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虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用.pdf

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虾青素 制备 前期 预防 治疗 产品 中的 应用
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摘要
申请专利号:

CN201410184960.8

申请日:

20140504

公开号:

CN105078943B

公开日:

20171124

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/122,A61P15/00,A61P9/12 主分类号: A61K31/122,A61P15/00,A61P9/12
申请人: 宁波大学
发明人: 高鑫,陈海敏,宣荣荣,严小军
地址: 315211 浙江省宁波市风华路818号
优先权: CN201410184960A
专利代理机构: 宁波诚源专利事务所有限公司 代理人: 袁忠卫
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法律状态
申请(专利)号:

CN201410184960.8

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及虾青素在制备子痫前期治疗或预防产品中的应用,主要用来降低子痫前期病患个体血压和调节子痫前期病患个体内部氧化应激指标。使用虾青素后,本发明子痫前期模型中孕鼠在产仔前,血压明显降低,尿蛋白减少,血液中的MDA下降,NO和SOD升高,同时明显下调了胎盘组织中的Rock II、NF‑κB,胎盘组织中的滋养细胞数增加,纤维蛋白沉积减少,基底膜增厚现象改善,对子痫前期症状就有良好的治疗效果。与现有技术相比,虾青素无毒、低副作用,安全性高,本发明提供了虾青素在制备预防或治疗子痫前期产品中的应用,拓宽了虾青素的应用范围,也为子痫前期的预防和治疗提供了新的途径。

权利要求书

太阳城集团1.一种虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用。2.如权利要求1所述的虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用,其特征在于:所述产品为降低子痫前期病患个体血压的产品。3.如权利要求1或2所述的虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用,其特征在于:所述产品为调节子痫前期病患个体内部氧化应激指标的产品。4.如权利要求3所述的虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用,其特征在于:所述氧化应激指标包括MDA、NO含量,SOD、NOS酶活性。5.如权利要求3所述的虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用,其特征在于:所述产品为药物、食品或保健品。6.如权利要求5所述的虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用,其特征在于:所述虾青素在所述产品中的实际给药量为15-35mg/千克体重/天。

说明书

技术领域

本发明涉及虾青素在疾病治疗领域的新应用,尤其涉及虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用。

背景技术

太阳城集团子痫前期是一种妊娠期特有的产科严重疾病,主要表现为高血压、蛋白尿,是导致孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因之一。近年来研究认为,妊娠期孕妇体内异常的氧化应激是诱发子痫前期的危险因素。氧化应激的毒性效应对孕妇的血管内皮细胞、细胞膜和血管内壁等造成严重损伤,使血压异常升高,此外子痫前期的血管内过度炎症也导致内皮细胞损伤。目前子痫前期的临床治疗方法以硫酸镁解痉治疗,施用降压药如硝酸甘油、地平类药物等为主,达到直接降压目的,或利用丹参川芎嗪注射液等活血、低分子肝素抗凝血等,但这些手段并不能从根本上改变并修正引发妊娠高血压的因素。因此,基于氧化应激的病因分析,抗氧化结合降压方法不失为一种针对子痫前期病因的缓解和治疗策略。

太阳城集团虾青素为3,3′-二羟基-4,4′-二酮基-β,β′-胡萝卜素,广泛存在于水生生物界,其抗氧化活性极强,是单线性态氧的强大淬灭剂,比玉米黄素、叶黄素、班蝥黄、β-胡萝卜素等能更有效阻止不饱和脂肪酸的过氧化反应,其效率是它们的10倍之多,甚至超过维生素E100-550倍,因此被誉为“超级维生素E”、“超级抗氧化剂”。目前虾青素的生物活性研究包括:虾青素能够清除细胞内的ROS,缓解氧化应激,如对紫外线辐射的肾成纤维细胞、颈动脉内皮细胞、成骨细胞的抗氧化系统都有增强作用,能显著提高这些细胞内的SOD、GSH-Px酶活性。虾青素还具有明显的抗炎作用,由于炎症发生时,白细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞会产生大量的ROS,打破细胞内的氧化-还原平衡态,而虾青素能有效地清除免疫反应中产生的ROS,关闭炎症相关基因的表达,从而调节炎症反应。虾青素也可能通过改变Th1/Th2比率,上调Th2细胞,下调Th1细胞的量,起到抗炎作用。虾青素还具有保护神经系统,预防心血管疾病、抗肿瘤等作用,这些都与其优秀的抗氧化特性有关。动物学实验发现虾青素还能够降低高血压小鼠的血压,减少体内活性氧,并提高NO的生物利用度。基于虾青素的以上特性,对虾青素在治疗或预防疾病方面的应用已进行多方面研究,如申请号为200810195924.6(公开号为CN101361726A)的中国发明专利《虾青素在制备预防和治疗脑卒中药物中的应用》、申请号为201210418725.3(申请公布号为CN102895219A)的中国发明专利《虾青素在胎儿酒精相关性疾病中的应用》、申请号为201110390169.9(申请公布号为CN102389407A)的中国发明专利《虾青素在制备治疗和预防肺纤维化的药品中的应用》、申请号为201310018433.5(申请公布号为CN103040797A)的中国发明专利《虾青素在制备防治有机磷农药所致胚胎毒性的药物中的应用》、申请号为201310315191.6(申请公布号CN103462945A)的中国发明专利《一种红球藻虾青素在制备保护或修复肾脏功能药物中的应用》等,但虾青素在子痫前期治疗或预防中的应用目前未见报道,且虾青素抗氧化性、降血压及抗炎症的特点恰能针对子痫前期的病理机制,因此虾青素在预防或治疗子痫前期中的应用有待研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术而提供一种虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用。

