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多相 活性 物质 制剂
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摘要
申请专利号:

CN201780018776.8

申请日:

20170301

公开号:

CN108777981A

公开日:

20181109

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:
IPC分类号: A23L3/3463,A23L3/3472,A23L33/155,A61K9/10,A61K9/14,A61K31/07,A61K31/59,C07C403/24,C09B61/00,A23L5/44 主分类号: A23L3/3463,A23L3/3472,A23L33/155,A61K9/10,A61K9/14,A61K31/07,A61K31/59,C07C403/24,C09B61/00,A23L5/44
申请人: 巴斯夫欧洲公司
发明人: R·汉森,K·科特加德,I-L·克里博,H-P·哈尔茨,W·贝莱蒂尔,S·布鲁恩斯,M·G·约根森
地址: 德国莱茵河畔路德维希港
优先权: EP16162118A,EP2017054723W
专利代理机构: 北京市中咨律师事务所 代理人: 张双双;刘金辉
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法律状态
申请(专利)号:

CN201780018776.8

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法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及固态至少三相活性物质制剂,其中将两个分开的相以多颗粒形式包埋至不含活性物质和抗氧化剂的连贯相中,所述包埋相中的一个含有至少一种氧化敏感活性物质且第二个含有至少一种抗氧化剂。本发明还涉及一种制备这些活性物质制剂的方法及其在食品补充剂、食品、动物饲料、身体护理产品和药物中的用途。

权利要求书

1.一种固态至少三相活性化合物制剂,其中两个单独的相以多颗粒形式包埋至不含活性化合物且不含抗氧化剂的连贯相中,其中包埋相中的一个包含至少一种氧化敏感活性化合物和第二个包含至少一种抗氧化剂,其中不含活性化合物是指平均小于1000ppm的活性化合物和不含抗氧化剂是指平均小于1000ppm的抗氧化剂。2.根据权利要求1的制剂形式,其中两个包埋相中的一个包含至少一种不良水溶性的氧化敏感活性化合物,且第二个包埋相包含至少一种不良水溶性的抗氧化剂,其中不良水溶性是指在标准条件下在高纯水中的溶解度小于0.1wt%。3.根据权利要求2的制剂形式,其中两个包埋相中的一个不含抗氧化剂并且包含至少一种不良水溶性的氧化敏感活性化合物,并且第二个包埋相不含活性化合物并且包含至少一种不良水溶性的抗氧化剂。4.根据权利要求1-3中任一项的制剂形式,其在连贯相中包含保护性胶体。5.根据权利要求4的制剂形式,其中所述保护性胶体选自由如下组成的组:植物胶,改性植物胶,明胶,改性明胶,改性淀粉,木素磺酸盐,脱乙酰壳多糖,角叉菜胶,酪蛋白,酪蛋白酸盐,乳清蛋白,玉米醇溶蛋白,改性纤维素,果胶,改性果胶,植物蛋白和改性植物蛋白或其混合物。6.根据权利要求5的制剂形式,其中所述保护性胶体是明胶、改性淀粉和/或植物胶。7.根据权利要求1-6中任一项的制剂形式,其中所述氧化敏感活性化合物选自由如下组成的组:维甲类和/或维生素D。8.根据权利要求1-7中任一项的制剂形式,其中所述至少一种抗氧化剂选自由如下组成的组:生育酚,丁基化羟基甲苯(BHT),丁基化羟基苯甲醚(BHA),叔丁基羟基喹啉(TBHQ),乙氧基喹(EQ),鼠尾草酚,鼠尾草酸或其与两亲抗氧化剂如抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯的混合物。9.一种制备多相活性化合物制剂的方法,所述方法包括以下步骤:a.)形成连贯相各组分的水溶液,b.)将步骤a.)的溶液与至少一种不良水溶性的抗氧化剂,任选地在油溶液中混合,以形成分散体,c.)将步骤b.)的分散体与至少一种不良水溶性的氧化敏感活性化合物,任选地在油溶液中混合,以形成分散体,和d.)将步骤c.)的分散体转化为粉末产物。10.根据权利要求9的方法,其中所述连贯相包含保护性胶体。11.根据权利要求10的方法,其中所述保护性胶体选自由如下组成的组:植物胶,改性植物胶,明胶,改性明胶,改性淀粉,木素磺酸盐,脱乙酰壳多糖,角叉菜胶,酪蛋白,酪蛋白酸盐,乳清蛋白,玉米醇溶蛋白,改性纤维素,果胶,改性果胶,植物蛋白和改性植物蛋白或其混合物。12.根据权利要求9-11中任一项的方法,其中所述不良水溶性的氧化敏感活性化合物选自由如下组成的组:维甲类和/或维生素D。13.根据权利要求9-12中任一项的方法,其中所述至少一种不良水溶性的抗氧化剂选自由如下组成的组:生育酚,丁基化羟基甲苯(BHT),丁基化羟基苯甲醚(BHA),叔丁基羟基喹啉(TBHQ),乙氧基喹(EQ),鼠尾草酚,鼠尾草酸或其与两亲抗氧化剂如抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯的混合物。14.根据权利要求9-13中任一项的方法,其中方法步骤b)和/或c)中使用的油是生理学上批准的动物或植物来源的油。15.一种可根据权利要求9-14中任一项获得的活性化合物制剂。16.根据权利要求1-8和15的活性化合物制剂在食品补充剂、食品、饲料、身体护理产品和药物中的用途。

