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治疗痛经的中药复方制剂及其制备方法和用途.pdf

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治疗 痛经 中药 复方 制剂 及其 制备 方法 用途
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201410023959.7

申请日:

20140120

公开号:

CN103736030B

公开日:

20171114

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/9066,A61K9/70,A61P15/00,A61P29/00 主分类号: A61K36/9066,A61K9/70,A61P15/00,A61P29/00
申请人: 上海中医药大学附属龙华医院
发明人: 蔡小荪,付金荣
地址: 200032 上海市徐汇区宛平南路725号
优先权: CN201410023959A
专利代理机构: 上海中优律师事务所 代理人: 潘诗孟
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法律状态
申请(专利)号:

CN201410023959.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种治疗痛经的中药复方制剂,由下列重量份的原料药制成:红花1‑15份、乳香1‑15份、没药1‑15份、片姜黄1‑15份、桂枝1‑15份、降香1‑15份、血竭1‑9份、乌药1‑15份、元胡1‑18份、艾叶1‑9份、细辛1‑9份、冰片0.5‑9份。本发明中药制剂能明显减少痛经模型大鼠的扭体反应次数,推测可能是通过调节患者体内前列腺素水平的平衡,协调子宫收缩节律紊乱;同时,通过神经免疫网络中各系统间的相互作用,降低神经肽P物质水平,减少IL‑1β等前炎症细胞因子,从而达到治疗痛经的目的。本发明还公开了上述中药复方制剂的制备方法和用途。

权利要求书

太阳城集团1.一种治疗痛经的中药复方制剂,其特征在于,原料药的重量份分别为:红花3份、乳香3份、没药3份、片姜黄3份、桂枝3份、降香4份、血竭1份、乌药3份、元胡3份、艾叶2份、细辛2份、冰片0.5份;其制备方法包括如下步骤:称取除冰片外的其余原料药,加5-10倍量水提取1-3次,每次0.5-1.5小时,提取液过滤,减压浓缩,制得浸膏,备用;称取冰片,粉碎过80目筛,备用;在提取物浸膏中加入冰片,并投入适量巴布剂基质中,搅拌均匀,涂布、切片、包装即得。2.权利要求1所述的中药复方制剂在制备痛经的药物中的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗痛经的中药复方制剂;此外,本发明还涉及该中药复方制剂的制备方法和医药用途。

背景技术

太阳城集团痛经(Primary Dysmenorrhea)是指月经前及行经期间,下腹及腰部痉挛性疼痛,严重时伴有恶心、呕吐、肢冷,且不伴有明显的盆腔器质性疾病(如子宫内膜异位症等)。多见于未婚或未育青年妇女,国外报道原发性痛经发病率为43%~90%,国内报道痛经发病率为33.19%,其中原发性痛经占36.06%。此外80%的内异症患者伴有痛经和慢性盆腔痛,其中,进行性加重的痛经严重影响女性患者的生活质量。内异症机制复杂、治疗起效缓慢且症状易反复,是国际研究的热点和临床治疗的难点。目前,中西医治疗该病主要以减轻疼痛及受孕为目的,西医药物治疗和手术治疗均有一定疗效,但易复发性和副作用使许多患者难以接受[3]。子宫内膜异位症属祖国医学“瘕”范畴,其基本病机为“瘀血内停”“不通则痛”,治疗多以“活血化瘀”为大法。但活血类中药久服可能引起肠胃不适,故越来越多的学者重视中医外治法对内异症痛经的治疗应用。

针对痛经的治疗,西药中非甾体抗炎药和复方口服避孕药虽公认有效,但前者极易引起患者胃肠道的不良反应,严重时有胃出血、胃穿孔的危险;后者需要贯穿整个月经周期,太阳城集团较长,且患者担心激素带来不良反应,包括月经的改变,如突破性出血、淋漓不净或闭经;以及雄激素的影响,如体重增加、痤疮等。中医认为原发性痛经病机主要为不通则痛、不荣则痛,治疗遵循“血以通为用”的原则,疏通络道、畅行气血、健脾益肾疏肝,在治疗该病中发挥了重要的作用。中医外治法治疗原发性痛经疗效显著,方法多样。尤其对于抵抗西药副作用的患者,通过中医药治疗确实可以达到满意的疗效。目前临床上虽然有些外用制剂,但均为临床报道,专属性疗效不确切,整体相对工艺落后、质量标准上尚难肯定,故难以在市场广泛流通

