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一种盐酸托烷司琼注射液及其制备方法.pdf

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一种 盐酸 托烷司琼 注射液 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201410852680.X

申请日:

20141231

公开号:

CN104606130B

公开日:

20171114

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/08,A61K31/46,A61K47/12,A61P1/08 主分类号: A61K9/08,A61K31/46,A61K47/12,A61P1/08
申请人: 康普药业股份有限公司
发明人: 曾培安,吴健民,刘娟
地址: 410205 湖南省长沙市高新区麓谷大道658号麓谷太阳城集团港B栋12楼
优先权: CN201410852680A
专利代理机构: 北京路浩知识产权代理有限公司 代理人: 王文君
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法律状态
申请(专利)号:

CN201410852680.X

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及医药领域,特别涉及一种盐酸托烷司琼注射液及其制备方法,所述注射液按重量份,包括1.13~28.2份盐酸托烷司琼,3~75份醋酸钠,1.7~42.5份冰醋酸,1.2~30份氯化钠,3000~6000份注射用水。制备方法包括以下步骤:(1)称取盐酸托烷司琼,加入到占总处方量60%‑95%的注射用水中,加入醋酸钠、冰醋酸、氯化钠,搅拌使溶解,加入针用活性炭、搅拌、用钛棒粗滤除炭;(2)添加注射用水至全量,再依次用0.60~0.45um,0.45~0.10um的微孔滤膜滤过。本发明所提供的盐酸托烷司琼注射液为无色澄明液体,澄明度高,溶解性好,且杂质少无不良反应,使用方便安全。

权利要求书

1.一种盐酸托烷司琼注射液,其特征在于,按重量份,包括5.64份盐酸托烷司琼,14-20份醋酸钠,8.6-8.8份冰醋酸,5-7份氯化钠,加注射用水至5000份;所述盐酸托烷司琼注射液的制备方法包括以下步骤:(1)浓配过程:称取盐酸托烷司琼,加入到占总注射用水60%-95%的水中,加入醋酸钠、冰醋酸、氯化钠,搅拌溶解,得混合溶液,按质量体积比加入占混合溶液体积0.005-0.06%的针用活性炭,在50~80℃下搅拌10-40分钟,用钛棒粗滤除炭;(2)稀配过程:添加注射用水至全量,再依次用0.60~0.45um,0.45~0.10um的微孔滤膜滤过,灌封于安瓿中,封口,灭菌,灯检,包装;所述的灭菌为110-120℃热压灭菌20-40分钟或120-125℃热压灭菌10-18分钟。2.一种盐酸托烷司琼注射液,其特征在于,按重量份,包括5.64份盐酸托烷司琼,15份醋酸钠,8.5份冰醋酸,6.0份氯化钠,加注射用水至5000份;所述盐酸托烷司琼注射液的制备方法包括以下步骤:(1)浓配过程:称取盐酸托烷司琼,加入到占总注射用水60%-95%的水中,加入醋酸钠、冰醋酸、氯化钠,搅拌溶解,得混合溶液,按质量体积比加入占混合溶液体积0.005-0.06%的针用活性炭,在50~80℃下搅拌10-40分钟,用钛棒粗滤除炭;(2)稀配过程:添加注射用水至全量,再依次用0.60~0.45um,0.45~0.10um的微孔滤膜滤过,灌封于安瓿中,封口,灭菌,灯检,包装;所述的灭菌为110-120℃热压灭菌20-40分钟或120-125℃热压灭菌10-18分钟。3.权利要求1或2所述的盐酸托烷司琼注射液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)浓配过程:称取盐酸托烷司琼,加入到占总注射用水60%-95%的水中,加入醋酸钠、冰醋酸、氯化钠,搅拌溶解,得混合溶液,按质量体积比加入占混合溶液体积0.005-0.06%的针用活性炭,在50~80℃下搅拌10-40分钟,用钛棒粗滤除炭;(2)稀配过程:添加注射用水至全量,再依次用0.60~0.45um,0.45~0.10um的微孔滤膜滤过,灌封于安瓿中,封口,灭菌,灯检,包装;步骤(2)所述的灭菌为110-120℃热压灭菌20-40分钟或120-125℃热压灭菌10-18分钟。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域,特别涉及一种盐酸托烷司琼注射液及其制备方法。

背景技术

太阳城集团盐酸托烷司琼是继昂丹西酮和格拉司琼之后上市的第三个5-HT3受体拮抗剂,由瑞士Sandoz公司研制开发,1992年首次在荷兰上市,商品名为欧必亭(Navoban),是治疗恶心和呕吐的首选药物,目前临床上主要用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。托烷司琼与其他5-HT3受体拮抗剂相比,具有副作用轻、耐受性好、药物间反应低和作用太阳城集团长的特点。