说明书

本发明涉及固态至少三相活性化合物制剂,其中将两个单独相以多颗粒形式包埋至不含活性化合物且不含抗氧化剂的连贯相,其中包埋相中的一个包含至少一种氧化敏感活性化合物且第二个包含至少一种抗氧化剂。本发明还涉及一种制备这些活性化合物制剂的方法及其在食品补充剂、食品、饲料、身体护理产品和药物中的用途。特别地,本发明涉及活性化合物制剂,其包括维甲类和/或维生素D作为包埋的氧化敏感活性化合物。与现有技术相比,本发明的活性化合物制剂显现出改善的保存期限。

太阳城集团已知某些活性化合物是氧化敏感的并且在储存期间显现出稳定性问题。本发明的氧化敏感是指活性化合物在标准条件下(即+5℃至+40℃,在1013.25百帕下)与氧化物质反应的能力。氧化反应在这里意欲包括氧至活性化合物的转移,夺取氢和电子的给予,任选地质子的给予。为了提高活性化合物对氧化降解的稳定性,有利的是将抗氧化剂加入活性化合物制剂中。通常在这种情况下,将抗氧化剂和活性化合物一起预混合,然后加入其余组分中。

EP 0065193公开了一种制备粉末形式的细碎类胡萝卜素和/或维甲类产品的方法。由其已知在活性化合物制剂的制备中,可将抗氧化剂加入溶剂水相或含活性化合物的溶剂相,但优选在溶剂相中与活性化合物和任选地两亲稳定剂一起预混合。

EP 0239086公开了一种制备细碎的水分散性类胡萝卜素制剂的方法。对于活性化合物制剂,由此已知可将两亲抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯混入保护性胶体水溶液,且因此有助于两相水包油乳液的形成,其油相由类胡萝卜素和抗氧化剂在载体油中的混合物组成。

太阳城集团DE 4424085公开了脂溶性活性化合物的制剂,其中这些制剂可分散于冷水中。对于活性化合物制剂,由此已知可将两亲抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯混入含有部分降解的大豆蛋白的保护性胶体水溶液,且因此有助于两相水包油乳液的形成,其油相包含油溶性和/或脂溶性活性化合物。该油相可包含抗氧化剂如丁基化羟基甲苯(BHT)或生育酚作为所谓的稳定剂。

EP 0807431公开了一种制备类胡萝卜素混合物的方法。对于活性化合物制剂,由此已知可将两亲抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯混入含水类胡萝卜素悬浮液,且因此通过以压力和热均化该类胡萝卜素悬浮液而有助于两相水包油乳液的形成。与类胡萝卜素一起,还可以加入抗氧化剂如dl-α-生育酚。

EP 1186292公开了具有多核结构的固体制剂。由此已知在含有至少两种不同活性化合物的干燥粉末的再分散之后,且通过使混合物再转化为干燥粉末,可以制备具有多相多核结构的活性化合物制剂。这些核各自含有活性化合物和任选地抗氧化剂的不同混合物。

太阳城集团令人惊奇地,现发现通过将抗氧化剂加入水相中且随后单独加入活性化合物,实现了活性化合物制剂保存期限的显著增加。与一起加入活性化合物和抗氧化剂的预混物相比,并且与首先加入活性化合物且随后将抗氧化剂加入水相相比,实现了保存期限的增加。

该令人惊奇的优异稳定的发现认为是在含有抗氧化剂或活性化合物的单独多颗粒相(其以其中将它们包埋在连贯相的形式存在)的形成中,其特征在于本发明的活性化合物制剂。根据本发明,术语“单独”在此是指在空间上彼此分离。

