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羟基喜树碱的立方液晶前体组合物及其制备方法和应用.pdf

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羟基 喜树碱 立方 液晶 组合 及其 制备 方法 应用
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201510083661.X

申请日:

20150213

公开号:

CN104622801B

公开日:

20171201

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/10,A61K31/4745,A61K47/10,A61K47/14,A61P35/00 主分类号: A61K9/10,A61K31/4745,A61K47/10,A61K47/14,A61P35/00
申请人: 广州医科大学附属第二医院
发明人: 韩珂,杨蕾,谢志红,叶丽卡
地址: 510260 广东省广州市海珠区昌岗东路250号
优先权: CN201510083661A
专利代理机构: 广州华进联合专利商标代理有限公司 代理人: 李海恬;万志香
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201510083661.X

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物及其制备方法和应用,属于制药技术领域。该组合物主要由以下重量百分比的原料制备而成:4‑6%的羟基喜树碱,50‑78%的液晶材料,2‑8%的PEG,1‑3%的油酸甘油酯,2‑7%的硬脂酸甘油酯,13‑26%的分散介质,其中:分散介质由以下重量百分比的原料组成:8‑30%的与水互溶的有机溶剂,70‑92%的水。该组合物能够在体外持续释放30天以上,大大延长了羟基喜树碱的作用太阳城集团,而且由于局部给药方式的特殊性,可同时达到缓释和靶向的效果。

权利要求书

1.一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,其特征在于,主要由以下重量百分比的原料制备而成:其中:分散介质由以下重量百分比的原料组成:与水互溶的有机溶剂8-30%水70-92%,所述液晶材料为植烷三醇和/或单油酸甘油酯;所述油酸甘油酯为二油酸甘油酯;所述PEG为PEG400;所述硬脂酸甘油酯选自:HLB值为1的熔点范围为33℃-43℃的聚乙二醇硬脂酸甘油酯中的至少一种。2.根据权利要求1所述的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,其特征在于,所述硬脂酸甘油酯选自:HLB值为1的熔点范围为33℃-43℃的聚乙二醇硬脂酸甘油酯中的至少一种,且所述硬脂酸甘油酯的重量百分比为2-4%。3.根据权利要求1所述的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,其特征在于,所述与水互溶的有机溶剂选自:丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和无水乙醇中的至少一种。4.权利要求1-3任一项所述的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:按处方量将羟基喜树碱溶解于分散介质中,加入液晶材料后混合均匀,再分别加入PEG、油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯,混合均匀,即得羟基喜树碱的立方液晶前体组合物。5.权利要求1-3任一项所述的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物在制备羟基喜树碱立方液晶制剂中的应用。6.根据权利要求5所述的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物在制备羟基喜树碱立方液晶制剂中的应用,其特征在于,所述羟基喜树碱立方液晶制剂为注射剂。7.根据权利要求6所述的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物在制备羟基喜树碱立方液晶制剂中的应用,其特征在于,所述注射剂的给药方式为在瘤体内和/或瘤体旁注射。

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域,特别是涉及一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物及其制备方法和应用。

背景技术

羟基喜树碱是从珙桐科旱莲植物喜树中分离得到的一种色氨酸-萜烯生物碱,其通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ来抑制DNA复制、转录和有丝分裂从而使肿瘤细胞发生致死性损害,临床主要用于胃癌、原发性肝癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤。

羟基喜树碱的抗肿瘤活性与其分子结构密切相关,闭合内酯环是发挥抗癌活性的必须形式,内酯环打开则活性大大降低或无活性。研究表明,喜树碱类药物结构的存在形式依赖于体系的酸碱性,在pH7.4的血浆中,内酯环迅速水解开环成无活性的羧基形式,半衰期仅约5min,平衡时内酯环形式的仅占0.2%。

