太阳城集团

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去除血液和血液组分中白细胞含量的装置和方法.pdf

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去除 血液 组分 白细胞 含量 装置 方法
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摘要
申请专利号:

CN88108431.X

申请日:

19881020

公开号:

CN1025653C

公开日:

19940817

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61M1/34 主分类号: A61M1/34
申请人: 帕尔公司
发明人: 戴维·B·帕尔
地址: 美国纽约州
优先权: 110,413,218,169
专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 汪洋
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法律状态
申请(专利)号:

CN88108431.X

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法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团一种用于去除血液制品中白细胞含量的装置,包括至少有第一、第二和第三预成型的多孔元件,该第二元件插在第一和第三元件之间,每个接续的元件具有比它前面一个更小的孔直径,该第一元件有除凝胶器,该第二元件有除小颗粒器,而该第三元件有除白细胞器。

权利要求书

1、一种用于去除血液制品中白细胞含量的装置,包括至少第一、第二和第三多孔元件,其中第二元件插在第一和第三元件之间,每个接续的元件具有比它前面一个更小的孔径,所述第一元件包括了除凝胶器,所述第二元件包括了除小颗粒器,而所述第三元件包括了除白细胞器,并且至少所述第三元件已被改性到CWST值在53至90达因/厘米之间。2、如权利要求1所述的装置,其中所述第三元件具有4至8微米范围的孔径。3、如权利要求1所述的装置,其中单独一个插入元件的孔径以逐渐阶跃的方式从25微米减小到10至15微米范围的孔径。4、如权利要求1所述的装置,其中至少一个元件已在两种一起的单体接触时用一种能源照射而被表面改性,其中一种单体含有至少一个羟基部分和一个可用能源激活的分子部分,另一种单体含有至少一个疏水部分和一个可用能源激活的分子部分。5、如权利要求1的装置,所述装置在阻塞以前一致性地提供至少两个单位存放太阳城集团直到它允许供入使用的极限的血制品的容量。6、如权利要求4所述的装置,其中这些多孔元件是纤维做的,并且全部纤维总的表面积小于4平方米。7、如权利要求1所述的装置,其中至少一个分元件在装配之前已被压缩到一个被控制的厚度。8、根据权利要求1的一种去除血液制品中白细胞含量的装置,包括一个有一入口和一出口并在该入口和出口之间形成一流体流动路径的外壳,一个上游多孔元件,至少一个中间的多孔元件,和一个下游多孔元件,所述上游元件包括所述第一元件,所述中间元件包括所述第二元件,所述下游元件包括所述第三元件,所述上游、中旬和下游元件通过静配合被固定在该外壳中。9、一种用于去除血液制品中白细胞含量的方法,包括让该血液制品通过权利要求1至8中的任何一个装置。10、一种用于去除血液制品中白细胞含量的方法,包括让该血液制品通过一个如权利要求1至8中任何一个所述的除去血液制品中的白细胞含量的装置,且该装置中至少所述第三元件已被改性到CWST值在53至90达因/厘米之间。

说明书



太阳城集团本发明涉及从全血和由全血得到的制品中,特别是从输血之前已经贮存直至其许可贮存期的封装的人的红血细胞中去除白细胞含量的方法,以及实现这种去除的装置。

太阳城集团从一个或多个供血者向其他人输全血已有50多年的实践,更近一段太阳城集团是输送其血液组分。随太阳城集团的推移和研究及临床数据的积累,输血实践已有巨大的改进。当前实践的一个特点是已很少实行输全血;更确切地说,需要红血细胞的患者由封装的红细胞(以下称PRC)供给,而需要血小板的患者供给血小板浓缩物。这些组分是通过离心方法从全血中分离出来的,该方法还提供作为第三产品的血浆,从血浆中获得各种其它有用的组分。

除了上述列出的三种组分外,全血还含有各种类型的白血细胞(总称白细胞),其中最重要的是颗粒白细胞和淋巴细胞。白血细胞用来防止细菌和病毒的感染。

在七十年代中期至后期,一些研究人员提议,将颗粒白细胞从供血中分离出来输送给需要它们的患者,例如那些本身的细胞由于感染已崩溃的患者。在最终得出的研究中,显然这种做法是有害的,因为接受这种输送的患者出现高烧,有其它不利的反应,而且一般排斥输入的细胞。此外,输送含有供血者白细胞的封装红细胞或全血会以其它的方式有害于接受者。通过输送治疗导致一些病毒性疾病,例如细胞巨大病毒包涵症(Cytomegaloviral    Inclnsion    Disease)是通过输入同种白细胞传染的,它是对新生儿和虚弱成人有生命威胁的感染。另一种影响免疫损害患者威胁生命的现象是移植物抗宿主症(GVH);在该疾病中,输入的白细胞实际上引起受血者的器官,包括皮肤,胃肠系统和神经系统不可逆转的损害。已有指控传统的红细胞输注对经受大肠恶性外科手术的患者有不利的威胁其生存的影响。据信,这种不利的影响是由于输送了除供血者红血细胞外的物质,包括供血者的白细胞而传递的。

特别是在封装的红细胞中,包括已经贮存较长时期的封装红细胞中将白细胞去除到显著低的水平 以防止这些不希望的反应是本发明的一个目标。

太阳城集团在当前采用的将血液分离成三种基本组分(封装的红细胞,血小板浓浆物和血浆)的离心法中,在封装红细胞和血小板浓缩物组分中有显著量的白细胞存在。现已普通接受的是高度希望将三种血液组分中白细胞的浓度降至尽可能低的水平。虽然还没有一个严格的标准,但一般认为,如果在实加到患者身上之前,白细胞含量减少100倍或更高的话,那么许多由输血引起的不希望的影响就会降低到满意的程度。这接近于将单独一个单位的PRC(从一个供血者获得的PRC量)中的白细胞的含量减少到小于0.1×109。

太阳城集团一单位血和一单位封装红细胞的定义

美国的血库通常从供血者抽出大约450毫升(ml)的血装进一个袋中,袋中通常含有一种抗凝剂以防止血液凝结。这里将这样捐赠期间抽得的量定义为1单位的全血。

全血本身已很少使用;而是将大多数的全血通过离心法或重力沉淀个别地处理,产生在血浆中的一单位的红细胞浓缩物,这里被称为PRC(封装红细胞)。一单位PRC的容量很大程度上取决于被抽血液的红细胞压积(红细胞容量的百分比数)而变化,该压积通常在37%至54%的范围中;而PRC的红细胞压积通常在70%至80%的范围。大多数PRC单位在250至300毫升,但低于或高于这些数字的变化并不罕见。

太阳城集团抽取的全血或者可以通过从血浆中分离出红细胞被处理,并将它们再悬浮在一种生理溶液中,许多生理溶液已在使用。这样处理的红细胞在使用前可以贮存一个较长的时期,并且对一些患者,去除血浆还会有一些好处。“Adsol”是这样一个系统的注册商标。在欧洲和世界的其它地方有用类似的产品。

太阳城集团这里所用的术语“血液制品”包括抗凝的全血,由它获得的封装红细胞以及从血浆分离出的并重新悬浮在生理溶液中的红细胞。

太阳城集团在美国以外的世界其它地方,血库和医院可以抽取比大约450毫升少些或更多些的血;然而,在这里,一个单位是按美国的惯例规定的,所以一单位的PRC或一单位在生理溶液中的红细胞是从一单位在生理溶液中的红细胞是从一单位全血中得出的量。

这里所用的PRC指上面描述的血液制品以及由其它方法获得的并具有类似性质的类似血液制品。

太阳城集团以前可用的从PRC中去除白细胞的装置

用于得到去除白细胞的封装红细胞的自旋过滤器系统已由Parravicini,Rebulla,Apuzzo,Wenz和Sirchia在Transfusion    1984;24:508-510上被描述,并由Wenz在CRC    Critical    Reviews    in    Clinical    Laboratory    Sciences    1986;24:1-20上与其它方法作了比较。执行这种方法方便且不太贵。它曾经并继续被广泛地应用但是白细胞去除效率,虽然一般为90%或更好,但是还高到不足以防止在某些患者中的有害反应。

离心法也是有效的,它能在红细胞中产生更低水平的白细胞,但这些是实验室的方法,运行起来化费很大,而且制品的灭菌使得它必须在24小时内使用。

太阳城集团像盐水洗涤或去甘油化冰冻红细胞这样的去除白细胞的其它方法已被使用,但这些在经济和可靠性方面都有缺点,所以不能用于临床。

已经建议了一些装置,在这些装置中,纤维被封装入外壳中,而全血通过纤维以除去小颗粒和一部分白细胞含量。这些装置无论在使用前和后,都需要用盐水。而且,这些装置都不大适合于用在PRC上,因为它们在装置中较早就发生堵塞,并且经常或总是不能将每单位的PRC或全血的白细胞去除到0.1×109以下。没有一个适合于临床应用。

在一个白细胞去除装置中希望有的特性

太阳城集团一个理想的去除白细胞用的装置应当是不贵的、比较小的并能在将红细胞袋与病人静脉连接后的30秒左右太阳城集团里给患者输血。该装置应当然后向患者输送至少一单位的白细胞已被降到总量不大于1×109,最好到低于0.1×109水平的红细胞(单独一次捐血的制品)。在维持高效率去除白细胞情况下能够输送完整的第二个单位的封装红细胞也是令人希望的,此外,由于红细胞的昂贵价格和有限度的可获得性,这种理想的装置要能输送原来血袋中尽可能大部分的红细胞。该装置应对已贮存较长时期,包括直至规定可使用寿命期限的血液产品也同样有效。这样一个装置是本发明的一个目标。

太阳城集团以前企图满足这一目的而研制的装置是以利用 封装的纤维为基础,通常被称为过滤器,看来利用基于尺寸来分离的,过滤处理由于两个原因而不成功。首先,各种类型的白细胞范围可以从大于15微米的颗粒白细胞和巨红细胞,到5至7微米和更大范围和淋巴细胞。颗粒白细胞和淋巴细胞一起代表了正常血液中所有白细胞的主要部分,红血细胞直径大约7微米,即尺寸上处于两种必须去除的主要组分之间。第二,所有这些细胞可以变形以便通过比它们正常尺寸更小的开口。因此,因为用显微镜能够观察到,白细胞被吸附在各种各样的表面,所以人们已普遍认为,白细胞的去除是通过吸附、而不是过滤实现的。

太阳城集团已通过与各种表面的接触,包括和聚酰胺,聚酯,丙烯酸,纤维素(例如棉花),乙酸纤维素和硅化玻璃毛的接触试图降低血液中白细胞的浓度。由于以下要讲到的原因,到目前可供利用的纤维装置至多局部是成功的。当这些早期装置伴随的问题被评论时,本发明装置和方法为什么是优越的也就成为显然。

