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小分子药物的用于胃肠外注射的稳定制剂.pdf

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分子 药物 用于 胃肠 注射 稳定 制剂
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摘要
申请专利号:

CN201380034240.7

申请日:

20130627

公开号:

CN104394848B

公开日:

20171201

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/00,A61K47/10,A61K47/14,A61K47/20,A61K47/22,A61K9/08,A61K31/137,A61K31/167,A61K31/352,A61K31/4045,A61K31/4196,A61K31/496,A61K31/55,A61K31/675,A61K31/7036 主分类号: A61K9/00,A61K47/10,A61K47/14,A61K47/20,A61K47/22,A61K9/08,A61K31/137,A61K31/167,A61K31/352,A61K31/4045,A61K31/4196,A61K31/496,A61K31/55,A61K31/675,A61K31/7036
申请人: XERIS药物公司
发明人: 史蒂夫·J·普莱斯特斯基,南希·斯科特
地址: 美国德克萨斯州
优先权: 61/665,021,13/829,937
专利代理机构: 北京柏杉松知识产权代理事务所(普通合伙) 代理人: 全万志;刘继富
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201380034240.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

公开了一种用于胃肠外注射的稳定液体制剂,包括生物相容的非水溶剂和溶解于所述非水溶剂中的小分子药物或其盐,其中所述液体制剂包括以重量计小于10%的残留水,并且其中用于胃肠外注射的所述液体制剂的体积为0.1μl至3ml。

权利要求书

1.一种用于胃肠外注射的稳定液体制剂,其包含:(a)生物相容的非水非质子溶剂,其选自于二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物;和(b)溶解于所述非水非质子溶剂中的苯二氮卓类或其盐,其中所述液体制剂包含以重量计小于10%的残留水,和其中待进行胃肠外注射的所述液体制剂的体积为3ml或更小。2.权利要求1所述的稳定液体制剂,其还被包括在用于分配所述液体制剂的装置内。3.权利要求2所述的稳定液体制剂,其中所述装置为注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、外部或可植入泵或灌注袋。4.权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂,其中所述苯二氮卓类是安定。5.权利要求4所述的稳定液体制剂,其中所述液体制剂包含50mg/ml到300mg/ml的安定。6.权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂,其中所述液体制剂包含以重量计小于5%的残留水。7.权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂,其中所述液体制剂包含0.5mg/mL至750mg/ml的苯二氮卓类。8.权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂,其中待进行胃肠外注射的所述液体制剂的体积为0.1μl至1μl。9.权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂,其中待进行胃肠外注射的所述液体制剂的体积为1μl至10μl。10.权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂,其中待进行胃肠外注射的所述液体制剂的体积为10μl至1ml。11.权利要求1所述的稳定液体制剂用于制备向有需要的对象施用的物质的用途。12.根据权利要求11所述的用途,其中所述液体制剂在施用之前不稀释。13.权利要求1所述的稳定液体制剂用于制备治疗或预防病症的物质的用途。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年6月27日提交的美国临时申请号61/665021和2013年3月14日提交的美国非临时申请号13/829937的权益,它们的内容通过引用并入本文。

背景技术

A.技术领域

本发明涉及药物制剂,更具体地涉及具有提高的溶解度和稳定性的小分子药物的药物制剂,以及使用这种药物制剂治疗各种疾病、病症和障碍的方法。

B.相关技术说明

虽然许多小分子药物是口服生物可利用的,但在以下情况下也使用胃肠外注射:药物具有不足的口服生物利用度,患者无法口服地接受药物,或者需要药物作用的更快速起效。例如,用于癫痫发作的紧急治疗的苯二氮卓类、用于过敏反应的儿茶酚胺类、和用于治疗偏头痛的“曲普坦类”的施用代表其中口服施用不是有效的或可取的情况,因此这些药物必须经由非口服路径施用,经常胃肠外施用。

用于制备包含小分子药物的制剂的标准做法一直是开发用于胃肠外注射的水性溶液。对于此的最主要原因是人体的大部分由水组成,包括血浆,所述血浆为水性环境。因此,存在施用与药物计划到达的环境相容的药物制剂的自然趋势。然而一些小分子药物在这样的水性环境中具有有限的溶解度和不良的稳定性。这个问题已经通过使用共溶剂和稳定剂来更有效地溶解和稳定制剂中的小分子药物而得到解决,至少部分得到解决。

太阳城集团可以看到的与小分子药物的胃肠外注射相关的一些问题的一个例子是安定。用于癫痫发作紧急治疗的这种药物受到其不良的水溶解度限制。因此,当前可用的紧急治疗包括直肠凝胶。还尝试开发基于具有共溶剂的水性制剂的大体积(高达3ml)肌肉内注射(由于安定的溶解度较低,所以需要更大的体积)。然而,这种药物的开发受到向抽搐中的患者递送深度的、大体积的肌肉内注射剂方面的困难、以及与这样的大剂量体积相关的痛苦限制。

太阳城集团进一步地,由于在水性环境中小分子药物的稳定性问题,目前的产品通常作为注射前需要在水性载体中重建的冻干粉末出售。这允许活性药物更长的保质期。一些产品甚至作为注射前需要用无菌水、磷酸盐缓冲溶液或等渗盐水进一步稀释的液体出售。

发明内容

太阳城集团本发明提供针对在治疗应用中小分子药物的使用所面临的当前问题的解决方案。特别地,解决方案的前提是在非水环境中溶解和稳定小分子药物,然后直接将溶解的药物经由胃肠外施用注射给患者。制剂可以是液体形式的。在制剂制备之后,它可以长期储存(甚至在注射装置中),并且直接注射到对象(例如,人类),而不需要当前产品中见到的重建或稀释步骤。实际上,该解决方案有悖于现行行业标准。就这点而言,发明人的解决方案导致了对药物而言更稳定的环境以及更有效率和有效的方法,用于实际上提供救命的药物给那些需要治疗的人。重要地,发明人的发现可以广泛应用于如安定一样在水性环境中具有不良的或有限的稳定性和溶解度的多种小分子药物的递送。

