酯交联剂(Corona HL)加入其中,以制备医用交 联压敏胶粘剂组合物。按照与实施例1相同的方式,使用该医用交联压敏 胶粘剂组合物制备医用胶粘剂片。

对比例6

将含有胶粘聚合物A1的液体、含有胶粘聚合物C2的液体和十四烷酸 异丙酯混合在一起,制备含有医用未交联压敏胶粘剂组合物的液体。按照 与实施例1相同的方式,使用该压敏胶粘剂组合物制备医用胶粘剂片。

对比例7

将含有胶粘聚合物C1的液体、含有胶粘聚合物C2的液体和十四烷酸 异丙酯混合在一起,制备含有医用未交联压敏胶粘剂组合物的液体。按照 与实施例1相同的方式,使用该压敏胶粘剂组合物制备医用胶粘剂片。

对比例8

按照与实施例5相同的方式,制备具有压敏胶粘剂层的医用胶粘剂片, 该压敏胶粘剂层中含有可经皮吸收的药物,除了使用胶粘聚合物C2代替实 施例5中使用的胶粘聚合物A1。

对比例9

将含有胶粘聚合物A1的液体、含有胶粘聚合物C2的液体和十四烷酸 异丙酯混合在一起,制备医用未交联压敏胶粘剂组合物。将盐酸加洛帕米 结合到所得含有胶粘剂的液体中。由此,制备了含可经皮吸收的药物的医 用未交联压敏胶粘剂组合物。按照与实施例5相同的方式,使用该压敏胶 粘剂组合物制备具有压敏胶粘剂层的医用胶粘剂片,该压敏胶粘剂层中含 有可经皮吸收的药物。

对制备的医用胶粘剂片进行内聚力测试、皮肤粘合力测试和皮肤刺激 性测试。获得的结果总结于表2中。

内聚力测试

将实施例1~5和对比例1~9的医用胶粘剂片各自切成面积为10cm2的 正方形。从每个胶粘剂片上剥去隔离物,按照下面的三个等级评价压敏胶 粘剂层。

太阳城集团3:压敏胶粘剂层具有充分的内聚力,并且液体增塑剂没有迁移到压敏 胶粘剂层的表面,显示出相容性是令人满意的。

2:压敏胶粘剂层具有充分的内聚力,但是液体增塑剂迁移到压敏胶粘 剂层的表面,显示出相容性不良。

1:压敏胶粘剂层内聚破坏。

从内聚力测试的结果发现了以下内容。实施例1~5的每个胶粘剂片使 用了本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物;在实施例1~5的每个胶粘剂 片中,压敏胶粘剂层在剥去隔离物时没有发生内聚破坏,并显示出极高的 内聚力。此外,在这些实施例中,根本没有观察到液体增塑剂向压敏胶粘 剂层表面迁移。

相反,对比例3和4的每个胶粘剂片使用了一种胶粘聚合物作为构成 压敏胶粘剂层的唯一胶粘聚合物;在对比例3和4的每个胶粘剂片中,在 剥去隔离物时压敏胶粘剂层遭受了内聚破坏。对于这些待用作医用胶粘剂 片的胶粘剂片而言,压敏胶粘剂层的内聚力明显不足。

根据下面所示出的,进一步发现即使组合使用两种胶粘聚合物时,根 据该组合,也没有获得如本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物的高内聚 力。这些压敏胶粘剂组合物不能用作医用胶粘剂片。

首先,对比例1和7的医用胶粘剂片各自使用了两种胶粘聚合物,该 聚合物各自均不含N-乙烯基-吡咯烷酮单元;在对比例1和7的医用胶粘剂 片中,在内聚力测试中压敏胶粘剂层遭受了内聚破坏。

此外,对比例6的医用胶粘剂片使用含有N-乙烯基-吡咯烷酮单元的胶 粘聚合物A1作为两种胶粘聚合物之一;在对比例6的医用胶粘剂片中,在 内聚力测试中压敏胶粘剂层遭受了内聚破坏。

太阳城集团在该对比例中,组合使用胶粘聚合物A1和重均分子量为600000的胶 粘聚合物C2。该分子量的值明显小于本发明使用的胶粘聚合物B的重均分 子量,后者为1000000~1500000。认为由于胶粘聚合物C2的分子量低,通 过混合那两种胶粘聚合物获得的压敏胶粘剂组合物不能显示出所需的内聚 力。

作为其它对比例,对比例2和5的医用胶粘剂片使用交联的压敏胶粘 剂组合物代替医用未交联压敏胶粘剂组合物,以形成压敏胶粘剂层,对这 两对比例进行内聚力测试。结果,对比例2的胶粘剂片遭受了液体增塑剂 向压敏胶粘剂层表面的迁移,而对比例5的胶粘剂片遭受了压敏胶粘剂层 的内聚破坏。在任一种情况下,没有获得用本发明的医用未交联压敏胶粘 剂组合物获得的高内聚力。

这些结果显示本发明的压敏胶粘剂组合物具有极高的内聚力。

太阳城集团在具有压敏胶粘剂层的医用胶粘剂片的内聚力测试中观察到了相同的 趋势,所述压敏胶凝剂层含有可经皮吸收的药物。特别是,在作为本发明 实施方式的实施例5的医用胶粘剂片中,在剥去隔离物后没有发现液体增 塑剂向压敏胶粘剂层表面的迁移,并且液体增塑剂充分保留在压敏胶粘剂 层中。相反,对比例8的医用胶粘剂片使用具有不含有N-乙烯基吡咯烷酮 单元的胶粘聚合物的组合形成压敏胶粘剂层;在对比例8的医用胶粘剂片 中,观察到液体增塑剂向压敏胶粘剂层表面的迁移。