血液组分的回收

在前一部分,提到了希望回收送到分离装置的绝大部分的封装红细胞。存在有几个降低红细胞回收的原因:

(a)由于在连接管和滴注室内的滞留量引起的损失。

(b)由于在输血结束时留在装置本身中的液体引起的损失。

(c)由于在装置各表面上的吸附或由于装置中的机械捕获而引起的损失。

太阳城集团(d)由于过滤器在完成一个或二个单位的血液流通前发生堵塞而引起的损失。

太阳城集团由于原因(a)引起的损失可以通过利用这样一个装置被减至最小,该装置在临床使用时只需让它的进口与血袋连接而它的出口与连到患者静脉的滴注室相连,即避免了使用了例如要使用盐水进行初始注入时需要的附带连接。如果装置的设计使得可以用一个较小的滴注室,则进一步降低了损失。由于原因(b)引起的损失一般被称为和这里被报导成以毫升量度的“滞留量”。由于原因(c)引起的损失,若有的话被报导成吸附损失。至于由原因(d)引起的损失,本发明的目标是一个不堵塞或在施用2单位的PRC时很少堵塞的装置,即使PRC处于或接近它允许的贮存期也是如此。更一般地讲,本发明的目的是一个具有最高可能的红细胞回收的白细胞去除装置。

在现行的血库实践中,作为从全血中分离出的封装红细胞,不仅含有一部分从供血者抽出血液中存在的白细胞,而且还有一些血小板(它趋于非常粘),纤维蛋白元,纤维索,少量的指肪球,和通常以很小比例存在的其它成分。还包含在抽血时为了防止凝结而加入的因子以及在贮存期间帮助保存红细胞的营养剂。

太阳城集团在集中红细胞将它们与其它组分局部分离的离心过程中,在PRC中有形成小颗粒的趋势。这些小颗粒会包括一些红细胞以及白细胞,血小板,纤维蛋白元,纤维索和其它组分,凝胶,它会由纤维蛋白元和/或纤维索形成,常常存在于血库生产的PRC中。

太阳城集团凝胶多少是粘滞的,并且虽然是液体但却是血浆中一个单独的凝胶相。一旦通过过滤被分离出来,在30至50倍放大率下观察时,凝胶在一个用尽的过滤器中可以通过它们具有以拉丝形式凝聚的趋势被鉴别。

封装的红细胞可以冷冻贮存在21至42天或更长的时期内供使用,取决于所加的添加剂系统。对于CPDA-1抗凝的PRC,在美国允许的贮存期是35天。在贮存期间,小颗粒的数目和尺寸随太阳城集团增加,此外,广泛地形成类凝胶体,它们可以包括纤维元蛋白,变性蛋白和变性核酸,而且它经常含有在显微镜检查下出现的所谓白细胞聚集物。偶尔地,在抽血时血液中存在的小的脂肪球会聚结形成较大的球珠。

如果白细胞去除装置包括一个多孔结构,小颗粒,凝胶以及偶而还有脂肪球趋于聚集于这些孔中,引起抑制流动的堵塞。

在医院实践中,临床输血通常利用重力,形成不大于0.1至0.14公斤/厘米2来引导液流从贮藏袋经过白细胞去除装置抵达患者。为此缘故,分离装置一个特别重要的特性是抗堵塞性。

由于堵塞因素不一般的和高度可变的组合,一个过滤器设计领域中的专业人员的经验在用于从PRC中去除上面列出的不希望的组分时是不够的,需要新的,有创造性的方法来设计一个高效的预过滤器,特别是当PRC已被贮存一个较长的时 期时更是如此。

在研制本发明期间,市场上最好的装置由它的制造商定为在约64CC的血液滞留量下具有1单位CPDA-1抗凝PRC的能力。同一装置被定为使用二个单位的已通过离心去除血浆并接着重新悬浮在生理溶液中的血液制品。由同一制造商制造的前一个装置具有大约52CC的血制品滞留体积;然而,由于过度频繁的堵塞,这种装置已不再上市,并由更大的装置代替。

太阳城集团本发明装置能被设计成输送任何所需数目单位的PRC而保持平均去除效率大于约99.5%,最好大于约99.9%。但是,这样的一个装置,例如,可以被指定处理4个单位的PRC,它所可能具有有内部容积会使得如果用它来处理单独一个单元的PRC时,由于在该装置中的滞留量会损失掉多达30至50%的红细胞。最普通的情况是,患者需要一或二个单位的PRC。因此,可以看出,规格为以高于99.9%的效率处理单独一单位的PRC,但是能够通过第二个单位同时维持高的效率的装置是非常有用和经济的规格,并且已被选为本发明的基本目标。如下面讨论的那样,除非另有说明,提到的都是这种规格的装置(它将被称为“成人”规格)。

虽然这里所描述的装置主要涉及前述的主要目标,但是通过按比例改变其尺寸。能够制造适合于使用更大或更小PRC量的装置。具有近似一半面积,因而只具有成人装置一半能力的本发明装置的一个变型被称为“儿科”规格,它在本发明研制期间已被广泛地使用,这是由于它节省试验所用的全血和PRC,还因为在医院实践中需要这样一种装置。

引起发生堵塞的小颗粒的尺寸自约200微米起向下变化,其数量的尺寸和分布随太阳城集团变化,还随不同的封装红细胞单元随机变化。凝胶的牢固度和数量都不一样,大的脂肪球出现在小的但很大部分的封装红细胞试样中。红细胞压积(红细胞体积的百分比)和粘度每个都在很宽的范围里变化。这种特性的易变性使得堵塞的原因和发生随不同单位的PRC有极大的不同。在这些场合下,虽然研制一个预过滤器部分地凭借熟悉过滤领域专业人员共有的科学和经验,但是在实现一个有效的预过滤器时,很大部分是机会和直觉。

设计一个有效的,体积小的凝胶预过滤器系统是本发明的一个目标,该系统将有助于达到高效率去除白细胞同时在一个单位的封装红细胞下难得或不会发生堵塞并在大多数情况下将通过二个单位的目标。

对于一类严重的患者,即像要靠定期重复输血维持生命的地中海贫血症这样的患者,内科医生认识到特别需要高效率地去除白细胞以及需要使用比较新鲜的PRC。如果用少于5天的PRC输血,地中海贫血症病人以三周的间隔需要2或3单元的PRC,但是,如果用陈血,需要以更频繁的间隔输血,对于这样一些用途,过滤器的凝胶和小颗粒去除特性是非常关键的,而且过滤器能被设计成具有较小的PRC滞留量,并以更低的成本生产。

在更一般的应用下,其中很大部分的PRC使用前被存放了超过15至35天的太阳城集团,这时很关键的是过滤器要可靠地几乎以100%的次数输送它被标标的容量能力,同时保持高的效率和低的滞留量。不能完全通过第二个单位由于损失掉PRC,在护士-技术员和医生的太阳城集团上都是很浪费的并且可能损害患者。

太阳城集团因此,本发明产品涉及到使用新鲜血和陈血。

起动容易和迅速

太阳城集团使用方便是任何白细胞去除系统的一个重要特性。如前所述,对于白细胞去除装置,起动方便是特别重要的因素。术语“起动”指从血袋通过过滤器到滴注室的PRC液流开始工作。本发明的目的是要将这个太阳城集团保持在大约30秒以下。为了节省护士/技术员的太阳城集团,总是希望一个短的起动太阳城集团,但是在需要迅速施用时,例如在外科手术时意外地遇到严重失血时,短的起动太阳城集团能够救命。

起动前白细胞去除装置的预处理

太阳城集团现行使用的一些装置通过血液前需要预处理,通常包括通过可以输送或不输送到患者静脉的生理盐水。

太阳城集团显然,不希望必需这样一个操作,其理由和前一部分中提出的一样。

利用这样一种处理的原因是多种多样的,它们包括去除在蒸汽消毒装置时形成的酸水解产物,包括醋酸纤维素纤维,保证没有可能存在于自然纤维中的杂质固体,并且如果这种纤维是吸湿的,则可防止溶血作用(红血细胞失去完整性,它们的一部 分内容物损失到外环境)。

本发明的一个目标是一个在临床使用前不需要预处理的白细胞去除装置。

孔直径的定义

太阳城集团25微米以下的“孔直径”是由在实例部分要描述的改进的OSUF2试验确定的。高于25微米,用显微镜观察来估算被多孔介质保留住的球颗粒的近似直径。

元件和集成元件的定义

上面用的和通常在这里用的词“元件”是指全部组件的一个部分,它由一层或多层彼此可以粘合或不粘合的多孔织物组成,但是它执行该过滤器组件中一个规定的功能。每一层通常通过热压被预成型到被控制的密度和孔尺寸,不论是以单独一层的形式或是具有一层或多个其它层组合的形式。

太阳城集团“集成元件”指整个组件的一部分,它由一层或多层多孔织物组成,(如果多于一层时)层与层彼此粘合。一个集成元件是一个单一的完整结构,直到组装以前有它的完整性,单立性并与其它元件无关。

纤维介质的湿润

当让液体与多孔介质的上游表面接触并加一个小的压差时,可能发生也可能不发生流入或通过该多孔介质。不出现液流的条件是该液体不浸润组成该多孔结构的材料。

制备了一系列的液体,每一种与前一个相比表面张力高大约3达因/厘米。可将每一种的液滴放在一个多孔表面上并观察确定它们是很快被吸收或保持在该表面上。例如,将这种方法用到0.2微米多孔的聚四氟乙烯(PTFE)过滤片上,在具有26达因/厘米表面张力的液体下观察到立即的湿润。但是用具有29达因/厘米表面张力的液体,该结构保持不浸润。

太阳城集团在用其它合成树脂制成的多孔介质下观察到相似的特性,浸润一不浸润值主要取决于构成多孔介质材料的表面特性,其次,取决于多孔介质孔尺寸的特性。例如,具有孔径小于约20微米的纤维聚酯(具体地是对苯二酸聚丁烯(以下称“PBT”层))被具有50达因/厘米表面张力的液体浸润,但不被54达因/厘米表面张力的液体浸润。

为了表征多孔介质的这种特性,术语“临界浸润表面张力”(CWST)已被定义并在下面被描述。多孔介质的CWST可以通过分别将一系列表面张力相差2至4达因/厘米的液体加到其表面,最好以液滴的形式,观察每种液体的吸收或不吸收来确定。一种介质以达因/厘米为单位的CWST被定义为被吸收液体的表面张力和相邻的不被吸收的液体的表面张力的平均值。于是,在前面段落的例子中,其CWST值分别是27.5和52达因/厘米。

