太阳城集团

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抗‑HCMV组合物和方法.pdf

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HCMV 组合 方法
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摘要
申请专利号:

CN201580071073.2

申请日:

20151109

公开号:

CN107438435A

公开日:

20171205

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:
IPC分类号: A61K31/4725,A61K31/5377,A61K31/436,A61K31/427,A61K31/497,A61P31/14 主分类号: A61K31/4725,A61K31/5377,A61K31/436,A61K31/427,A61K31/497,A61P31/14
申请人: 锻造生命科学有限责任公司
发明人: S·雷米斯泽维斯基,E·科云库,孙群,L·蒋
地址: 美国宾夕法尼亚州
优先权: 62/077,804
专利代理机构: 北京市金杜律师事务所 代理人: 陈文平;徐志明
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法律状态
申请(专利)号:

CN201580071073.2

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

提供了可用于治疗和/或预防HCMV感染的新化合物。

权利要求书

太阳城集团1.包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物:其中:Ar是其中Ar中的各环状5-或6-元环任选地包含最多两个N杂原子,Y在各情况中独立地是C或键,环B选自:m是0、1或2,n在各情况中独立地是0或1,p是0或1,当p是0时,Z是C,当p是1时,Z是C、O、S或NR,R是H、卤素、-CN、-NO、-C(O)NRR或C(O)OR,R是H或任选地被一个选自N和O的杂原子取代的低级直链或支链烷基或烯基,R是H或OH,R是H或具有最多两个选自N、O和S的杂原子的饱和5-或6-元芳基或环烷基,R是H、-OR或-NRR,R和R在各情况中独立地选自H和低级直链或支链烷基,当环A是芳族的时,X是C或N,当环A不是芳族的时,X是C、O、S或NR,当m=0或1时,Z是C,且当m=2时,Z是C、O、S或NR;条件是该化合物不是:或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的组合物,包含式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N,条件是该化合物不是:或其药学上可接受的盐。3.权利要求1的组合物,包含式III的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N。4.权利要求1的组合物,包含式IV的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N。5.权利要求1的组合物,包含式V的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。6.权利要求1的组合物,包含VI的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。7.权利要求1的组合物,包含式VII的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。8.权利要求5-7任一项的组合物,其中R处于间位或对位且选自吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶和哒嗪。9.权利要求1的组合物,其中所述化合物选自:及其药学上可接受的盐。10.一种药物组合物,包含式I的化合物或其药学上可接受的盐:其中:Ar是其中Ar中的各环状5-或6-元环任选地包含最多两个N杂原子,Y在各情况中独立地是C或键,环B选自:m是0、1或2,n在各情况中独立地是0或1,p是0或1,当p是0时,Z是C,当p是1时,Z是C、O、S或NR,R是H、卤素、-CN、-NO、-C(O)NRR或C(O)OR,R是H或任选地被一个选自N和O的杂原子取代的低级直链或支链烷基或烯基,R是H或OH,R是H或具有最多两个选自N、O和S的杂原子的饱和5-或6-元芳基或环烷基,R是H、-OR或-NRR,R和R在各情况中独立地选自H和低级直链或支链烷基,当环A是芳族的时,X是C或N,当环A不是芳族的时,X是C、O、S或NR,当m=0或1时,Z是C,且当m=2时,Z是C、O、S或NR;及药学上可接受的载体,条件是该化合物不是:或其药学上可接受的盐。11.权利要求6的药物组合物,其中所述式I的化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N,条件是该化合物不是:或其药学上可接受的盐。12.权利要求6的药物组合物,其中所述式I的化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N。13.权利要求6的药物组合物,其中所述式I的化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N。14.权利要求6的药物组合物,其中所述式I的化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。15.权利要求6的药物组合物,其中所述式I的化合物是式VI的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。16.权利要求6的药物组合物,其中所述式I的化合物是式VII的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。17.权利要求14-16任一项的组合物,其中R处于间位或对位且选自吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶和哒嗪。18.权利要求10的药物组合物,其中所述式I的化合物选自:及其药学上可接受的盐。19.一种用于治疗或预防受试者的HCMV感染的方法,该方法包括对所述受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐:其中:Ar是其中Ar中的各环状5-或6-元环任选地包含最多两个N杂原子,Y在各情况中独立地是C或键,环B选自:m是0、1或2,n在各情况中独立地是0或1,p是0或1,当p是0时,Z是C,当p是1时,Z是C、O、S或NR,R是H、卤素、-CN、-NO、-C(O)NRR或C(O)OR,R是H或任选地被一个选自N和O的杂原子取代的低级直链或支链烷基或烯基,R是H或OH,R是H或具有最多两个选自N、O和S的杂原子的饱和5-或6-元芳基或环烷基,R是H、-OR或-NRR,R和R在各情况中独立地选自H和低级直链或支链烷基,当环A是芳族的时,X是C或N,当环A不是芳族的时,X是C、O、S或NR,当m=0或1时,Z是C,且当m=2时,Z是C、O、S或NR;条件是该化合物不是:或其药学上可接受的盐。20.权利要求19的方法,其中所述式I的化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N,条件是该化合物不是:或其药学上可接受的盐。21.权利要求19的方法,其中所述式I的化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N。22.权利要求19的方法,其中所述式I的化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N。23.权利要求19的方法,其中所述式I的化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。24.权利要求19的方法,其中所述式I的化合物是式VI的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。25.权利要求19的方法,其中所述式I的化合物是式VII的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。26.权利要求23-25任一项的方法,其中R处于间位或对位且选自吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶和哒嗪。27.权利要求19的方法,其中所述式I的化合物选自:及其药学上可接受的盐。28.一种抑制HCMV病毒产生的方法,包括使HCMV病毒感染的细胞与病毒产生抑制量的式I的化合物或其药学上可接受的盐接触:其中:Ar是其中Ar中的各环状5-或6-元环任选地包含最多两个N杂原子,Y在各情况中独立地是C或键,环B选自:m是0、1或2,n在各情况中独立地是0或1,p是0或1,当p是0时,Z是C,当p是1时,Z是C、O、S或NR,R是H、卤素、-CN、-NO、-C(O)NRR或C(O)OR,R是H或任选地被一个选自N和O的杂原子取代的低级直链或支链烷基或烯基,R是H或OH,R是H或具有最多两个选自N、O和S的杂原子的饱和5-或6-元芳基或环烷基,R是H、-OR或-NRR,R和R在各情况中独立地选自H和低级直链或支链烷基,当环A是芳族的时,X是C或N,当环A不是芳族的时,X是C、O、S或NR,当m=0或1时,Z是C,且当m=2时,Z是C、O、S或NR;条件是该化合物不是:或其药学上可接受的盐。29.权利要求28的方法,其中所述式I的化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N,条件是该化合物不是:或其药学上可接受的盐。30.权利要求28的方法,其中所述式I的化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N。31.权利要求28的方法,其中所述式I的化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐:其中X、X、X和X独立地选自C和N。32.权利要求28的方法,其中所述式I的化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。33.权利要求28的方法,其中所述式I的化合物是式VI的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。34.权利要求28的方法,其中所述式I的化合物是式VII的化合物或其药学上可接受的盐:其中X和X独立地选自C和N。35.权利要求32-34任一项的方法,其中R处于间位或对位且选自吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶和哒嗪。36.权利要求28的方法,其中所述式I的化合物选自:及其药学上可接受的盐。37.权利要求19-36任一项的方法,其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。38.权利要求37的方法,其中所述抗病毒剂选自:阿昔洛韦、二十二醇、ribarivin、干扰素等;乙酸纤维素、卡波姆和角叉菜胶、普利康那利、金刚胺、金刚乙胺、福米韦生、齐多夫定、拉米夫定、扎那米韦、奥司他韦、溴夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥、西多福韦、可比韦、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、imunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、mk-0518、马拉韦罗、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、核苷酸和/或核苷酸类似物、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、鬼臼毒素、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、三氟尿苷、三泽维尔、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、viramidine、扎西他滨、吗啉代寡核苷酸、核酶、蛋白酶抑制剂、装配抑制剂、齐多夫定、brincidofovir、法匹拉韦、nitoxanide、letermovir、maribavir、CMX157或其组合。

说明书

联邦资助研究的声明

美国政府在本发明中具有已支付的许可且在限定的情况中具有要求专利所有人在合理的条款的基础上许可他人的权利,如在National Institute of Allergy and Infections Diseases授予的合同号1R43AI110048-01的条款中规定的。

技术领域

太阳城集团本文涉及可用于预防、治疗或缓解人巨细胞病毒感染的化合物。

背景技术

太阳城集团人巨细胞病毒(HCMV)是先天缺陷和免疫抑制个体中的机会性感染的主要原因及在某些癌症中的可能共同作用因子。处于免疫抑制治疗中的器官移植患者具有病毒感染的高风险;潜伏性病毒的激活以及供体或社区获得性原发感染可以引起严重的并发症,包括移植排斥、发病和死亡。疱疹病毒(例如,HCMV、HSV-1)、多瘤病毒(例如,BKV和JCV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和呼吸道病毒(例如,甲型流感病毒、腺病毒)是感染这些患者的4种主要病毒种类。巨细胞病毒(HCMV)是最普遍的移植后病原体;HCMV可以感染大多数器官,且尽管存在HCMV抗病毒剂如更昔洛韦,肾毒性副作用和增加的药物抗性率显著地减少移植物和患者的存活。另外,HCMV-介导的免疫调节可再激活大多数成人携带的不同的潜伏性病毒。

发明内容

太阳城集团本发明提供具有式I的结构的化合物:

其中:

Ar是

其中Ar中的各环状5-或6-元环任选地包含最多两个N杂原子,

太阳城集团Y在各情况中独立地是C或键,

环B选自:

m是0、1或2,

n在各情况中独立地是0或1,

p是0或1,

太阳城集团当p是0时,Z1是C,

当p是1时,Z1是C、O、S或NR7,

R1是H、卤素、-CN、-NO2、-C(O)NR6R7或C(O)OR6,

R2是H或任选地被一个选自N和O的杂原子取代的低级直链或支链烷基或烯基,

R3是H或OH,

R4是H或具有最多两个选自N、O和S的杂原子的饱和5-或6-元芳基或环烷基,

太阳城集团R5是H、-OR7或-NR6R7,

R6和R7在各情况中独立地选自H和低级直链或支链烷基,

太阳城集团当环A是芳族的时,X5是C或N,

当环A不是芳族的时,X5是C、O、S或NR7,

当m=0或1时,Z2是C,且

太阳城集团当m=2时,Z2是C、O、S或NR7。

本发明的化合物可用于治疗和/或预防HCMV感染。

太阳城集团本发明还提供用式I的化合物预防、治疗和/或缓解HCMV感染的方法。

太阳城集团除非另外定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。某些方法和材料在本文中描述用于本发明中;本领域中已知的其它合适的方法和材料也可使用。材料、方法和实施例仅是说明性的且不旨在是限制性的。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库项和其它参考文献通过引用全文并入。在冲突的情况中,以本说明书(包括定义)为准。

本发明的其它特征和优势从以下详细说明和附图及从权利要求是明显的。

具体实施方式

本文提供了可用于治疗和/或预防HCMV感染的化合物。

本文提供了用于治疗或预防受试者的HCMV感染的方法。在一些实施方式中,该方法包括施用治疗有效量的本文提供的一种或多种化合物。在一些实施方式中,本文提供的化合物可在病毒感染的细胞中抑制HCMV产生。在这样的实施方式中,细胞与病毒产生抑制量的本文提供的一种或多种化合物接触。

太阳城集团本文提供了式I结构的化合物或其药学上可接受的盐:

其中:

Ar是

其中Ar中的各环状5-或6-元环任选地包含最多两个N杂原子,

Y在各情况中独立地是C或键,

环B选自:

太阳城集团m是0、1或2,

n在各情况中独立地是0或1,

p是0或1,

当p是0时,Z1是C,

当p是1时,Z1是C、O、S或NR7,

R1是H、卤素、-CN、-NO2、-C(O)NR6R7或C(O)OR6,

R2是H或任选地被一个选自N和O的杂原子取代的低级直链或支链烷基或烯基,

R3是H或OH,

R4是H或具有最多两个选自N、O和S的杂原子的饱和5-或6-元芳基或环烷基,

太阳城集团R5是H、-OR7或-NR6R7,

R6和R7在各情况中独立地选自H和低级直链或支链烷基,

当环A是芳族的时,X5是C或N,

当环A不是芳族的时,X5是C、O、S或NR7,

当m=0或1时,Z2是C,且

当m=2时,Z2是C、O、S或NR7;

条件是该化合物不是:

或其药学上可接受的盐。

式I的化合物可用于预防、治疗和/或缓解HCMV感染。

太阳城集团本文提供的抗-HCMV化合物的一些实施方式具有式II或其药学上可接受的盐的结构,

太阳城集团其中X1、X2、X3和X4独立地选自C和N且所有其它变量如对于式I定义的,

太阳城集团条件是该化合物不是

太阳城集团或其药学上可接受的盐。

本文提供的抗-HCMV化合物的一些实施方式具有式III或其药学上可接受的盐的结构,

其中X1、X2、X3和X4独立地选自C和N且所有其它变量如对于式I定义的。

本文提供的抗-HCMV化合物的一些实施方式具有式IV或其药学上可接受的盐的结构,

太阳城集团其中X1、X2、X3和X4独立地选自C和N且所有其它变量如对于式I定义的。

本文提供的抗-HCMV化合物的一些实施方式具有式V或其药学上可接受的盐的结构,

其中X1和X2独立地选自C和N且所有其它变量如对于式I定义的。

本文提供的抗-HCMV化合物的一些实施方式具有式VI或其药学上可接受的盐的结构,

其中X1和X2独立地选自C和N且所有其它变量如对于式I定义的。

本文提供的抗-HCMV化合物的一些实施方式具有式VII或其药学上可接受的盐的结构,权利要求1的组合物,包含式VII的化合物或其药学上可接受的盐:

其中X1和X2独立地选自C和N,且所有其它变量如对于式I定义的。

在式V、VI和VII的化合物的一些实施方式中,R4处于间位或对位且选自吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶和哒嗪。

在式I、II、III、V、VI和VII的一些实施方式中,R1(如果在式中是存在的)是H、卤素、-CN或-NO2,且R4(如果在式中是存在的)是具有最多两个选自N、O和S的杂原子的饱和5-或6-元芳基或环烷基。

在式I的化合物的一些实施方式中,该化合物选自:

及其药学上可接受的盐。

本文提供的用于治疗或预防受试者的HCMV感染的方法的一些实施方式可以包括施用治疗有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII的化合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供抑制HCMV产生的方法,包括使HCMV-感染的细胞与病毒产生抑制量的式I、II、III、IV、V、VI和VII的任何化合物接触。

抗病毒剂也可以结合本文所述的化合物和方法施用。该药剂可以是任何可用于治疗HCMV感染的治疗剂。例如,抗病毒剂可以包括阿昔洛韦、二十二醇、ribarivin、干扰素等;乙酸纤维素、卡波姆和角叉菜胶、普利康那利、金刚胺、金刚乙胺、福米韦生、齐多夫定、拉米夫定、扎那米韦、奥司他韦、溴夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥、西多福韦、可比韦、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、imunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、mk-0518、马拉韦罗、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、核苷酸和/或核苷酸类似物、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、鬼臼毒素、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、三氟尿苷、三泽维尔、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、viramidine、扎西他滨、吗啉代寡核苷酸、核酶、蛋白酶抑制剂、装配抑制剂(例如,利福平)、齐多夫定、brincidofovir、法匹拉韦、nitoxanide、letermovir、maribavir、CMX157或两者或更多种抗病毒剂的组合。

太阳城集团在一些实施方式中,本文提供的化合物可以在一种或多种抗病毒剂的施用之前、之后或同时施用。

本文提供的化合物,包括其药学上可接受的盐,可以商购或使用已知有机合成技术制备。

太阳城集团本文提供的方法包括药物组合物的制备和用途,该药物组合物包括本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。本文还提供该组合物本身。

太阳城集团药物组合物通常包括药学上可接受的载体。如本文使用的词语“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。

药物组合物通常配制为与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外如静脉内、皮内、皮下、口服(例如,吸入)、经皮(局部)、经粘膜和直肠施用。

配制合适的药物组合物的方法是本领域中已知的,参见例如,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.,2005;以及Drugs and the Pharmaceutical Sciences:a Series of Textbooks andMonographs(Dekker,NY)系列的书籍。例如,用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分:无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂;抗细菌剂如苯甲醇或尼泊金甲酯类;抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐及用于调节渗透压的试剂如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可装入由玻璃或塑料制成的安瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。

太阳城集团适合于注射的药物组合物可包括无菌水性溶液(其中为水溶性的)或分散液及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用,合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况中,组合物必须是无菌的且应当是流动的以达到存在易注射性的程度。组合物应当在制造和储存的条件下是稳定的且必须针对微生物如细菌和真菌的污染作用是防腐的。载体可以是溶剂或包含例如水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等等)及其合适混合物的分散介质。可以例如通过使用包衣例如卵磷脂,在分散体的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等实现防止微生物的作用。在许多情况中,优选的是在组合物中包含等渗剂,例如糖,多元醇如甘露醇、山梨醇,和氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

通过将本文中提供的化合物以需要的量并入根据需要具有以上列举的成分中的一种或其组合的合适的溶剂中,接着进行无菌微过滤,可制备无菌注射液。通常,通过将本文中提供的化合物并入到含有基本分散介质和上面所列的成分中的所需其他成分的无菌媒介中来制备分散体。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况中,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥,该方法由本文中提供的化合物加任何额外所需成分的预先无菌过滤的溶液得到其粉末。

口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。为口服治疗施用的目的,本文中提供的化合物可以与赋形剂合并且以片剂、锭剂或胶囊(例如,明胶胶囊)的形式使用。口服组合物也可以使用用作嗽口水的流体载体制备。药学上可接受的粘合剂和/或辅助材料可以作为组合物的部分包括。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含任何以下成分或具有类似特性的化合物:粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖;崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes;助流剂如胶体二氧化硅;甜味剂如蔗糖或糖精;或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精。

对于通过吸入施用,化合物可以从包含合适推进剂(例如,气体如二氧化碳)的加压容器或分配器或者雾化器以气溶胶喷雾的形式递送。这类方法包括描述于美国专利No.6,468,798中的那些。

如本文所述的治疗化合物的全身性施用也可以是通过经粘膜或经皮方式。对于经粘膜或经皮施用,适合于待穿透的屏障的渗透剂用于制剂中。这样的渗透剂一般是本领域中已知的,且包括(例如,对于经粘膜施用)清洁剂、胆酸盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂完成。对于经皮施用,本文中提供的化合物可以配制成如本领域中一般已知的油膏、药膏、凝胶或乳膏。

药物组合物也可制备成用于直肠递送的栓剂(例如,用常规栓剂基质如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式。

另外,鼻内施用是可能的,如特别在Hamajima等,Clin.Immunol.Immunopathol.,88(2),205-10(1998)中描述的。也可以使用脂质体(例如,如美国专利No.6,472,375中描述的)和微胶囊。也可以使用可生物降解的可靶向微粒递送系统(例如,如美国专利No.6,471,996中描述的)。