包埋在连贯相中的氧化敏感活性化合物优选为不良水溶性的氧化敏感活性化合物。在本发明的意义上,“不良水溶性”是指该物质根据EuropeanPharmacopeia Ph.Eur.8.0的规定在标准条件下(温度为25℃,大气压力为1013.25百帕)在高纯水中具有小于0.1重量%的溶解度。

特别是,包埋在连贯相中的第一相(该第一相包含不良水溶性的氧化敏感活性化合物)不含抗氧化剂并包埋在连贯相中的第二相(该相包含抗氧化剂)不含活性化合物。

在本发明的意义上,不含抗氧化剂是指包含不良水溶性的氧化敏感活性化合物的相平均包含小于1000ppm,优选小于100ppm,更优选小于10ppm的抗氧化剂。

反之亦然,在本发明的意义上,不含活性化合物是指包含抗氧化剂的相平均包含小于1000ppm,优选小于100ppm,更优选小于10ppm的不良水溶性的氧化敏感活性化合物。

太阳城集团在本发明的不良水溶性的氧化敏感活性化合物中,特别优选维甲类和/或维生素D。

太阳城集团对本发明而言,维甲类为维生素A醇(视黄醇)及其衍生物如维生素A醛(视黄醛),维生素A酸(视黄酸)和维生素A酯(例如视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醇硬脂酸酯和视黄醇棕榈酸酯)。术语“维甲类”包括全反式和顺式化合物,优选全反式和顺式几何化合物,更优选全反式化合物。

根据本发明,维生素D是指维生素D3和维生素D2及其生物活性代谢产物如1-α-羟基维生素D3和25-羟基维生素D3。

根据本发明,在此特别优选视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯和/或维生素D3。

在连贯相中,本发明的活性化合物制剂包含至少一种保护性胶体,其选自植物和/或动物来源的水胶体。这些水胶体可经物理和/或化学改性。

保护性胶体优选选自如下的组:植物胶,改性植物胶,明胶,改性明胶,改性淀粉,木素磺酸盐,脱乙酰壳多糖,角叉菜胶,酪蛋白,酪蛋白酸盐,乳清蛋白,玉米醇溶蛋白,改性纤维素,果胶,改性果胶,植物蛋白和改性植物蛋白或其混合物。

根据本发明,植物胶在此是指琼脂、藻酸、藻酸盐、糖胶树胶、达玛树脂、药蜀葵提取物、结冷胶、瓜尔胶种子粉、阿拉伯树胶、印度胶、车前子壳胶、云杉树汁胶、落叶松树汁胶、角豆粉、刺梧桐、魔芋粉、乳香、塔拉豆胶、黄蓍胶或黄原胶。

根据本发明,明胶包括猪明胶、牛明胶、鱼明胶或家禽明胶,在每种情况下为类型A和B且起霜范围(bloom range)为0-300。

根据本发明,植物蛋白应理解为豌豆蛋白、菜豆蛋白、马铃薯蛋白、羽扇豆蛋白、大豆蛋白、谷物蛋白或花生蛋白。

根据本发明,在连贯相中特别优选明胶、改性淀粉和/或植物胶。

太阳城集团根据本发明,在连贯相中尤其优选明胶、改性淀粉和/或阿拉伯树胶,且在此更特别是活性化合物制剂,其包含在连贯相中的明胶、改性淀粉和/或阿拉伯树胶与活性化合物相中的不良水溶性的氧化敏感活性化合物视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯和/或维生素D3。

本发明的活性化合物制剂还包含包埋在连贯相中的含抗氧化剂相。在这种情况下,至少一种抗氧化剂选自由如下组成的组:生育酚,丁基化羟基甲苯(BHT),丁基化羟基苯甲醚(BHA),叔丁基羟基喹啉(TBHQ),乙氧基喹(EQ),鼠尾草酚,鼠尾草酸或其与两亲抗氧化剂如抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯的混合物。根据本发明,生育酚是指为了dl-α-生育酚,d-α-生育酚,β-生育酚,γ-生育酚和/或δ-生育酚。

在所述抗氧化剂中,优选具有不良水溶性的那些。在本发明意义上,“不良水溶性”是指根据European Pharmacopeia Ph.Eur.8.0的规定在标准条件(温度为25℃,大气压为1013.25百帕)下在高纯水中具有小于0.1重量%的溶解度。

太阳城集团根据本发明,特别优选不良水溶性抗氧化剂丁基化羟基甲苯(BHT)或生育酚,且在此更特别是活性化合物制剂,其包含在含抗氧化剂相中的丁基化羟基甲苯(BHT)或生育酚与在连贯相中的保护性胶体明胶、改性淀粉和/或阿拉伯树胶的组合和与活性化合物相中的氧化敏感活性化合物视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯和/或维生素D3。