在本发明的一个方面中公开了用于胃肠外注射的稳定的液体制剂,其包括小分子药物或其盐和生物相容的非水溶剂,其中小分子药物溶解于非水溶剂内。本发明的一个独特的方面在于它可以用于各种各样的小分子药物,包括目前正经由胃肠外注射施用的那些。一些实例包括苯二氮卓类、儿茶酚胺类和曲普坦类。在一个特定的方面,化合物是苯二氮卓类如安定。举个例子,安定的溶解度可以大于对于当前产品通常见到的情形(例如,实例表明,安定在DMSO中的溶解度可以达到500nM的水平,这将允许宽范围的剂量选择,例如,减少剂量的体积-如在DMSO中的安定制剂可以含有100mM到500mM、150mM到400mM、175mM到350mM、或者200mM到300mM的药物,其中与基于水的安定制剂相比每个浓度提供了大幅度减小的用于递送相同药物量的体积。实例还表明,安定在NMP中的溶解度超过700mM,其允许甚至更小的所需的剂量体积)。在本发明的背景下可以使用的其它非限制性小分子药物包括肾上腺素、舒马曲普坦、米托蒽醌、化学疗法小分子(米托蒽醌)、皮质类固醇小分子(例如甲基强的松龙)、免疫抑制小分子(例如咪唑硫嘌呤、克拉屈滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤)、抗炎小分子(例如水杨酸、乙酰水杨酸、二氟苯水杨酸、三柳胆镁、水杨酸盐、贝诺酯、氟灭酸、甲灭酸、甲氯灭酸、triflumic acid、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、芬替酸、布洛芬、氟联苯丙酸、酪洛芬、萘普生、非诺洛芬、苯布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、苯噻丙酸、苯洛芬、吡洛芬、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、克匹酸、吲哚美辛、亚磺酰茚酷酸、苯基丁氮酮、羟布宗、阿扎丙宗、非普拉宗、吡罗昔康、伊索昔康)、用于治疗神经系统疾病的小分子(例如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、他克林、多奈哌齐、三氯磷酸酯、卡巴拉汀、selegilene、丙咪嗪、氟西汀、奥氮平、舍吲哚、利培酮、丙戊酸半钠、加巴喷丁、卡巴咪嗪、托吡酯、苯妥英)和用于治疗癌症的小分子(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、顺铂、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米)、他汀类药物(例如阿托伐他汀、氨氯地平、罗素伐他汀、西他列汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)和其它紫杉烷衍生物。在具体的实施方案中,可以使用的小分子包括治疗肺结核的那些(例如利福平)、小分子抗真菌剂(例如氟康唑)、小分子抗焦虑剂和小分子抗惊厥剂(例如氯羟去甲安定)、小分子抗胆碱能剂(例如阿托品)、小分子β-激动剂药(例如硫酸沙丁胺醇)、小分子细胞稳定剂和用于治疗过敏的小分子试剂(例如色甘酸钠)、小分子麻醉剂和小分子抗心律失常剂(例如利多卡因)、小分子抗菌剂(例如妥布霉素、环丙沙星)、小分子抗偏头痛剂(例如舒马曲普坦)和小分子抗组胺药(例如苯海拉明)。进一步地,小分子药物在剂量制剂中的量可以根据当前可接受的量、对象/患者的需要等变化。太阳城集团生物相容的非水溶剂,其实例包括非质子极性溶剂、苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯溶剂、脂类溶剂、质子溶剂或其混合物。非质子溶剂的非限制性实例包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、碳酸丙二醇酯或其混合物。然而,在某些实例中,本发明的制剂不一定包括前述溶剂(即可使用其它溶剂)。例如,在一个实例中,制剂不包括非水的非质子极性溶剂和/或不包括非水的质子溶剂(例如聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲氧基丙二醇(MPEG)、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和其混合物)。如上所述的,增加的小分子药物的溶解度可导致小剂量体积(进而导致小型储存装置和容器),这提供了一种更简单和更少痛苦的胃肠外施用。芳基或烷基苯甲酸酯溶剂的非限制性实例包括苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、C12-C15烷基苯甲酸酯,其中R是C12-C15烷基基团,C16-17烷基苯甲酸酯,其中R是C16-17脂肪醇基团,和苯甲酸苄酯。脂质的一个非限制性实例是三醋精,它是甘油三酯和醋酸的三酯。质子溶剂的非限制性实例包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲氧基丙二醇(MPEG)、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物。在一些方面,制剂不包括共溶剂,同时在其它的方面它可以包含共溶剂。在一个实例中,制剂可以包含单独/唯一的生物相容的非水溶剂(即,以干净或纯净的形式)。在其它方面,制剂包括二、三、四或更多种生物相容的非水溶剂的混合物。在仍然另外的方面,制剂可以包含共溶剂、盐、和可以帮助或增加小分子药物在非水溶剂中的溶解度的其它成分。例如,制剂可以由或基本上由小分子药物和非水溶剂(或非水溶剂的混合物)构成,并且仍通过胃肠外施用直接注射给对象(“基本上包含”在这个句子的背景下的意思排除了可增加药物在非水溶剂中的溶解度的其它成分(或者非水溶剂的混合物-例如,可以包括防腐剂来进一步保存可注射制剂)。进一步地,本发明的制剂可以是非水的或基本上非水的(例如,水以重量或体积计小于10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或更小)。在一些实例中,小分药物在溶解于非水溶剂之前预先在缓冲液的存在下进行干燥。如下文所解释的,这可以增加小分子药物的稳定性。在一些实例中,经干燥的小分子药物具有约等于水性缓冲液存在下的小分子药物pH的pH记忆,使得溶解于生物相容的非水溶剂的小分子药物的pH约等于水性缓冲液存在下的小分子药物的pH。记忆pH可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或更多,或者可以是1至3、2至4、3至5、4至6、5至7、6至8、7至9、8至10或9至11的范围。在一些方面,缓冲液是非挥发性缓冲液(非限制性实例包括甘氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液或其混合物)。在其它实例中,缓冲液可以是挥发性缓冲液。进一步地,小分子药物的含水量可以小于5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或更小w/w。在一些方面,制剂包含小分子0.5mg/mL至约300mg/mL、10mg/mL至50mg/mL、20mg/mL至50mg/mL、5mg/mL至15mg/mL或0.5mg/mL至2mg/mL的药物。在一些实例中,小分子药物的量可以高达400mg/mL、500mg/mL、600mg/mL、700mg/mL、800mg/mL、900mg/mL、1000mg/mL、2000mg/mL、或3000mg/mL或更多。本制剂的独特方面之一在于所述制剂可以包含高含量的药物,但是制剂的剂量可以相对较低(例如,0.1μl、1μl、10μl、20μl、50μl、75μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl、1ml、2ml或3ml、或根据需要更多(例如,4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml或更多)。在一些实例中,待进行胃肠外注射的液体制剂的体积是3ml或更小(例如3、2.5、2、1.5、1、0.5、0.1ml或更小)或为0.1μl至3ml或0.1μl至1μl或1μl至10μl或10μl至1ml或0.1μl至2.5ml或0.1μl至2ml或0.1μl至1.5ml或0.1μl至1ml或0.1μl至0.5ml或0.1μl至0.1ml。本制剂的另一独特方面为其可以容纳在容器或装置中、可以储存、可以在需要的基础上直接准备用于胃肠外注射,而不用重建或稀释制剂。装置可以是注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、可以泵送或施用所述制剂的装置(例如,自动的或非自动的外部泵、可植入泵等)或灌注袋。还预期在制剂中使用附加成分/药物赋形剂,其非限制性实例包括:抗氧化剂(实例包括抗坏血酸、半胱氨酸、蛋氨酸、单硫代甘油、硫代硫酸钠、亚硫酸盐、BHT、BHA、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯或维生素E);螯合剂(实例包括EDTA、EGTA、酒石酸、甘油或柠檬酸);或防腐剂(实例包括烷基醇、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或其混合物)。制剂可以是液体形式、半固体形式或凝胶形式。如以下所讨论的,制剂可以具有期望的黏度范围(在一个非限制性实例中,该范围可以为0.5厘泊至1.5厘泊)。制剂可以为:当制剂在室温下存储两个月时,制剂中至少65%的小分子药物保持化学上和物理上稳定,或者当制剂在室温下存储两个月时,制剂中治疗剂的至少80%保持化学上和物理上稳定。