目前,羟基喜树碱主要以钠盐注射液、钠盐粉针及胶囊剂的形式在临床上应用。钠盐注射液在空气中或遇光、热后其酚羟基不稳定,易氧化和水解,含量下降,同时内酯环打开疗效降低,而钠盐粉针虽解决了钠盐注射液的贮存稳定性的问题,但仍存在内酯开环疗效降低且半衰期短的问题,而且,钠盐注射液、钠盐粉针静脉给药后主要分布于胆囊及小肠内容物,而癌症常发组织器官,如肝、肺等组织分布不理想;此外,胶囊虽可口服给药,适合于治疗胃肠道肿瘤,但给药剂量加大,增加了对胃肠道的毒副作用。综上所述,羟基喜树碱代谢快、组织分布不理想和内酯环不稳定等因素阻碍了其充分发挥抗肿瘤作用,限制了临床应用。

为克服羟基喜树碱制剂的上述缺陷,国内外研究者利用现代药剂学方法,制备各种羟基喜树碱载药系统,提高其溶解度和内酯环稳定性、延长血中循环太阳城集团以及降低毒副作用,现已有微球、乳剂、胶束、脂质体、纳米粒及囊泡等形式的研究报导。

有研究将羟基喜树碱制成脂质体或纳米粒,延长其在体内的循环太阳城集团,但因机体的防御作用,羟基喜树碱大量蓄积在网状内皮系统,易对非病变的网状内皮系统产生毒性,而且脂质体属于胶体给药系统,在放置过程中容易产生絮凝、聚集、分层、粒度增大、药物渗漏等不稳定现象;而纳米粒在溶液相中其稳定性不高,羟基喜树碱容易析出,虽然冻干的方法可以提高稳定性,但易出现降低包封率,纳米粒粒径变大的问题,而且纳米粒制备过程大多在碱性条件下进行,对羟基喜树碱的稳定性影响较大。

太阳城集团近年来羟基喜树碱微乳也是研究的热点,但微乳的靶向性较差,微乳体系有一定的刺激性、安全性,且稀释时能否保持原有的稳定性都是亟待考察的问题。此外,囊泡的双层膜结构虽可很好地包载羟基喜树碱,并与细胞膜有良好的相容性,但囊泡的膜间容易发生融合,其稳定性有待提高;羟基喜树碱胶束达到细胞后如何避开溶酶体、突破细胞核膜的障碍等问题还有待解决;固体脂质纳米粒此载体虽可降低系统毒性,但在重要器官非选择性聚集以及缺乏相应的毒性数据是该给药系统存在的问题。

目前来说,现有技术仍未解决羟基喜树碱稳定性差、水溶性差的制剂学问题,以及羟基喜树碱半衰期短的生物药剂学问题,为了能使药物能够较稳定长太阳城集团地存在于血液中,并靶向肿瘤组织,进一步达到提高药效、降低不良反应的目的,仍需要从给药系统方面研究解决目前羟基喜树碱各载体存在的局限性,寻找更有效的药物传递系统弥补药物自身的缺陷,以期能解决其临床疗效低等问题。

目前研究发现,一定浓度的两亲性类脂在水中会自发形成热力学稳定的脂双层,然后再重组成具有各种形状和结构的立方液晶,其为双连续水区和脂质区的闭合脂质双层“蜂窝状(海绵状)”结构,可在较高温度下保持稳定,且其内表面积、粘度及膜强度很大,这些特点使立方液晶成为良好的药物载体。据报道,立方液晶作为药物载体,具有多种优点:药物包封多样性,它既可包封水溶性药物,也能包封脂溶性药物,蛋白质类药物血红蛋白和胰岛素也能包封在其中;生物相容性和粘附性;提高药物稳定性,如可防止蛋白、多肽类药物被酶解,保护这类药物应对外界干扰,从而保持其生物活性;缓控释效果佳。

立方液晶作为药物载体主要有三种形式:前体,凝胶及粒子分散体系。前体以固态或液态形式存在,在外因如接触液体的诱导下形成立方液晶;凝胶是一种光学各向同性的液晶,粘稠透明,外观类似固体,可与水平衡共存,常用于透皮给药系统;液晶粒子分散体系为液晶材料与水形成了立方液晶后以纳米尺寸分散在过量的水溶液中。