在一个实施方式中,治疗化合物用保护治疗化合物对抗从身体的快速消除的载体来制备,如控释制剂,包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物,如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。这些制剂可使用标准技术制备,或商购获得,例如,从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc。脂质体悬浮液(包括使用针对细胞抗原的单克隆抗体靶向于所选择的细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法制备,例如,如美国专利No.4,522,811中所述的。

药物组合物可以一次性施用,或可以分成按太阳城集团间隔施用的多个较小的剂量。应理解精确的剂量和治疗持续太阳城集团随所治疗的疾病变化且可以使用已知的测试方案经验地确定或通过从体内或体外测试数据外推来确定。也将注意到浓度和剂量值也可以随待缓解的病症的严重性而变化。应进一步理解,对于任何特定患者,具体的剂量方案应当按照个体需要和施用或监督组合物的施用的人的专业判断随太阳城集团调整,且本文中给出的浓度范围仅是示例性的而不意图限制所要求保护的组合物的范围或实施。

太阳城集团可以制备包含0.005%-100%范围的本文所述的化合物及由非毒性载体构成的余量的剂型或组合物。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。设想的组合物可以包含0.001%-100%的本文中提供的化合物,在一个实施方式中0.1-95%的本文中提供的化合物,在另一个实施方式中75-85%的本文中提供的化合物。

太阳城集团药物组合物可以与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。

太阳城集团如上所述,本文提供的一种或多种化合物的制备物可以口服、肠胃外、局部或直肠地给予。当然,它们通过适合于各施用途径的形式给予。例如,它们以片剂或胶囊形式施用,通过注射、吸入、眼用洗剂、油膏、栓剂、输注施用;通过洗剂或油膏局部施用;和通过栓剂直肠施用。在一些实施方式中,施用是口服的。

如本文中使用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”意思是肠道和局部施用以外的施用方式,通常通过注射,且包括,但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内(intrastemal)注射或输注。

本文中提供的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变以对于特定患者、组合物和施用方式获得有效地实现所需的治疗反应而对该患者非毒性的量。

本文中提供的化合物在药学上可接受的混合物中的浓度根据几种因素变化,包括待施用的化合物的剂量、所使用的化合物的药代动力学特性和施用途径。在一些实施方式中,本文中提供的组合物可以提供在包含,除其它物质,约0.1-10%w/v的本文中公开的化合物的水性溶液中用于肠胃外施用。典型的剂量范围可以包括每天约0.01-约50mg/kg体重,以1-4个分剂量给予。各分剂量可以包含相同或不同的化合物。该剂量是根据几种因素的治疗有效量,该因素包括患者的总体健康及所选择化合物的制剂和施用途径。

虽然剂量根据患者的症状、年龄和体重,待治疗或预防的障碍的性质和严重性,施用途径和药物的形式变化,但一般地,0.01-2000mg化合物的每日剂量推荐用于成人患者,且这可以在单一剂量或多个分剂量中施用。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的量。

在给定患者中就疗效而言产生最有效的结果的精确施用太阳城集团和/或组合物的量取决于特定化合物的活性、药代动力学和生物利用度,患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性和药物类型),施用途径等。但是,以上指导原则可以用作精细调节治疗的基础,例如,确定最佳施用太阳城集团和/或施用量,其仅需要常规的实验,包括监测患者和调整剂量和/或时机。

本文还提供了联合疗法,其中一种或多种其它治疗剂与本文中提供的化合物或包含该化合物的药物组合物一起施用。这种联合疗法可以通过单个治疗成分的同时、顺序或单独给药的方式实现。

定义

太阳城集团对于术语“例如”和“如”及其语法等同术语,理解为跟随短语“且不限于”,除非明确表明另外的情况。如本文中使用的,术语“约”意味着考虑由于实验误差导致的变异。所有本文中报告的测量理解为通过术语“约”修饰,无论该术语是否明示使用,除非明确表明其它的情况。如本文中使用的,单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代,除非上下文明确指示其它的情况。

如本文中使用的,“受试者”包括人和其它动物,特别是哺乳动物。因此,该方法可适用于人的治疗和兽医学应用。在一些实施方式中,患者是哺乳动物,例如,灵长动物。在一些实施方式中,患者是人。

本文中提供的化合物的“治疗有效”量通常是足以预防、消除、改善或减少HCMV感染的症状的量。应理解,用于预防的浓度可以不同于用于活动疾病的治疗的浓度。

本文中提供的化合物的“病毒产生抑制”量通常是足以实现与化合物接触的细胞产生的病毒量可测量的降低的量。在一些实施方式中,“病毒产生抑制”量是抑制未处理细胞中的病毒产生至少30%的量。在一些实施方式中,“病毒产生抑制”量是抑制未处理细胞中的病毒产生至少50%的量。在一些实施方式中,“病毒产生抑制”量是抑制未处理细胞中的病毒产生至少70%的量。在一些实施方式中,“病毒产生抑制”量是抑制未处理细胞中的病毒产生至少90%的量。

太阳城集团术语“治疗”和“预防”是本领域公认的且包括施用一种或多种本文提供的化合物或药物组合物。如果在不希望的病症(例如,受试者的疾病或其它不希望的状态)的临床表现之前施用,则治疗是预防性的(即,它保护受试者免于发生不希望的病症)。如在这种情况中使用的,术语“预防”意思是减缓或防止如本文中给出的障碍的至少一种症状的发作。例如,这种预防可以通过暴露于传染剂(例如,病毒)的可能性或者在受试者表现出很可能指示障碍(例如,代谢障碍或心血管障碍)的发作的其它症状时而促进。或者,如果在不希望的病症的表现后施用,处理是治疗性的(即,它旨在消除、缓解或稳定现有的不希望的病症或其不良反应)。如在这种情况中使用的,“治疗”意思是缓解如本文中给出的障碍的至少一种症状。

如本文中使用的术语“化合物”意思是包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体。本文中通过名称或结构作为一个特定互变异构形式确定的化合物旨在包括其它互变异构形式,除非另外指明。

在一些实施方式中,本文中提供的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离的”意思是化合物至少部分地或基本上与它在其中形成或检测的环境分离。部分分离可以包括,例如,本文中提供的化合物富集的组合物。基本上分离可以包括含有至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%或至少约99%重量的本文中提供的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法在本领域中是常规的。

太阳城集团短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合于与人和动物的组织接触而没有与合理的利益/风险比相称的过度毒性、刺激、变应性反应或者其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

术语“药学上可接受的盐”指的是本文中提供的化合物的相对非毒性的、无机和有机酸加成盐。这些盐可以在本文中提供的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地使游离碱形式的化合物与合适的有机或无机酸反应和分离如此形成的盐而制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸酯、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐及氨基酸盐等(参见,例如,Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。

太阳城集团在一些实施方式中,本文中提供的化合物可以包含一个或多个酸性官能团且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况中是指本文中提供的化合物的相对非毒性的无机和有机碱加成盐。这些盐可以类似地在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地使游离酸形式的纯化的化合物与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐),与氨,或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应而制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见,例如,Berge等,同上)。

如本文中使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子,优选地1-8个碳原子和更优选1-6个碳原子的直链和支链脂族基团,其任选地被一个、两个或三个取代基取代。优选的烷基包括,但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)是共价键(如“C0”烃基)。术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链和支链脂族基团。除非另外指明,术语“烷基”包括烯基、炔基和环烷基。

太阳城集团如本文中使用的术语“烯基”意思是具有2-12个碳原子,优选地2-8个碳原子和更优选2-6个碳原子的、具有一个或多个碳-碳双键的不饱和直链或支链脂族基团,其任选地被一个、两个或三个取代基取代。优选的烯基包括,但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。

太阳城集团如本文中使用的术语“炔基”意思是具有2-12个碳原子,优选地2-8个碳原子和更优选2-6个碳原子的、具有一个或多个碳-碳三键的不饱和直链或支链脂族基团,其任选地被一个、两个或三个取代基取代。优选的炔基包括,但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

太阳城集团术语“杂烷基”是指如上所定义的烷基,其中链中的一个或多个碳原子被选自O、S和N的杂原子替代。

“芳基”基团是包含一至三个芳族环的C6-C14芳族部分,其是任选取代的。优选地,芳基是C6-C10芳基基团。优选的芳基包括,但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。

太阳城集团“杂环基”或“杂环的”基团是具有约3-约8个原子的环结构,其中一个或多个原子选自N、O和S。杂环基任选地在一个或多个位置的碳上被取代。杂环基也独立地任选在氮上被烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基取代,或在硫上被氧代或低级烷基取代。优选的杂环基包括,但不限于环氧基、吖丙啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和吗啉基。在某些优选的实施方式中,杂环基与芳基、杂芳基或环烷基稠合。这些稠合的杂环的实例包括,但不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。从这一术语的范围内特别地排除具有相邻的环O和/或S原子的化合物。

如本文中使用的,术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子,优选地5、6、9或10个环原子;具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子;和除碳原子外具有选自N、O和S的每环一至三个杂原子的基团。“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”包含与烷基共价连接的杂芳基,其任一独立地是任选取代或未取代的。优选的杂烷基包含C1-C6烷基和具有5、6、9或10个环原子的杂芳基。从这一术语的范围内特别地排除具有相邻的环O和/或S原子的化合物。优选的杂芳烷基的实例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基和噻唑基乙基。从这一术语的范围内特别地排除具有相邻的环O和/或S原子的化合物。

太阳城集团杂环基和杂芳基的实施方式包括,但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、苯并吡喃基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、氮苯基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。