在测量CWST中,制备一系列表面张力依次变化2至4达因的试验标准液体。至少两个接续表面张力的标准溶液,每种十滴被独立地放在该多孔介质的代表性部分并等十分钟。十分钟后进行观察,浸润被定义为在十分钟内至少十滴中的9滴被该多孔介质吸收或明显浸湿。不浸润被定义为至少十滴中的9滴不吸收或不浸湿。用依次更高或更低表面张力的液体不断地试验。直到识别出表面张力相隔最近的一对,一个浸润,一个不浸润,CWST值就在这个范围里,为了方便起见,用这两个表面张力的平均值作为规定CWST的单独值。

太阳城集团表面张力变化的这些专用溶液可以用各种方法来制取,但是在研制下面描述的产品中使用的是:

溶液或流体    表面张力

达因/厘米

氢氧化钠水溶液    94-110

太阳城集团氯化钙水溶液    90-94

硝酸钠水溶液    75-87

纯水    72.4

醋酸水溶液    38-69

乙醇水溶液    22-35

太阳城集团n-己烷    18.4

FC77(3M公司)    15

FC84(3M公司)    13

血对纤维介质的浸润

在封装细胞以及全血中,红细胞是悬浮在血浆中,它具有73达因/厘米的表面张力。因此,如果让封装红细胞或全血与多孔介质接触,只要该多孔介质具有73达因/厘米或更高的CWST值,就出现自然的浸润。

红细胞压积是红细胞所占据的体积百分比。封装红细胞的红细胞压积通常在70至80%的范围。这样,封装红细胞70至80%的体积是由红细胞本身组成的,由于这一缘故,红细胞的表面特性影响 PRC的浸润特性。这对正常红细胞压积在37至54%范围的全血也成立。文献中给出的红细胞表面的表面张力是64.5达因/厘米。(“Measurement    of    Surface    Tensions    of    Blood    Cells    &    Proteins”,A.W.Neumann等人著,Annals    N.Y.A.S.出版1983,276-297页)

太阳城集团由预处理使纤维CWST值高于合成纤维自然的CWST值带来的好处包括:

(a)当起动由于任何原因要用比本研究中用的0.2公斤/厘米2更低的压力、例如重力进行时,达到起动的太阳城集团明显降低。然而,在0.2公斤/厘米2下,这种减小小到难以测量。

太阳城集团(b)本发明的一个重要的方面是发现为将纤维表面转换到一个特定范围CWST值而处理过的纤维介质在起动所需的太阳城集团,效率和抗堵塞方面比CWST值在这些范围外的纤维介质性能更好。

(c)通过接枝法提高了CWST值的合成纤维具有更好的纤维与纤维的粘合并且由于这一缘故,被优先用于制造本发明中使用的预成型元件中。

(d)部分未改性的过滤器会保持不被浸润,因而抑制液流通过这些面积。

(e)用未改性的合成纤维做的装置被其制造商建议使用前先用盐水冲。这种操作不是令人希望的,因为它由于在需要的复杂管子安排中的滞留量引起血的损失,加上化费,操作太阳城集团,和操作的复杂性,并增加了失去灭菌的可能性。

(f)当血与未改性的合成纤维接触时,已观察到发生凝结。

太阳城集团按照本发明,提供了一种去除血制品中白细胞含量的装置和方法。

太阳城集团本发明主题提供了一种去除血液制品中白细胞含量的装置,包括至少有第一、第二和第三预成型的多孔元件,第二元件被放在第一和第三元件之间,每个在后的元件具有比它前面更小的孔径,该第一元件包括去除凝胶的装置,第二元件包括去除小颗粒的装置,而第三元件包括去除白细胞的装置。

这种第一装置可以具有一个孔径在约4至约8微米范围内的第三元件。例如,这个第三元件能够具有大约4至大约5.5微米的孔径范围,该第一装置于是极适合于处理具有约2至大约5至10天存放太阳城集团的血制品,或者该第三元件可以具有约6至约8微米的孔径范围,则该第一装置极适于处理具有超过约10或15天太阳城集团的血制品。

太阳城集团该第一装置可以具有一个由针穿纤维结构组成的第一元件。该第一元件可被热压到一个被控制的厚度。第一元件的平均孔直径可以使得当用异丙醇预湿润时,只需要4至7厘米水柱的压差就引导空气流以0.5厘米/秒的速率通过该第一元件。

太阳城集团该第一装置可以至少包括两个由多孔介质组成的插入元件,其孔径对少以近似几何级数的三个阶跃的跨距在约25至约10微米的范围里。

该第一装置可以包括至少两个由多孔介质组成的插入元件,它具有孔径直径跨距阶跃递减的从约25至约10微米的范围。

该第一装置可以包括单独一个插入元件;其中孔径以阶跃方式从约25微米下降到约10至15微米范围的孔径。

太阳城集团该第一装置可以包括加到一个或多个元件上的一种表面活性剂。该表面活性剂可以具有在通过它被处理的血液制品中产生一个在约55至45达因/厘米范围中的表面张力的特性。

该第一装置具有至少一个已改性成CWST超过53达因/厘米的元件。例如至少一个元件可被改性成CWST超过约59达因/厘米,或至少一个元件可被改性成CWST超过63达因/厘米。或者,元件中至少一个可被改性成CWST在约55至约75达因/厘米的范围。例如,至少一个元件可被改性成CWST在约55至约75达因/厘米的范围。作为进一步可能的选择,元件中至少一个可以通过在与二种单体接触的同时用一种能源辐射改性,其中的一种单体含有一个羟基部分和一个能用能源活化的部分,另一种单体含有一个疏水部分和能够用能源活化的分子部分。

该第一装置可以包括第一、第二和第三元件,每个具有超过54平方厘米的横截面积。而且,所有元件中总的空隙体积可以小于28毫升。该第一装置的全部内部空隙体积可以小于37毫升。

该第一装置可以具有一个包括用过滤来去除白细胞的第三元件。

太阳城集团本发明主题还提供了这样一个去除血液制品中白细胞含量的装置,它包括至少有第一、第二和第三元件,第二元件插在第一和第三元件之间,每个接续的元件具有比它前面更小的孔径,第一元件包 括了去凝胶器,第二元件包括了去小颗粒器,第三元件包括了去白细胞器,并且至少一个元件已被改性成CWST超过53达因/厘米。

这第二装置可在装配前将所有的元件压缩到一个被控制的厚度。

太阳城集团该第二装置可以在发生堵塞之前提供至少二个单位的太阳城集团多至允许供入使用极限的血液制品的能力(容量)。分元件中至少一个在装配之前被压缩到一个被控制的厚度。所有元件的总空隙体积可以小于28毫升,而该第二装置总的内部空隙体积可以小于37毫升。这些多孔元件可以是纤维做的,并且全部纤维的总表面积可小于4平方米。在全部纤维总表面积小于4平方米下,第三元件的孔径可在4至8微米的范围。或者全部纤维的总表面积可以小于3.5平方米,在全部纤维的总表面积小于3.5平方米的情况下,该第三元件的孔径可在从约4至约8微米的范围中。

该第二装置可以具有至少一个在装配前被压到被控制厚度的元件。

本发明的装置,包括该第一和第二装置可以包括具有二个或更多个除凝胶器的第一元件。

本发明主题还提供了这样一个从血液制品中去除白细胞含量的装置,它包括至少一个用合成纤维预成型的集成元件,纤维的表面具有一个超过53达因/厘米的被改性的CWST值。

这个第三装置可具有已表面改性使其CWST增加2或更多达因/厘米的合成纤维。

该第三装置可具有一个超过59达因/厘米的CWST值。例如其CWST值可超过63达因/厘米。

太阳城集团该第三装置可以具有已在与两种单体接触的同时用能源照射进行表面改性了的纤维,其中一种单体包含了至少一个羟基部分和一个能够用能源激活的分子部分,另一种单体包含了至少一个疏水部分和一个能用能源激活的分子部分。

太阳城集团本发明主题还提供了这样一个从血液制品中去除白细胞的装置,它包括至少这样一个元件,在该元件中,纤维介质已被辐射接枝处理,以得到超过53达因/厘米的临界浸润表面张力,并然后被热压形成一个非脆性的密合体。

这第四装置可具有改性成CWST在约55至75达因/厘米范围的元件。

该第四装置可具有在将它与二种一起的单体接触时用能源辐射进行改性了的纤维表面,其中一种单体具有至少一个羟基部分和一个能够用能源激活的分子部分,另一种单体具有至少一个疏水部分和一个能用能源激活的分子部分。

太阳城集团本发明主题还提供了这样一个从血液制品中去除白细胞含量的装置,它包括一个包含了除白细胞器的用合成纤维预成型的集成元件。

太阳城集团这第五装置可具有改性成CWST在55至75达因/厘米范围的合成纤维。

该第五装置可具有在将它与两种单体一起接触时用能源辐射进行改性了的纤维表面,其中一种单体含有至少一个羟基部分和一个能用能源激活的分子部分,另一种单位含有一个疏水部分和一个能用能源激活的分子部分。

本发明主题还提供了这样一种在过滤之前从一种液相中去除凝胶因而扩大了过滤器组件能力的装置,它包括至少有第一和第二多孔元件,该第一元件至少部分由针穿纤维织物组成,而第二元件具有比第一元件更小的孔尺寸。

这第六装置可除去液相血液制品中的凝胶成分。这第一元件的平均孔径使得在用异丙醇预湿润时只需要4至7厘米水柱的压差来引导通过它的空气流以0.5厘米/秒的速率通过该第一元件。该有效流动途径可部分地包括有在装配前预成型的三个或更多的元件,每个具有超过54平方厘米的横截流面积。所有元件的总的空隙体积可小于28毫升,而总的内部空隙体积可小于37毫升。

该第六装置可有包括至少一个平面平行的非纺织物部件的第二元件。还可以包括一个第三元件,第二元件放在第一和第三元件之间,至少第二和第三元件中的一个被改性成CWST在该液相表面张力的约2至20达因/厘米内。这在发生堵塞之前可始终如一地提供至少二个单位的太阳城集团多至允许供人使用极限的血液制品的能力。所有元件的总空隙体积可小于28毫升,而装置的总空隙体积可小于37毫升。第二和第三元件中至少一个可被改性成CWST在约55至约75达因/厘米的范围。

该第六装置可具有至少一个在装配前被压到一个被控厚度的分元件。例如,所有的分元件在装配前被压缩到一个被控制的厚度。

该第六装置可包括一个这样的第二元件,它已 在与两种一起的单体接触时用能源辐射进行了表面改性,其中一种单体包含至少一个羟基部分和一个可用能源激活的分子部分,另一种单体包含至少一个疏水部分的一个能用能源激活的分子部分。