活性化合物制剂中的不良水溶性抗氧化剂的比例为0.1-20wt%,优选0.5-15wt%。特别优选在活性化合物制剂中,生育酚比例为0.5-10重量%或丁基化羟基甲苯(BHT)的比例为2-15重量%。

在活性化合物制剂中,氧化敏感活性化合物的比例为0.1-60wt%。其中氧化敏感活性化合物包含维生素D和/或维甲类,优选维生素D的比例为0.1-5重量%和/或维甲类的比例为10-60重量%,更优选维生素D的比例为0.1-1重量%和/或维甲类的比例为15-40重量%。在此维生素D更特别是维生素D3,并且维甲类更特别是视黄醇棕榈酸酯和/或视黄醇乙酸酯。

太阳城集团保护性胶体在活性化合物制剂中的比例为1-80wt%,优选10-70wt%。特别优选在此保护性胶体为明胶、改性淀粉和/或植物胶。

所有涉及本发明活性化合物制剂的百分比组成的数据是基于其干质量的质量分数,其中各组分的百分比的总和为100%。

为了改善生产率和活性化合物制剂的应用性能,任选地,有用的是加入其他组分如助剂和辅助剂。优选的助剂和辅助剂是增塑剂、乳化剂、油、水溶性盐和/或脱模剂。

为了适应活性化合物制剂的连贯相的机械稳定性,可能有用的是使保护性胶体与至少一种增塑剂混合,所述增塑剂如多元醇,糖或糖醇,例如蔗糖、葡萄糖、葡萄糖浆、淀粉水解物、果糖、果糖糖浆、乳糖、麦芽糖、木糖、阿拉伯糖、核糖、海藻糖、转化糖、山梨糖醇、甘露糖醇(mannitol)、甘露糖醇(mannitol)、糊精、麦芽糖糊精、甘油、聚醚二醇或异麦芽糖醇(isomalt)。异麦芽糖醇名称表示还以商标名称(Südzucker,德国)销售的糖代用品。异麦芽糖醇为由6-O-α-D-吡喃葡糖基-D-山梨糖醇和1-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇的组成的氢化异麦芽糖(isomaltulose)。优选使用的增塑剂是蔗糖、葡萄糖浆和乳糖。

太阳城集团此外,当制备本发明的活性化合物制剂时,可以使用乳化剂来稳定各相;实例为甘油单-和二酯,单甘油脂肪酸酯,聚甘油脂肪酸酯,脱水山梨糖醇脂肪酸酯,丙二醇脂肪酸酯,柠檬酸单甘油酯,脂肪酸的糖酯或卵磷脂。优选使用的乳化剂是甘油单酯和甘油二酯,脂肪酸的单甘油酯和卵磷脂。

太阳城集团在某些情况下,额外还可能有利的是使用生理学上批准的具有动物或植物来源的油:例如芝麻油,玉米胚芽油,棉籽油,大豆油,花生油,葵花油,油菜籽油,椰油,棕榈油,橄榄油,红花油,动物脂肪,猪油,牛脂,通过氢化、分馏或酯交换改性的油,或混合物,从而在其中溶解最佳浓度的至少一个不良水溶性的氧化敏感活性化合物和/或不良水溶性的抗氧化剂。优选的油是玉米胚芽油、葵花油和油菜籽油。

额外地,还可能有利的是在活性化合物制剂的连贯相中加入水溶性的无机和/或有机盐,例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙、异抗坏血酸钠、异抗坏血酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、碱金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱金属植酸盐及其混合物。优选的盐是抗坏血酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠和磷酸氢二钠。

太阳城集团为了防止不想要的结块并改善流动性,有用的是加入平均粒度小于15微米(x50.3,根据DIN ISO 9276-2)的不良水溶性细颗粒状脱模剂,其以粉末形式积聚在活性化合物制剂的表面。在此优选的释放剂选自由如下组成的组:二氧化硅,疏水改性的二氧化硅,磷酸三钙(TCP),碳酸钙,碳酸钠,碳酸钾,碳酸镁,氧化钙,氧化镁,二磷酸二钙,硅酸钙,硅酸镁,三硅酸镁,硅酸铝钠,滑石,高岭土,硬脂酸钙,硬脂酸镁,各种植物来源的淀粉,纤维素或其混合物。在此特别优选二氧化硅、磷酸三钙(TCP)、疏水改性的二氧化硅和玉米淀粉。

根据本发明,助剂和辅助剂的比例为0.1-70重量%,优选1-50重量%,更优选5-30重量%,基于本发明的活性化合物制剂的干质量,其中各组分的百分比的总和为100%。