太阳城集团在本发明的一个特定方面,公开了用于胃肠外注射的稳定液体制剂,其包含安定或其含水量小于1%w/w的盐、和生物相容的非水溶剂,其中安定溶解于非水溶剂中,其中制剂的含水量小于5%w/v,其中待进行胃肠外注射的制剂的体积为50μl至1000μl或其中的任意范围(例如,75μl、100μl、150μl、200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl等)。如上文解释的,这样的制剂可以包含在选自密封注射器、密封笔式注射装置、密封自动注射器装置或泵的容器中。也如上文解释的,安定在被溶解于非水溶剂之前预先在缓冲液的存在下进行干燥。这可以提供具有pH记忆的经干燥的安定,所述pH记忆约等于水性缓冲液存在下的安定的pH,使得溶解于生物相容的非水溶剂中的安定的pH约等于水性缓冲液(例如,前述的非挥发性缓冲液如甘氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液或其混合物)存在下的安定的pH。

还公开了通过制剂的胃肠外施用到有其需要的对象来施用本发明的制剂的方法。施用可以在不必重建和/或稀释所述制剂的情况下进行。进一步地,施用可以利用注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、泵或灌注袋进行。制剂还可以储存在之后可以立即使用的所述注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、泵或灌注袋(仍然不必重建和/或稀释所述制剂)。进一步地,且如上所述的,被施用的制剂的量可以为1μl、10μl、20μl、50μl、75μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml,或10ml,或根据需要为更多。在一些方面,制剂为:当在室温(约20-25℃)下储存至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月时,小分子药物保持稳定和溶解(即,小分子药物无聚集或结晶)。

在本发明的另一方面,公开了用于治疗或预防病症、疾病、障碍等的方法,其包括向有其需要的对象以有效治疗或预防病症、疾病、障碍的量来施用本发明的任意一种制剂。例如,太阳城集团前述安定制剂,这样的制剂可以用于治疗癫痫发作,尤其是在紧急情况下的严重发作。在这个实例中,方法可以包括向有其需要的对象以有效治疗发作的量来施用本发明的可溶和稳定的安定制剂。可以使用前述的施用方法(例如,胃肠外地,预载容器等)。在一些方面,病症可以是焦虑、肌肉痉挛或发作(例如,癫痫发作)。

还预期了本发明的稳定制剂的方法。方法可以包括获得小分子药物和加入在溶剂中足够溶解小分子药物的量的一种或多种生物相容的非水溶剂。方法还可以包括在容器如药瓶或在注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、泵或灌注袋中储存制剂。过程还可以包括在添加于非水溶剂中之前预先在缓冲液的存在下干燥小分子药物。在一个更广泛的方面,可以应用该过程来配制在水性环境中具有有限的或差的溶解度或稳定性的任意小分子药物。

太阳城集团正如上面简要提到的,还预期制剂的粘度可以选择为实现期望的结果,例如,根据期望的组合物的类型、施用路径等。在一个实例中,制剂的粘度可以为约0.5厘泊至远超过1百万厘泊或是其间可得到的任意范围或整数(例如,如在25℃下在布氏粘度计上用TC轴以2.5rpm的转速测量的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000、1000000厘泊等)。然而,在特定的方面,可以使用在0.5厘泊至约100厘泊或约0.5厘泊至约15厘泊的粘度范围。

期望对于本发明的任意方法或组合物,可以实施本说明书中所讨论的任意实施方案,反之亦然。此外,本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。

太阳城集团“非质子极性溶剂”表示不含酸性氢且不作为氢键供体的极性溶剂。极性非质子型溶剂的实例包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)和碳酸丙二醇酯。

“苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯”是指以下化合物:

太阳城集团其中R是烷基或芳基。苯甲酸烷基酯的实例包括苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、C12-C15烷基苯甲酸酯,其中R是C12-C15烷基基团,和C16-17烷基苯甲酸酯,其中R是C16-17脂肪醇基团。苯甲酸芳基酯的一个非限制性实例包括苯甲酸苄酯。

太阳城集团“胃肠外注射”是指经由注射的小分子药物在动物如人类的一层或更多层皮肤或粘膜下方或者穿过动物、例如人类的一层或更多层皮肤或粘膜的施用。标准的胃肠外注射在动物如人类患者的皮下、肌肉内或皮肤内的区域中进行。以这些深的位置为目标的原因是,相对于浅的真皮位点而言,组织更容易扩展以容纳递送大部分治疗剂所需的0.1-3.0cc(mL)的注射体积。

“药物可接受的载体”是指药物可接受的溶剂、悬浮剂或用于递送本发明的药物化合物到哺乳动物例如动物或人类的载体。

太阳城集团“药物可接受的”成分、赋形剂或组分是与合理的收益/风险比相称的适合对人类和/或动物使用而没有过度不利的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)的成分、赋形剂或组分。

“化学稳定性”是指太阳城集团小分子药物形成可接受的通过化学途径如氧化或水解所产生的降解产物的百分比。特别地,如果在预期的产品储存温度(例如室温)下储存一年;或者产品在30℃/60%相对湿度下储存一年;或者产品在40℃/75%相对湿度下储存一个月、优选三个月、更优选六个月之后形成不超过约20%的分解产物,则认为制剂是化学稳定的。

“物理稳定”是指太阳城集团小分子药物形成可接受的百分比的晶体或其它聚集体(如二聚体,三聚体等)。特别地,如果在预期的产品储存温度(例如室温)下储存一年;或者产品在30℃/60%相对湿度下储存一年;或者产品在40℃/75%相对湿度下储存一个月、优选三个月、更优选六个月之后形成不超过约15%的聚集体,则认为制剂是物理稳定的。

太阳城集团“稳定制剂”是指在室温下储存两个月后剩下至少约65%的化学上和物理上稳定的小分子药物。在一些方面,制剂在这些条件下保留至少80%的化学上和物理上稳定的小分子药物。甚至更进一步地,一些稳定制剂是在灭菌照射(例如γ射线、β射线或电子束)之后不表现出降解的那些。