太阳城集团经检索发现,公开号为CN 1969847的发明专利申请提供了一种稳定的药物组合物,该组合物是由托烷司琼或者其药学上可接受酸的盐,和药学上可接受的载体组成。特别地优选,盐酸托烷司琼注射液,其含有渗透压调节剂和醋酸钠用量为0.36%至0.18%的缓冲系统。

公开号为CN102302495A的发明专利申请公开了一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物,由盐酸托烷司琼、氯化钠和枸橼酸组成,其中盐酸托烷司琼与枸橼酸的重量比为1:0.001-5;该药物组合物的制备方法:取处方量注射用水95%,温度在30-40℃,通入二氧化碳气体至pH值在3.0-4.0范围,加入处方量的氯化钠、枸橼酸,搅拌溶解后;加入处方量的盐酸托烷司琼,搅拌至溶解完全;向上述溶液中加入药用炭,搅拌均匀后,放置;抽滤,补充注射用水至全量,混合均匀;测得初始pH值,根据初始pH值,用4%氢氧化钠溶液及10%枸橼酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0;精滤;灌装;灭菌;灯检;入库;即得成品。

太阳城集团公开号为CN101732252A的发明专利申请公开了一种盐酸托烷司琼混悬注射剂,由以下重量份的组分制成:盐酸托烷司琼1份,表面活性剂2.5-15份,抗氧剂0.1-5份,附加剂5-40份,其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成。

太阳城集团目前已上市注射用托烷司琼溶解性一般,加注射用水后需晃动几分钟才能完全溶解,影响使用的方便性,而且溶液稍有浊光,影响使用的安全性,而且使用也不太方便。

发明内容

太阳城集团本发明的目的是提供一种盐酸托烷司琼注射液及其制备方法。

太阳城集团为达到上述目的,具体采用如下的技术方案:

一种盐酸托烷司琼注射液,按重量份,包括1.13~28.2份盐酸托烷司琼,3~75份醋酸钠,1.7~42.5份冰醋酸,1.2~30份氯化钠,3000~6000份(3000ml-6000ml)注射用水。

太阳城集团优选的,所述盐酸托烷司琼注射液,按重量份,包括3-11份盐酸托烷司琼,8-30份醋酸钠,5-17份冰醋酸,3-12份氯化钠,3000-6000份注射用水。

更优选地,所述盐酸托烷司琼注射液,包括5.64份盐酸托烷司琼,14-20份醋酸钠,8.6-8.8份冰醋酸,5-7份氯化钠,3000-6000份注射用水。

作为本发明的实施方式,所述盐酸托烷司琼注射液包括5.64份盐酸托烷司琼,14-20份醋酸钠,8.6-8.8份冰醋酸,5-7份氯化钠,加注射用水至5000份,即所述注射液的浓度为5ml:5mg,5mg是以盐酸托烷司琼中的托烷司琼计。

太阳城集团作为本发明的一种优选实施方式,本发明的盐酸托烷司琼注射液,按重量份,包括5.64份盐酸托烷司琼,15份醋酸钠,8.5份冰醋酸,6.0份氯化钠,加注射用水至5000份。

太阳城集团本发明所提供的盐酸托烷司琼注射液为无色澄明液体,澄明度高,溶解性好,且杂质少无不良反应,使用方便安全。

太阳城集团本发明还提供了上述盐酸托烷司琼注射液的制备方法,具体包括以下步骤:

(1)浓配过程:称取处方量的盐酸托烷司琼,加入到占总处方量60%-95%的注射用水中,加入醋酸钠、冰醋酸、氯化钠,搅拌使溶解,得混合溶液,按质量体积比加入占混合溶液体积0.005-0.06%的针用活性炭,在50~80℃下搅拌10-40分钟,用钛棒粗滤除炭;

太阳城集团(2)稀配过程:添加注射用水至全量,再依次用0.60~0.45um,0.45~0.10um的微孔滤膜滤过,灌封于安瓿中,封口,灭菌,灯检,包装。

具体的,步骤(2)所述的灭菌为110-120℃热压灭菌20-40分钟或120-125℃热压灭菌10-18分钟。

优选的,步骤(2)所述的灭菌为115℃热压灭菌30分钟或121℃热压灭菌15分钟,这样可以有助于达到最终产品无菌、无热原的目标。

太阳城集团本发明提供的盐酸托烷司琼注射液的制备方法工艺简单,易于操作。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本实施例中盐酸托烷司琼注射液,包括5.64g盐酸托烷司琼,15g醋酸钠,8.5g冰醋酸,6.0g氯化钠,加水至5000ml。