太阳城集团本发明的另一主题是一种制备在开始时描述的活性化合物制剂的方法,该方法包括以下步骤:

a.)形成连贯相的各组分的溶液,

太阳城集团b.)使步骤a.)的溶液与至少一种不良水溶性的抗氧化剂混合,任选地在油溶液中,以形成分散体,

c.)使步骤b.)的分散体与至少一种不良水溶性的氧化敏感活性化合物混合,任选地在油溶液中,以形成分散体,和

太阳城集团d.)将步骤c.)的分散体转化成粉末产物。

太阳城集团在本发明的上下文中,术语“分散体”是指乳液和悬浮液,优选乳液,更优选水包油乳液。

本发明分散体在其由机械能量输入确保不良水溶性组分在水溶液中的细分布的装置中制备。在此能量输入基于分散体体积为106-109J/m3。制备可以以连续或间歇过程进行。为此合成的装置包括装备有转子-定子系统的乳化容器,磨机如胶体磨和球磨,均化器如高压均化器、涡轮机均化器和冠齿轮分散机或这些装置形式的组合。

太阳城集团根据本发明,用于制备活性化合物制剂的工艺步骤a.)至c.)可以在一个装置中或在单独装置中连续进行。优选工艺步骤a.)至c.)在一个装置中进行,或工艺步骤a.)和b.)在一个装置中进行,随后更换装置以进行工艺步骤c.)。特别优选工艺步骤a.)至c.)在乳化容器中进行,或工艺步骤a.)和b.)在乳化容器中进行,随后在均化器中形成分散体,对应于工艺步骤c.)。

在本发明实施方案中,将不良水溶性组分细分布在分散体中。用作细分布度量的是例如使用Malvern Instruments Ltd.的Mastersizer 3000根据ISO 13320-1借助激光衍射法测量不良水溶性组分在分散体中的平均粒度(x50,3,根据DIN ISO 9276-2)。优选平均粒度小于5μm,更优选小于1μm。

由分散体转化成粉末产物可以以常规方式进行,例如通过粒化、压丸、造粒、片落、配混或组合的干燥和成型。在组合的干燥和成型中,特别优选薄膜干燥、喷雾干燥或改进的喷雾干燥(其中向干燥气体中加入脱模剂);在粒化中优选喷雾粒化、喷雾冷却和改进的喷雾冷却(其中向冷却气体中加入脱模剂)。特别优选喷雾干燥、喷雾冷却、改进的喷雾干燥或改进的喷雾冷却。由此制备的粉末产物的平均粒度通过筛分分析(x50,3,根据DIN ISO9276-2)测定小于5mm,优选小于1mm,更优选小于0.5mm。

太阳城集团对于活性化合物制剂的某些应用,可能需要将活性化合物制剂干燥至残留水分含量小于5wt%(在对流干燥箱中在105℃下3小时后的干燥损失测量)。在描述用于转化成粉末产品的某些方法的情况下,可能无法实现该残余水分含量,且因此在那些情况下,随后必须干燥粉末产品。该随后的干燥在合适干燥装置中进行。优选用于随后干燥的干燥装置包括接触干燥器和对流干燥器,其中在接触干燥器中特别优选桨式干燥器,并且在对流干燥器中特别优选流化床干燥器。优选的干燥气体是空气。干燥温度为40-200℃。

本发明还涉及可通过本发明方法获得的活性化合物制剂。

太阳城集团本发明还涉及本发明活性化合物制剂在食品补充剂、食品、饲料、身体护理产品和药物中的用途。例如,本发明活性化合物制剂可以混入多种维生素片剂、婴儿食品或动物饲料的预混物中。本发明用途的其它实例是将本发明活性化合物制剂混入水中作为美容学或药学中的液体产品的基础。