发明内容

基于此,本发明的目的在于针对羟基喜树碱脂难溶、水不溶、碱性易开环失活的缺陷,提供一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,将羟基喜树碱包载于立方液晶中并制成前体组合物,该组合物释药太阳城集团长,释放稳定,且活性成分不易开环失活。

为实现上述目的,本发明采取以下技术方案:

太阳城集团一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,主要由以下重量百分比的原料制备而成:

其中:分散介质由以下重量百分比的原料组成:

与水互溶的有机溶剂 8-30%

水 70-92%。

本发明人在对原位型的立方液晶载药体系的研究中发现,在原位型的立方液晶载药体系的释放过程中,由于水的吸取与药物的释放使处方的成分比例发生变化,从而可能引起液晶晶相的转变。而不同的液晶晶相,其释放药物的动力学机制与释放速率会有所不同,例如,与立方液晶相比,反相六角状液晶的空间结构会加快难溶性药物的释放,却加倍延缓水溶性药物释放,而层状液晶的二维结构会加快药物释放。因此,若释放过程中有液晶晶相的转变,会极大的影响释放速率及释放行为的稳定性。

本发明人经过大量的实验研究后,在本发明的立方液晶前体组合物中加入了油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯,其中,油酸甘油酯为两亲性脂质结构,具有较长的疏水碳氢链,其一方面不影响立方液晶释药体系的完整性,另一方面其碳氢链的疏水结合力可强化立方液晶中的疏水区域,提高前体组合物的整体疏水性,以稳定前体组合物的临界堆积参数,确保体系在释药过程中以立方液晶载体缓释药物,维持立方液晶稳定不变;硬脂酸甘油酯具有疏水性,与油酸甘油酯一起协同作用以利于立方液晶的形成,可更有效地控制药物释放,并使其在释放过程中不易发生相转变,上述油酸甘油脂和硬脂酸甘油酯与具有亲水性的PEG配合,三者共同作用,从而确保释放速率及释放行为的稳定性。

太阳城集团在其中一个实施例中,所述油酸甘油酯为二油酸甘油酯。使用二油酸甘油酯,能够使得到的立方液晶前体组合物具有更好的稳定性。

在其中一个实施例中,所述PEG为PEG400。在对众多羟基喜树碱的立方液晶体系的考察中发现,由于羟基喜树碱是一种难溶性药物,其释放度难以达到100%,一般最大能接近70-80%,此不利于生物利用度的提高,为了促使药物释放完全,还可加入亲水性物质以降低羟基喜树碱在立方液晶中的分配系数。

太阳城集团但是,亲水性物质的加入可能会导致立方液晶前体组合物原位性能的改变,选用上述PEG400,能够在不引起立方液晶前体组合物原位性能改变的条件下降低羟基喜树碱在立方液晶中的分配系数,且PEG400的亲水性质还可促进药物的扩散行为,从而可提升药物的释放,改善药物的释放特征。

在其中一个实施例中,所述硬脂酸甘油酯选自:HLB值为1的熔点范围为33℃-43℃的聚乙二醇硬脂酸甘油酯中的至少一种,且所述硬脂酸甘油酯的重量百分比为2-4%。所述HLB值为1的熔点范围为33℃-43℃的聚乙二醇硬脂酸甘油酯如盖蒂福斯公司(Gattefosse Corporation)生产的Gelucire 33/01、Gelucire 39/01、Gelucire 43/01等。

本发明人在对原位型的立方液晶载药体系的研究中发现,原位型的立方液晶载药体系具有典型的突释现象,即在原位过程中部分药物迅速释放,从而影响血药浓度的平稳并可能超出治疗窗。选用上述类型的硬脂酸甘油酯,其HLB值均为1,疏水性强,且熔点较低,具有增强前体组合物疏水性及在体温下易于与前体组合物中其他成分均匀混合的优点,以达到抑制羟基喜树碱突释和稳定晶型的效果,使24h的突释量从40%减少至10%左右,避免因突释和晶型改变引起的释放不平稳性。