发明内容

太阳城集团针对西药中非甾体抗炎药和复方口服避孕药治疗痛经的上述不足,根据本发明的实施例,希望提供一种疗效显著、治疗痛经能直达病所、方便使用的治疗痛经的中药复方制剂(以下称解痛贴),并提供其制备方法。

根据实施例,本发明提供的一种治疗痛经的中药复方制剂,由下列重量份的原料药制成:红花1-15份、乳香1-15份、没药1-15份、片姜黄1-15份、桂枝1-15份、降香1-15份、血竭1-9份、乌药1-15份、元胡1-18份、艾叶1-9份、细辛1-9份、冰片0.5-9份。

根据一个实施例,本发明前述治疗痛经的中药复方制剂中,原料药的重量份分别为:红花3-9份、乳香3-9份、没药3-9份、片姜黄3-9份、桂枝3-9份、降香4-12份、血竭1-3份、乌药3-9份、元胡3-9份、艾叶2-6份、细辛2-6份、冰片0.5-6份。

根据一个实施例,本发明前述治疗痛经的中药复方制剂中,原料药的重量份分别为:红花3份、乳香3份、没药3份、片姜黄3份、桂枝3份、降香4份、血竭1份、乌药3份、元胡3份、艾叶2份、细辛2份、冰片0.5份。

太阳城集团根据一个实施例,本发明前述治疗痛经的中药复方制剂中,原料药的重量份分别为:红花9份、乳香9份、没药9份、片姜黄9份、桂枝9份、降香12份、血竭3份、乌药9份、元胡9份、艾叶6份、细辛6份、冰片6份。

根据实施例,本发明前述治疗痛经的中药复方制剂的制备方法,包括如下步骤:称取除冰片外的其余原料药,加5-10倍量水提取1-3次,每次0.5-1.5小时,提取液过滤,减压浓缩,制得浸膏,备用;称取冰片,粉碎过80目筛,备用;在提取物浸膏中加入冰片,并投入适量巴布剂基质中,搅拌均匀,涂布、切片、包装即得。

太阳城集团本发明随后的试验例证明,本发明中药制剂能明显减少痛经模型大鼠的扭体反应次数,推测可能是通过调节患者体内前列腺素水平的平衡,协调子宫收缩节律紊乱;同时,通过神经免疫网络中各系统间的相互作用,降低神经肽P物质水平,减少IL-1β等前炎症细胞因子,从而达到治疗痛经的目的。

太阳城集团本发明随后的试验例证明解痛贴具有一定抗炎镇痛作用,可能通过抑制IL-1β、TNF-α及PGE2的分泌及活性,从而减轻痛经,为本发明中药制剂治疗痛经提供了初步的药理学依据。

本发明随后的试验例评价解痛贴临床使用的安全性,结果表明,解痛贴对大鼠完整和破损皮肤无毒性反应,对大鼠完整皮肤未见刺激反应,对破损皮肤首次刺激后有轻度刺激(用药48h后,此轻度刺激反应自行消失),对SD大鼠完整皮肤无过敏反应。因此说明解痛贴皮肤局部贴敷短期应用是安全的,可用于临床。

附图说明

太阳城集团图1是制备本发明中药制剂的工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例,进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

实施例1

称取红花3000g、乳香3000g、没药3000g、片姜黄3000g、桂枝3000g、降香4000g、血竭1000g、乌药3000g、元胡3000g、艾叶2000g、细辛2000g、冰片500g、巴布剂基质5500g。工艺流程图如图1所示,取除冰片外的其余药材,加8倍量水提取2次,每次1小时,提取液过滤,减压浓缩至6kg的浸膏,备用;取冰片粉碎过80目筛,备用;将提取物浸膏中加入冰片,投入巴布剂基质中,搅拌均匀,涂布、切片1000片,包装即得解痛贴,备用。成品为黄棕色至棕色片状巴布剂,气芳香。