“生物利用度”是指对象从制剂吸收小分子药物所达到的程度。

太阳城集团“系统的”是指太阳城集团小分子药物向对象的递送或施用,治疗剂在对象的血浆中在生物显著的水平上是可检测的。

“控制释放”是指小分子药物以使得在约一小时或更长、优选12小时或更长的太阳城集团内使血药(例如血浆)浓度保持在治疗范围内但低于中毒浓度的速率释放。

太阳城集团“患者”、“对象”或“个体”是指哺乳动物(例如人类、灵长类动物、狗、猫、牛、绵羊、猪、马、小鼠、大鼠、仓鼠、兔或豚鼠)。

太阳城集团当在权利要求和/或说明书中使用时,“抑制”或“减少”或这些术语的任意变体包括实现预期结果的任意可测量的减少或完全抑制。

当在权利要求和/或说明书中使用时,“有效的”、“治疗”或“预防”或这些术语的任意变体是指足以实现期望的、预期的或计划的结果。

太阳城集团术语“大约”或“约”定义为如本领域普通技术人员所理解的“接近于”,并且在一个非限制性实施方案中该术语定义为在10%以内,优选在5%以内,更优选在1%以内,最优选在0.5%以内。另外,“基本上无水”是指以水的重量或体积计小于5%、4%、3%、2%、1%或更小。

当在权利要求和/或说明书中与术语“包含”一起使用时,要素前面不使用数量词可以表示“一个”,但是其也符合“一个或更多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意思。

词语“包含”、“具有”、“包括”或“含有”是包括性的或开放式的,并且不排除附加的、未列举的要素或方法步骤。

使用的组合物和方法可以“包含”、“主要包含”或“只包含”任意贯穿说明书全文所公开的成分或步骤。对于过渡性短语“基本上由……构成”,在一个非限制性方面,本说明书所公开的制剂和方法的基本且新颖的特征包括所述制剂中小分子药物的稳定性和溶解度。因此,可能正面或负面影响制剂中小分子药物的稳定性或溶解度的成分会被排除在其中权利要求使用过渡形式“基本上由……构成”的实例中所述的制剂之外。

太阳城集团本发明的其它目的、特征和优点通过下面的详细描述会变得明显。然而,应理解,详细的描述和实施例在表明本发明的具体实施方案时仅以举例说明给出。另外,预期的是,通过该详细描述,本发明的精神和范围内的变化和修改对于本领域技术人员会变得明显。

附图说明

图1:通过指定溶剂中XeriSolTM安定的皮下注射或通过Diastat直肠凝胶施用1mg安定之后大鼠的血浆安定水平。曲线代表每组5动物,除非另有说明。

具体实施方式

如以上所讨论的,与配制用于胃肠外施用的小分子药物有关的困难有明确记载。对于这类困难的当前解决方案也有明确记载,并且在制剂领域作为标准做法被接受。简单地说,问题开始于期望发明在体内(尤其是血流内)会良好耐受和分散的小分子药物的水性制剂,尽管事实上大多素小分子药物在水性环境中具有低溶解度和稳定性。这通常导致共溶剂和药物稳定剂的使用,共溶剂和药物稳定剂能导致大剂量和/或多剂量(例如,3ml以上)以确保施用足够量的药物。进一步地,注射之前增加的重建和/或稀释步骤可能昂贵并浪费太阳城集团。

为了解决当前与小分子药物胃肠外施用相关的问题,发明人提供了一种与广泛接受的和传统的制剂标准相悖的独特方法。特别地,发明人发现通过在非水环境中溶解小分子药物,由此产生的制剂不仅高度浓缩药物(然后能导致制剂更小的剂量体积),还提供了所述药物增加的稳定性和溶解度。这进而导致享受更长货架/储存寿命的更稳定的制剂,其可以直接注射给对象而不使用重建或稀释步骤。因此,本发明的制剂可以储存在能直接用于胃肠外施用的装置中。

以下讨论本发明的这些和其它非限制性方面。

A.小分子药物

太阳城集团在本发明的背景下“小分子药物”是能够给对象带来期望的、有益的和/或药理学作用的生物活性化合物(和其盐)。这些“小分子药物”是有机或无机化合物,但它们不是聚合物(例如,多肽、蛋白、多肽、糖类和核酸)。因此,在本发明的背景下小分子药物不是聚合的化合物。一般来说,小分子药物的分子量小于约1000道尔顿。一些小分子药物是“水分敏感”的,原因是它们在水存在下越来越不稳定。此外,可以与小分子药物一起使用的盐是本领域技术人员已知的,并且包括与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱的盐。

可以在本发明背景下使用的几类小分子药物的非限制性实例包括苯二氮卓类、儿茶酚胺类和“曲普坦类”。如在实施例中提及的,一种这样的药物安定在本发明的背景下已经表现出非常有效,如通过它在非水溶剂中增加的稳定性和溶解度所证明的。其它非限制性实例包括肾上腺素、舒马曲普坦、米托蒽醌、化学疗法小分子(米托蒽醌)、皮质类固醇小分子(例如甲基强的松龙、二丙酸倍氯米松)、免疫抑制小分子(例如咪唑硫嘌呤、克拉屈滨、环磷酰胺一水合物、甲氨蝶呤)、抗炎小分子(例如水杨酸、乙酰水杨酸、二氟苯水杨酸、三柳胆镁、水杨酸盐、贝诺酯、氟灭酸、甲灭酸、甲氯灭酸、triflumicacid、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、芬替酸、布洛芬、氟联苯丙酸、酪洛芬、萘普生、非诺洛芬、苯布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、苯噻丙酸、苯洛芬、吡洛芬、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、克匹酸、吲哚美辛、亚磺酰茚酷酸、苯基丁氮酮、羟布宗、阿扎丙宗、非普拉宗、吡罗昔康、伊索昔康)、用于治疗神经系统疾病的小分子(如、西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、他克林、多奈哌齐、三氯磷酸酯、卡巴拉汀、selegilene、丙咪嗪、氟西汀、奥氮平、舍吲哚、利培酮、丙戊酸半钠、加巴喷丁、卡巴咪嗪、托吡酯、苯妥英)、和用于治疗癌症的小分子(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、顺铂、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米)、他汀类药物(如、阿托伐他汀、氨氯地平、罗素伐他汀、西他列汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、和其它紫杉烷衍生物、用于治疗肺结核的小分子(例如利福平)、小分子抗真菌剂(例如氟康唑)小分子抗焦虑剂和小分子抗惊厥剂(例如氯羟去甲安定)、小分子抗胆碱能剂(例如阿托品)、小分子β-激动剂药(例如硫酸沙丁胺醇)、小分子细胞稳定剂和用于治疗过敏的小分子试剂(例如色甘酸钠)、小分子麻醉剂和小分子抗心律失常剂(例如利多卡因)、小分子抗菌剂(妥布霉素、环丙沙星)、小分子抗偏头痛剂(例如舒马曲普坦)、和小分子抗组胺药(例如苯海拉明)。

前述药物中的每一种都是众所周知的,并且可从各种来源商购得到。进一步地,在剂量制剂中的小分子药物的量可以根据当前可接受的量、对象/患者的需要(例如年龄、体重、病症的性质和程度)等变化。在本发明的背景下独特的是如下事实:考虑到在本发明的制剂中小分子药物增加的溶解度和稳定性,可以降低剂量体积并且可以预制和储存化合物的浓缩液体制剂。