太阳城集团为了说明本发明,在如下附图中示意性地示出具有各相对比的活性化合物制剂的显微照片。

图A:根据实施例1-4A的本发明活性化合物制剂,其具有连贯相(I),在其中彼此分开且以多颗粒形式包埋有含活性化合物的相(II)和含抗氧化剂的相(III)。

图B:根据实施例1-4B的非本发明活性化合物制剂,其具有连贯相(I),在其中以多颗粒形式包埋有由活性化合物和抗氧化剂的联合混合物组成的混合相(IV)。

图C:根据实施例1-4C的非本发明活性化合物制剂,具有非连续连贯相(V),在其中包埋有活性化合物和抗氧化剂的未限定混合相(VI)。

太阳城集团在下文中,通过实施例更详细地阐述了本发明活性化合物制剂的制备、保存期限的测试和应用。

本发明实施例1A

太阳城集团通过在30分钟内通过溶胀使900g明胶(A型,100Bloom)制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备明胶溶液。向该明胶溶液中加入250g葡萄糖浆和70g Na2HPO4,以得到保护性胶体溶液。在剧烈搅拌*下向该保护性胶体溶液中加入180g BHT,并形成乳液。然后在剧烈搅拌*下加入800g熔融维生素A乙酸酯并乳化。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中喷雾干燥,其中使疏水二氧化硅(x50,3~10μm)在60℃下流化。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为1A。分散体中的平均粒度为x50,3~0.36μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~230μm,且粉末产物的残留水分含量为2.9%。

非本发明实施例1B

通过在30分钟内通过溶胀将900g明胶(A型,100Bloom)制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备明胶溶液。向该明胶溶液中加入250g葡萄糖浆和70g Na2HPO4,以得到保护性胶体溶液。分别混合180g BHT和800g熔融维生素A乙酸酯,并在搅拌下将该混合物加入保护性胶体溶液中。在加料后,在剧烈搅拌*下制备乳液。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中喷雾干燥,其中使疏水二氧化硅(x50,3~10μm)在60℃下流化。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为1B。分散体中的平均粒度为x50,3~0.35μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~240μm,且粉末产物的残留水分含量为2.6%。

非本发明实施例1C

太阳城集团通过在30分钟内通过溶胀使900g明胶(A型,100Bloom)制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备明胶溶液。向该明胶溶液中加入250g葡萄糖浆和70g Na2HPO4,以得到保护性胶体溶液。在剧烈搅拌*下,向该保护性胶体溶液中加入800g熔融维生素A乙酸酯。然后加入180g BHT并在剧烈搅拌*下制备乳液。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中喷雾干燥,其中使疏水二氧化硅(x50,3~10μm)在60℃下流化。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为1C。分散体中的平均粒度为x50,3~5.2μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~220μm,且粉末产物的残留水分含量为2.6%。

本发明实施例2A

太阳城集团通过在30分钟内通过溶胀使1100g阿拉伯树胶制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备阿拉伯树胶溶液。向该阿拉伯胶溶液中加入300g蔗糖和20g抗坏血酸钠,以得到保护性胶体溶液。在剧烈搅拌*下,向该保护性胶体溶液中加入70g DL-α-生育酚和1g抗坏血酸棕榈酸酯并形成乳液。然后加入400g维生素A棕榈酸酯并在剧烈搅拌*下乳化。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中在120℃空气入口温度和90℃空气出口温度下喷雾干燥。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为2A。分散体中的平均粒度为x50,3~0.63μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~140μm,且粉末产物的残留水分含量为3.3%。

非本发明实施例2B

通过在30分钟内通过溶胀使1100g阿拉伯树胶制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备阿拉伯树胶溶液。向该阿拉伯胶溶液中加入300g蔗糖和20g抗坏血酸钠,以得到保护性胶体溶液。将70gDL-α-生育酚、1g抗坏血酸棕榈酸酯和400g维生素A棕榈酸酯分别混合,并在搅拌下将该混合物加入保护性胶体溶液中。在加料后,在剧烈搅拌*下制备乳液。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中在120℃空气入口温度和90℃空气出口温度下喷雾干燥。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为2B。分散体中的平均粒度为x50,3~0.64μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~180μm,且粉末产物的残留水分含量为3.2%。

非本发明实施例2C

太阳城集团通过在30分钟内通过溶胀使1100g阿拉伯树胶制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备阿拉伯树胶溶液。向该阿拉伯胶溶液中加入300g蔗糖和20g抗坏血酸钠,以得到保护性胶体溶液。在剧烈搅拌*下,向该保护性胶体溶液中加入400g维生素A棕榈酸酯。然后加入70gDL-α-生育酚和1g抗坏血酸棕榈酸酯,并在剧烈搅拌*下制备乳液。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中在120℃空气入口温度和90℃空气出口温度下喷雾干燥。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为2C。分散体中的平均粒度为x50,3~7.6μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~170μm,且粉末产物的残留水分含量为3.3%。