实施例2-5

太阳城集团实施例2-5与实施例1的区别仅在于各组分的用量不同,具体的用量分别如下:

组份 实施例2(g) 实施例3(g) 实施例4(g) 实施例5(g) 盐酸托烷司琼 5.64 5.64 5.64 5.64

太阳城集团 醋酸钠 20 19 18 14 冰醋酸 8.68 8.76 8.61 8.70 氯化钠 5.2 5.0 6.1 6.5 注射用水 加水至5000ml 加水至5000ml 加水至5000ml 加水至5000ml

实施例6

本实施例中盐酸托烷司琼注射液,包括1.13g盐酸托烷司琼,3g醋酸钠,1.7g冰醋酸,1.2g氯化钠,3000ml注射用水。

实施例7

本实施例中盐酸托烷司琼注射液,包括28.2g盐酸托烷司琼,75g醋酸钠,42.5g冰醋酸,30g氯化钠,6000ml注射用水。

实施例8

本实施例为盐酸托烷司琼注射液的制备方法,包括以下步骤:

太阳城集团(1)浓配过程:称取处方量的盐酸托烷司琼,加入到占总处方量60%-95%的注射用水中,加入醋酸钠、冰醋酸、氯化钠,搅拌使溶解,得混合溶液,按质量体积比加入占混合溶液体积0.005-0.06%的针用活性炭,在50~80℃下搅拌20分钟,用钛棒粗滤除炭;

(2)稀配过程:添加注射用水至全量,再依次用0.60~0.45um,0.45~0.10um的微孔滤膜滤过,灌封于5ml安瓿中,封口,115℃热压灭菌30分钟或121℃热压灭菌15分钟,灯检,包装。

实验例1:

实施例1-5用实施例8的方法进行制备,灭菌前后的pH值、澄明度及性状如下:

实验例2:

本发明实施例1盐酸托烷司琼注射液成品检验结果:

实验例3:

太阳城集团药品检验标准规定:盐酸托烷司琼注射液不溶性微粒检测每个容器中含10um以上的微粒不得过6000粒,含25um以上的微粒不得过600粒。本发明所得盐酸托烷司琼注射液经检测结果如下:

太阳城集团 产品 10um以上微粒(粒) 25um以上微粒(粒) 实施例1 1272 6 实施例2 1186 42 实施例3 1955 26 实施例4 1856 37 实施例5 1921 30

太阳城集团经检测,本发明样品不溶性微粒远远少于标准要求,符合药品检验标准规定。

CN 1969847稳定的药物组合物粗滤采用0.8um的微孔滤膜过滤,精滤采用0.45um的微孔滤膜过滤,本发明采用0.60~0.45um,0.45~0.10um的微孔滤膜滤过,具体粗滤为0.45um,精滤为0.22um,由此可以看出本发明的不溶性微粒粒径小于CN 1969847的不溶性微粒。

实验例4:

我们对盐酸托烷司琼注射液进行光照(4000lx)试验、高温(60℃)试验、低温(0~4℃)试验。表1为光照试验结果,表2为高温60℃试验结果,表3盐酸托烷司琼注射液低温0~4℃试验结果,含量和有关物质的测定采用高效液相色谱法,测定结果见下表。

表1盐酸托烷司琼注射液光照试验结果

太阳城集团(天) 外观色泽 pH值 有关物质(%) 澄明度 含量(%) 0 无色澄明液体 4.50 0.01 合格 103.3 5 无色澄明液体 4.46 0.01 合格 102.1 10 无色澄明液体 4.43 0.01 合格 101.6

表2盐酸托烷司琼注射液高温60℃试验结果

太阳城集团(天) 外观色泽 pH值 有关物质(%) 澄明度 含量(%) 0 无色澄明液体 4.50 0.01 合格 103.3 5 无色澄明液体 4.39 0.01 合格 103.1 10 无色澄明液体 4.43 0.01 合格 102.7

表3盐酸托烷司琼注射液低温0~4℃试验结果

太阳城集团(天) 外观色泽 pH值 有关物质(%) 澄明度 含量(%) 0 无色澄明液体 4.50 0.01 合格 103.3 5 无色澄明液体 4.40 0.01 合格 102.2 10 无色澄明液体 4.44 0.01 合格 102.3

太阳城集团在表1-表3中有关物质指的是杂质,指生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等,有关物质检测就是杂质的检测,含量指的是盐酸托烷司琼的含量。

试验表明,本发明提供的盐酸托烷司琼注射液对光照、60℃高温及0~4℃低温不敏感,光照10天后其性状、有关物质、含量与0天一致,60℃高温10天后其性状、有关物质、含量与0天一致。0~4℃低温10天后其性状、有关物质、含量与0天一致。