太阳城集团B.生物相容的非水溶剂

在本发明的背景下“生物相容的非水溶剂”是指基本上到完全无水,并且能够溶解小分子药物。溶剂还是生物相容的,因为其与合理的收益/风险比是相称的,适合对人类和/或动物使用而没有过度不利的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)。

一些合适的生物相容的非水溶剂的非限制性实例包括非质子极性溶剂、苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯和脂质。极性非质子溶剂的实例包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、碳酸丙二醇酯及其混合物。烷基苯甲酸酯的非限制性实例包括苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、C12-C15烷基苯甲酸酯,其中R是C12-C15烷基基团,和C16-17烷基苯甲酸酯,其中R是C16-17脂肪醇基团。芳基苯甲酸酯的一个非限制性实例包括苯甲酸苄酯。脂质的一个非限制性实例是三醋精,其为甘油三酯和醋酸的三酯。

太阳城集团前述非水溶剂中的每一种都是众所周知的,并且可从各种来源商购得到。

C.pH记忆

太阳城集团除了本发明的非水溶剂方面,发明人还发现了可用于进一步稳定制剂内的小分子药物的进一步处理步骤。特别地,小分子药物可以与非挥发性缓冲液混合,然后进行干燥以得到小分子药物粉末。药物在一些特殊的键处容易水解,所以在本发明的制剂中使用非挥发性缓冲液被认为有益地影响其化学稳定性。这个处理步骤的结果是在其在非水溶剂中重建之后产生小分子药物的“pH值记忆”。

特别地,小分子药物的“pH记忆”是在缓冲水溶液中(例如在非挥发性缓冲剂中)干燥药物之后的所得电荷分布(质子化状态)。药物在非常低水分或零水分的非水溶剂中的质子化状态、从而溶解度和稳定性受到干燥前药物的水溶液的pH和所采用的干燥条件影响。类似地,不带电荷的药物的稳定性受到水性溶液中pH的影响,因此,受干燥状态或非水溶剂中的pH记忆影响。当药物在其中酸性和碱性组分都是非挥发性的缓冲物质中进行干燥时,经干燥的药物的pH记忆会约等于药物在非挥发性缓冲剂中的pH。参见例如Enzymatic Reactions in Organic Media,Koskinen,A.M.P.和Klibanov,A.M.,eds.,Springer(1996)。此外,在其中药物被干燥的经缓冲水溶液(例如非挥发性缓冲剂)的pH可以被优化以产生在经干燥的药物之后在非水溶剂(例如非质子极性溶剂)中重建时导致最佳稳定性、最大溶解度和最小降解的药物的pH记忆。应该注意的是,许多非水溶剂没有可交换的质子。因此,当经干燥的药物被重建到这种溶剂中时,在经重建的制剂中的药物会保持最佳pH记忆的溶解度和稳定性特征。在特定实施方案中,制剂中的药物会具有约2.0到3.0的pH记忆以确保最大稳定性/最小降解。在其它实施方案中,制剂中的药物会具有约3.0到5.0的pH记忆以确保最大稳定性/最小降解。在仍然另外的实施方案中,药物会具有约4.0到6.0的pH记忆以确保最大稳定性/最小降解。在仍然另外的实施方案中,药物会具有约6.0到11.0的pH记忆以确保最大稳定性/最小降解。

太阳城集团药物的pH记忆可以以几种方式进行测量。在一个方法中,药物的pH记忆通过将经干燥的药物重建到非缓冲的水中并利用pH指示剂如pH试纸或经校准的pH电极测量经重建的药物的pH来测量。或者,对于已经在非水溶剂中重建的药物,药物的pH记忆可以通过向非水溶剂中加入至少20%的水并利用pH指示剂测量pH来确定。参见例如Baughman和Kreevoy的“Determination of Acidity in 80%Dimethyl Sulfoxide-20%Water,”Journal of Physical Chemistry,78(4):421-23(1974)。非质子极性溶剂-水溶液中的pH的测量可能需要小的校正(即根据上述Baughman和Kreevoy(Supra)不超过0.2pH单位)。

鉴于上文所述的,在本文所述的制剂中有用的非挥发性缓冲剂是有助于确立最大稳定性/最小降解的pH的那些缓冲剂,以及有助于从干燥的药物干粉中除去残留的水含量的那些缓冲剂。非挥发性缓冲剂包括不会以与在干燥/冻干后的水相似的方式挥发掉的那些缓冲剂。合适的非挥发性缓冲剂包括例如甘氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液。在一个优选的实施方案中,非挥发性缓冲剂是甘氨酸缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。

在前述方法中,药物化合物与非挥发性缓冲剂的干燥可以使用喷雾干燥技术、冷冻干燥技术或冻干技术来实施。喷雾干燥技术是本领域技术人员熟知的。喷雾干燥包括经由喷嘴转盘或其它装置雾化包含一种或更多种固体(例如治疗剂)的溶液、然后从液滴挥发溶剂的步骤。所得到的粉末的性质是包括起始溶质浓度、所生成的液滴的尺寸分布和溶质移除速率的几个变量的函数。根据溶剂移除的速率和条件,所生成的颗粒可以包括由晶体和/或非晶体固体组成的一次颗粒的聚集体。

一种用于制备药物的超细粉末的喷雾干燥方法例如在美国专利号6051256中进行了描述。冷冻干燥程序在本领域中是众所周知的,并且例如在美国专利号4608764和美国专利号4848094中进行了描述。喷雾-冷冻-干燥方法例如在美国专利号5208998中进行了描述。其它喷雾干燥技术在美国专利号6253463;6001336;5260306;和PCT国际公开号WO 91/16882和WO 96/09814中进行了描述。

冻干技术是本领域技术人员熟知的。基本上,冻干是产品在冷冻状态和在真空下(真空下的冰升华)并通过微热干燥进行的脱水技术。这些条件使产品稳定,并且使氧化和其它降解过程最小化。冷冻干燥的条件允许在低温下实施方法,因此可以保护热不稳定的产品。冷冻干燥的步骤包括预处理、冷冻、一次干燥和二次干燥。预处理包括在冷冻之前处理产品的任意方法。这可以包括浓缩产品、制剂修正(即加入组分以增加稳定性和/或改善处理)、减少高蒸气压溶剂或增加表面积。预处理的方法包括:冷冻浓缩、溶液相浓缩和特别地配制以保持产品外观或为反应性产品提供冻干保护,并且例如在美国专利号6199297中进行了描述。“标准”冻干条件是在例如美国专利号5031336和“Freeze Drying of Pharmaceuticals”(DeLuca,Patrick P.,J.Vac.Sci.Technol.,第14卷,第1期,一月/二月1977);和“The Lyophilization of Pharmaceuticals:A Literature Review”(Williams,N.A.和G.P.Polli,Journal of Parenteral Science and Technology,第38卷,第2期,三月/四月1984)中描述的。