在其中一个实施例中,所述与水互溶的有机溶剂选自:丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和无水乙醇中的至少一种。

在其中一个实施例中,所述液晶材料为植烷三醇和/或单油酸甘油酯。此两者具有较少的吸水量就可形成立方液晶,以达到缩短液晶形成太阳城集团的效果。并且二元相图显示,其具有充分溶胀后在体温下能形成且稳定为立方液晶、形成的立方液晶可与过量液体共存的优点。

太阳城集团本发明还公开一种上述的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物的制备方法,包括以下步骤:按处方量将羟基喜树碱溶解于分散介质中,加入液晶材料后混合均匀,再分别加入PEG、油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯,混合均匀,即得羟基喜树碱的立方液晶前体组合物。

太阳城集团本发明还公开一种上述的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物在制备羟基喜树碱立方液晶制剂中的应用。

在其中一个实施例中,所述羟基喜树碱立方液晶制剂为注射剂。

在其中一个实施例中,所述注射剂的给药方式为在瘤体内和/或瘤体旁注射。达到了靶向给药,降低全身毒副作用的目的。

太阳城集团与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:

本发明的一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,将羟基喜树碱包载于立方液晶中并制成前体组合物,通过筛选不同的液晶材料和辅料,使羟基喜树碱以内酯形式包载于立方液晶前体组合物中,且放置后不析出,保证了药物的体外稳定性,避免药效的降低;此外,由于立方液晶独特的蜂窝状结构,可保持羟基喜树碱在体内的稳定,并能够在体外持续释放30天以上,大大延长了羟基喜树碱的作用太阳城集团,而且由于局部给药方式的特殊性,可同时达到缓释和靶向的效果;此外,体外细胞毒性实验证明羟基喜树碱立方液晶前体组合物对细胞的毒性远大于羟基喜树碱注射液,明显提高了羟基喜树碱的疗效。

太阳城集团并且,由于立方液晶结构对羟基喜树碱来说是良好的储库,所以其载药量比较理想,能够达到6%;另一方面,PEG400和Gelucire的加入也提高了立方液晶整体对药物的亲和性,从而达到增溶药物的效果。

本发明的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物的制备方法,具有流程简单、易操作、可控性强、重现性好、成本低等优点,易于工业化生产。

将本发明的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物制备成为制剂,有效地保护了药物的活性基团,增加了药物的稳定性,提高了药效。特别是将其制为注射剂,能够针对肿瘤靶点定向给药,实现了羟基喜树碱的靶向给药目的。

附图说明

太阳城集团图1为实验例1中羟基喜树碱立方液晶前体组合物与羟基喜树碱注射液的细胞毒性示意图;

图2为实验例2中部分羟基喜树碱立方液晶前体组合物的释药曲线;

太阳城集团图3为实验例3中羟基喜树碱具有开环和闭环形式的色谱图;

图4为实验例3中羟基喜树碱仅具有闭环形式的色谱图;

图5为实验例4中实施例1-7的羟基喜树碱立方液晶前体组合物SAXS谱图;

太阳城集团图6为实验例4中实施例8-9和对比例1-2的羟基喜树碱立方液晶前体组合物SAXS谱图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例来详细说明本发明,但并不对本发明造成任何限制。

以下实施例中:

Gelucire 33/01、Gelucire 39/01、Gelucire 43/01购自:盖蒂福斯公司(Gattefosse Corporation)。

肝癌细胞Hep G2细胞,来源:中山大学药学院临床药理研究所。

羟基喜树碱注射液,来源:购于湖北黄石药业有限公司。

实施例1

太阳城集团一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,由以下原料制备而成:

上述羟基喜树碱的立方液晶前体组合物通过以下方法制备:

太阳城集团根据上述配方量称量羟基喜树碱与分散介质无水乙醇,将羟基喜树碱分散溶解于无水乙醇中,缓慢滴加水于上述溶液中,再加入植烷三醇,涡旋混合均匀,然后在该混合物中分别加入PEG 400、二油酸甘油酯和Gelucire33/01,室温下涡旋混合后即得羟基喜树碱立方液晶前体组合物A。

实施例2

一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,由以下原料制备而成:

上述羟基喜树碱的立方液晶前体组合物通过以下方法制备:

太阳城集团根据上述配方量称量羟基喜树碱与分散介质丙二醇,将羟基喜树碱分散溶解于丙二醇中,缓慢滴加水于上述溶液中,再加入单油酸甘油酯,涡旋混合均匀,然后在该混合物中分别加入PEG 400、二油酸甘油酯和Gelucire43/01,室温下涡旋混合后即得羟基喜树碱立方液晶前体组合物B。

实施例3

一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,由以下原料制备而成:

上述羟基喜树碱的立方液晶前体组合物通过以下方法制备:

根据上述配方量称量羟基喜树碱与分散介质N-甲基吡咯烷酮,将羟基喜树碱分散溶解于N-甲基吡咯烷酮中,缓慢滴加水于上述溶液中,再加入植烷三醇,涡旋混合均匀,然后在该混合物中分别加入PEG 400、二油酸甘油酯和Gelucire33/01,室温下涡旋混合后即得羟基喜树碱立方液晶前体组合物C。

实施例4

一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,由以下原料制备而成:

上述羟基喜树碱的立方液晶前体组合物通过以下方法制备:

根据上述配方量称量羟基喜树碱与分散介质2-吡咯烷酮,将羟基喜树碱分散溶解于2-吡咯烷酮中,缓慢滴加水于上述溶液中,再加入单油酸甘油酯,涡旋混合均匀,然后在该混合物中分别加入PEG 400、二油酸甘油酯和Gelucire39/01,室温下涡旋混合后即得羟基喜树碱立方液晶前体组合物D。

实施例5

太阳城集团一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,由以下原料制备而成:

太阳城集团上述羟基喜树碱的立方液晶前体组合物通过以下方法制备:

太阳城集团根据上述配方量称量羟基喜树碱与分散介质无水乙醇,将羟基喜树碱分散溶解于无水乙醇中,缓慢滴加水于上述溶液中,再加入植烷三醇,涡旋混合均匀,然后在该混合物中分别加入PEG 400、二油酸甘油酯、Gelucire39/01及Gelucire43/01,室温下涡旋混合后即得羟基喜树碱立方液晶前体组合物E。

实施例6

一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,由以下原料制备而成:

上述羟基喜树碱的立方液晶前体组合物通过以下方法制备:

根据上述配方量称量羟基喜树碱与分散介质丙二醇,将羟基喜树碱分散溶解于丙二醇中,缓慢滴加水于上述溶液中,再加入单油酸甘油酯,涡旋混合均匀,然后在该混合物中分别加入PEG 400、二油酸甘油酯和Gelucire33/01,室温下涡旋混合后即得羟基喜树碱立方液晶前体组合物F。

实施例7

太阳城集团一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,由以下原料制备而成:

上述羟基喜树碱的立方液晶前体组合物通过以下方法制备:

根据上述配方量称量羟基喜树碱与分散介质无水乙醇,将羟基喜树碱分散溶解于无水乙醇中,缓慢滴加水于上述溶液中,再加入植烷三醇,涡旋混合均匀,然后在该混合物中分别加入PEG 400、二油酸甘油酯、和Gelucire43/01,室温下涡旋混合后即得羟基喜树碱立方液晶前体组合物G。

实施例8

太阳城集团一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,和实施例1的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物基本相同,区别在于:

其中PEG选用的是PEG1000。

参照实施例1的方法,制备得到羟基喜树碱立方液晶前体组合物H。

实施例9

太阳城集团一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,和实施例1的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物基本相同,区别在于:

其中油酸甘油酯选用的是三油酸甘油酯。

参照实施例1的方法,制备得到羟基喜树碱立方液晶前体组合物I。

对比例1

太阳城集团一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,和实施例1的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物基本相同,区别在于:其中没有添加PEG、油酸甘油脂和硬脂酸甘油酯,仅以羟基喜树碱、液晶材料、与水互溶的有机溶剂和水。

太阳城集团参照实施例1中的方法和处方,制备得到羟基喜树碱立方液晶前体组合物J。

对比例2

一种羟基喜树碱的立方液晶前体组合物,和实施例1的羟基喜树碱的立方液晶前体组合物基本相同,区别在于:

其中硬脂酸甘油酯选用的是Gelucire 33/01,用量为8mg,即8%,而液晶材料的用量为64mg,即64%,其余组分不变。

参照实施例1的方法,制备得到羟基喜树碱立方液晶前体组合物K。

实验例1羟基喜树碱立方液晶前体组合物的细胞毒性

太阳城集团将上述实施例1制备得到的羟基喜树碱立方液晶前体组合物进行细胞毒性实验,考察其对肝癌细胞Hep G2细胞的毒性作用,比较其与羟基喜树碱注射液的细胞毒性的差别,实验方法为:取对数生长期的HepG2细胞,消化后用培养液稀释,计数细胞并调至1×105/ml的单细胞悬液。将上述细胞悬液接种于96孔培养板中,每孔100μl,每组6孔。置于5%CO2培养箱中37℃培养24h,待细胞贴壁后,弃培养液,加入不同浓度的羟基喜树碱立方液晶前体组合物和羟基喜树碱注射液,继续置于5%CO2培养箱中37℃孵育24h。采用MTT法测量细胞活力,并计算各组肿瘤细胞活力。

结果如图1所示,实施例1制备的羟基喜树碱立方液晶前体组合物的细胞毒性明显高于羟基喜树碱注射液,其毒性(IC50值为0.5μg/ml)约为羟基喜树碱注射液(IC50值为2.5μg/ml)的5倍,两者相比,在统计学上有显著差异(P<0.05),表明羟基喜树碱立方液晶前体组合物能提高对癌细胞的杀伤力。

太阳城集团实验例2羟基喜树碱立方液晶前体组合物的释药特征

太阳城集团将上述实施例和对比例制备得到的羟基喜树碱立方液晶前体组合物进行药物释放考察。

实验方法为:精密称取适量羟基喜树碱立方液晶前体组合物置于透析袋中,密封,放入盛有15ml pH7.4磷酸盐缓冲液的离心管中,并置于恒温摇床中,37±0.5℃恒温振荡孵育,分别于不同太阳城集团点取样,样液经0.45μm微孔滤膜过滤,续滤液经HPLC方法进行药物含量测定。

太阳城集团实验结果显示,组合物A-G的释放曲线均比较接近,以组合物A的释放曲线为代表绘制释药曲线图,如图2所示,从实验结果中可以看出,本发明制备的羟基喜树碱立方液晶前体组合物可在磷酸盐缓冲溶液中持续释放30天,大大延长了羟基喜树碱在体内的作用太阳城集团。

但是,其中实施例8-9中的组合物H和I,由于使用的PEG为PEG1000(实施例8),油酸甘油酯为三油酸甘油酯(实施例9),此两者的疏水性均大于PEG400和二油酸甘油酯,导致在原位过程中更易于形成反相六角状液晶,其疏水基团在外表面而亲水基团在内表面,与立方液晶恰好相反,所以显示出一定的突释和释放迅速的现象,没有达到缓释的效果。此外,由于PEG1000具有较高的熔点,在原位过程中易与羟基喜树碱形成共熔物,导致部分羟基喜树碱难于释放,也造成了一定的释放缓慢和释放不完全现象。

而对比例1的组合物J中,由于没有添加PEG、油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯成分,出现了明显的突释、释放不完全及不稳定的现象。对比例2的组合物K中,由于硬脂酸甘油酯用量不合适,导致形成反相六角状液晶,从而出现突释和释放快速的现象,不利于生物利用度的提高。