太阳城集团本发明主题还提供了这样一种去除血液制品中白细胞含量的装置,它包括有一个进口和出口并在进口和出口之间形成一个流体流动通路的外壳,一个上游多孔元件,至少一个在中间的多孔元件,和一个下游多孔元件,上游多孔元件包括了除凝胶器,中间元件包括了除小颗粒器,而下游元件包括了除白细胞器,该上游元件、中间元件和下游元件通过静配合被固定在该外壳中。

本发明主题还提供了一个从要给患者施用的流体中分离出一种或多种物质的装置,该装置包括具有入口和出口并在入口和出口之间形成一个液流通路的外壳,以及一个横穿过该液流通路放在该外壳中、并包括一个下游表面的分离元件,其中入口在接近外壳的底部以及分离元件的上游与外壳相通,并且其中外壳还进一步包括允许液体中的空气从液体中分离的通路装置,该通路装置被放在分离元件的下游,并在该外壳顶部附近与出口相通。

这第八装置可有一个包括对着分离元件下游表面并形成一个压力区的壁的外壳并可包括一个具有配置在该壁上的一个槽并连通压力区和入口的通路装置,该槽比压力区更深。该壁可以包括多个与该槽相通的同心圆槽。该槽可从外壳的底部延伸到其顶部,而且槽的深度可从外壳底部到顶部增加。槽的长度可是外壳内径的50至80%,并且槽可从外壳底部延伸到顶部。槽深可朝向外壳的顶部而增加。该外壳可具有一般是圆的构形,并且该槽可以从外壳的顶部起沿着外壳垂直内直径的方向延伸。

本发明主题提供了一个从要给患者施用的流体中分离一种或多种物质的装置,该装置包括一个通常包括一入口和一出口并在该入口与出口之间形成一流体流动通路的外壳,以及一个放在外壳内具有上游和下游表面的圆盘形分离元件,其中该外壳还包括一个对着该分离元件上游表面并形成一个进口压力区的入口部分,该入口包括沿该入口部分外部垂直延伸的一个梁和一个在入口梁顶部开口、沿该入口梁延伸并在外壳底部与入口压力区相通的通路,以及一个对着该分离元件下游表面并形成一个出口压力区并包括一个槽的出口部,槽比出口压力区更深并连通出口压力区和出口,该出口包括一个沿该出口部分外部垂直延伸的一个梁和在该出口梁底部开口、贯穿该出口梁延伸、并与外壳顶部附近的槽相通的通路。

这第九装置可包括一个具有多个同心圆槽和一个在入口通道和每个圆槽之间延伸的进路,该些圆槽和进路配合形成进口压力区和出口压力区,它们的深度在外壳底部入口通道附近最深。

该第九装置可包括一个具有多个与所说槽相通的同心圆槽,该槽从外壳的底部附近延伸到外壳的顶部并在外壳顶部具有比在底部更深的深度。

该第九装置具有一个还包括一围绕圆盘形分离元件放置的圆柱形衬套的外壳,该圆盘形分离元件是通过它们之间的静配合与该圆柱形衬套密封的。

本发明还提供一种去除血液制品中的白细胞含量、去除液相中的凝脂含量,或从要给患者施加的一流体中分离一种或多种物质的方法,它包括将血制品,液相或流体通过前面描述过的适当装置。

本发明还提供了一种去除一液体中凝胶的方法,包括了让该液体通过一个针穿纤维织物。这样一个方法中一个最好的液体是一种血液制品,特别是PRC。

本发明还提供了一种确定一多孔介质浸润特性的方法,包括将至少两种具有不同的但间隔接近的表面张力的液体,每种至少一滴或多滴,加到该多孔介质的不同位置上,必要时重复这一过程直到识别出二个具有相邻表面张力的液体,一个被吸收到该介质中,而另一个不被吸收到介质中。

本发明的对获得高的去除白细胞的效率和能力以及在设备中血液损失最小起帮助作用的重要的新特征包括:

(a)以前公开的设备都用了较小的垂直于液流通路的横截面积,因此它们的液流通道深度较长。本发明的最佳装置的垂直于液流通路的横截面积更加大,所以液流的深度较短。设计中的这一改进有助于防止由含较大量的凝胶和小颗粒的PRC或血液引起的堵塞。

(b)为了使这种更大的截面积经济而实用,并获得所要求的预过滤程度,本发明最佳装置的每个多孔部件在装配前被预成型到严密控制的尺寸和密度,全部或部分形成一个集成元件,它直到被装配入本发明的装置中之前对于其它元件是独立和自 成整体的。

由于通过利用封装纤维在装置中的封装所形成的压力,至今使用的装置一直具有比本发明产品更小的横截面积和更大的深度。预成型消除了在外壳入口和出口面上封装纤维系统所固有的压力,预成型还使得一个元件,例如该组装装置第一段的过滤器可以或多或少被压缩,但是比它下面一个具有更低或更高的密度。这种安排有助于延长使用寿命。

预成型方法使得应用更大横截面积的白细胞去除装置更加切实可行,这种装置与装配时用纤维或纤维织物封装到外壳中的装置相比,具有更长的使用寿命,伴随有至少相同的和通常是更好的白细胞去除效率,相同的或更好的红细胞回收以及更小的滞留量。预成型还有助于大大降低过滤器组件的内部体积,于是减少了由于在该过滤器组中的滞留量引起的血液损失,有助于更高的去除效率以及在发生堵塞之前处理更大容量PRC的能力。

太阳城集团已经提出了一些装置,其中的一些加进各种商业制造的纺织的和非纺织的介质作为预过滤器以及由纤维垫组成的具有更细开孔的最后一级,所有都被装在一个塑料外壳中。这些装置还设有由预成型作出的有效的过滤和过滤,它们也没有使用在效果上与热预成型相同的任何手段,预成型实现在更高密度下的有效能的孔直径,因为在同样的效果下占据更少的体积和滞留更少的血液。这反映在新上市的最接近于与本发明装置匹敌的装置的对比性能上;那个装置使用了容易被识别是离开机器原始形式的熔喷纤维织物,因而不能以任何方式预成型。与本发明的产品相比,那个产品具有两倍的滞留体积,具有明显更低的效率,并且在美国,与本发明通过两单位相比,它额定只能通过一单位的PRC。

太阳城集团(c)以下被称为“凝胶过滤器”的位于预成型元件组件上游位置的预成型元件以去除在绝大部分由血库供给的PRC单位中存在的凝胶为它的主要功能。特别有效的凝胶预过滤器使得更小的内部体积,在更少的由于内部滞留引起的血液损失不应用这些装置成为可能。

虽然任何一特定的PRC单位中的凝胶含量难以定量,尽管如此,对于熟悉该领域的专业人员,显然的是,已贮存了多于10至15天的PRC含有比贮存少于5天的PRC明显更多的凝胶含量。当凝胶含量增加时,除去和保留住凝胶的凝胶预过滤器的容量也必须增加。在本发明中,我们已给出两种类型的凝胶预过滤器,一种包括有单独的一层,用于较新鲜的PRC,第二种包括二层或更多层,用于较陈的PRC。用新鲜PRC时的配备单独一层的过滤器组件总是输送一单位的PRC,而且在发生堵塞之前不能输送第二单位是极罕见的。用于接近于或处于它的到期期限的陈血下,多层凝胶预过滤器的特性也与此类似。这些凝胶预过滤器构成本发明一个重要的方面。

太阳城集团(d)虽然凝胶预过滤器在去除凝胶方面极其有效,伴随一个压力降非常小的增加,也去除经常悬浮在凝胶中存在的小颗粒,它至多只能去除未被包含在凝胶中的小颗粒的小部分。

用相继具有更小孔径的过滤器介质的一层、二层或更多层的预过滤结构实现去除那些自由悬浮的小颗粒,这些层的后面是主要功能为去除白细胞的、有时在这里被称为吸附元件的一层。结果得到的送到下游元件的流体基本上是没有凝胶和小颗粒并已部分没有白细胞的流体。

太阳城集团(e)一个令人惊奇的发现是下游(吸附,或为了简洁,“最后”)元件通过两种同时进行的机制从悬浮液中去除白细胞。一种机制是通过将白细胞吸附到纤维的表面上;第二种是通过过滤。列出的第一种机制借助于纤维表面的量实现的,第二种机制主要取决于使得过滤器介质的孔径保持在一特定的范围以下。

太阳城集团(f)对纤维表面改性以促使容易为PRC湿润。过滤器的起动,即引导PRC流通过它,比初看时表明的要更加复杂和更加困难。

如果纤维表面的CWST太低,例如未改性的合成纤维的CWST,需要更高的压力迫使PRC穿透流动。更严重的是,过滤器介质的面积区域趋于保持不浸润,阻止了PRC的流动。此外,会发生堵塞,特别是在更细、更高表面积的纤维下和用较陈的血液。

由于尚未很好了解的理由,一些具有超过约90达因/厘米CWST的过滤器已观察到具有更长的起动太阳城集团。由于对于过滤器介质的CWST来说,似乎不存在理论上的理由要大大超过水的表面张力(73达因/厘米),所以将CWST值保持在多少比未处理的聚酯纤维的CWST(52达因/厘 米)高一些以及低于约75达因/厘米的范围似乎是可取的。尽管如此,CWST在高达超过90达因/厘米和更高范围中的过滤器仍具有很好的功能。

(g)密封装入元件组件的外壳被独特地设计成实现使用方便、迅速起动,有效地清除空气,这最后一点导致改善效率,延长使用寿命,和进一步降低PRC的滞留量。

(h)这些元件的横截尺寸比将它们装配到其中的外壳相应的内部尺寸要更大一些。例如,如果元件是圆盘形的,则圆盘外侧直径被做成比外壳内侧直径大0.1至1%。这在不损失元件有效面积的情况下通过形成一个静配合来提供非常有效的密封,并有助于进一步朝向组件血液滞留体积的最小化。

太阳城集团图1是本发明一个示例去除白细胞装置的横截面图。

太阳城集团图2是图1所示白细胞去除装置入口部分内表面的正视图。

图3是图1所示白细胞去除装置出口部分内表面的正视图。

太阳城集团图4是图3所示出口部分的一个剖面图。

在白细胞去除装置的结构中使用的材料

可以考虑除纤维外的各种原始材料;例如,从树脂溶液浇注多孔介质来制造多孔膜,或者可以使用烧结的粉末介质。但是,考虑到成本、方便、灵活和易于制造和控制,纤维被认为是最佳的原始材料。