在一些方面,冻干循环可以部分地在高于治疗剂制剂的玻璃化转变温度(Tg)的温度下进行,以引起质量塌缩从而形成含有残留水分的致密结块。在其它实施方案中,冻干循环在低于玻璃化转变温度的温度下实施以避免塌陷,从而获得颗粒的完全干燥。

D.制剂的水分含量

本发明的制剂的另一个关键方面是由于使用前面介绍的非水溶剂它们具有低的水分含量。这为制剂和小分子药物两者提供了额外的稳定性。例,本发明的稳定制剂可以具有以制剂的重量或体积计小于10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.25%、0.1%、0.05%、0.025%、0.01%至0%的水分含量。在一些实例中,制剂包括制剂中的水以重量或体积计为约0.01%至约3%、约0.01%至约2%、约0.01%至约1.5%或者约0.01%至约1%。

E.剂量

任意合适剂量的药物可以利用本发明的制剂进行施用。当然,所施用的剂量会根据已知的因素改变,例如:特定的药物、盐或其组合的药效动力学特性;对象的年龄、健康或体重;病症的性质和程度;治疗剂和患者的代谢特性,同期治疗的种类;治疗的频率;或希望的效果。一般来说,制剂中的药物以约0.5毫克/毫升至3000毫克/毫升或最高达到药物在制剂中的溶解极限的量存在于制剂中。在一些实施方案中,药物以约10mg/mL至约50mg/mL的量存在于制剂中。在其它实施方案中,药物以约20mg/mL至约50mg/mL的量存在于制剂中。在仍然其它的实施方案中,药物以约5mg/mL至约15mg/mL的量存在于所述制剂中。在仍然其它的实施方案中,药物以约0.5mg/mL至约2mg/mL的量存在于制剂中。此外,对技术人员而言容易明白的是,药物剂量可以根据所使用的药物和待治疗的疾病、障碍或病症而变化,制剂中药物的浓度会根据药物溶解度、剂量和施用方法而变化。

太阳城集团F.附加成分/药物赋形剂

太阳城集团虽然本发明的制剂具有小分子药物和生物相容的非水溶剂(见实施例1,表1-2)就足够和可用了,但是制剂可以包括附加成分/药物赋形剂来进一步开发具有期望的触觉特性、粘度范围或进一步保护活性药物的配方。例如,制剂还可以包含抗氧化剂(其非限制性实例包括抗坏血酸、半胱氨酸、蛋氨酸、单硫代甘油、硫代硫酸钠、亚硫酸盐、BHT、BHA、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯或维生素E或其任意组合);螯合剂(其非限制性实例包括EDTA、EGTA、酒石酸及其盐、甘油和柠檬酸及其盐);和/或防腐剂(其非限制性实例包括烷基醇、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及其混合物)中的任意一种、任意组合或全部。另外,本发明的制剂还可以包含非水质子溶剂(其非限制性实例包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲氧基丙二醇(MPEG)、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚及其混合物)。

G.试剂盒/容器

太阳城集团还预期试剂盒用于本发明的特定方面。例如,本发明的制剂可以包含在试剂盒内。试剂盒可以包括容器。在一个方面,例如,制剂可以包含在容器内,其准备好胃肠外施用到对象而不必重建或稀释制剂。也就是说,待施用的制剂可以储存在容器中并容易地根据需要使用。容器可以是装置。装置可以是注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、可以泵送或施用所述制剂的装置(例如自动的或非自动的外部泵、可植入泵等)或灌注袋。合适的笔式/自动注射器装置包括但不限于由Becton-Dickenson、Swedish Healthcare Limited(SHL Group)、YpsoMed Ag等制造的那些笔式/自动注射装置。合适的泵装置包括但不限于由Tandem Diabetes Care、Inc.、Delsys Pharmaceuticals等制造的那些泵装置。

太阳城集团或者,本发明的试剂盒可以包括多个容器或容器内的多个隔室。每一容器或多个隔室可以用于单独储存例如生物相容的非水溶剂和小分子药物。然后,根据需要,溶剂和药物可以混合到一起,并根据需要直接施用或储存一段太阳城集团。

实施例

太阳城集团本发明会通过具体的实施例更加详细地描述。以下实施例是为了说明的目的而提供的,而无意于以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易地识别出可以变化或改变以产生基本相同结果的各种非关键性参数。

实施例1

太阳城集团(安定在生物相容的非水溶剂中的溶解度和稳定性)

将为一种小分子抗焦虑/抗惊厥药物(MW=284.7g/mol;无水,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)粉末的安定以50mg的增量与各种生物相容的非水溶剂混合直到不再溶解。因此确定了在这个分辨率上安定的最大溶解度,并与在这些浓度上20mg剂量的相应的注射体积一起记录在表1中。

表1

太阳城集团*所测试的最高浓度。基于安定单独在DMSO和NMP中的溶解度,该值预计为至少125mg/ml。

太阳城集团表2提供了在表1和其后的表中使用的溶解度定义。

表2

每1份溶质的溶剂份数 溶解度范围(g/ml) 溶解度(mg/ml) 极易溶 <1 >1 >1000 易溶 1-10 0.1-1.0 100-1000 可溶 10-30 0.03-0.1 30-100 难溶 30-100 0.01-0.03 10-30 微溶 100-1000 0.001-0.01 1-10 极难溶 1000-10000 0.0001-0.001 0.1-1 几乎不溶或不溶 >10000 <0.0001 <0.1

在各种浓度制备安定溶液并评价超过一到六个月的稳定性。通过稀释浓度测试样品来制备表3中的溶液并在环境条件下储存在玻璃瓶中,并且使用下面的方法制备表4中的溶液并储存在在稳定性室内的注射器中。

太阳城集团(1)以它们的指定比例和混合来制备任意混合的溶剂(例如70:30DMSO:NMP)。

(2)称量对50100mg/mL或100mg/mL的终浓度适合的安定干粉质量。

(3)将安定粉末溶解在装配有磨砂玻璃塞的玻璃容量瓶中的约70%终体积的溶剂中。

(a)搅拌或声处理溶液。

(b)需要少于20分钟的溶解太阳城集团。

太阳城集团(4)添加补足溶剂以达到最终的溶液体积。

太阳城集团(5)塞紧瓶塞并颠倒混合至少10次。

太阳城集团(6)经RP-HPLC验证药物含量和纯度。

10天之后,在存在于表3中的最高浓度的溶液中,所有制备的溶液通过视觉观察保持澄清,并且通过光学显微镜在100x放大倍数下观察不到晶体。利用验证的USPRP-HPLC方法评价药物含量和纯度。用可见光光谱分析在630nm测量透射率评价微粒的不存在。这些数据详细记录在表3和表4中。