太阳城集团实验例3羟基喜树碱在立方液晶前体组合物和释放过程中的稳定性

考察上述实施例和对比例制备得到的羟基喜树碱立方液晶前体组合物在释放过程中的稳定性。

太阳城集团实验方法为:将在室温下放置0h、1d、15d、30d、60d、90d及180d的羟基喜树碱立方液晶前体组合物,以及按照实验例2的方法进行释放实验,释放0、1、12、24、48、96、240、360、480、600及720h的羟基喜树碱立方液晶前体组合物,用pH6.5的甲醇溶液溶解定容后取20μl进行HPLC分析,分析色谱图上出现的色谱峰,如羟基喜树碱不稳定出现开环,则会在9-10min出现开环形式色谱峰,如图3所示。如羟基喜树碱在立方液晶前体组合物和其释放过程中均能保持稳定,均以闭环形式存在,则不会在9-10min出现开环形式色谱峰,如图4所示。结果如下表所示。

太阳城集团表1羟基喜树碱的稳定性

注:“无”表示至放置实验或释放实验结束时,仍未观察到出现开环形式色谱峰。

从上述实验结果中可以看出,实施例1-7制备的羟基喜树碱立方液晶前体组合物放置180d及在磷酸盐缓冲溶液中释放720h,羟基喜树碱均不出现开环。但是,其中实施例8-9中的组合物H和I,由于使用的PEG为PEG1000(实施例8),油酸甘油酯为三油酸甘油酯(实施例9),分别在30d和15d(放置稳定性)、240h和48h(释放稳定性)开始出现开环的羟基喜树碱。

而对比例1中,由于没有添加PEG、油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯成分,在1d(放置稳定性)和12h(释放稳定性)即出现开环的羟基喜树碱,对比例2中,由于硬脂酸甘油酯用量不合适,导致形成反相六角状液晶,羟基喜树碱包载在反相六角状液晶聚集体的外表面,从而在15d(放置稳定性)和24h(释放稳定性)时出现开环的羟基喜树碱。

实验例4立方液晶前体组合物在释放过程中的晶相稳定性

太阳城集团考察上述实施例和对比例制备得到的羟基喜树碱立方液晶前体组合物在释放过程中的晶相稳定性。

实验方法为:按照实验例2的方法进行释放实验,并分别于0、1、12、24、48、96、240、360、480、600及720h停止释放实验,取出透析袋中的物质,吸干其表面水分,使用偏光显微镜和小角X射线散射进行晶相确认。

如在SAXS谱图中呈现如图5所示结果,即呈现4个主要散射峰,散射因子的比值符合立方液晶的典型特征峰结构:说明在释放过程中该组合物均以立方液晶形式存在,没有发生相态的转变。若如图6所示结果,散射因子的比值q1:q2:q3符合的比例,说明在释放过程中该组合物出现了液晶形态的转变,形成了反相六角状液晶。

实验结果显示,各样品在偏光显微镜下均为黑暗视野,并且实施例8-9中的组合物H和I,由于使用的PEG为PEG1000(实施例8),油酸甘油酯为三油酸甘油酯(实施例9),分别在360h和48h即出现其他形式的液晶,且偏光显微镜下显示实施例9中出现立方液晶和反相六角状液晶共存的状态。

太阳城集团而对比例1中,由于没有添加PEG、油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯成分,在96h即出现液晶的转变,对比例2中,由于硬脂酸甘油酯用量不合适,导致形成反相六角状液晶,从而在12h直接出现反相六角状液晶,其释放速率明显比实施例快。

太阳城集团综上所述,本发明利用立方液晶独特的结构、生物亲和性及稳定特性,结合原位技术,研制了立方液晶前体溶液,其可作为羟基喜树碱良好的药物载体,有效地保护了药物的活性基团,增加了药物的稳定性,提高了药效,并实现了羟基喜树碱的靶向给药。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

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本文标题:羟基喜树碱的立方液晶前体组合物及其制备方法和应用.pdf
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