太阳城集团为了能用充分湿润、并且其中没有专门加进为了减小血液制品表面张力的表面活性剂的纤维介质实现良好的启动,从涉及的物理化学的基本考虑出发初看起来,似乎血液组分装置应当由CWST值在70至75达因/厘米或更高些的材料组成。从实际考虑出发,要求使用市场上可购得的纤维。从市场上看,制备纤维的合成树脂包括聚偏氟乙烯,聚乙烯,聚丙烯,乙酸纤维素,尼龙6和66,聚酯,聚丙烯腈和聚胺。树脂的一个重要特性是它们的临界表面张力(Zisman,“Contactangles,Wettability    and    adhesion”,Adv.Chem.Ser.43,1-51,1964)。这些树脂的临界表面张力(γc)的范围从小于25至45达因/厘米。经验已表明,本发明产品所需的多孔规格过滤器的CWST值可预期是比γc高出不足10达因/厘米左右。例如,对于聚四氟乙烯。γc是18而CWST是27.5,而对于一个聚酯PBT纤维垫,γc是45,CWST是52。市场上还没有发现具有CWST高于52达因/厘米左右的合成纤维。

在美国临床输血实践中,PRC施用的速率是在1.5到4小时内输注2个单位。我们已观察到,在用未改性的熔喷聚酯作过滤器时,在2至3小时的太阳城集团里就会发生PRC的凝块,结果完全堵塞了过滤器。

一些天然纤维具有大于52的CWST值,但是,市场上一般没有直径小于15微米的天然纤维。可以用熔喷工艺来制造直径小于约5微米的合成纤维网,并与天然纤维相比,这种纤维只需要1/3或更少的重量就能提供用于吸附白细胞的同等的纤维表面积,因此在将其制成具有给定孔直径的过滤器时就占据较少的体积。由于这一理由,天然纤维不太适合于制造具有最佳低滞留体积的白细胞去除装置。例如,一个市售的、当前用于去除白细胞的装填棉花纤维的装置,它具有75毫升以上的初始装填体积。它是本申请中描述的最佳成熟装置体积的两倍多。此外,该装置制造者需要在PRC通过前后通入盐水,所以该装置不适合于临床应用。另外,这样处理过的血液必须在24小时内使用。

25年以来,表面接枝技术一直是广泛研究的主题。大量的科技文献出版物和大量的专利描述了用这种方法实现表面改性的各种方法和步骤。在一个这样的方法中,用了各种各样的单体,它们包括有一个丙烯酸部分和一个能选来将其亲水性(例如-COOH或-OH)改变成疏水性(例如像-CH2CH2CH3这样的饱和链)的第二基团。它们也被用于本发明的方法中。可以使用加热、紫外线和其它的反应激发方法来开始和完成该反应。然而,钴源辐射接枝被选为最方便的方法,并已用在本发明中来改进纤维织物的CWST。通过试凑选择,能够发现一些单体的混合物或单独一种单体,它将产生一个CWST值从52增加到要由上述方法测量的直到尽可能高的任何期望值的聚丁烯对苯二酸酯纤维垫,通过减少液体来调整上限,室温下表面张力高于110达因/厘米左右。

在本发明的研制期间,利用了接枝是由含有一个与羟基团结合的烯不饱和基团,如一个丙烯酸半 部分的化合物(例如甲基丙烯酸-2-羟乙基酯或“HEMA”)完成的介质来制备一些装置。一个第二种丙烯酸单体,像丙烯酸甲酯(MA)或甲基丙烯酸甲酯(MMA),有助于使接合的多孔织物具有更低的CWST值,可与HFMA结合使用,而且通过改变比例可以获得从35至45起至110达因/厘米以上的CWST值。这样制成的装置与用表面活性剂处理过的组分制取的装置的不同在于表面活性剂由于液体通过该装置而被去掉,而通过接枝获得的表面特性是永久性的,不会由通过该装置的任何数量的液体去除或改变,特别是其表面张力不会被改变。

表面张力低于多孔介质CWST值的液体会湿润该介质,而且如果该介质具有穿孔的话就会容易地通过它。表面张力高于CWST的液体在低差压下一点也不能流动,但如果压力升高到足够大,液体就能流动。如果液体表面张力仅比CWST略高一点,则所需压力将很小。反之,如果CWST与液体表面张力之间的差别大,则引起流动所需的压力也更高。

太阳城集团已经发现,当在压力下迫使一种液体通过一个比该液体表面张力低15至20达因/厘米的纤维垫时,流动趋于不均匀的方式发生,结果使纤维垫的一些区域仍是干的。这在白细胞去除装置中是极不希望的,其原因首先是压力降大更容易引起凝块,第二是流动仅通过一部分可利用的面积,又增加了凝块的可能性,第三是只使用了一部分用于通过过滤吸附或滞留白细胞的可利用的纤维表面积,因此去除白细胞的效能低。

太阳城集团解决合成纤维不易湿润和由此造成的起动慢的问题

太阳城集团可以通过一些方法来改进纤维的表面特性,例如,通过化学反应,包括湿氧化或干氧化,通过在其表面沉积聚合物的表面涂敷,以及通过接枝反应的方法,接枝反应通过暴露于诸如热、范德格喇夫发生器、紫外光或各种其它形式辐射能源中被激励。其中以γ辐射特别有用。

太阳城集团作为这些不同方法的一些实例,可以使不锈钢纤维变成可用水浸湿的,即在大约370℃下在空气中通过氧化产生一个薄的氧化表面层提供一个大于72达因/厘米的γc。可以用一端或靠近其一端有一个活性(例如环氧化物)部分而在另一端或靠近另一端处有一个亲水基团的聚合物涂敷合成的有机和玻璃纤维。

太阳城集团虽然可以使用上面的方法和其它熟悉表面改性技术的专业人员知道的方法,但是在适合的条件下进行时,辐射接枝有这样的优点,即在能够被改性的表面的种类上,在可用于改性的试剂的广泛范围方面以及在可用于激励该所需反应的系统方面有很大的灵活性。在本发明主题中,致力于γ辐射接枝方法,因为能制备出CWST从50到远大于75达因/厘米的全部范围的合成有机纤维。产品非常稳定,并具有低到不能检测到的可抽提的含水量。此外当用在预成型的预过滤结构或吸附元件中时,纤维之间的粘着性也获得改善。

另一个对付合成纤维湿润特性差的方法包括改变悬浮红细胞的血浆的表面张力或改变红细胞的表面特性。这可以例如通过在白细胞去除装置中提供一种表面活性剂或能够降低红血球悬浮液表面张力的一种可溶物质来实现。

用在制备实例1-106的试验装置中的凝胶预过滤器元件是用一种非离子表面活性剂溶液浸渍过的,该表面活性剂在流过它的PRC中产生一个48.5至51.5达因/厘米的表面张力。实例107以及以下等等未用表面活性剂预处理。

太阳城集团用于白细胞去除装置的纤维直径的选择

如在标题为“在一个白细胞去除装置中所希望的特性”部分中指出的那样,纤维表面上对白细胞的吸附被广泛接受作为去除白细胞的机制。由于给定重量纤维的表面面积是与该纤维的直径成反比,并且吸附到纤维表面上是去除白细胞的主要机制,因此,可以预期,更细的纤维将具有更高的能力,而且如果使用较小直径的纤维,达到所希望效能所需要的按重量测得的纤维量将较少。

为此,趋势一直是使用更精细的纤维来去除白细胞。在历史上,由于生产较小直径纤维所需的技术已被发展,所以它们此后不欠被装填到外壳中并/或被提议用于去除白细胞。

选择用于白细胞去除装置中的纤维材料

一些常用的纤维,包括聚酯、聚酰胺和聚丙烯酸都适合于γ辐射接枝,因为它们对于通过在接枝所需水平的辐射引起的破坏有足够的抵抗性并且它们包含了在照射期间或之后可利用的单体与之能反应的基团。

如前面指出的那样,纤维直径应当尽可能的小。用普通喷丝头挤压抽丝生产的合成纤维现在还不能得到小于6微米左右的直径。

太阳城集团在60年代和70年代,开始生产熔喷纤维,在这种方法中,熔化的树脂被高速气流拉细成纤维并以无纺织物的形式被收集,并且在许多年里在制造织物的纤维直径的下限方面一直在逐渐地扩展。近年里,已经实现了用直径小于3微米的纤维做的织物,最近,已制出了直径小于2微米的优质织物。

一些树脂比其它树脂更适合于熔喷精细的纤维。能很好工作的树脂包括聚丙烯、聚甲基戊烯,尼龙6,聚酯PBT(对苯二酸聚乙烯酯)和聚酯PBT(对苯二酸聚丁烯酯)。还可能发现尚未试验的其它树脂。在上面列出的树脂中,聚酯PBT是最佳的材料,因为它还适合于辐射接枝,也适合于随后通过热压转换成可控制孔尺寸的预成型元件。

太阳城集团聚酯PBT一直是用于研制本发明产品的主要树脂,并且除了凝胶预过滤器外,是用于各实列中的树脂。然而,应当指出,可以找到其它的树脂,可以制成直径小到1.5微米或更小的纤维以织品或织物形式被收集。而且如果必要时其CWST可调节到最佳范围的这样一些产品会非常适合于制造效能相同但更加小的白细胞去除装置。相似地,适当处理过的玻璃纤维可以制造可能具有低血液滞留量的装置。

已报导了PBT的临界表面张力(γc)是45达因/厘米,精细纤维垫形式下的CWST已被测得是52达因/厘米。

太阳城集团凝胶预过滤器中使用的针穿织物

太阳城集团由各种方法形成无纺织物。纤维当它们从熔融塑料中被挤压时会悬浮在空气中,并在它们仍处于柔软状态或在纤维已被硬化后被收集在传送带或传送鼓上。在另一个系统中,纤维被压挤和抽拉成连续的细丝,它们被切割或撕断成2至6厘米左右的长度,接着悬浮在空气中并被收集在传送带或鼓上。收集纤维的表面正沿机器方向移动,一般以大约10至1000米/分的速度移动;作为这种直线运动的结果,织物里的纤维彼此或多或少是平行的排向,一般也平行于织物平面;于是它们可被分成“平面平行”类。

太阳城集团“针穿”织物,也称为“针冲孔”织物,是让平面平行织物通过一个装配大量快速往复的多刺针的机器被进一步加工制成的。这些多刺针随机地与纤维接合并穿过织物的厚度推或拉纤维,使得这些纤维从这一面拉至另一面,由此使它们在这个面上与纤维缠绕。

太阳城集团也可以用多个水的喷射流在整个织物厚度上形成纤维的交错,以下称这些方法(以及其它方法,如果这些方法存在或可能被开发的话)的产品为“针穿”织物。

由于以极低的密度来制造针穿织物(空隙容积通常在约95%至约99%的范围),所以这种织物是蓬松高耸的,而且这种织物比较厚(一般超过3至5毫米)。用显微镜观察它们的结构得出由许多不规则直径的螺旋圈集合的外貌,其中许多螺旋圈有一定的方向,其螺旋圈的轴平行于织物的平面。并且可以看到提供有使呈球形趋势的血液凝胶易于进入该织物内部的通道,这种结构与纤维平行配置的非织造织物形成了鲜明的对比,后者即使在十分粗糙时也有将球形凝胶保留在织物表面或其附近的趋势。