太阳城集团如本文中使用的,当某部分(例如,环烷基、烃基、芳基、杂芳基、杂环基、脲等)描述为“任选取代的”时,意思是该基团任选地具有一至四个,优选地一至三个,更优选一至两个非氢取代基。合适的取代基包括,但不限于卤基、羟基、氧代(例如,被氧代取代的环-CH-是-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟基烷基、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺酰胺基、芳磺酰胺基、芳烷基磺酰胺基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。

如本文中使用的术语“卤素”或“卤基”是指氯、溴、氟或碘。如本文中使用的,术语“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰氨基”是指在氮原子处连接的酰胺基团(即,R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”是指在羰基碳原子处连接的酰胺基团(即,NH2-CO-)。酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子任选地另外取代。术语“磺酰胺基”是指通过硫或氮原子连接的磺酰胺取代基。术语“氨基”意思是包括NH2、烷基氨基、芳基氨基和环氨基。如本文中使用的术语“脲基”是指取代的或未取代的脲部分。

太阳城集团被取代的部分是其中一个或多个氢独立地被另一化学取代基替代的部分。作为非限制性的实例,取代的苯基类包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为另一非限制性的实例,取代的n-辛基类包括2,4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。包括在这一定义内的是被氧取代以形成的羰基(-CO-)的亚甲基(-CH2-)。

太阳城集团如以上定义的“未取代的”部分(例如,未取代的环烷基、未取代的杂芳基等)意思是不具有任何任选的取代基的如以上定义的部分,对于此,(以上)部分的定义另外提供。因此,例如,在“芳基”包括苯基和被卤素取代的苯基时,“未取代的芳基”不包括被卤素取代的苯基。

本发明化合物的合成

本发明中的化合物(通式I的化合物)可以使用以下方案中给出的通用反应方案制备。

方案1

通式1的合适化合物,其中R1是H、低级直链或支链烷基或者合适的离去基团(例如,),可以与2-氯-1,3-噻唑和碱(例如,n-BuLi或sec-BuLi)反应以提供通式结构3的化合物。通式结构3的化合物可以用合适的还原剂(例如,硅烷如三乙基硅烷)和酸(如三氟乙酸)处理以提供通式结构4的化合物。通式结构4的化合物可以用合适的胺(例如,苄胺或1,2,3,4-四氢异喹啉)处理以提供通式结构5的化合物。应认识到,通式结构5的化合物与式I的化合物(其中R3是H)相同。

本领域技术人员应认识到,可以存在替代的合成途径以提供式I的化合物。以下方案描述了这种替代的合成途径的非限制性实例。

方案2

在一些情况中,通式3的化合物可以用合适的胺(例如,苄胺或1,2,3,4-四氢异喹啉)处理以提供通式结构6的化合物。通式结构6的化合物可以用合适的还原剂(例如,硅烷如三乙基硅烷)和酸(如三氟乙酸)处理以提供通式结构5的化合物。应认识到,通式结构6的化合物与式I的化合物(其中R3是OH)相同。

方案3

在一些情况中,其中R1是如以上对于方案1描述的合适的离去基团,通式1的化合物可以与2-氯-1,3-噻唑和碱(例如,n-BuLi或sec-BuLi)反应以提供通式结构7的化合物。通式结构7的化合物可以如以上对于方案1和2所述用合适的胺处理以提供通式结构8的化合物。通式结构8的化合物可以用合适的还原剂(例如,NaBH4或LiAlH4)处理以提供通式6的化合物,其中R1=H。通式6的化合物可以如上所述处理以提供通式5的化合物。

方案4

太阳城集团在一些情况中,通式6的化合物可以在共试剂存在或不存在的情况下用合适的酸处理以提供通式7的化合物。合适的酸可以是有机酸,例如,三氟乙酸,或者无机酸,例如,HCl或H2SO4。共试剂可以是硅烷,例如,三乙基硅烷。通式结构7的化合物可以使用合适的条件还原,例如,存在合适催化剂(例如,Pd/C或Pd(OH)2/C)的情况下的H2。应认识到,通式结构7的化合物与式I的化合物(其中R2是烯基)相同。应认识到,通式结构8的化合物与式I的化合物(其中R2是低级直链或支链烷基)相同。

方案5

在一些情况中,通式3的化合物可以如以上方案4中所示的对于通式结构7的化合物的制备所述的在共试剂存在或不存在的情况下用合适的酸处理以提供通式9的化合物。通式结构9的化合物可以如以上对于方案1和2所述的用合适的胺处理以提供通式结构7的化合物;方案5中的通式结构7与方案4中的通式结构7相同。

进行上述反应和过程的方法基于本公开对于本领域技术人员是清楚的,或可以从实施例类比推断。起始材料是可商购的或可以通过与以下实施例中描述的那些方法类似的方法制备。

实施例

太阳城集团本发明进一步在以下实施例中描述,该实施例不限制权利要求中描述的本发明的范围。

太阳城集团实施例1、2和3的合成:

实施例1

过程:

1.向化合物1(3g,17.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.0g,20.7mmol)、EDCI(4.0g,20.7mmol)、HOBt(2.3g,17.2mmol)和DIEA(3.7mL,20.7mmol)。所得的溶液在室温(RT)下搅拌过夜。残留物用水处理并用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物2(2.3g,61.5%)。

太阳城集团2.在0℃和N2下向化合物2(1g,4.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加MeMgBr(2mL,3.0mol/L,6mmol)。所得溶液经2小时缓慢升温到RT。混合物用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(600mg,75.7%)。

太阳城集团3.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(1g,8.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(3.5mL,9.2mmol)且混合物搅拌1h。化合物3(1.3g,7.6mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在-78℃下逐滴添加到反应混合物。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例1(55mg,2%)和化合物4(1.6g,76.2%)。

太阳城集团实施例1:1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.2(s,3H),4.1-4.2(s,1H),7.3-7.4(s,1H),7.8-7.9(d,1H),8.0-8.1(d,1H),8.2-8.3(s,1H),8.8(m,1H),9.0(s,1H),9.3-9.4(m,1H).

LC-MS:m/z=375.1(M+1)+.

太阳城集团4.向化合物4(800mg,2.7mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(550mg,4.1mmol)和K2CO3(570mg,4.1mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例2(250mg,23.41%)。

LC-MS:m/z=389.2(M+1)+.

5.向实施例2(200mg,0.51mmol)在DCE(10mL)中的溶液添加TES-H(180mg,1.5mmol),混合物冷却到0℃并逐滴添加TFA(590mg,5.1mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物5(5mg,2.6%)和实施例3(10mg,7.1%)。

太阳城集团实施例3:LC-MS:m/z=371.2(M+1)+.

化合物5:LC-MS:m/z=373.2(M+1)+.

实施例4-6的合成:

过程:

1.化合物1(1.8g,10.3mmol)、DIEA(2.7g,20.7mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2g,12.4mmol)、EDCI(2.4g,12.4mmol)和HOBT(1.4g,10.3mmol)在DCM中的混合物在RT下搅拌过夜,添加水且混合物用DCM萃取。合并的萃取物浓缩且残留物通过柱色谱纯化以提供1.9g的化合物2。

2.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(485mg,4.05mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(1.6mL,4.05mmol)。在1小时后,化合物2(800mg,3.7mmol)的溶液逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(500mg)。

太阳城集团3.向化合物3(200mg,0.73mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(145mg,1.09mmol)和K2CO3(200mg,1.45mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例6(300mg)。

太阳城集团4.在RT下向实施例6(200mg,0.538mmol)在MeOH中的溶液添加NaBH4(50mg,1.23mmol),且混合物搅拌2h。混合物用水稀释并用EA萃取。萃取物在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供150mg的实施例5。

太阳城集团5.向实施例5(150mg,0.4mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(56mg,0.48mmol),混合物冷却到0℃并在0℃下逐滴添加TFA(3.7g,32.8mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供实施例4(80mg)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.7(d,2H),3.0-3.1(t,2H),3.7-3.8(t,2H),4.2-4.3(m,1H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.2-7.4(m,4H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=359(M+1)+.

实施例7的合成:

过程:

太阳城集团1.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(2.2g,18.3mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(7.5mL,18.3mmol),且混合物搅拌1h。化合物1(2g,16.7mmol)的溶液在-78℃下逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物2(2g)。

太阳城集团2.向化合物2(1g,3.28mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(1.1g,9.8mmol),混合物冷却到0℃并逐滴添加TFA(3.7g,32.8mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(800mg)。

3.向化合物3(400mg,1.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(280mg,2.1mmol)和K2CO3(390mg,2.8mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(150mg)。

4.向化合物4(150mg,0.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(20mg)。反应混合物在RT和H2球囊下搅拌过夜。残留物过滤,滤饼用MeOH洗涤且滤液浓缩和通过硅胶色谱纯化以提供实施例7(40mg)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.7(d,2H),3.0-3.1(t,2H),3.7-3.8(t,2H),4.2-4.3(m,1H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.2-7.4(m,4H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=321(M+1)+.

实施例8的合成:

过程:

1.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(4.8g,48mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加n-BuLi(16mL,48mmol)且混合物搅拌1h。化合物1(4g,44mmol)的溶液在-78℃下逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物2(2.1g)。

2.向化合物2(2.4g,10mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(2.6g,20mmol)和K2CO3(5.2mg,30mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(800mg)。

3.向化合物3(0.8g,2.2mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(1.22g,4.4mmol),混合物冷却到0℃且在0℃下逐滴添加TFA(3g,22mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(100mg)。

4.向化合物4(100mg,0.3mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(10mg)。反应混合物在RT和H2球囊下搅拌过夜。残留物过滤,滤饼用MeOH洗涤且滤液浓缩和通过硅胶色谱纯化以提供实施例8(36mg)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.7(d,3H),2.9-3.0(t,2H)3.7-3.8(t,2H),4.2-4.3(t,1H),4.6-4.7(s,2H),6.9-7.0(s,1H),7.1-7.3(m,4H),7.4-7.5(d,1H),8.5-8.6(m,2H).