本发明涉及虾青素在制备子痫前期预防或治疗产品中的应用。

氧化应激是子痫前期重要的致病因素,在氧化应激状态下,孕妇体内的代谢水平发生显著的变化,促使超氧阴离子自由基及单线态氧等ROS(Reactive Oxygen Species,活性氧簇)过量产生,使得孕妇血浆中的MDA(丙二醛)增加,而SOD(Superoxide Dismutase,超氧化物歧化酶)、HO-1(Heme Oxygenase,血红素加氧酶的一种同工酶)减少,MDA会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合,具有细胞毒性,而SOD是自由基清除剂,保护生物体免受自由基侵害,HO-1是一种广泛存在的抗氧化防御酶。同时孕妇体内的氧化应激又会显著抑制NOS(Nitric Oxide Synthase,NO合成酶)活性和NO的合成,从而导致孕妇血压的异常升高。因此,本发明中虾青素在制备子痫前期防治产品中的应用主要为调节子痫前期病患个体血压的产品或/及降低子痫前期病患个体内部氧化应激指标的产品,该氧化应激指标主要包括MDA、NO含量,SOD、NOS酶活性。

本发明中虾青素可来自天然原料,如:雨生红球藻、红发夫酵母、虾蟹壳等,也可以由人工合成,其中来源于雨生红球藻中的虾青素的结构以3S-3’S型为主,与鲑鱼等水产生物体内虾青素结构基本一致,而红发夫酵母中虾青素结构则为3R-3R型。

上述的子痫前期防治产品可有多种实现形式,如药物、食品或保健品等,其中药物的具体实现形态可为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂等。

太阳城集团本发明中,所述的产品中所含虾青素的用量为预防或治疗有效量以上,具体可根据情况选择,一般虾青素在上述产品中的实际给药量为15-35mg/千克体重/天(15-35mg/d.kg.bw),所述的产品可以仅含虾青素作为唯一活性成分,也可还含有除虾青素以外的其他活性成分,这里所述的其他活性成分为对虾青素的防治子痫前期药效作用没有不良影响可联合使用的活性成分,如其他可防治子痫前期的活性成分。

与现有技术相比,本发明的优点在于:本发明使用虾青素使得子痫前期模型中的孕鼠在产仔前,血压明显降低,尿蛋白减少,血液中的MDA下降,NO和SOD升高,同时明显下调了胎盘组织中的Rock II、NF-κB,胎盘组织中的滋养细胞数增加,纤维蛋白沉积减少,基底膜增厚现象改善,对子痫前期症状就有良好的治疗效果,且与现有的治疗方法相比,虾青素无毒、低副作用,安全性高。总之,本发明提供了虾青素在制备预防或治疗子痫前期产品中的应用,拓宽了虾青素的应用范围,也为子痫前期的预防和治疗提供了新的途径。

附图说明

图1为虾青素对子痫前期大鼠胎盘组织变化的影响,其中A1、A2为正常建模组,B1、B2为空白组,C1、C2为虾青素组;

图2为虾青素对子痫前期大鼠胎盘中的HO-1、NF-κB和ROCK II的表达变化的影响,其中A为HO-1,B为NF-κB,C为ROCK II,1为正常建模组,2为空白组,3为虾青素组。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