因此,血液凝胶看来能很容易进入针穿非纺织物螺旋圈非常敞开的表面,而要进入纤维取向平行于织物的非纺织物则比较困难。似乎一旦凝胶进入了针穿织物,则它们趋于被这些较小的孔有效地保持住,用显微镜能很容易看到这种情况。实际上,卷曲的纤维结构很容易让凝胶进入里面并被良好地保持,而比较平直的纤维组成的结构凝胶不易进入,因此,由于在它们上游表面上集中凝胶,很快就凝块了。

当充满凝胶的血液穿过针穿过滤器介质流动时,随机地遇到一些较小的孔,并且这些小孔的数量是足够地多,具有收集所有或接近所有介质中的凝胶的总效果。这和压力降微小的增加一起发生,因为较大的孔依然开放,为悬浮在血浆中的红细胞流动提供了自由通路。

不管这些过滤机制的概念是否正确,实验已发现,针穿的非纺织物在允许凝胶进入并随后被保持住方面特别(且是预想不到地)有效,尽管让血液或PRC通过它们流动时压力降有一个极小的或者可以忽略的增加。

在研制本发明的过程中,在本发明实例中首次使用针穿织物之前,进行了数百次试验,目标是实 现两单位PRC的通过、其血液滞留容积与实例中的可比拟。这些试验使用了多达15个或更多的单独的介质层,从50微米到5至10微米以7至10步逐步改变孔的尺寸,这些试验使用了平面平行的非纺织物介质,结果都未成功。

使用针穿织物使本发明过滤器的研制成为可能,这种过滤器能够以滞留量小于30至35毫升始终如一地处理较陈的血液。

虽然可能存在不同于针穿的方法,或者在以后会出现,只要这些方法产生的介质在显微镜下都类似于本发明所使用的针穿介质,那么,使用这样一些介质的产品都落在本发明的范围之中。

很宽范围的纤维、纤维组合和/或粘合物都可用于形成穿孔织物。可以使用它们中任何一个的条件是:(a)它们顺从于随后的由热压或其它方法进行的受控压紧成型;(b)它们以适合于用在处理人血装置中的材料和条件被制造。

在本发明实例中凝胶预过滤器中使用的织物是用具有非离子润滑面层的针穿孔纤维制成(Freudenberg非纺织物有限公司,每平方米80克标称重量的PratnersP14牌号),其结果是当32平方厘米的圆盘浸入300毫升软化水中时测得48达因/厘米的表面张力。当使用由这样一些纤维制备的凝胶预过滤器处理PBC时,从该装置出来的PRC血浆流出物的表面张力从73达因/厘米减小到48.5至51.5达因/厘米。用其它表面活性剂,包括ICI的吐温80,BASF-Wyandotte的Pluronic    L101和PluronicF68可以得到类似的表面张力数据,所有这些表面活性剂对于非肠胃道应用都是生理学上可接受的。在使用于实例107及以下例子之前,用洗涤剂洗和水漂洗除去在针穿孔纤维介质中的表面活性剂。

小颗粒过滤元件

太阳城集团凝胶预过滤器之后的这种元件的主要作用是去除小颗粒。一个次要作用是通过吸附去除一部分白细胞。

为了这些目的,最好将2、3或更多层熔喷织物结合在一起。构成这种元件的各层可以单独地预先成型,并相互毗连地放在一块,或者将它们预成型成为单独一个元件,或者将它们与吸附元件结合,形成单独一个集成元件。

吸附元件

这种元件的主要作用是提供通过吸附作用去除白细胞的最大部分的纤维表面。通常通过将一些直径相对较小的纤维织物预成型、形成一个整体元件而被制造,或者如前面指出过的那样,可以与小颗粒元件结合。形成单独一个包括吸附元件和小颗粒元件的集成元件。

过滤器-吸附器组合件

太阳城集团当一个凝胶预过滤器以正确的顺序与一个小颗粒元件及一个吸附元件组装时就得到了一个“过滤器-吸附器组件”。所有这些元件可以单独地预成型,或者以任何一种方便的组合将它们形成集成部件。

一个示例的去除装置的说明

太阳城集团如图1-4所示,一个典型的去除装置10一般包括一个外壳11和一个过滤器-吸附器组件12。外壳11有一个入口13和一个出口14,并限定了一个在入口13和出口14之间的流体通路。过滤器-吸附器组件12放在外壳11内,横切过流体的流动通路,起从流过外壳11的流体中分离像凝胶、脂肪球,颗粒和白细胞这样的不希望物质的作用,这种流体例如是封装红细胞的悬浮液。

太阳城集团对两个尺寸的去除装置进行了试验,差别仅与通过装填了红细胞的悬浮液通过的面积有关。小的被定为儿科规格的具有32平方厘米的有效面积,而大的被定为成人规格的具有62平方厘米的有效面积,在这两个中,在圆柱形的外壳中都安放了圆盘形的过滤顺-吸附器组件12。

可将外壳设计成接纳各种形状的过滤器-吸附器组件,其中之一例如是方形的。这些和其它一些可能的形式从原则上说都是可行的,只要提供足够的流动面积。

从理论上讲,正方形的过滤器-吸附器组件可以更经济地使用材料,但是如果按下述的用于配备圆盘形过滤器-吸附器组件的外壳的方法采用压配合密封时,则正方形过滤器-吸附器组件不大可靠。如果通过沿边界的边缘压合来密封,则密封处就要损失掉相当大的有效面积。由于这些原因,虽然可以用其它的形式,但是最好是用压配合密封的圆柱形外壳与圆盘形的过滤器-吸附器组件。在本发明的研制中,用了具有32和62平方厘米有效横截面积的圆形外壳。

可以由任何一种适当不渗透的材料、包括不渗 透的热塑性材料来制造外壳。例如外壳最好由透明或半透明的聚合物注模制造,这样的聚合物如丙烯酸树脂或聚碳酸酯树脂。这样一种外壳不仅易于经济地制造,而且还能通过外壳观察流体的通路。将外壳设计成在使用时经受得住正常的滥用,以及经受得住直至约3磅/英寸2(0.2公斤/厘米2)的内部压力。通过使用预成型的过滤器-吸附器组件使得可能得到一个轻结构,这是本发明的一个令人希望的特征。通过装填纤维将有效地设计了的过滤器-吸附器组件压入外壳内所需的力对62平方厘米的圆盘达68千克,或者约1.1千克/厘米2,需要更重、容积更大和更贵的外壳结构。

太阳城集团虽然可以将外壳做成各种结构形状,但典型的分离装置10的外壳11最好做成二个部分,即一个入口部分15和一个出口部分16。入口部分15包括一个圆的入口板20,该圆入口板的内表面限定了一个面对过滤器-吸附器组件上游表面的壁21。

入口13将流体输送到壁21与过滤器-吸附器组件12上游表面之间的一个入口压力区22。按照本发明的一个方面,如图1和2所示,入口13在外壳11底部或其附近将流体传送到入口压力区22。

可以将入口做成各种形状的结构。但是示例的分离装置10的入口13包括一个纵向的入口梁23,入口梁23沿与外壳11的一个直径方向的轴A平行的圆入口板20的外表面延伸,在使用时,入口梁23用通常是垂直取向的径向轴A来定位,入口梁23的上端可被做成接受一个中空销针24的插口形式,销针24用于刺破盛流体的一个袋(如血袋)的底部。入口13还包括一个在中空销针24上端开通的通路25,它穿过中空销针24和入口梁23延伸,并在入口部分15的底部处与入口压力件相通。

圆形入口板20的壁21包括多个一般是同心的圆形的凸脊26它们形成了同心的圆槽27。凸脊26紧靠着过滤器-吸附器组件12的上游表面。如图2所示,凸脊26终止于入口部分15的下部,形成一个通路或引道30。引道30在入口通路25和每个圆形槽27之间延伸,使得流体能从入口通道25流到圆槽27。圆槽27和引道30共同限定了入口压力区22,入口压力区22将从入口通路25输送来的流体分配到过滤器-吸附器组件12的整个上游表面上。为了防止小颗粒和大的障碍物在入口通路25和入口压力区22的连接处或其附近处堵塞液流,同时又使外壳11中的滞留容积最小,入口压力区22的深度在外壳11的底部最大,并沿垂直轴A减小,在外壳11的水平中心线处减至最小。

太阳城集团出口部分16包括一个圆形的出口板31和一个圆柱形的套管32,套管32从圆形出口板31的周边延伸到入口板20的周边。最好圆柱形套管32与圆形出口板是整体形式的,并以任何合适的方式,例如用粘合剂或用超声焊接将其连接到圆形入口板20上。

圆形出口板31的内表面限定了一个壁33,它面对着过滤器-吸附器组件12的下游表面。壁33包括了多个一般是同心的圆形凸脊34,这些凸脊34限定了一些同心的圆槽35。凸脊34紧靠着过滤器-吸附器组件12的下游表面。这些圆形槽35共同限定了一个出口压力区36,它收集流过过滤器-吸附器组件12的流体。将出口压力区36的深度做得尽可能的小,以便在不过份限制流体流动的情况下将外壳11里的滞留容积减至最小。

按照本发明的另一个方面,壁33进一步包括一个通路,例如像一个狭槽40,它在出口部分16的顶部或其附近与出口14相通。狭槽40收集从每个圆槽35来的流体,并为该流体提供至出口14的通道,并且最好沿垂直轴A从出口部分16的底部延伸到顶部。在示例的分离装置10中,槽40的宽度保持恒定,但槽40的深度大于出口压力区36的深度,并且沿垂直轴A自出口部分16的底部至顶部逐渐增加。或者,其高度可以小于外壳的直径,其宽度可以变化,或者其深度可以保持不变。例如,狭槽可以从外壳的顶部起沿垂直轴A延伸一段距离,该距离在外壳内径约80%起的范围内。

太阳城集团出口14可以做成各种形状的结构。但是,示例去除装置10的出口14包括了一个纵长的出口梁41,它沿与垂直轴A平行的出口板的外表面延伸。可以将出口梁41的下端做成一个管子连接器形式或插口形式用来接受一个管子连接器或其它器械。出口14进一步包括一个出口通路42,它在外壳11的顶部或其附近与狭槽40相通,并穿过出 口梁41延伸,在出口梁41的下端有开口。