LC-MS:m/z=322(M+1)+.

实施例9的合成:

过滤:

太阳城集团1.向化合物1(8g,0.05mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加Boc2O(12g,1.1eq),添加DMAP(0.5g 0.1eq)且混合物在RT下搅拌2小时。添加水且溶液用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,浓缩且残留物通过制备型色谱纯化以提供12g的化合物2产物。

太阳城集团2.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(1.6g,12mmol)在无水THF(30mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(5.2mL,12mmol),且混合物搅拌1h。在-78℃下逐滴添加化合物2(3g,11mmol)的溶液。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(1.5g)。

3.向化合物3(2g,4.3mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(1.22g,8.6mmol),混合物冷却到0℃且在0℃下逐滴添加TFA(6.5g,43mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(400mg)。

4.向化合物4(400mg,1.2mmol)在DMF(10mL)的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(250mg,2.1mmol)和K2CO3(500mg,3.4mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例9(50mg)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.7(d,3H),2.9-3.0(t,2H),3.6-3.7(t,2H),4.4-4.5(m,3H),7.0-7.1(s,1H),7.1-7.3(m,9H),7.3-7.4(d,1H),7.6-7.8(d,1H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=360(M+1)+.

实施例10的合成:

过程:

1.向化合物1(3g,17.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.0g,20.7mmol)、EDCI(4.0g,20.7mmol)、HOBt(2.3g,17.2mmol)和DIEA(3.7mL,20.7mmol)。所得溶液在RT下搅拌过夜。残留物用水处理并用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物2(2.3g,61.5%)。

太阳城集团2.在0℃和N2下向化合物2(1g,4.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加MeMgBr(2mL,3.0mol/L,6mmol)。所得溶液经2小时缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(600mg,75.7%)。

3.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(1g,8.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(3.5mL,9.2mmol),且混合物搅拌1h。化合物3(1.3g,7.6mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在-78℃下逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(1.6g,72.6%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.1(s,3H),4.1-4.2(s,1H),7.3-7.4(s,1H),7.8-7.9(d,1H),8.0-8.1(d,1H),8.3(s,1H),8.8(s,2H).

4.向化合物4(1.2g,4.1mmol)在DCE(30mL)中的溶液添加TES-H(1.4mg,12.3mmol),混合物冷却到0℃,且然后逐滴添加TFA(4.7mg,41mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物5(0.6g,52.8%)。

5.向化合物5(200mg,0.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加3-苯基吡咯烷(160mg,1.1mmol)和K2CO3(200mg,1.48mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例10(50mg,17.8%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.5-1.7(s,4H),2.3(m,1H),2.5-2.6(m,1H),3.6-3.7(m,3H),3.9(m,1H),4.0-4.1(m,1H),7.2-7.4(m,5H),7.9(s,1H),8.1-8.3(m,2H),8.5-8.6(s,1H),8.9-9.0(s,2H).

LC-MS:m/z=387.2(M+1)+.

实施例11的合成:

过程

太阳城集团1.向化合物1(3g,17.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.0g,20.7mmol)、EDCI(4.0g,20.7mmol)、HOBt(2.3g,17.2mmol)和DIEA(3.7mL,20.7mmol)。所得溶液在RT下搅拌过夜。残留物用水处理并用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物2(2.3g,61.5%)。

2.在0℃和N2下向化合物2(1g,4.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加MeMgBr(2mL,3.0mol/L,6mmol)。所得溶液经2小时缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(600mg,75.7%)。

3.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(1g,8.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(3.5mL,9.2mmol)。在1小时后,化合物3(1.3g,7.6mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在-78℃下逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(1.6g,72.6%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.1(s,3H),4.1-4.2(s,1H),7.3-7.4(s,1H),7.8-7.9(d,1H),8.0-8.1(d,1H),8.3(s,1H),8.8(s,2H).

4.向化合物4(1.2g,4.1mmol)在DCE(30mL)中的溶液添加TES-H(1.4mg,12.3mmol)。然后在0℃下逐滴添加TFA(4.7mg,41mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物5(0.6g,52.8%)。

太阳城集团5.向化合物5(600mg,2.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加4-苄基哌啶(570mg,3.3mmol)和K2CO3(600mg,4.4mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例11(50mg,5.5%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.4-1.5(m,2H),1.6-1.7(s,5H),1.8-2.0(m,2H),2.6-2.7(d,2H),3.1-3.2(t,2H),4.2-4.3(t,2H),7.2-7.4(m,5H),7.8-7.9(s,1H),8.2-8.3(m,2H),8.5-8.6(s,1H),9.0(s,2H).

太阳城集团LC-MS:m/z=415(M+1)+.

实施例12的合成:

过程:

太阳城集团1.向化合物1(3g,17.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.0g,20.7mmol)、EDCI(4.0g,20.7mmol)、HOBt(2.3g,17.2mmol)和DIEA(3.7mL,20.7mmol)。所得溶液在RT下搅拌过夜。残留物用水处理并用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物2(2.3g,61.5%)。

2.在0℃和N2下向化合物2(1g,4.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加MeMgBr(2mL,3.0mol/L,6mmol)。所得溶液经2小时缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(600mg,75.7%)。

3.在78℃和N2下向2-氯噻唑(1g,8.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(3.5mL,9.2mmol)。在该温度下1小时搅拌后,在-78℃下逐滴添加化合物3(1.3g,7.6mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(1.6g,72.6%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.1(s,3H),4.1-4.2(s,1H),7.3-7.4(s,1H),7.8-7.9(d,1H),8.0-8.1(d,1H),8.3(s,1H),8.8(s,2H).

4.向化合物4(1.2g,4.1mmol)在DCE(30mL)中的溶液添加TES-H(1.4mg,12.3mmol),混合物冷却到0℃且逐滴添加TFA(4.7mg,41mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物5(0.6g,52.8%)。

太阳城集团5.向化合物5(300mg,1.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加苄胺(188mg,2.2mmol)和K2CO3(300mg,2.2mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例12(20mg,5.3%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.4-4.5(t,2H),5.5-5.2(t,1H),6.9(s,1H),7.5-7.2(m,5H),7.8-7.9(d,1H),8.2-8.1(d,1H),8.3-8.2(s,1H),9.0-8.9(m,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=345.2(M+1)+.

太阳城集团实施例13和14的合成:

过程:

太阳城集团1.向化合物1(10g,72.5mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液添加吡唑(10g,145mmol)、K2CO3(20g,145mmol)和18-冠醚-6(2g)。所得溶液在130℃下搅拌4小时。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过重结晶纯化以获得化合物2(3.5g,26%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.6-2.7(s,3H),6.4-6.5(s,1H),7.7-7.9(m,3H),8.0-8.2(m,3H).

太阳城集团2.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(850mg,7mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.8mL,7mmol)。在1小时后,化合物2(1g,5.3mmol)的溶液在-78℃下逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(600mg,37%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.1(s,3H),6.4-6.5(s,1H),7.2-7.3(s,1H),7.5-7.6(d,2H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

3.向化合物3(1g,3.28mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(1.1g,9.8mmol),混合物冷却到0℃,并逐滴添加TFA(3.7g,32.8mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(800mg,85%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:5.4-5.6(ss,2H),6.4-6.5(s,1H),7.2-7.4(m,2H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

4.向化合物4(400mg,1.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(280mg,2.1mmol)和K2CO3(390mg,2.8mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例14(150mg,22.3%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.1(t,2H),3.7-3.8(t,2H),4.6-4.7(s,2H),5.1-5.3(ss,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.2-7.4(m,4H),7.5-7.6(d,2H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=385.2(M+1)+.

5.向实施例14(150mg,0.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(20mg)。反应混合物在RT和H2球囊下搅拌过夜。残留物过滤,滤饼用MeOH洗涤,滤液浓缩和通过硅胶色谱纯化以提供实施例13(40mg,27%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.7(d,2H),3.0-3.1(t,2H),3.7-3.8(t,2H),4.2-4.3(m,1H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.2-7.4(m,4H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=387.2(M+1)+.

实施例15的合成:

过程:

1.向化合物1(10g,72.5mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液添加哌啶(12.6g,145mmol)、K2CO3(20g,145mmol)和18-冠醚-6(2g)。所得溶液在130℃下搅拌4小时。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过重结晶纯化以获得化合物2(5g,34%)。

2.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(3.5g,29.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(12mL,29.5mmol)。在1小时后,化合物2(5g,24.6mmol)的溶液逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(2.9g,36.5%)。

太阳城集团3.向化合物3(1g,3.1mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(1.1g,9.3mmol),混合物冷却到0℃,并逐滴添加TFA(3.5g,31mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(600mg,63.6%)。

太阳城集团4.向化合物4(500mg,1.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(330mg,2.5mmol)和K2CO3(500mg,3.2mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物5(150mg,22.8%)。

太阳城集团5.向化合物5(150mg,0.37mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(20mg)。反应混合物在RT和H2球囊下搅拌过夜。残留物过滤,滤饼用MeOH洗涤,滤液浓缩和通过硅胶色谱纯化以提供实施例15(62mg,41%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.7(m,7H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,4H),3.6-3.7(m,2H),4.0-4.1(m,1H),4.6(s,1H),6.9(m,3H),7.1-7.2(m,6H).

LC-MS:m/z=404.2(M+1)+.