太阳城集团实施例1:大鼠子痫前期模型的建立

太阳城集团正常的成年SD大鼠,雌性250-260g,雄性280-300g,由浙江省医学科学院提供(浙江省杭州市),1:3合笼,确定怀孕后,将怀孕SD大鼠随机分为三组:正常建模组、空白组和虾青素组(每组20只)。合笼后第六天(怀孕第五天),虾青素组动物灌胃15mg/d.kg.bw、25mg/d.kg.bw、35mg/d.kg.bw虾青素(宁波红龙生物科技有限公司),正常建模组、空白组每天灌胃等量的生理盐水,直至结束(合笼后第21天)。自合笼第10天起至结束(合笼后第21天),空白组和虾青素组每天皮下注射L-亚硝酸左旋精氨酸甲酯(L-NAME)125mg/d·kg·bw,正常建模组注射等量的生理盐水。

太阳城集团实施例2:组织病理性检查

太阳城集团合笼后第21天时,测各组动物的血压、尿蛋白,随后将各组动物股动脉放血处死,收集各组大鼠腹主动脉血液,分离血清,检测血清中的过氧化物(MDA)、一氧化氮(NO)含量,超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(NOS)酶活性。同时取胎盘组织,进行组织病理学检查,分析纤维蛋白的沉积面积,免疫组化检测胎盘组织中NF-κB、HO-1和Rock II蛋白表达。

如表1所示,空白组中,孕鼠经L-NAME处理(125mg/d·kg·bw)后,其收缩压和舒张压都出现升高,其中收缩压增高25.75%(P<0.05),舒张压增加23.00%,同时尿蛋白随血压的上升也出现增高,说明建模成功。虾青素组中,应用虾青素灌胃处理后,尿蛋白和血压都出现下降。在灌胃25mg/d.kg.bw虾青素组中血压出现显著下降,收缩压比空白组下降38.09%,舒张压下降57.80%,二者甚至显著低于正常建模组的数值。同时,这种降压作用呈现浓度依赖,说明虾青素能改善子痫前期孕鼠的高血压和蛋白尿两个典型特征。

表1虾青素对SD大鼠血压和尿蛋白含量的影响

注:虾青素组与空白组比,*P<0.05;**P<0.01;空白组与正常建模组比,#P<0.05。

太阳城集团如表2所示,空白组中,孕鼠经L-NAME(125mg/d·kg·bw)处理后,中的各指标都出现了相应的变化,其中NO和NOS都出现下降,NO下降24.40%(P<0.05)。氧化指标中,MDA出现上升,但无统计学意义,而SOD出现显著下降,降至16.52±2.77U/mL(P<0.01)。这些都是子痫前期的典型变化。而在虾青素组中,经虾青素处理后,各指标都有所改善,MDA较空白组出现降低,NO、NOS和SOD酶活也出现回升,特别是SOD出现显著升高,特别在经35mg/d.kg.bw虾青素处理后增加2.07倍。说明虾青素通过调节NO的合成体系,使血压得到恢复,同时发挥超强的抗氧化能力,使氧化应激得到缓解,抗氧化酶活增加。

太阳城集团表2虾青素对SD大鼠血清氧化指标的影响

注:虾青素组与空白组比,*P<0.05;**P<0.01;空白组与正常建模组比,#P<0.05。

太阳城集团如图1所示,胎盘病理学检测显示,在空白组中胎盘组织的底蜕膜中可见数个螺旋动脉胎组盘绒毛中滋养细胞明显增生,滋养细胞基膜不规则增厚,绒毛间质纤维蛋白沉淀面积明显增加,发生纤维蛋白样坏死,绒毛血管增多,部分绒毛血管灌注少,血管未扩张,血管少的绒毛合体细胞节增多。而虾青素组中偶见螺旋动脉和部分合体结节,与空白组进行比较,纤维蛋白样坏死症状明显改善,可见服用虾青素粉后病理改变出现明显改变。

如图2所示,免疫组化结果显示,正常建模组HO-1在胎盘组织细胞胞浆中的表达明显,但空白组明显减少,而虾青素组的表达量高于正常建模组。核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)主要存在于胎盘组织的细胞滋养细胞,NF-κB在空白组细胞滋养细胞中可见大量棕黄色颗粒的阳性表达,而虾青素组内仅可见少量阳性表达。Rock II蛋白在空白组的胎盘组织中的胞浆中有明显表达,经虾青素处理后,Rock II的表达明显下降。

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