实施例2

太阳城集团称取红花900g、乳香900g、没药900g、片姜黄900g、桂枝900g、降香1200g、血竭300g、乌药900g、元胡900g、艾叶900g、细辛600g、冰片600g、巴布剂基质1800g。工艺流程图如图1所示,取除冰片外的其余药材,加8倍量水提取2次,每次1小时,提取液过滤,减压浓缩至2.5kg的浸膏,备用;取冰片粉碎过80目筛,备用;将提取物浸膏中加入冰片,投入巴布剂基质中,搅拌均匀,涂布、切片350片,包装即得解痛贴,备用。成品为黄棕色至棕色片状巴布剂,气芳香。

实施例3

称取红花800g、乳香800g、没药800g、片姜黄800g、桂枝800g、降香800g、血竭500g、乌药800g、元胡950g、艾叶500g、细辛500g、冰片475g、巴布剂基质1500g。取除冰片外的其余药材,加8倍量水提取2次,每次1小时,提取液过滤,减压浓缩至2kg的浸膏,备用;取冰片粉碎过80目筛,备用;将提取物浸膏中加入冰片,投入巴布剂基质中,搅拌均匀,涂布、切片300片,包装即得解痛贴,备用。成品为黄棕色至棕色片状巴布剂,气芳香。

实施例4

称取红花600g、乳香600g、没药600g、片姜黄600g、桂枝600g、降香800g、血竭200g、乌药600g、元胡600g、艾叶400g、细辛400g、冰片325g、巴布剂基质5500g。取除冰片外的其余药材,加8倍量水提取2次,每次1小时,提取液过滤,减压浓缩至1.6kg的浸膏,备用;取冰片粉碎过80目筛,备用;将提取物浸膏中加入冰片,投入巴布剂基质中,搅拌均匀,涂布、切片250片,包装即得解痛贴,备用。成品为黄棕色至棕色片状巴布剂,气芳香。

试验例1:解痛贴对痛经模型大鼠的影响

1.材料与方法

1.1材料

1.1.1动物

太阳城集团清洁级雌性SD大鼠,体质量200±20g,购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司,动物合格证号SCXK(沪)2008-0016,饲养于复旦妇产科研究所动物实验室。

1.1.2药物与试剂

随机选取实施例1-4制得的解痛贴;空白贴(巴布剂基质);阿司匹林,A2093,规格:100g;戊酸雌二醇片,规格:1mg/片,法国DELPHARM Lille S.A.S,进口药品注册证号:H20080108;缩宫素注射液,规格:1ml:10单位,上海禾丰制药有限公司,批号:121202。酶联免疫试剂盒,钰森生物科技有限公司生产。

1.1.3仪器

低温台式离心机,上海安亭科学仪器厂,型号:TDL-5C;酶标仪,DENLEY公司,型号:MK3。

1.2造模、分组及给药

太阳城集团采用戊酸雌二醇+缩宫素引起大鼠子宫收缩建立痛经模型,方法:戊酸雌二醇,连续灌胃10天,第1、10天2.5mg·kg-1·d-1,其余每日1mg·kg-1·d-1,(人工造成动物处于相同的动情期,并可提高子宫平滑肌对药物的敏感性),于第10天末次给戊酸雌二醇24h后,做阴道涂片检查,然后腹腔注射缩宫素2U/只。将大鼠随机分为模型组、解痛贴低剂量组、中剂量组、高剂量组,阿司匹林对照组,每组8只,另设正常组8只。

太阳城集团正常组及模型组均腹部贴敷空白贴,解痛贴临床使用剂量0.96g·kg-1·d-1,低剂量组按体质量换算为临床用量的等效剂量(1.18g/只),中剂量组为临床用量的2倍(2.36g/只),高剂量为临床用量的4倍(4.72g/只),阿司匹林组按0.2g·kg-1·d-1灌胃给药。各组均从造模的第6天开始给药,统一贴敷于大鼠腹部正中,连续用药5天,每日6h。

太阳城集团1.3疗效评价及检测指标

末次给药后45min,除正常组外,各组大鼠腹腔注射缩宫素致大鼠扭体,观察并记录30min、60min时扭体反应次数;观察结束将大鼠麻醉后剖腹,腹主动脉取血4-6ml,离心后提取上清液放入-80℃保存待检。采用酶联免疫吸附法测定PGE2、PGF2α、IL-1β、SP水平。按酶联免疫试剂盒说明书操作。

1.4统计学方法

实验数据采用SPSS15.0软件进行统计分析,计量资料以表示,组间比较采用单因素方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