太阳城集团CN1969847稳定性试验表1-5的盐酸托烷司琼含量范围值为96.1-98.8%,本发明含量为101-104%(见表1和表3),本发明盐酸托烷司琼含量明显高于CN1969847的含量;CN1969847有关物质0.12-0.80%,本发明有关物质控制在0.01%,明显少于CN1969847。

实验例5:盐酸托烷司琼注射液过敏试验

本试验观察盐酸托烷司琼注射液对豚鼠试验是否具有过敏作用,结果表明在本试验条件下,本品对受试动物无致敏作用。

实验方法:取健康豚鼠18只,按体重随机分为盐酸托烷司琼注射液组、阳性对照组及阴性对照组,每组6只。给药剂量:致敏剂量:0.5ml/只,激发剂量:1ml/只。给药途径:致敏为腹腔注射,激发为静脉注射。受试动物致敏:各组豚鼠隔日分别腹腔注射盐酸托烷司琼注射液、生理盐水、卵白蛋白,0.5ml/只,共三次致敏。攻击:将每组动物分为2组,各3只。一组于首次给药后14天静脉注射给药1ml/只(推注速度为40秒)攻击,另一组于首次给药后第21天静脉注射给药1ml/只攻击。观察指标:于攻击给药后15分钟内观察动物有无竖毛、喷嚏、干呕、咳嗽、呼吸困难、罗音、抽搐、虚脱或死亡等过敏反应。

实验结果:盐酸托烷司琼注射液两次攻击结果均为阴性,而阳性对照组可使受试动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛休克死亡等表现。试验结果表明盐酸托烷司琼注射液过敏试验为阴性。

实验例6:盐酸托烷司琼注射液溶血试验

本实验观察了盐酸托烷司琼注射液对家兔红细胞的溶血作用,结果表明盐酸托烷司琼注射液对红细胞无明显体外溶血及凝聚作用。

太阳城集团实验方法:试验设空白对照组、阳性对照组及试验组。试验时由耳中动脉取兔血10ml,置烧杯中用细玻棒去除纤维蛋白,然后取5ml移入10ml刻度离心管中,加入生理盐水5ml,混匀后进行3000转、5分钟离心,去除上清液,再加生理盐水5ml,混匀离心,反复洗涤三次,至上清液无色透明。将所得红细胞按体积,用生理盐水稀释成2%的混悬液。取试管7只,分别加入不同溶液,第6管不加受试品作空白对照,第7管仍不加受试品,用蒸馏水代替生理盐水,作阳性对照。将各管轻轻摇匀,在37℃水浴中保温4小时。于保温后开始每隔15分钟观察一次,1小时后,每隔1小时观察一次,观察4小时。肉眼观察各管溶血情况,必要时进行显微镜检。

太阳城集团实验结果:阳性对照管1小时即出现溶血现象,加入受试品盐酸托烷司琼注射液的1~5管均无溶血现象,也无红细胞凝集现象,显微镜检红细胞外形正常。重复试验一次,结果相同。表明盐酸托烷司琼注射液对红细胞无溶血及致凝集作用。

实验例7:盐酸托烷司琼注射液血管刺激试验

本试验观察盐酸托烷司琼注射液连续3天对动物血管的刺激性,结果表明本品在该试验条件下对家兔耳缘无明显刺激作用。

实验方法:取健康、耳缘无损伤家兔8只,随机分为盐酸托烷司琼注射液用药组和1%冰醋酸阳性对照组,每组4只。试验时分别于右侧耳缘静脉滴注各组溶液10ml,给药速度2ml/min。每日滴注一次,连续3天。左侧耳缘静脉滴注等量生理盐水作为阴性对照。观察指标:给药后0至24小时肉眼观察给药局部的静脉血管周围组织的红肿情况,末次给药24小时后将动物放血处死,分别于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取耳缘,用10%甲醛固定,常规组织切片,观察有无血栓形成,有无内皮损伤及其他病理变化。

太阳城集团实验结果:肉眼观察:1%冰醋酸阳性对照组可见组织肿胀,血管扩张,盐酸托烷司琼注射液组未见明显血管扩张、红肿等刺激反应。病理学检查:阴性对照组:送检标本结构正常,耳缘静脉未扩张,血管内皮细胞未见增多及排列紊乱,血管壁无增厚及炎症等病理形态改变。用药组镜检耳缘静脉形态同阴性对照组,无明显病理形态改变。阳性对照组:镜检可见血管扩张,腔内有淤血,管周炎细胞浸润,组织有水肿。试验结果证明盐酸托烷司琼注射液对血管无刺激性。

太阳城集团虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。

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