当血液开始通过该装置流动时,从其底部注入血液并从顶部排出,空气被排出并且向着和从出口通路42流动。通过仔细地设计该示例的装置,已可能减少、但不能完全消灭在所有空气被从外壳组件内部清除之前一些流体到达了邻近出口通路42的区域43的情形。在没有狭槽40的情况下,这种延缓的空气流会将一些含红细胞的悬浮液带进出口管42中。槽40使得这样携带的血液流到该槽中,在那里空气无损害地从该液体悬浮液中被分离。然后空气在槽40中的流体液位上升之前先无损害地升到出口14,并在液位达到出口压力区36和出口通路42的顶部几乎被全部排出。于是空气从本发明示例的去除装置10的外壳中非常有效地被清除掉,例如,在一个去除装置中,它具有89厘米的内径,36毫升的初始空气容积以及一个8厘米高、0.73厘米宽、在底部深0.2厘米,在顶部深0.33厘米的一个槽,在1或2毫升血液通过出口后,通过该出口的残余空气容积估算是小于0.1毫升。

太阳城集团为了明白槽和流动通路结构形状的重要性,将描述一个与常规的白细胞去除装置等效的操作过程。

在常规的装置里,流体从外壳的顶部进入并从底部流出。一般通过塑料管将这样一个装置的外壳连接在常规外壳上方的血袋和该常规外壳下方的透明滴注室之间,然后抵达患者。在加注期间,将带滴注室的外壳倒过来并因此迫使血液穿过该常规外壳进入滴定室,这种设备的缺点是损失了某些压力差。但更严重的是,当该常规外壳中仍截留了多达1至2毫升或更多的空气时,流体达到了该常规外壳的出口并进入了滴注室。当滴注室里已收集了3至4毫升的流体时,将滴注室和外壳返回到它们的正常位置,从而在滴注室底部形成一个流体的贮蓄,并在该贮液上方留下一个空气的空间。

透明滴注室所起的作用是,可以通过该空气空间观察液滴的速率,于是为流量调节提供了指南。它起的第二个作用是防止从常规外壳进入的滞留空气抵达患者。此外,滞留的空气置换了该滴注室蓄液中等同容积的流体。然而,该蓄液容器必须足够大以保证滞留空气决不可能全部地置换该流体。不然的话,空气会进入患者的静脉血管。

在其已被转回正常位置后能使相当体积的空气,例如1至2毫升,到达滴注室的系统趋于不能重复地这样。滞留的空气体积愈大,在滴注室的蓄液容器中必须收集的流体容积也愈大。在施用结束时,大部分容积的蓄液留在滴注室里,因此被浪费,因为许多施用于患者的流体,例如含有像红细胞这样的血液成分的流体经常是很难获得,而且极其昂贵,所以被浪费的流体可能值很多钱。通过将空气最大限度地清除就可以在滴注室里使用较小的蓄液容器,所以本发明的去除装置显著减少了在施用期间被浪费的流体量。

过滤器-吸附器组件12最好包括一些如下面要描述的单独预成型的层。在研制阶段,构造了一些外壳来试验,其中包括上述基本内部结构的外壳,此外,过滤器-吸附器组件的厚度也变化。这样,可以试验总厚度变化的各个过滤器-吸附器组件。在每一种情况下,调整入口部分和出口部分的凸脊26、34端部之间的距离,使其等于该过滤器-吸附器的总厚度。

为了实现过滤器-吸附器组件12在外壳11内的压配合,从大的预压过的板坯上切割下过滤器-吸附器元件,使其直径比圆柱套筒32的内径大0.1%至1%。过滤器-吸附器元件的切割方式要使它在其外部边缘保持真正的正圆柱形。这种伴随尺寸略大的元件提供了良好的边沿密封,即提供了在由各种过滤器-吸附器元件组成的过滤器-吸附器组件12与外壳11的内周边之间的压配合,100%地利用了过滤器-吸附器组件12的全部面积和体积,由此使滞留容积减至最少。

由压配合得到的边沿密封已证明靠它本身就已足够了,但是,在生产单位里要求高度可靠性的重要性使得会希望考虑辅助的密封。这样一种辅助密封可能包括一对1至1.5毫米宽的向里的凸缘,这样的尺寸可以压住在这些周边凸缘之间的过滤器介质20%至60%。在研制本发明时,已经使用了具有和没有这种辅助密封的组件。

纤维元件的制造

组装进上述外罩中的这些纤维元件包括了一些分立的单个元件,每一个元件执行一个或多个功能。在本发明白细胞去除装置的最佳结构中,以流体流经的顺序,这些元件层包括:

太阳城集团1.一个第一元件,被称为凝胶预过滤器。大部 分全血和PRC样品含有凝胶,它会极有效地堵塞过滤器介质。这些凝胶形成一个与悬浮它们的血浆不同的物相,并且与血浆不混溶,并直观地可看出具有较高的粘度。已有技术对付过滤器堵塞的方法是连续地或逐步地扩大孔的开口,但是由于一些尚不清楚的理由,这种方法在研制出本发明的凝胶过滤器之前应用时无效。

我们发现,通过利用由针穿孔工艺制造的非纺织物作原始材料能够做出极有效的去除凝胶的过滤器,所用纤维的直径在10至40微米之间,最好在15至30微米之间,20至25微米之间特别好。

太阳城集团针穿织物是用许多多刺针制造的,这些刺向上和向下二种取向,使得纤维成为不规则的圆圈,圆圈和螺旋,与各种其它不规则形状交错在一起。一般,多数纤维具有不规则的形况,只有极少的直纤维部分。凝胶似乎很容易穿透到这种型式织物中,但被有效地保持在织物内,通过试验后的显微镜检查可以看到这种情况。

为了去除凝胶,具有这些特性的针穿织物一般被做成比希望的厚度要更厚些,并且为了得到最佳效果,必须将织物压缩到一个被控制的较小的厚度。这样制成的织物被发现不仅在保持凝胶方面特别有效,而且在过滤器外壳中占据较小的空间时也是如此。以这种方式得到的较小的外壳滞留较少的血液,与配备常规预过滤结构的过滤器相比,减少PRC损失50%。而且,这样的织物几乎能够充满被收集的凝胶,还允许血液自由地流到系统的下一个(下游的)元件,这下一个元件以去除小颗粒作为它的主要功能。

虽然凝胶预过滤器不能直接通过过滤分离小颗粒,但是它留住的凝胶常常包含了相当数目的尺寸范围很宽的小颗粒,这些小颗粒与凝胶一起被有效地留住了。

为了具有非常高的空隙体积,以低密度制造这种凝胶过滤器,并且用直径小于30至50微米的纤维制造时,就可以很容易压缩的。使用直径比10至20微米小得多的纤维制造的织物具有过度的可压缩性,因为在血液过程中,几英寸血的压差就能使部分充满凝胶的织物被压缩,因而使它的孔直径减小到无效的范围。如果用30至50微米以上的纤维制造时,因为与用更精细纤维制造的织物相比,相等孔尺寸下的开口面积更小,所以去除凝胶的性能变差。

制造凝胶预过滤器的最佳材料是对苯二酸聚乙烯(PET)和对苯二酸聚丁烯(PBT)。PET织物已经以7至90毫克/厘米2的重量下23微米平均纤维直径的织物形式被使用,而后者(PBT织物)是一种熔喷织物,过滤器的纤维直径是20微米,每平方厘米的重量约8毫克。

作为购买品,PET介质已有太低的密度,并且孔直径比希望的更大。为了对此进行补救,将此织物热压到更小的厚度。因为该织物是非常可压缩的,所以厚度的控制是利用被称为掉落试验的测量方法实现的,该方法如下:

太阳城集团将一个直径6.41厘米的圆盘夹在游标卡尺的夹板中,夹板垂直向下取向。然后慢慢打开夹板,圆盘脱落时游标的设定位置就是该圆盘的“掉落”厚度。

对于实例1-106,使用了单独一层PET介质,在该纤维上保持有表面活性剂-润滑剂。利用掉落试验将它热压到0.18到0.22厘米。在装配到过滤器外壳中时,分配给它0.9毫米的余量。实例107-168也一样,所不同的是热压之前已去除了表面活性剂。

制造实例169及它以后的实例时使用了:

(a).在上游,一层热压到标称掉落值为0.075厘米的PET。

(b).在上游,按照所指出的顺序,一层PET与一层PBT介质,这两层热压在一起,形成标称掉落值为0.10厘米的一层整体。

(c).在组装到过滤器外壳中时,分配给(a)和(b)组件的空间是0.15厘米。

太阳城集团2.第二元件是去除小颗粒元件,其作用是除去、特别是在较陈的PRC中形成的小颗粒。

制造这一元件最好的材料是熔喷PBT织物。

太阳城集团对于除了如实例1-168中指出的应用,这种元件包括以下各层,按流体流动顺序列出:

太阳城集团一个用平均纤维直径分别是15,10和7微米的三层织物制作的预成型层。

单独一层4.5微米平均纤维直径织物的预成型层。

太阳城集团单独一层由4.5微米平均纤维直径的密度超过前一层的织物组成的预成型层。

在实例169及其以后的实例中使用的去除小 颗粒的元件包括以下各层,按液体流动顺序列出:

太阳城集团平均纤维直径分别为3.5,3.0,和2.6微米的第一、第二和第三层,在组装时与下面要讲到的吸附元件热压在一起,形成一个集成元件。热压后的密度与实例1-168相比更低。

太阳城集团3.第三(吸附)元件以去除白细胞为它的主要功能,主要是通过吸附作用,其次是通过过滤作用。

太阳城集团对于实例1-168,这种元件是利用通过热压将多层2.6或4.5微米纤维整体粘合制成的。对于169及以下的实例,该元件是用4层2.4微米的纤维织物与一些小颗粒去除层粘合在一起形成一个七层的集成组件而制得的。

在满足本发明目的的同时,在这些实例中所引用的数值可以在一些范围内变化。为了确定任何一个特定的变化是否产生一个完全等效的产品,只要做些实验。因此,应当理解,这些精确的纤维直径,重量,密度,厚度和层数可以或多或少地被改变,同时可以得到等同的或者可能更好的效果,这里公开的这些数据只想作为设计满足本发明所述目标的一个装置的一个准则,并且以这样的变化制成的装置是落在本发明的范围之内。

除了凝胶预过滤器外,所有的元件最好被表面处理成CWST超过约55达因/厘米,但不超过75至80达因/厘米。

接枝改善了热压期间的粘合

利用已进行表面改性提高其CWST值5或更多达因/厘米的熔喷纤维垫制造的热压预成型元件与通过热压接着辐射接枝制成的圆盘相比,在牢固性和耐磨损方面明显地要更好。由于这一理由,最好在热压之前进行接枝;但是,合用的元件也可以由热压接着进行接枝制造。

虽然,本发明的这些实例已使用了热压来形成将预过滤、凝胶去除和吸附结合在一起的集成元件,但是用像树脂粘合这样的其它方法形成集成元件也是可行的。并且利用这种或类似的可选择的方法的装置是落在本发明的范围之内。