太阳城集团在预混物中含有维生素A的活性化合物制剂的储存稳定性测试

在应力预混物测试中测试由此制备的活性化合物制剂的稳定性。为此,将在每种情况下制备的活性化合物制剂的100mg试样和4g预混混合物称入50ml玻璃瓶中。预混混合物由60%小麦粗粉麸皮、30%负载在50%二氧化硅上的氯化胆碱和10%微量元素混合物组成。微量元素混合物由46%的FeSO4×7H2O、38%的CuSO4×5H2O、12%的ZnO和4%的MnO组成。加入所有成分后,用手小心地混合试样。将这些试样在40℃和70%的气候室中储存4周。在储存开始前和储存结束后测定试样的维生素A含量。维生素A含量根据法规(EC)No.152/2009,附录IV,部分A测定。储存前后维生素A含量之间的比例用于计算保留率。

太阳城集团各实施例的保留值汇编在下表中:

标记 保留率(%) 1A 70 1B 64 1C 62 2A 49 2B 33 2C 29

太阳城集团保留率越高,活性化合物制剂在预混物中的稳定性越好。比较相应本发明实施例与相关非本发明实施例(1A与1B和1C或2A与2B和2C)的活性化合物制剂的稳定性,稳定性的改善明显是显而易见的。

本发明实施例3A

通过在30分钟内通过溶胀使900g明胶(A型,240Bloom)制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备明胶溶液。向该明胶溶液中加入250g蔗糖,以得到保护性胶体溶液。在剧烈搅拌*下,向该保护性胶体溶液中加入60g Covi-Ox T 70EU(D-α-生育酚,β-生育酚,γ-生育酚和δ-生育酚与来自BASF SE的大豆油的混合物),并形成乳液。然后加入100g葵花油和4g维生素D3的预混物,并在剧烈搅拌*下将该混合物乳化。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中喷雾冷却,其中使玉米淀粉(x50,3~5μm)在15℃下流化。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为3A。分散体中的平均粒度为x50,3~0.34μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~250μm,且粉末产物的残留水分含量为2.7%。

非本发明实施例3B

通过在30分钟内通过溶胀使900g明胶(A型,240Bloom)制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备明胶溶液。向该明胶溶液中加入250g蔗糖,以得到保护性胶体溶液。

太阳城集团使60g Covi-Ox T 70EU(D-α-生育酚,β-生育酚,γ-生育酚和δ-生育酚与来自BASF SE的大豆油的混合物)、100g葵花油和4g维生素D3分别混合,并在剧烈搅拌下将该混合物加入保护性胶体溶液中。在加料后,在剧烈搅拌*下制备乳液。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中喷雾冷却,其中使玉米淀粉(x50,3~5μm)在15℃下流化。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为3B。分散体中的平均粒度为x50,3~0.37μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~240μm,且粉末产物的残留水分含量为3.2%。

非本发明实施例3C

通过在30分钟内通过溶胀使900g明胶(A型,240Bloom)制成在2500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备明胶溶液。向该明胶溶液中加入250g蔗糖,以得到保护性胶体溶液。在剧烈搅拌*下,向该保护性胶体溶液中加入100g葵花油和4g维生素D3的预混物。然后加入60gCovi-Ox T 70EU(D-α-生育酚,β-生育酚,γ-生育酚和δ-生育酚与来自BASFSE的大豆油的混合物),并在剧烈搅拌*下制备乳液。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中喷雾冷却,其中使玉米淀粉(x50,3~5μm)在15℃下流化。随后将仍然湿润的颗粒在60℃的空气入口温度下在下面的流化床中干燥30分钟。由此制备的活性化合物制剂标记为3C。分散体中的平均粒度为x50,3~6.4μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~280μm,且粉末产物的残留水分含量为2.8%。

太阳城集团在预混物中含有维生素D3的活性化合物制剂的储存稳定性测试

在应力预混物测试中测试由此制备的活性化合物制剂的稳定性。为此,将在每种情况下制备的活性化合物制剂的100mg试样和4g预混混合物称入50ml玻璃瓶中。预混混合物由60%小麦粗粉麸皮、30%负载在50%二氧化硅上的氯化胆碱和10%微量元素混合物组成。微量元素混合物由46%的FeSO4×7H2O、38%的CuSO4×5H2O、12%的ZnO和4%的MnO组成。加入所有成分后,用手小心地混合试样。将这些试样在40℃和70%的气候室中储存4周。在储存开始前和储存结束后测定试样的维生素D3含量。维生素D3含量根据VDLUFA的方法书,第III部分,第13.8.1节(VDLUFAVerlag Darmstadt,1988)测定。储存前后维生素D3含量之间的比例用于计算保留率。

各实施例的保留值汇编在下表中:

太阳城集团 标记 保留率(%) 3A 35 3B 12 3C 17

太阳城集团保留率越高,活性化合物制剂在预混物中的稳定性越好。比较来自相应本发明实施例与相关本发明实施例(3A与3B和3C)的活性化合物制剂的稳定性,稳定性的改善明显是显而易见的。