太阳城集团2.1解痛贴对痛经模型大鼠扭体反应的影响

注射缩宫素后30min、60min内,与模型组比较,解痛贴高、中剂量组分别均能显著减少痛经模型大鼠扭体反应次数(P<0.05),高剂量组疗效略有优势(P<0.01),低剂量组虽能减少扭体反应次数,但差异无统计学意义(P>0.05)。阿司匹林对照组可显著延长扭体反应潜伏期(P<0.05),扭体反应次数较模型组比较明显减少(P<0.01)。见表1.1-1.2。

表1.1解痛贴对痛经模型大鼠(30min)的影响

注:与模型组比较*P<0.05,**P<0.01。

表1.2解痛贴剂对痛经模型大鼠(60min)的影响

注:同表1.1

太阳城集团2.2解痛贴对痛经模型大鼠血清PGE2、PGF2α、IL-1β、SP的影响

与空白对照组比较,模型组及各治疗组各指标水平均有显著升高(P<0.05)。与模型组比较,解痛贴高、中、低剂量各组和阿司匹林对照组大鼠血清PGE2、PGF2α、Il-1β、SP水平均明显降低,有统计学差异(P<0.05),血清E2、P水平无明显下降(P>0.05)。见表1.3,1.4和1.5。

太阳城集团表1.3各组大鼠血清PGE2、PGF2α含量比较

注:与正常组比较,*P<0.05;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.001。下同

太阳城集团表1.4各组大鼠血清Il-1β、SP含量比较

太阳城集团表1.5各组大鼠血清E2、P含量比较

3.讨论

本实验结果显示解痛贴不同程度减少了缩宫素致大鼠扭体反应次数,抑制了模型大鼠血清PGF2α、PGE2及SP含量。促进宫缩和血管收缩的PGF2α水平被显著抑制(P<0.001),PGE2含量亦显著下降(P<0.001,P<0.05),同时降低了血清SP水平。解痛贴不同剂量对其降低程度并无显著差异,但低剂量解痛贴对PGE2、SP的改变不及高、中剂量组,吻合上述PGE2、SP两者间的联系。西药对照阿司匹林干预后血清三者水平明显低于模型组(P<0.001)。

本实验观察了IL-1β在痛经模型大鼠血清含量的改变,分别经解痛贴外贴和阿司匹林灌胃干预后,各组大鼠血清IL-1β含量较模型组显著减少(P<0.001)。

本实验结果发现大鼠痛经模型血清E2、P水平均升高,解痛贴对两者水平并无明显改变,西药阿司匹林亦如此。推测解痛贴不能改善痛经患者的内分泌紊乱状态,其镇痛作用可能类似于NSAIDs。

综上所述,解痛贴能明显减少痛经模型大鼠的扭体反应次数,推测可能是通过调节患者体内前列腺素水平的平衡,协调子宫收缩节律紊乱;同时,通过神经免疫网络中各系统间的相互作用,降低神经肽P物质水平,减少IL-1β等前炎症细胞因子,从而达到治疗痛经的目的。

试验例2:解痛贴抗炎镇痛作用及机制研究

1.实验材料

1.1动物

太阳城集团清洁级雌性KM小鼠,体质量(18±2)g,购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司,饲养于复旦妇产科研究所动物实验室。

1.2药物与试剂

太阳城集团随机选取实施例1-4制得的解痛贴;空白贴(巴布剂基质)。阿司匹林(肠溶片),拜耳医药保健有限公司,批号:20060401;角叉菜胶,sigma公司产品;0.9%NaCl溶液,华裕制药有限公司,批号:12031202;酶联免疫试剂盒,钰森生物科技有限公司生产。

1.3仪器

低温台式离心机,上海安亭科学仪器厂,型号:TDL-5C;净化工作台,苏州净化设备有限公司,型号:SW-CJ-2D;酶标仪,DENLEY公司,型号MK3。

2.实验方法

2.1给药方法

解痛贴低、中、高剂量组:成人每日用量0.96g·kg-1·d-1,低剂量组按体质量换算为临床用量的等效剂量(0.24g/只),中剂量组为临床用量的2倍(0.48g/只),高剂量为临床用量的4倍(0.96g/只),每日贴敷于小鼠背部脱毛区6h;空白组每日贴敷空白贴;对照阿司匹林组按0.2g·kg-1·d-1灌胃给药;1次/d,连续4d。

太阳城集团2.2热板实验[徐淑云.药理学实验方法学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2004:882-887.]