实施例16的合成:

过程:

1.向化合物1(10g,80.6mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液添加吡唑(5.5g,80.6mmol)和K2CO3(12.2g,88.7mmol)。所得溶液在100℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过重结晶纯化以获得化合物2(4g,29%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:6.5-6.6(s,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(d,2H),8.0-8.1(d,2H),8.1-8.2(s,1H),10.0-10.1(s,1H).

太阳城集团2.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(1.45g,12.1mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(5mL,12.1mmol)。在1小时后,在-78℃下逐滴添加化合物2(1.6g,9.3mmol)的溶液。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(1.2g,50%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:6.1-6.2(s,1H),6.5-6.6(s,1H),7.2-7.3(s,1H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团3.向化合物3(1.2g,4.1mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(1.4g,12.8mmol),混合物冷却到0℃,且逐滴添加TFA(4.7g,41mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(1g,91%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.1-4.2(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.2-7.4(m,3H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

4.向化合物4(500mg,1.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(362mg,2.7mmol)和K2CO3(500mg,3.6mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例16(50mg,7.4%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.1(t,2H),3.7-3.8(t,2H),4.0-4.1(s,2H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.1-7.3(m,4H),7.3-7.4(d,2H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=373.3(M+1)+.

实施例17的合成:

过程:

1.向化合物1(2g,12.6mmol)和化合物2(2.2g,13.2mmol)在CH3CN中的溶液添加0.5M Na2CO3(2.7g,25.2mmol),且混合物用N2吹扫10min。然后添加Pd(PPh3)4(800mg)且混合物回流下加热过夜。混合物过滤、用水稀释并用EA萃取。所得水性混合物酸化到pH=1并形成沉淀。沉淀物过滤并干燥以提供2g的化合物3。

太阳城集团2.化合物3(2g,10mmol)、EDCI(2.3g,12mmol)、HOBT(1.4g,10mmol)、DIEA(2.6g,20mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2g,12mmol)在DCM中的混合物在RT下搅拌2h。添加水并用DCM萃取。萃取物浓缩以提供2.5g的化合物4。

3.在-78℃下向化合物4(2.5g,10.3mmol)在THF中的溶液逐滴添加CH3MgBr(4.8mL,13.4mmol)。移除冷浴且混合物在RT下搅拌1h。混合物用水稀释,用EA萃取,且萃取物浓缩以提供1.7g的化合物5。

4.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(1.2g,9.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(4mL,9.4mmol)。在1小时后,化合物5(1.7g,8.6mmol)的溶液逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供1.2g的化合物6。

5.向化合物6(400mg,1.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(280mg,2.1mmol)和K2CO3(390mg,2.8mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供34mg的化合物7。

太阳城集团6.向化合物7(1g,3.28mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(1.1g,9.8mmol),混合物冷却到0℃,并逐滴添加TFA(3.7g,32.8mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供800mg化合物8。

太阳城集团7.向化合物8(150mg,0.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(20mg)。反应混合物在RT和H2球囊下搅拌过夜。残留物过滤,滤饼用MeOH洗涤,滤液浓缩和通过硅胶色谱纯化以提供34mg的实施例17。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.7(d,2H),3.0-3.1(t,2H),3.7-3.8(t,2H),4.2-4.3(m,1H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.2-7.4(m,4H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=399(M+1)+.

实施例18和19的合成:

过程:

1.向3-肼基苯甲酸(10g,65.7mmol)在EtOH/H2O(200mL,1:1)中的溶液添加1,1,3,3-四甲氧基丙烷(16mL,65.7mmol)。所得溶液在回流下搅拌2小时。溶剂真空除去,残留物通过重结晶纯化以获得化合物1(9g,73%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:6.5-6.6(s,1H),7.5-7.7(t,1H),7.7-7.8(s,1H),8.0-8.2(m,3H),8.4-8.5(s,1H).

2.化合物1(5g,26.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.1g,32mmol)、EDCI(6.1g,32mmol)、HOBt(3.6,26.6mmol)和DIEA(8.8mL,53.2mmol)。所得溶液在RT下搅拌过夜。残留物用水处理并用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物2(3.2g,57%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.3-3.4(s,3H),3.5-3.6(s,3H),6.4-.6.5(s,1H),7.4-7.5(t,1H),7.5-7.6(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(d,1H),7.9-8.0(d,2H).

太阳城集团3.在0℃下向化合物2(3g,13mmol)在乙醚(30mL)中的溶液逐滴添加MeMgI在乙醚(20mL,19mmol)中的溶液。混合物在室温下搅拌2小时。混合物在0℃下用饱和氯化铵稀释。残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(2g,83.3%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.6-2.7(s,3H),6.4-6.5(s,1H),7.5-7.6(t,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-8.1(m,3H),8.2-8.3(s,1H).

太阳城集团4.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(1.7g,14mmol)在无水THF(30mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(5.6mL,14mmol)。在1小时后,化合物3(2g,10.6mmol)的溶液逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(1g,31%)。

5.向化合物4(1.5g,4.29mmol)在DCE(30mL)中的溶液添加TES-H(1.65g,14.7mmol),混合物冷却到0℃,且在0℃下逐滴添加TFA(5.6g,49.2mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物5(800mg,57%)。

6.向化合物5(400mg,1.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(280mg,2.1mmol)和K2CO3(390mg,2.8mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例19(120mg,18%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.1(t,2H),3.7-3.8(t,2H),4.6-4.7(s,2H),5.1-5.3(ss,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.1-7.3(m,4H),7.3-7.5(m,2H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=385.2(M+1)+.

7.向实施例19(100mg,0.27mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(10mg)。反应混合物在RT和H2球囊下搅拌过夜。残留物过滤,滤饼用MeOH洗涤,滤液浓缩和通过硅胶色谱纯化以提供实施例18(35mg,35%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.7(d,2H),3.0-3.1(t,2H),3.7-3.8(t,2H),4.2-4.3(m,1H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.2-7.4(m,4H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=387.2(M+1)+.

实施例20的合成:

过程:

1.向化合物1(10g,54mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液添加吡唑(3.7g,54mmol)、Cs2CO3(26.4g,81mmol)和CuI(1g,5.4mmol)。所得溶液在120℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物2(4g,43%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:6.5-6.6(s,1H),7.6-7.7(m,1H),7.7-7.9(m,2H),8.0-8.1(m,2H),8.2-8.3(s,1H),10.0-10.1(s,1H).

太阳城集团2.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(1.45g,12.1mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(5mL,12.1mmol)。在1小时后,化合物2(1.6g,9.3mmol)的溶液逐滴添加。所得溶液缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(1.2g,50%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:6.1-6.2(s,1H),6.5-6.6(s,1H),7.2-7.4(t,2H),7.4-7.5(t,1H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.9(ss,2H),7.9-8.0(s,1H).

3.向化合物3(1.2g,4.1mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加TES-H(1.4g,12.8mmol),混合物冷却到0℃,且逐滴添加TFA(4.7g,41mmol)。所得溶液在60℃下搅拌4小时。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(1g,91%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.2-4.3(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.1-7.2(s,1H),7.3-7.4(s,1H),7.4-7.5(t,1H),7.5-7.6(d,1H),7.6-7.7(s,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团4.向化合物4(500mg,1.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉(362mg,2.7mmol)和K2CO3(500mg,3.6mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例20(30mg,4.4%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.9--3.0(t,2H),3.6-3.7(t,2H),4.0-4.1(s,2H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.1-7.3(m,4H),7.3-7.4(d,2H),7.5-7.6(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=373.2(M+1)+.

实施例21的合成:

过程:

1.向化合物1(30g,162.1mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液添加1H-吡唑(11g,162.1mmol)和K2CO3(24.8g,178.3mmol)。所得溶液在80℃下搅拌12小时。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过重结晶纯化以获得化合物2(25g,89%)。

太阳城集团2.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(16.7g,139.5mmol)在无水THF(200mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(55.8mL,139.5mmol)。在该温度下搅拌1小时后,化合物2(20g,116mmol)的溶液在-78℃下逐滴添加。所得溶液允许缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(15g,44.4%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.0-4.1(m,1H),5.9-6.0(s,1H),6.5(s,1H),7.2-7.3(s,1H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

3.向化合物3(15g,51.5mmol)在DCE(100mL)中的溶液添加TES-H(17g,155mmol),且在0℃下逐滴添加TFA(58.7g,515mmol)。所得溶液在60℃下搅拌过夜。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(8g,56.4%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.1-4.2(s,1H),5.5-5.6(m,1H),6.5-6.6(s,1H),7.2-7.4(m,3H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团4.向化合物4(500mg,1.8mmol)在DMSO(10mL)中的溶液添加苄胺(600mg,5.4mmol)和K2CO3(500mg,3.6mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例21(45mg,7.2%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.1-4.2(s,1H),4.4-4.5(m,2H),4.8-4.9(m,1H),5.5-5.6(m,1H),6.5(s,1H),6.8-6.9(s,1H),7.3-7.4(m,5H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9(s,1H).

LC-MS:m/z=347.1(M+1)+.

太阳城集团以下表1中所列的化合物以与实施例21中所描述的方式相似的方式制备,其中使用替换如表1中所示的适宜的胺的步骤4的条件。

表1.

表1中所示的实施例的质谱数据在以下给出:

实施例22:(33mg,5.1%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.1-1.2(d,6H),3.6-3.7(m,2H),3.9(m,2H),4.0-4.1(s,2H),4.2-4.3(m,2H),4.5(m,1H),6.4-6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.3-7.4(d,2H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9(s,1H).

LC-MS:m/z=355.2(M+1)+.