本发明实施例4A

太阳城集团通过在30分钟内通过溶胀使200g改性淀粉(来自Ingredion Germany GmbH的PurityGum 2000)制成在1500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备淀粉溶液。向该淀粉溶液中加入1000g乳糖、4g柠檬酸钠、4g苯甲酸钠和20g乳化剂(来自BASF SE的Lamemul K 2000K),以得到保护性胶体溶液。在剧烈搅拌*下,向该保护性胶体溶液中加入80g BHT并形成乳液。然后加入350g熔融维生素A乙酸酯,并使混合物在通过高压均化器**时乳化。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中在120℃的空气入口温度和90℃的空气出口温度下喷雾干燥。随后将仍然湿润的颗粒在60℃下在下游桨式干燥器中干燥45分钟,在随后干燥之前加入5g磷酸三钙(来自Chemische Fabrik Budenheim KG的Phos4Pets 804)。由此制备的活性化合物制剂标记为4A。分散体中的平均粒度为x50,3~0.81μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~160μm,且粉末产物的残留水分含量为3.0%。非本发明实施例4B

通过在30分钟内通过溶胀使200g改性淀粉(来自Ingredion Germany GmbH的PurityGum 2000)制成在1500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备淀粉溶液。向该淀粉溶液中加入1000g乳糖、4g柠檬酸钠、4g苯甲酸钠和20g乳化剂(来自BASF SE的Lamemul K 2000K),以得到保护性胶体溶液。使80g BHT和350g熔融维生素A乙酸酯分别混合,并在剧烈搅拌*下将该混合物加入保护性胶体溶液中。在加料后,在通过高压均化器**期间制备乳液。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中在120℃的空气入口温度和90℃的空气出口温度下喷雾干燥。随后将仍然湿润的颗粒在60℃下在下游桨式干燥器中干燥45分钟,在随后干燥之前加入5g磷酸三钙(来自Chemische Fabrik Budenheim KG的Phos4Pets 804)。由此制备的活性化合物制剂标记为4B。分散体中的平均粒度为x50,3~0.68μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~180μm,且粉末产物的残留水分含量为3.4%。非本发明实施例4C

太阳城集团通过在30分钟内通过溶胀使200g改性淀粉(来自Ingredion Germany GmbH的PurityGum 2000)制成在1500g水中的溶液,在70℃下在可加热乳化容器中制备淀粉溶液。向该淀粉溶液中加入1000g乳糖、4g柠檬酸钠、4g苯甲酸钠和20g乳化剂(来自BASF SE的Lamemul K 2000K),以得到保护性胶体溶液。在剧烈搅拌*下,向该保护性胶体溶液中加入350g熔融维生素A乙酸酯。然后加入80g BHT,并在通过高压均化器**期间制备乳液。将由此制备的乳液通过喷嘴在喷雾塔中在120℃的空气入口温度和90℃的空气出口温度下喷雾干燥。随后将仍然湿润的颗粒在60℃下在下游桨式干燥器中干燥45分钟,在随后干燥之前加入5g磷酸三钙(来自Chemische Fabrik Budenheim KG的Phos4Pets 804)。由此制备的活性化合物制剂标记为4C。分散体中的平均粒度为x50,3~7.4μm,粉末产物的平均粒度为x50,3~170μm,且粉末产物的残留水分含量为3.2%。

使用在饮用水中含维生素A的活性化合物制剂的稳定性试验

太阳城集团测试由此制备的活性化合物制剂用于饮用水中的稳定性。为此,将在每种情况下制备的活性化合物制剂的100mg试样称入10ml玻璃瓶中且然后加入8ml饮用水。将这些试样在25℃下储存24小时。在储存开始时(约10分钟后)和储存结束后直接测定试样的维生素A含量。维生素A含量根据法规(EC)No.152/2009,附录IV,部分A(但不含步骤5.1)测定。储存后和储存开始时的维生素A含量之间的比率用于计算保留率。

各实施例的保留值汇编在下表中:

太阳城集团保留率越高,活性化合物制剂在用于饮用水中的稳定性越好。比较来自相应本发明实施例与相关非本发明实施例(4A与4B和4C)的活性化合物制剂的稳定性,稳定性的改善是显而易见的。

太阳城集团*)分散(6500rpm,IKA-Werke GmbH&Co KG的ULTRA TURRAX UTL2000)时的能量输入为3x107J/m3

**)分散(350巴,来自Microfluidics Corp.的Microfluidizer M-210)时的能量输入为2x108J/m3。

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