表3

太阳城集团放置表4中的制剂到注射器中(例如Daikyo Crystal Zenith注射器)。放置500μL制剂到装有针帽的注射器中以填充注射器。沿着注射器管腔内壁放置长(11/2英尺)20规格的针并且向下牵引塞子到管腔中直到塞子越过针的头部。这允许空气逸出而没有把样品推出注射器。进行填充注射器的释放测试以确定从注射器中释放的制剂的药物含量(RP-HPLC)、纯度(RP-HPLC)和透射率(630nm处)。除了两个制剂,所有的释放样品都具有100.1%至105.2%的目标药物含量,具有至少99.97%的纯度和至少99.3%的透射率。

实施例2

太阳城集团(安定制剂的药代动力学)

进行研究以建立与直肠施用的安定凝胶(Diastat,流行的癫痫的家庭治疗)的对照制剂相比安定的四种浓缩皮下(SC)制剂在大鼠中的药代动力学(PK)曲线。简单地说,五只颈静脉插管的雌性Sprague-Dawley大鼠通过SC注射10μL液体安定测试样品来给药,或使用容积式吸量管直肠给药200μL对照制剂。动物禁食12小时,并且在对照动物中于Diastat给药之前使用直肠甘油的小应用以使排便和药品的排出最小化。在预载抗凝剂EDTA钾的锥形管中施用药物之后0(之前)、3、6、9、12、20、30、45分钟;1、1.5、2、3、和4小时收集全血样品。按下面描述的分析血浆安定。结果显示在图1.中。临床前研究在SouthwestBio-Labs完成(Las Cruces,NM)。表5中总结了该研究设计。

表5

aDiastat直肠凝胶是在预装的单位剂量直肠递送系统中提供的无菌安定凝胶。

太阳城集团Diastat直肠凝胶包含5mg/mL安定、丙二醇、乙醇(10%)、羟丙甲纤维素、苯甲酸钠、苯甲醇(1.5%)、苯甲酸和水,pH在6.5-7.2之间。

太阳城集团有几个值得注意的与研究计划的偏离。颈静脉插管对研究人员提出一些困难,并且在整个研究中没有保持开放。一些血液的收集因此推迟了几分钟(研究人员记录了每个实际收集太阳城集团)。JVC的问题导致XeriSolTM组的每个动物需要在不同太阳城集团点从眶内窦取样的血液。在Diastat和XeriSolTMDMSO组中的每一个动物由于完全的插管失败(在替代眶内血之前)而从研究中去掉。利用实际收集太阳城集团产生各个动物的从其衍生药理参数的太阳城集团-浓度曲线。

在ICON开发溶液(LLC(Whitesboro,NY))中测量安定血浆浓度。ICON利用LC/MS/MS方法验证大鼠血浆中安定的测定。在临床前研究现场冷冻样品并在干冰上装载到ICON。图1表示施药后名义上的太阳城集团间隔时全部组的平均安定浓度。

太阳城集团从每个单个动物计算药代动力学参数并对治疗组取平均值。利用标准非房室方法对Cmax(最大安定浓度)、Tmax(观察到Cmax的太阳城集团,与剂量施用有关)和AUC(从太阳城集团0到240分钟安定浓度对太阳城集团的曲线下面积)进行计算。此外,计算参数T1/2max(观察到半最大浓度的太阳城集团)。当Cmax出现在宽峰内,或正如在一些组观察到的当快速达到并维持Cmax附近的水平时,这个参数是有用的。通过在曲线的初始吸收阶段进行线性回归并且利用方程T1/2max=[(0.5×Cmax)-(y-截距)]/斜率得到T1/2max。使用SAS统计软件进行药代动力学参数的分析。由于研究结束时XeriSol安定制剂的不完全清除,所以不能确定生物等效性。数据示于表6中。

表6

太阳城集团 组 Cmax,ng/mL 曲线下面积 Tmax,分钟 T1/2max,分钟 Diastat 285.00(44.10) 10380(5233) 4.5(1.7) 1.9(0.4) NMP 378.34(467.53) 31719(16921) 8.0(4.2) 3.6(1.8) DMSO 89.28(34.55) 13936(2591) 129.8(127.6) 5.1(3.1) DMSO/NMP 92.90(35.20) 14967(5989) 100.2(127.6) 3.0(1.0) 苯甲酸苄酯 22.06(15.61) 4093(3332) 204.0(80.5) N/A

太阳城集团这些数据表明,在XeriSolTM组当中,制剂的有效性顺序是NMP>NMP:DMSO>DMSO>苯甲酸苄酯。很显然,XeriSolTM制剂中NMP具有最有利的PK曲线并且与Diastat对照相比最相当。虽然所有的XeriSolTM制剂(除了苯甲酸苄酯之外)相对于Diastat都具有增加的AUC,但是有三种XeriSolTM制剂没达到Diastat的Cmax的三分之一。另一方面,XeriSolTMNMP超过Diastat Cmax33%。Diastat确实具有所有组中最短的Tmax,但是XeriSolTM制剂(再一次除苯甲酸苄酯之外)在相对更短的太阳城集团里提高血浆安定。然而所有的Tmax(除XeriSolTMNMP之外)都很大,T1/2max证明这是血浆安定的维持浓度接近(或略高于)在太阳城集团进程早期达到的浓度的伪像(没有计算苯甲酸苄酯的T1/2max,因为只在一个动物中达到Cmax;在其它四个动物中血浆安定持续增长)。

太阳城集团XeriSolTM制剂之间的Cmax差别可能与溶解度相关,因为Cmax的趋势跟安定在溶剂中的溶解度一致。如果在引入水性皮下环境时会发生沉淀事件——在载体中更可能具有更低溶解极限的事件,则通过溶解安定所需的太阳城集团可部分控制在血液中出现的太阳城集团。该太阳城集团对通过溶剂组合来调节PK曲线可能有用。

太阳城集团XeriSolTM组中的血浆安定相对于Diastat对照的持续提升,在血流中的差异可能成为原因。据推测安定会从皮下注射部位进入全身循环,并相对于Diastat情形中可能的从直肠血供应到肝脏进行代谢的快速直接排出具有更多的太阳城集团在血液中积累。因此这种持续的浓度现象会更难控制。然而,当测量与Diastat的生物等效性时,在整个研究期间发生在全部XeriSolTM组的持续的血浆安定可以证明不仅对治疗活跃的发作而且对预防随后的或集群发作有效。结合其快速吸收曲线和高Cmax进行考虑,在XeriSolTMNMP制剂中会尤其意识到这个益处。这样的PK曲线还能表明XeriSolTM安定能够比Diastat每个剂量使用更少的药物物质而达到安定的治疗水平。

实施例3

太阳城集团(氯羟去甲安定在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

太阳城集团将为一种小分子抗焦虑/抗惊厥剂(MW=321.16g/mol)的氯羟去甲安定以约10毫克的增量与1克下列生物相容的非水溶剂混合直到不再溶解:苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、三醋精、和PEG300。在已经向溶液中加入50mg药物(并且药物在溶剂中仍然全部溶解)之后,每步添加的药物增量增加到约25mg,并且维持在约25mg直到不再完全溶解于溶液中。这使得能够在这个分辨率上能够确定氯羟去甲安定对五种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表7所示。