实施例23:(33mg,4.9%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.1(m,2H),2.7-2.8(m,2H),3.8-3.9(m,2H),4.0-4.1(s,2H),6.4-6.5(s,1H),6.9-7.0(m,1H),7.1-7.2(m,3H),7.3-7.4(m,3H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(m,2H),7.9(s,1H).

LC-MS:m/z=373.1(M+1)+.

太阳城集团实施例24:(77mg,10.9%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.2-1.3(d,8H),2.8-3.0(s,1H),4.0-4.1(s,2H),4.3-4.5(s,2H),6.4-6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.3-7.4(d,2H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9(s,1H).

LC-MS:m/z=389.2(M+1)+.

实施例25:(33mg,4.8%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.8(m,8H),1.8-1.9(m,3H),3.2-3.3(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.7-3.8(m,3H),4.0(s,3H),4.6-4.7(s,3H),6.4-6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.2-7.4(m,2H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9(s,1H).

LC-MS:m/z=381.2(M+1)+.

太阳城集团实施例26:(150mg,22.8%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.5(m,3H),3.9-4.0(d,1H),4.5-4.6(m,1H),5.2-5.3(m,1H),5.5-5.7(m,1H),6.4-6.50(s,1H),6.8-6.9(s,1H),7.4-7.5(s,5H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9(s,1H),8.2-8.3(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=361.2(M+1)+.

实施例27:(44mg,6.7%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.4-3.5(m,4H),3.8-3.9(m,4H),4.0-4.1(s,2H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.3-7.4(m,2H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=327.1(M+1)+.

实施例28:(32mg,4.4%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0(m,2H),3.7-3.8(m,2H),4.0-4.1(s,2H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.3-7.4(m,4H),7.4-7.5(s,1H),7.4-7.5(s,4H),7.6-7.7(s,1H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=398.2(M+1)+.

实施例29的合成:

过程:

太阳城集团1.向化合物1(30g,162.1mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液添加1H-吡唑(11g,162.1mmol)、Cs2CO3(58g,178.3mmol)、CuI(58g)、18-冠醚-6(3g)。所得溶液在80℃下搅拌24小时。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过重结晶纯化以获得化合物2(20g,71.3%)。

2.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(10g,83.7mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(33.5mL,83.7mmol)。在该温度下搅拌1小时后,化合物2(12g,69.7mmol)的溶液在-78℃下逐滴添加。所得溶液允许缓慢升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。有机萃取物浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(12g,59.2%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.2(m,1H),6.0-6.1(s,1H),6.4-6.5(s,1H),7.2-7.3(d,2H),7.4-7.5(d,1H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

3.向化合物3(10g,34.4mmol)在DCE(60mL)中的溶液添加TES-H(11.3g,103.1mmol)。然后在0℃下逐滴添加TFA(39.2g,344mmol)。所得溶液在60℃下搅拌过夜。残留物浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(6g,79.4%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.2-4.3(s,1H),6.5-6.6(m,1H),7.1-7.2(d,1H),7.3-7.4(s,1H),7.4-7.5(t,1H),7.5-7.6(d,1H),7.6-7.7(s,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

4.向化合物4(500mg,1.8mmol)在DMSO(10mL)中的溶液添加苄胺(600mg,5.4mmol)和K2CO3(500mg,3.6mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却到RT后,残留物用水处理并用EA萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供粗制油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供实施例29(270mg,42.9%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.0-4.1(s,1H),4.4-4.5(m,2H),5.2-5.3(m,1H),6.4-6.5(S,1H),6.9(s,1H),7.1-7.2(s,1H),7.3-7.4(m,5H),7.5-7.6(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=347.1(M+1)+.

太阳城集团以下表2中所列的化合物以实施例29中描述的方式相似的方式制备,其中使用替换表2中所示的适宜的胺的步骤4的条件。

表2.

表2中所列的实施例的质谱数据显示如下:

太阳城集团实施例30:(146.5mg,22.75%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.1-1.2(d,6H),3.6-3.7(m,2H),3.9(m,2H),4.0-4.1(s,2H),4.2-4.3(m,2H),4.5(m,1H),6.5(s,1H),6.9--7.0(s,1H),7.1-7.2(d,1H),7.4(d,1H),7.5-7.6(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=355.2(M+1)+.

太阳城集团实施例31:(55mg,8.1%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.9-2.0(m,2H),2.7-2.8(m,2H),3.8-3.9(m,2H),4.0-4.1(s,2H),6.4-6.5(s,1H),6.9-7.0(m,1H),7.1-7.2(m,3H),7.3-7.4(m,1H),7.5-7.6(d,2H),7.7-7.8(m,2H),7.9(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=373.1(M+1)+.

实施例32:(68mg,9.6%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.2-1.3(d,8H),2.8-3.0(s,1H),4.0-4.1(s,2H),4.3-4.5(s,2H),6.4-6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.3-7.4(m,5H),7.4-7.5(m,1H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9(s,1H).

LC-MS:m/z=389.2(M+1)+.

实施例33:(171mg,24.7%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.7-1.9(m,8H),1.8-1.9(m,3H),3.2-3.3(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.7-3.8(m,3H),3.9-4.1(s,3H),6.4-6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.1-7.2(m,2H),7.4(d,1H),7.5-7.6(m,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9(s,1H).

LC-MS:m/z=381.2(M+1)+.

实施例34:(43mg,6.6%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.5-1.6(s,3H),3.9-4.0(m,2H),4.6-4.7(m,1H),5.3-5.4(m,1H),6.4-6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.1-7.2(d,1H),7.4-7.5(s,5H),7.5-7.6(s,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9(s,1H).

太阳城集团LC-MS:m/z=361.2(M+1)+.

实施例35:(37mg,6.2%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.4-3.5(m,4H),3.8(m,4H),4.0-4.1(s,2H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.1-7.2(d,1H),7.3-7.5(m,2H),7.5-7.7(m,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=327.1(M+1)+.

太阳城集团实施例36:(32.5mg,4.5%)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0(m,2H),3.7-3.8(m,2H),4.0-4.1(s,2H),6.6-4.8(m,1H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.1-7.2(s,1H),7.4-7.6(s,4H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

LC-MS:m/z=398.2(M+1)+.

实施例SBX080的合成:

过程:

1.向化合物1(20g,99.5mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(14.5g,149mmol)、EDCI(28.6g,149mmol)、HOBt(14.8g,109mmol)、DIEA(38g,298mmol),且溶液在RT下搅拌24小时。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供油。粗产物纯化以提供化合物2(21.7g,89.3%)。

2.化合物2(20g,82mmol)、咪唑(6.2g,90mmol)、Cs2CO3(29g,90mmol)、CuI(2g)、18-冠醚-6(2g)在无水DMF(200mL)中的混合物在80℃下搅拌24小时并冷却到RT。混合物用水稀释并用EA萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供油。粗产物通过重结晶纯化以获得化合物3(14g,74.3%)。

3.在0℃和N2下向化合物3(10g,43.2mmol)在无水THF(80mL)中的溶液逐滴添加2.8M MeMgBr(30.7mL,86mmol)。所得溶液升温到RT并通过TLC监测。当TLC指示反应完成时,用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。合并的萃取物浓缩以提供油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(5.5g,68.3%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.7-2.8(s,3H),6.5(s,1H),7.2-7.3(s,1H),7.5-7.6(m,1H),7.8-7.9(d,2H),7.9-8.0(d,1H),8.0-8.1(s,1H),8.2-8.4(s,1H).

太阳城集团4.在-78℃下向2-氯噻唑(5.5g,45.8mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(18.3mL,45.8mmol)。在1小时后,逐滴添加化合物4(7.1g,38.2mmol)的溶液。所得溶液升温到RT。反应用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。合并的萃取物浓缩以提供油,其通过硅胶色谱纯化以提供化合物5(9g,77%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.1(s,3H),2.9-3.1(s,1H),6.4-6.5(s,1H),7.3(s,1H),7.4-7.5(m,3H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(d,2H).

5.在0℃下向化合物5(9g,29.4mmol)和TFA(21.9mL,294mmol)在DCE(60mL)中的混合物逐滴添加三乙基硅烷(TES,17.8mL,88.2mmol)。所得溶液在RT下搅拌3h。反应用H2O稀释并用DCM萃取。合并的萃取物浓缩以提供油并通过硅胶色谱纯化以提供化合物6(6.6g,78.5%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:5.4-5.5(s,1H),5.5-5.6(s,1H),6.4-6.5(s,1H),7.3(s,1H),7.4-7.5(m,2H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(d,2H),8.1-8.2(s,1H).

6.向化合物6(6.6g,22.9mmol)在EtOH(60mL)中的溶液分三份添加NaBH4(25.8g,68mmol)。所得溶液在RT下搅拌6h。反应物浓缩,用H2O稀释并用EA萃取。合并的萃取物浓缩以提供粗制油并通过硅胶色谱纯化以提供化合物7(4.8g,72.6%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.7-1.8(d,3H),3.4-3.5(m,1H),5.5-5.7(s,1H),7.1-7.2(s,1H),7.2-7.3(d,2H),7.4-7.5(d,1H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团7.向化合物7(300mg,1mmol)在DMSO(3mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐(290mg,1.5mmol)和K2CO3(270mg,2mmol),反应混合物在140℃下搅拌过夜,冷却到RT,且混合物用水稀释并用EA萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供SBX080(56mg,13.2%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.6-2.8(m,3H),2.9-3.1(m,2H),3.4-3.5(s,2H),3.7-3.8(m,2H),4.2-4.3(s,1H),4.6-4.7(s,2H),6.9-7.0(s,1H),7.1-7.2(s,1H),7.3(s,4H),7.4-7.5(m,3H),7.6-7.7(m,1H),7.7-7.8(d,1H).LC-MS:m/z=412(M+1)+.