太阳城集团选用18±2g雌性昆明种小鼠若干只,将小鼠置于热板仪(55±2℃)上,记录小鼠自接触热板至第一次舔后足的太阳城集团(痛阈值HPTT)。每只小鼠测两次,间隔10min,计算平均痛阈值(剔除痛阈值大于5s、小于30s的小鼠)。选出50只合格的小鼠,随机分为5组:空白对照组、解痛贴低、中、高剂量组,阿司匹林组,每组10只并标记号。末次给药后30、60、120、240、360min再按热板法测定各鼠的痛阈值(若小鼠60s仍无痛觉反应,则停止测试而按60s计算)。

2.3耳廓肿胀实验

太阳城集团选用18±2g雌性昆明种小鼠50只,随机分为5组:模型组、解痛贴低、中、高剂量组,阿司匹林组,每组10只并标记号。各组每日给予相应干预措施,连续4d,末次去除受试药物1h后,各组小鼠右耳双面涂二甲苯0.03ml致炎,左耳作为自体对照。30min后将小鼠脱臼处死,用直径7mm打孔器分别在左右耳对称处取下圆形耳片,称重,以左右耳的重量差作为肿胀度,并计算肿胀抑制率。抑制率=(模型组肿胀度均值-用药组肿胀度均值)/模型组肿胀度均值*100%。

2.4足趾肿胀实验

选用18±2g雌性昆明种小鼠60只,随机分为6组:空白对照组,模型组,解痛贴低、中、高剂量组,阿司匹林组,每组10只并标记号。各组每日给予相应干预措施,连续4d,末次去除受试药物30min后,除空白组外,余各组小鼠右后足趾内注射1%角叉菜胶0.1ml。用游标卡尺测量注射前及第4天用药1、2、3、4h足趾厚度,以注射前后各段足趾厚度之差作为肿胀度,计算抑制率;并于末次用药4h后,腹主动脉抽血,采用.ELISA法检测血清0.1ml测IL-1β、TNF-α含量;于踝关节上0.5cm处剪下足爪,剥皮、剪碎,浸泡于5ml生理盐水中1h,2500r/min,将浸泡液离心后取上清液0.1ml试管中,采用.ELISA法检测上清液PGE2含量。

2.5.统计学处理

实验数据用x±s表示,采用SPSS15.0进行统计分析处理。热板实验数据用重复测量资料的方差分析及组间比较;耳廓肿胀和足趾肿胀实验数据用单因素方差分析及组间比较;以P<0.05为差异有统计学意义。

3.实验结果

3.1热板法对小鼠痛阈值的影响

与给药前的痛阈值相比,各给药组均能显著提高小鼠的痛阈值,其镇痛作用时效分别为:解痛贴中、高剂量组在给药后30min,低剂量组在给药后90min,阿司匹林组在给药后30min。与空白组对照组比较,解痛贴中、高剂量组及阿司匹林组在给药后30,60,90,120,240min能显著提高小鼠痛阈值(P<0.05),低剂量组在给药后90,120,240min能显著提高小鼠痛阈值(P<0.05)。表明解痛贴有一定的镇痛作用。见表2.1。

太阳城集团表2.1.解痛贴对小鼠热板致痛痛阈值的影响(x±s)

注:同一测量太阳城集团点,与空白组比较,*P<0.05;同一组不同测量太阳城集团点,与给药前基础HPPT比较,▲P<0.05

太阳城集团3.2解痛贴对小鼠耳廓肿胀的影响

与空白组比较,解痛贴高、中剂量组及阿司匹林组对二甲苯所致的耳廓肿胀有显著的抑制作用(P<0.05)。见表2.2。

表2.2解痛贴对小鼠耳廓肿胀的影响(x±s)

太阳城集团注:与模型组比较,▲P<0.05,▲▲P<0.001。

太阳城集团3.3解痛贴对小鼠足趾肿胀实验

3.3.1解痛贴对小鼠足趾肿胀的影响

太阳城集团与空白组比较,解痛贴高、中、低剂量组在60min、120min内能明显抑制1%角叉菜胶所致的足趾肿胀。对照组阿司匹林组对小鼠足趾肿胀的抑制在60min、120min、180min内差异有统计学意义。见表2.3。