此外,在对比例9的医用胶粘剂片中,其中使用含有N-乙烯基吡咯烷 酮单元的胶粘聚合物作为两种胶粘聚合物之一,但是与其组合使用的胶粘 聚合物具有600000的重均分子量,压敏胶粘剂层遭受了内聚破坏,并且不 能显示出令人满意的内聚力。

皮肤粘合力测试

实施例1~4和对比例1~7的医用胶粘剂片(10cm2)施用到五位志愿者的 上臂的内部。在24小时过后,肉眼评价与皮肤的粘合性。按照下面的5个 等级评价各个医用胶粘剂片与皮肤的粘合性,并且将五人的平均值作为皮 肤粘合力。

太阳城集团5:医用胶粘剂片完全粘附到皮肤上。

太阳城集团4:医用胶粘剂片的剥离面积小于约20%。

3:医用胶粘剂片的剥离面积为约20%~40%。

太阳城集团2.医用胶粘剂片的剥离面积为约40~60%。

太阳城集团1.医用胶粘剂片的剥离面积为约60%或更高,或者压敏胶粘剂层遭受 了内聚破坏。

太阳城集团实施例1~4的医用胶粘剂片各自具有由本发明的医用未交联压敏胶粘 剂组合物形成的压敏胶粘剂层,将实施例1~4的医用胶粘剂片各自充分粘 附到皮肤上直至剥去。在剥去压敏胶粘剂层时,没有发现任何异常,例如 迁移。

太阳城集团相反,在剥去时,对比例1和对比例3~7的医用胶粘剂片各自遭受了 压敏胶粘剂层的内聚破坏。不止一个医用胶粘剂片显示出在剥去后胶粘剂 残留在皮肤表面上。这些胶粘剂片的压敏胶粘剂层的内聚力不足。

在对比例2中,与其它对比例不同,没有发生内聚破坏,这是因为该 胶粘剂片使用了交联的胶粘聚合物。然而,该胶粘剂片最终剥离,并且与 使用本发明的医用未交联压敏胶粘剂组合物的胶粘剂片不同,没有显示出 令人满意的皮肤粘合力。

皮肤刺激性测试

太阳城集团基于下面的标准,评价在皮肤刺激性测试中,由剥去施用的各个医用 胶粘剂片引起的疼痛程度。取5个人评估的平均值作为皮肤刺激性。

5:没有疼痛

4:感觉到轻微疼痛

3:感觉到疼痛

2:感觉到稍稍强烈的疼痛

1:非常疼痛。

在剥去时,实施例1~4的医用胶粘剂片各自几乎没有疼痛。其原因可 能是各个医用胶粘剂片的压敏胶粘剂层含有大量液体增塑剂,并且这使得 胶粘剂层能够保持对皮肤适度降低的粘性。

在对比例中获得的结果如下所示。使用交联压敏胶粘剂组合物的对比 例2的医用胶粘剂片具有低皮肤刺激性,并且能够令人满意地剥离。然而, 对于剩下的对比例,即对比例1和3~7,不止一个胶粘剂片遭受了压敏胶粘 剂层的内聚破坏,并且不能评价皮肤刺激性。

此外,因为在剥离后,那些遭受内聚破坏的医用胶粘剂片在皮肤上留 下了压敏胶粘剂组合物残余物,有必要在测试后从皮肤表面完全除去胶粘 剂残余物。引起这种胶粘剂残留的压敏胶粘剂组合物不能实际应用于医用 胶粘剂片中。

                                              表2                                   结合的量(份)   内聚力测试   皮肤粘合   力测试   皮肤刺激   性测试                 胶粘聚合物   液体增塑剂*1   其它成分*2  A   B   C  实施例1   A1(16)   B1(24)   -   IPM(60)   -   3   4.7   5.0  实施例2   A1(16)   B2(24)   -   IPM(60)   -   3   3.8   4.4  实施例3   A1(12)   B1(18)   -   IPM(70)   -   3   4.6   5.0  实施例4   A2(16)   B1(24)   -   IPM(60)   -   3   3.9   4.4  实施例5   A1(14)   B1(21)   -   IPM(60)   药物(5)   3   NA*3   NA*3  对比例1   -   B1(24)   C1(16)   IPM(60)   -   1   1.6   ND*4 对比例2   A1(40)   -   -   IPM(60)   交联剂   (0.12)   2   1.8   4.2  对比例3   -   B1(40)   -   IPM(60)   -   1   1.2   ND*4  对比例4   -   B2(40)   -   IPM(60)   -   1   1.2   ND*4 对比例5   -   B2(40)   -   IPM(60)   交联剂   (0.3)   1   1.2   ND*4  对比例6   A1(20)   -   C2(20)   IPM(60)   -   1   1.3   ND*4  对比例7   -   -   C1(20)   C2(20)   IPM(60)   -   1   1.0   ND*4  对比例8   -   B1(21)   C2(14)   IPM(60)   药物(5)   2   NA   NA  对比例9   A1(17.5)   -   C2(17.5)   IPM(60)   药物(5)   1   NA   NA

(注)

*1:IPM(十四烷酸异丙酯)

*2:药物(盐酸加洛帕米);交联剂(Coronate HL)

*3:NA:未进行(因为含药物)

太阳城集团*4:因为内聚力失败,不能令人满意地剥去压敏胶粘剂层,导致胶粘 剂残留。因此不可能进行性能评价。

尽管参考本发明具体实施方式已经详细描述了本发明,对本领域普通 技术人员很明显,可以对其进行各种改变和改进而不脱离本发明的范围。

太阳城集团本申请基于2004年4月27日申请的日本专利申请2004-131809,其全 部内容在此引入作为参考。

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本文标题:医用未交联压敏胶粘剂组合物及其制备方法和医用胶粘剂片.pdf
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