中间体1的制备

过程:

1.化合物1(30g,162.1mmol)、1H-吡唑(11g,162.1mmol)、Cs2CO3(58g,178.3mmol)、CuI(3g)、18-冠醚-6(3g)在无水DMF(200mL)中的混合物在80℃下搅拌24小时并冷却到RT。混合物用水稀释并用EA萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供油。粗产物通过重结晶纯化以获得化合物2(21g,75.3%)。

2.在-78℃下向2-氯噻唑(10g,83.7mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(33.5mL,83.7mmol)。在1小时后,化合物2(12g,69.7mmol)的溶液逐滴添加。所得溶液升温到RT。混合物用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。合并的萃取物浓缩以提供油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物3(11.5g,68%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.7-3.8(s,1H),6.0-6.1(s,1H),6.5-6.6(s,1H),7.2-7.4(d,2H),7.4-7.5(d,1H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

太阳城集团3.在0℃下向化合物3(5g,17mmol)在THF(30mL)中的溶液缓慢添加NaH(1g,26mmol)且混合物搅拌30分钟。MeI(3.6g,26mmol)在0℃下逐滴添加,移除冷浴且混合物在RT下搅拌2小时。混合物用H2O稀释并用EA萃取。合并的萃取物浓缩以提供油,其通过硅胶色谱纯化以提供中间体1(3.6g,69.4%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.4-3.5(s,3H),5.7-5.8(s,1H),6.4-6.5(s,1H),7.2-7.3(d,2H),7.4-7.5(d,1H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(s,1H),7.9-8.0(s,1H).

中间体2的制备

过程:

1.向化合物1(20g,99.5mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(14.5g,149mmol)、EDCI(28.6g,149mmol)、HOBt(14.8g,109mmol)、DIEA(38g,298mmol),且溶液在RT下搅拌24小时。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供油。粗产物纯化以提供化合物2(20.7g,84.3%)。

太阳城集团2.化合物2(20g,82mmol)、1H-吡唑(6.2g,90mmol)、Cs2CO3(29g,90mmol)、CuI(2g)、18-冠醚-6(2g)在无水DMF(200mL)中的混合物在80℃下搅拌24小时并冷却到RT。混合物用水稀释并用EA萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供油。粗产物通过重结晶纯化以获得化合物3(14.9g,79.3%)。

3.在0℃和N2下向化合物3(14g,60.5mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加2.8M MeMgBr(43mL,121mmol)。混合物升温到RT并通过TLC监测。当TLC指示反应完成时,用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。合并的萃取物浓缩以提供油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物4(7.1g,62.8%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.7-2.8(s,3H),6.5(s,1H),7.2-7.3(s,1H),7.5-7.6(m,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(d,1H),7.9-8.0(d,1H),8.0-8.1(s,1H),8.2-8.4(s,1H).

4.在-78℃和N2下向2-氯噻唑(5.5g,45.8mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加2.5M n-BuLi(18.3mL,45.8mmol)。在1小时后,化合物4(7.1g,38.2mmol)在THF中的溶液在-78℃下逐滴添加。所得的混合物升温到RT,用NH4Cl溶液稀释并用EA萃取。合并的萃取物浓缩以提供油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供化合物5(7.9g,67%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.2(m,3H),3.0(m,1H),6.4-6.5(s,1H),7.3-7.5(m,3H),7.7-7.9(m,3H),8.1-8.2(s,1H).

太阳城集团5.在0℃下向化合物5(7.9g,25.8mmol)和TFA(18.9mL,258mmol)在DCE(60mL)中的混合物逐滴添加三乙基硅烷(TES,15.8mL,77.4mmol)。所得溶液在RT下搅拌3h。反应物用H2O稀释并用DCM萃取。合并的萃取物浓缩以提供油,其通过硅胶色谱纯化以提供化合物6(5.6g,75.7%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:5.4-5.5(s,1H),5.5-5.6(s,1H),6.4-6.5(s,1H),7.3(s,1H),7.4-7.5(m,3H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),8.2-8.4(s,1H).

6.向化合物6(5.6g,19.5mmol)在EtOH(60mL)中的溶液分三份添加NaBH4(21.9g,58.4mmol)。所得溶液在RT下搅拌用于TLC。反应物浓缩,用H2O稀释并用EA萃取。合并的萃取物浓缩以提供粗制油并通过硅胶色谱纯化以提供中间体2(3.8g,66.6%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.0-2.1(d,3H),6.4-6.5(s,1H),6.9-7.0(s,1H),7.2(d,1H),7.6-7.7(m,1H),7.7-7.8(d,1H),7.9-8.0(d,1H).

实施例SBX082

过程:

太阳城集团向中间体2(300mg,1mmol)在DMSO(3mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐(290mg,1.5mmol)和K2CO3(270mg,2mmol),且所得混合物在140℃下搅拌过夜,冷却到RT,用水稀释并用EA萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供油。粗产物通过硅胶色谱纯化以提供SBX082(15mg,3.5%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.8(d,3H),3.0(m,2H),3.6-3.8(s,2H),4.2-4.3(m,1H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),6.9-7.0(s,1H),7.2(d,1H),7.4-7.6(m,4H),7.6-7.7(m,1H),7.7-7.8(d,1H),7.9-8.0(d,1H).LC-MS:m/z=412(M+1)+.

实施例SBX084

过程:

按照对于实施例SBX082描述的过程,中间体2(300mg,1mmol)和7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(290mg,1.5mmol)转化为SBX084(98mg,20.4%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.8(d,3H),2.8-2.9(m,2H),3.6-3.8(s,2H),4.2-4.3(m,1H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.2(d,1H),7.4-7.6(m,4H),7.6-7.7(m,1H),7.7-7.8(d,1H),7.9-8.0(d,1H).LC-MS:m/z=465/467(M+1)+.

实施例SBX087

过程:

向中间体1(300mg,1mmol)在DMSO(3mL)中的溶液添加1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺盐酸盐(290mg,1.5mmol)和K2CO3(270mg,2mmol)。反应混合物在140℃下搅拌过夜。混合物冷却到RT,用水稀释并用EA萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以提供油,其通过硅胶色谱纯化以提供SBX087(14mg,3.2%)。

太阳城集团 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.9-3.0(m,2H),3.3-3.4(s,3H),3.7-3.8(m,2H),4.6-4.7(s,2H),5.4-5.5(s,1H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.3(s,1H),7.4-7.5(m,2H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(d,2H),7.9-8.0(s,1H).LC-MS:m/z=446(M+1)+.

实施例SBX088

过程:

按照对于实施例SBX082描述的过程,中间体2(300mg,1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺盐酸盐(290mg,1.5mmol)转化为SBX088(52mg,11.7%)。

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.6-1.8(d,3H),2.8-2.9(m,2H),3.6-3.8(s,2H),4.2-4.3(m,1H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.2(d,1H),7.4-7.6(m,4H),7.6-7.7(m,1H),7.7-7.8(d,1H),7.9-8.0(d,1H).LC-MS:m/z=430.5(M+1)+.

太阳城集团 评估针对人巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒活性

为评估其抗病毒活性,一些化合物在体外针对人巨细胞病毒(HCMV)进行测试。人MRC5细胞在补充有10%胎牛血清(FBS)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)中生长并用表达GFP标记的pUL99(晚期病毒UL99基因的产物)的HCMV变体以1感染单位(IU)/细胞的感染复数进行感染。一个小时后,细胞的培养基用包含50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39μM的所示化合物或者化合物溶解于其中的载体(DMSO)的新鲜培养基替换。DMSO的最终浓度在各处理中是0.5%。在培养物上清液中的病毒产量通过感染新鲜MRC5细胞并评估病毒IE1蛋白表达在感染后96小时来测定。结果使用Prism Software或CDD Vault(CDD Vault由Collaborative Drug Discovery,Inc.,1633Bayshore Hwy,Suite 342,Burlingame,CA 94010开发)作图以计算IC50。

太阳城集团或者,一些化合物的抗病毒效力通过体外复制分析中HCMV的抑制来评估。简言之,MRC5成纤维细胞的汇合单层以96孔平板形式(~1.0x10^4细胞/孔)用AD169株的HCMV感染一小时。在初始孵育小时后,移除含病毒培养基且具有系列稀释的FORGE化合物的100ul培养基添加到各孔。FORGE化合物的浓度是50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.56μM和0.78125μM以及媒介对照(0.5%DMSO)。DMSO的浓度在所有情况中是恒定的。一式两份进行试验。感染的平板返回到培养箱且病毒感染允许进行四天。在第四天,50μL的无细胞上清液从各孔收集并用于感染用MRC5成纤维细胞汇合单层接种的新96孔平板(加50μL的培养基以达到100μL总体积)。第二天,移除培养基且感染的单层用冷甲醇固定,并且通过免疫荧光分析检测即刻早期(Immediate Early)蛋白以定量被HCMV感染的细胞数。IE基因表达在各孔中的五个随机视野中定量且对应的数值用于测定病毒复制。来自各孔的结果相对于媒介对照孔标准化以允许计算相对于无药物处理的百分降低。结果使用Prism Software或CDD Vault作图以计算IC50。

太阳城集团如表3中所示,28种测试的化合物以<50μM的IC50值显示针对HCMV的抗病毒活性,而在抗病毒浓度下不在细胞中诱导细胞毒性。

表3.

其它实施方式

太阳城集团应理解,尽管本发明结合其详细说明书进行描述,但前述说明旨在阐明而非限制本发明的范围,本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优势和改进在以下权利要求的范围内。

太阳城集团本文
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