太阳城集团表2.3巴布贴对小鼠足趾肿胀的影响(x±s)

注:与模型组比较,▲P<0.05,▲▲P<0.001。

3.3.2解痛贴对小鼠血清IL-1β、TNF-α及足趾浸泡液上清液中PGE2的影响

与空白组比较,各治疗组血清IL-1β、TNF-α及上清液中PGE2水平均明显升高(P<0.05)。见表2.4。

太阳城集团表2.4解痛贴对小鼠血清IL-1β、TNF-α及上清液PGE2的影响(x±s)

注:与空白组比较,*P<0.05;与模型组比较,▲P<0.05,▲▲P<0.001。

4.讨论

本试验采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致小鼠足趾肿胀模型以及镇痛实验常用的小鼠热板法观察解痛贴的抗炎镇痛效果。结果显示:解痛贴中、高剂量组和阿司匹林对照组于给药30min后明显提高痛阈值(P<0.05),但低剂量组起效略滞后,给药90min后与给药前基础痛阈值相比差异有统计学意义(P<0.05);同时,各剂量组能显著减轻二甲苯所致的耳廓肿胀和角叉菜胶引起的足趾肿胀(P<0.05)。解痛贴各剂量组显著降低角叉菜胶致炎小鼠血清中IL-1β和TNF-α水平(P<0.05),中剂量组对炎性渗出液PGE2水平明显降低(P<0.05),

综上所述,解痛贴具有一定抗炎镇痛作用,可能通过抑制IL-1β、TNF-α及PGE2的分泌及活性,从而减轻痛经,为本发明中药复方制剂治疗痛经提供了初步的药理学依据。

试验例3:解痛贴的毒理学研究

1.材料

1.1动物

清洁级雌性SD大鼠,体质量200±20g,购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司,动物合格证号SCXK(沪)2008-0016,饲养于复旦妇产科研究所动物实验室。

1.2药物与试剂

随机选取实施例1-4制得的解痛贴。解痛贴低剂量(为临床用药的等效剂量),解痛贴中剂量(为临床用药的2倍),解痛贴高剂量(为临床用药的4倍),空白贴(巴布剂基质)。致敏组药物:2.4-二硝基苯,国药集团化学试剂有限公司,批号:20130226,临用前配制成1%的致敏溶度和0.1%的激发溶度。

2..方法与结果

太阳城集团2.1SD大鼠完整皮肤与破损皮肤急性毒性试验

2.1.1方法

太阳城集团取健康雌性SD大鼠64只,按体重随机分为8组,即完整皮肤解痛贴高、中、低剂量组、空白对照组及破损皮肤解痛贴高、中、低剂量组、空白对照组,每组8只。于给药前在SD大鼠腹部脱毛,面积约4cm*4cm,破损皮肤的制作采用灭菌针头划“#”字,以轻度渗血为宜。去毛后将受试药解痛贴贴于脱毛区,低剂量组以1.18g/只、中剂量组为2.36g/只、高剂量组为4.72g/只,空白组贴敷空白贴对照,并用无刺激性胶布加以固定,给药24h后去除解痛贴,温水脱净。观察并记录1、24、48、72h后大鼠外观体征、行为活动、饮食、粪便等各方面的反应情况,连续观察11天。每天记录动物的临床症状和死亡情况,并于11日后处死大鼠,解剖观察其肝、肾、子宫、卵巢等脏器的变化。

2.2.2结果

解痛贴低、中、高剂量外用时对完整皮肤和破损皮肤大鼠的外观体征、行为活动、无不良影响,无一大鼠死亡。但各实验组大鼠用药后大便变稀软。11日后处死大鼠,解剖观察其肝、肾、子宫、卵巢等脏器,与对照组相比,完整皮肤的不同剂量组各脏器未见异常变化。破损皮肤的低,中剂量组与对照组相比,各脏器未见差异性改变,破损皮肤的高剂量组肝脏指数增加,且与对照组相比具有统计学意义,其他脏器未见差异性改变。详见表3.1。

太阳城集团表3.1各组大鼠内脏指数(n=8)