表7

溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 10 难溶 DMSO 100 易溶 NMP 480 易溶 三醋精 20 难溶 PEG 300 80 可溶

实施例4

(硫酸沙丁胺醇在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

将为一种小分子免疫抑制/抗癌剂(MW=288.35g/mol)的硫酸沙丁胺醇以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL,并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定硫酸沙丁胺醇对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表8所示。

表8

溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 <0.1 几乎不溶 DMSO 5 微溶 NMP <0.1 几乎不溶 70:30DMSO:NMP 5 微溶 三醋精 <0.1 几乎不溶 PEG 300 <0.1 几乎不溶

实施例5

(在生物相容的非水溶剂中阿托品的溶解度)

将一种为小分子抗胆碱能剂(MW=289.4g/mol)的阿托品以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定阿托品对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表9所示。

表9

溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 30 可溶 DMSO 500 易溶 NMP 750 易溶 70:30DMSO:NMP 650 易溶 三醋精 5 微溶 PEG 300 30 可溶

实施例6

太阳城集团(色甘酸钠在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

将为一种小分子肥大细胞稳定剂(MW=512.3g/mol)色甘酸钠以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL,并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定色甘酸钠对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表10所示。

表10

太阳城集团 溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 0.1 极难溶 DMSO 50 可溶 NMP 0.1 极难溶 70:30DMSO:NMP 5 微溶 三醋精 0.1 极难溶 PEG 300 50 可溶

实施例7

太阳城集团(利多卡因在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

太阳城集团将为一种小分子(MW=234.34g/mol)的利多卡因以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL,并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定利多卡因对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表11所示。

表11

溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 900 易溶 DMSO 2000 极易溶 NMP 1750 极易溶 70:30DMSO:NMP 1750 极易溶 三醋精 400 易溶 PEG 300 200 易溶

实施例8

(利福平在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

太阳城集团将作为一种小分子抗结核剂(MW=822.94g/mol)的利福平以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定利福平对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表12所示。

表12

溶剂 溶解度(mg/mL) 可溶 苯甲酸苄酯 50 可溶 DMSO 150 易溶 NMP 400 易溶 70:30DMSO:NMP 150 易溶 三醋精 5 微溶 PEG 300 5 微溶

实施例9

(重酒石酸肾上腺素在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

将为一种小分子拟交感神经药(MW=333.3g/mol)的重酒石酸肾上腺素以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL,并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定重酒石酸肾上腺素对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表13所示。

表13

溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 <0.1 几乎不溶 DMSO 700 易溶 NMP 400 易溶 70:30DMSO:NMP 500 易溶 三醋精 <0.1 几乎不溶 PEG 300 0.1 极难溶

实施例10

太阳城集团(乙酰水杨酸在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

将为一种小分子镇痛剂(MW=180.16g/mol)的乙酰水杨酸以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL,并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定乙酰水杨酸对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表14所示。

表14

溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 30 可溶 DMSO 2000 极易溶 NMP 1200 极易溶 70:30DMSO:NMP 1450 极易溶 三醋精 5 微溶 PEG 300 5 微溶

实施例11

(二丙酸倍氯米松在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

太阳城集团将为一种小分子皮质类固醇(MW=521.04g/mol)的二丙酸倍氯米松以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL,并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定二丙酸倍氯米松对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表15所示。

表15

太阳城集团 溶剂 溶解度(mg/mL) 可溶 苯甲酸苄酯 50 可溶 DMSO 1700 极易溶 NMP 1800 极易溶 70:30DMSO:NMP 1700 极易溶 三醋精 5 微溶 PEG 300 30 可溶

实施例12

太阳城集团(琥珀酸舒马曲普坦在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

太阳城集团将为一种小分子皮质类固醇(MW=413.49g/mol)的琥珀酸舒马曲普坦以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定琥珀酸舒马曲普坦对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表16所示。

表16

溶剂 溶解度(mg/mL) 可溶 苯甲酸苄酯 <0.1 几乎不溶 DMSO 350 易溶 NMP 100 易溶 70:30DMSO:NMP 300 易溶 三醋精 <0.1 几乎不溶 PEG 300 0.1 极难溶

实施例13

(盐酸苯海拉明在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

将为一种小分子抗组胺药(MW=291.82g/mol)的盐酸苯海拉明以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定盐酸苯海拉明对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表17所示。

表17

太阳城集团 溶剂 溶解度(mg/mL) 可溶 苯甲酸苄酯 0.1 极难溶 DMSO 300 易溶 NMP 100 易溶 70:30DMSO:NMP 150 易溶 三醋精 0.1 极难溶 PEG 300 50 可溶

实施例14

(氟康唑在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

太阳城集团将为一种小分子抗真菌剂(MW=306.27g/mol)的氟康唑以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定氟康唑对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表18所示。

表18

溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 5 微溶 DMSO 900 易溶 NMP 800 易溶 70:30DMSO:NMP 850 易溶 三醋精 5 微溶 PEG 300 50 可溶

实施例15

(妥布霉素在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

将为一种小分子氨基糖甙抗生素(MW=467.51g/mol)的妥布霉素以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定妥布霉素对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表19所示。

表19

溶剂 溶解度(mg/mL) 溶解度 苯甲酸苄酯 <0.1 几乎不溶 DMSO <0.1 几乎不溶 NMP <0.1 几乎不溶 70:30DMSO:NMP <0.1 几乎不溶 三醋精 0.1 极难溶 PEG 300 0.1 极难溶

实施例16

(环磷酰胺在生物相容的非水溶剂中的溶解度)

太阳城集团将为一种小分子免疫抑制/抗癌剂(MW=279.10g/mol)的环磷酰胺以足以制备浓度增加的混合物的量与下列生物相容的非水溶剂(苯甲酸苄酯、DMSO、NMP、70:30(v/v)DMSO:NMP、三醋精、和PEG300)混合。具体地,所检查的浓度为0.1mg/mL、1.0mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、并且增加50mg/mL的增量直到小分子药物在溶剂中不再完全溶解。相应地,这使得能够在这个分辨率上确定环磷酰胺对六种生物相容的非水溶剂中的每一个的最大溶解度,如表20所示。

表20

溶剂 溶解度(mg/mL) 可溶 苯甲酸苄酯 100 易溶 DMSO 2800 极易溶 NMP 2100 极易溶 70:30DMSO:NMP 2700 极易溶 三醋精 150 易溶 PEG 300 100 易溶

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太阳城集团本说明书中所公开和要求保护的所有成分、组合物或方法可以根据本公开不需要不合适的实验即制成和实现。尽管本发明的成分、组合物或方法已经按照具体的实施方案进行了描述,但是对于本领域技术人员明显的是,可以对所述成分、组合物或方法以及在本文所描述方法的步骤或步骤的顺序中实施变化,而不脱离本发明的概念、精神和范围。

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