太阳城集团注:所有的内脏指数都乘以1000,便于计算和处理,*P<0.05

2.2SD大鼠完整皮肤与破损皮肤刺激试验

2.2.1方法

取健康雌性SD大鼠64只,分组及破损皮肤制作方法同上。去毛后将受试药解痛贴贴于脱毛区,低剂量组以1.18g/只、中剂量组为2.36g/只、高剂量组为4.72g/只,空白组贴敷空白贴对照,并用无刺激性胶布加以固定,连续7d,每日贴敷12h。观察第1d和末次贴药去除药物后1,24,48,72h,其给药部位的刺激反应情况。

太阳城集团2.2.2皮肤刺激性反应及刺激强度评分标准

太阳城集团刺激反应平均分=(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数;刺激反应平均值<0.5为无刺激,<3为轻度刺激,<6为中度刺激,>6为强度刺激。

2.2.3结果

观察第1d贴敷药物后72h内,完整皮肤组给药后不同太阳城集团点皮肤刺激指数平均值均为0。破损皮肤解痛贴组在前期均有轻度刺激反应,其中低剂量组皮肤刺激指数平均值为0.5、0.5、0.24,中剂量组皮肤刺激指数平均值为0.6、0.6、0.26,高剂量组皮肤刺激指数平均值为0.8、0.8、0.32。连续7天给药停药后72h内,肉眼观察完整皮肤组给药局部皮肤色泽均匀、红润,无红斑、水肿、突起、溃疡等异常,破损皮肤组稍微有些发红、肿胀。完整皮肤及破损皮肤贴剂组均未见色素沉着,皮肤粗超或菲薄等情况。见表3.2。

太阳城集团表3.2解痛贴对大鼠皮肤刺激的影响(n=8)

2.3SD大鼠皮肤过敏试验

2.3.1方法

太阳城集团取健康清洁级雌性SD大鼠40只,随机分为5组,即解痛贴低、中、高剂量组,空白贴组及2,4-二硝基苯阳性对照组,每组8只。

致敏接触:实验组以解痛贴低、中、高剂量贴敷于大鼠腹部脱毛区,空白贴组贴敷空白贴,致敏组将1%2,4-二硝基苯0.2ml/只涂在腹部脱毛区并覆盖2层纱布,于实验d7和d14以同样方法及剂量各重复1次,固定6h。

激发接触:于末次给药2w后,解痛贴组以低、中、高剂量分别贴敷于各组大鼠腹部,空白组贴敷空白贴,致敏组将0.1%2,4-二硝基苯0.1ml/只涂在腹部脱毛区,固定6h,去除药物后观察24、48、72h后给药部位皮肤过敏反应情况。

太阳城集团2.3.2皮肤过敏反应程度及致敏发生率评分标准

过敏反应平均值=(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数;致敏发生率=出现红斑、水肿或全身性过敏反应动物数(不论程度轻重)/受试动物总数;致敏率<10%为弱致敏性,<30%为轻度致敏性,<60%为中度致敏性,<80%为中度致敏性,>80为重度致敏性。

2.3.3结果

太阳城集团解痛贴高、中、低剂量组和空白贴对照组大鼠给药部位皮肤各观察太阳城集团段均未出现红斑、水肿,其皮肤反应评分均为0分,致敏发生率为0,解痛贴致敏性评价为无致敏性。而2,4-二硝基苯阳性对照组大鼠的皮肤各太阳城集团段均出现不同程度的皮肤反应,主要表现为轻、中度红斑,其24、48和72h的皮肤反应平均分值分别为1.5、1.4和0.8,过敏反应发生率均为100%,为极度致敏性。见表3.3。

表3.3解痛贴对大鼠皮肤过敏反应的影响(n=8)

3.讨论

本试验评价解痛贴临床使用的安全性。实验中直接使用解痛贴贴敷,与皮肤接触良好,能真实反映巴布剂的毒理情况。结果表明,解痛贴对大鼠完整和破损皮肤无毒性反应,对大鼠完整皮肤未见刺激反应,对破损皮肤首次刺激后有轻度刺激(用药48h后,此轻度刺激反应自行消失),对SD大鼠完整皮肤无过敏反应。因此说明解痛贴皮肤局部贴敷短期应用是安全的,可用于临床。

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