这些装置除了第一层,其它所有层都最好利用熔喷纤维,如果将来有更细的熔喷纤维或其它细纤维,例如通过较大直径纤维的机械的原纤维化造的纤维,在将来会变得可用它们用在白细胞去除装置的元件中也落在本发明的范围内。

太阳城集团将预成型的元件边缘密封装在外壳中

外壳一般最好具有圆盘形,或者更严格地说,部分有正圆柱元件的形式。预成型的元件也做成正圆柱形,其直径比外壳内表面直径大0.1至1%。组装时,可获得良好的密封,使用期间未发现任何可探测到的旁通现象。

元件的CWST值

太阳城集团凝胶预过滤器(第一)元件可以具有一个低的CWST值,而不会有损害,并且事实上可能在这种情况下功能更好。让足够多的PRC流过一个装置以便引起堵塞或接近堵塞,接着剖开、检查并试验这些个别层的压力降,这样的试验结果表明,如果有的话,只有极少的改善可以通过增加这一层的CWST来实现。最好将小颗粒过滤器和吸附部分的CWST值改进到55至80达因/厘米之间,最好在59至73达因/厘米之间,62到68达因/厘米尤其好。

红细胞的收回

在将血袋中PRC的红细胞压积值与从本发明装置出来的液流进行比较,检测不到任何红细胞压积的明显变化。

由于滞留在去除装置内,损失一些进入的血液或PRC。这种损失被报导为滞留容量。

用物理特性表征的多孔介质的特性

一些公式已被建议来预计孔的直径。这些公式一般要用纤维的直径、堆积密度(表观密度)和纤维密度。例如,一个这样的公式是计算纤维之间的平均距离。但是纤维之间的平均距离不可能是性能的一个有意义的预见量,因为在任何一条液流通路中,正是所遇到的最大的一个或一些孔控制了特性,而且对像白细胞这样的可变形“粒子”尤其如此。在像由熔喷工艺制造的纤维垫中,纤维与表面平面平行,但另外又是随机方式铺设的,而且孔大小的分布相当宽。

太阳城集团别的形成纤维垫的方式,例如气流成网工艺或在改良型长网筛(Fourdrinier    Screen)上成型,也产生很宽的孔尺寸分布。

在这些场合下,纤维间的平均距离显然是性能的一个很差的预见量。已经提出了各种其它的公式,可以根据纤维直径,纤维密度和堆积密度计算出孔的直径,但是在设计制造和应用纤维介质的方法的四十年里,申请人从未发现有任何一个公式对 于计算用于液体的过滤器的有效孔直径的先验值是有用。

太阳城集团例如通过气体吸附进行纤维表面积的测量(通常称为“BET”测量)是一项有用的技术,因为该表面积是可用于通过吸附去除白细胞的纤维表面大小的一个直接指示。可以用熔喷PBT织物的该表面积来计算纤维平均直径:

1克纤维的总体积=1/1.38毫升

太阳城集团(其中1.38=PBT的纤维密度,克/毫升)

太阳城集团因此,πd2L/4=1/1.38 (1)

纤维的面积是πdL=Af    (2)

用(2)除1,d/4=1/1.38Af

太阳城集团以及d=4/1.38Af=2.9/Af,或(0.345Af)-1其中L=每克纤维的总长度,d=平均纤维直径,以厘米为单位,而Af=纤维表面积,单位为厘米2/克。如果d的单位是微米,则Af的单位成为M2/g(平方米/克),以下要使用这个单位。

为描述多孔介质使其能重复制造所必需的第二个特性是它的孔径(DP)。为此,我们已使用了一个改进的OSU-F2试验,在下面实例部分将描述这种试验和使用的方式。

描述一个多孔介质的其它特性包括以克/立方厘米(g/cc)为单位的表观(容积)密度(ρ),纤维密度(单位也是g/cc),介质元件的厚度t(cm),可供流体流过过滤元件的有效横截面积(Ac),单位是平方厘米(cm2)[对所有实例为32或62cm2]以及以达因/厘米为单位的CWST。确定了这些参数就确定了一个用在白细胞去除时具有预见特性的过滤器-吸附器元件的过滤器:

太阳城集团(a)Af,每克纤维的纤维表面积,当与过滤器的重量(Ac×t×ρ)相乘就是通过吸附去除白细胞的过滤器中可利用的纤维表面积。

(b)本发明的目的是一个通过2个单位PRC而没有堵塞的过滤器,在Ac增加的情况下,单位面积的流速减小,因此堵塞的趋势较少。

太阳城集团(c)Dp和t确定了通过过滤去除白细胞的效率。

太阳城集团一个用于去除白细胞的纤维过滤器-吸附器元件是通过确定制造它的纤维的密度;以及Ac,Af,Dp,ρ,t和构成该组件的每一个部件或分组件的CWST值来确定的。

我们已经发现,在一个去除白细胞的纤维过滤器中,白细胞的去除部分是通过吸附而部分是通过过滤完成的。本发明的一个重要方面是通过仔细地规定和控制Dp,并提供以新的,但完全确定的方式的预过滤,就能得到一个与主要依靠吸附的过滤器相比体积小得多的过滤器。这减小PRC或血液滞留的体积,PRC的使用显著节省,而同时与至今可得到的最好的类似装置相比有更高的效率和更好的能力。

以前可利用的装置几乎完全或很大程度依赖于吸附,所以比较大,本发明的装置,利用了Dp作为基本设计准则,相对主要地依赖于过滤,所以比较小。

以下的实例是通过阐明的方式提出的。

实例

在这些实例中使用的PRC和全血都是从血库取得的,它们都符合美国血库协会的标准。用CPDA-1抗凝血剂的那些PRC和全血是来自纽约州Melville的Greater    N.Y血液规划处(Greater    N.Y.Blood    Program),使用Adsol抗凝血剂的悬浮在生理液中的红细胞是从纽约州Rochester的Rochester地区的美国红十字会血液服务中心取得的。除非另外说明,实例中的试验都是用PRC进行的。

任何血液制品,包括PRC在内,都不可能在血液抽出后不到两天内从血库得到,因为两天是进行检查感染因素是否存在的试验所需的最短太阳城集团。

太阳城集团由训练有素的技术人员用常规的池计数对所有的白细胞进行计数,记录的数据至少是由两个不同的技术人员所得的两个计数的平均值。在对成人规格的装置进行试验时,按顺序的方式使用两袋PRC或二个全血袋,所记录的血液重量(或体积)是两个血袋的总数,但单独记下每袋在处理前和处理后的白血球计数。对儿科规格的装置,使用一个PRC袋或全血袋,并对第一半袋内容和代表第二半袋的第二样品分别记下处理前后的白细胞计数。

太阳城集团对去除了白细胞的过滤器液流使用自动计数器将带来不正确的结果,因为自动计数器被设计成在全血和正常PRC的正常白细胞含量的范围下工作的。因此,自动计数器的正常工作范围是这里实例中达到的水平的10至100倍;因此,在这些低水平下的自动计数器的数据是不可靠的,所以要使用 常规的池计数技术用人工的方法来计数。

用了型号为ZM    Coulter计数器来确定袋(即液流)的计数。用常规的离心法来确定红细胞压积。

对于本发明的这些实例,起动太阳城集团是在用手或用加压套对血袋或PRC袋施加约0.2公斤/厘米2的压力时确定的。0.2公斤/厘米2的压力是由试验被确定是在由三个随机挑选的实验室技术员对血袋人工加压所出现的压力范围内。

太阳城集团起动太阳城集团被定义为用流体充满试验外罩以及流体充满被倒转的滴定室的1/3(近似为3毫升)所需的太阳城集团。

太阳城集团对于实例1-168,在试验期间的压差按需要被调节为对成人装置(62cm2)保持4cc/分以及对儿科(32cm2)装置保持2cc/分的液流。如果在试验期间,维持所需的4或2cc/分液流所需的压力达到100厘米的流体压差,或约0.1公斤/厘米2,则保持在该压力直至液流分别降到1或0.5cc/分以下,在此时终止试验。这样,如果记下的最终液流对成人过滤器超过了1cc/分或者对儿科规格装置超过了0.5cc/分,则所有的血液都已从血袋中抽出,而且装置没有被堵塞。如果在一次试验中该液流速度下降到上述极限或其下时,则认为该装置已被堵塞,并记下袋中的残余重量。

太阳城集团对于实例169-210,试验期间的压差按需要被调节成维持6cc/分液流。如果在试验期间,维持6cc/分液流速度所需的压力达到115厘米的液体压差或约0.11公斤/厘米2,则保持在此压力下直至液流降至1cc/分以下,此时终止试验。如果剩在袋中的PRC体积小于30cc,则认为该过滤器已成功地通过了那个单位的PRC,因为这是由试验确定为临床使用期间可能的结局。

从每个血袋或PRC袋中取出约5毫升的最少样品,用于确定液流的特性。当使用了不止一个单位的血或PRC,则它们被接续地输送并被逐个地取样和测试。

太阳城集团记下每微升(1微升=1毫米3)液体的白细胞(WBC)计数。计数对应的稀释度从对较新鲜的血液1个计数=100WBC变化到对使用10至14天陈血的试验1个计数=50WBC。

除非另有说明,实例中使用的元件都是圆盘形的,儿科规格装置中使用时直径为64.1毫米,而成人规格装置中使用时,组件的直径为88.9毫米。总厚度为te的这种叠层元件如前所述被组装进一个外罩中,两个压力件表面之间的间隙,即如图1所示的入口板20上的凸脊26的尖端和出口板31上凸脊34的尖端之间的间隙为th。在刺破血袋后,通过手加到袋上的压力或用加压到近似0.2公斤/厘米2的压力袋对过滤器加注血液,在这之后,全血和被装填的红细胞由于重力而被通过,并按前部分所讲的方法进行产品分析。

太阳城集团除非加以说明,否则由吸附引起的红细胞损失太小以至无法检测到。对于实例169-210,由于滞留量引起的损失可按(47th+12)cc计算。

利用改进的OSU    F2方法来确定过滤器介质的孔径,孔径以99.9%的进入颗粒被除去时的硬颗粒的直径被记录下来。用在进行孔尺寸测量中的F2试验是Oklahoma州立大学(OSU)在七十年代发展的F试验的一种改进型。在OSU试验中,让一种适当试验液体中的人为杂质的悬浮液穿过试验过滤器,同时在试验过滤器的上游和下游对液体进行连续取样。用自动粒子计数器对5个或更多个预选定的粒子直径的含量进行分析,并自动记录上游计数与下游计数之比。在过滤器工业领域里称这个比值为β比。

以β为纵座标,粒子直径为横座标,画出试验的5个或更多个直径每一个的β比,通常在一张图上,纵座标是log刻度,而横座标是log2刻度。然后在各点之间给出一条平滑的曲线。从这一曲线上就能读出在试验范围内的任何一个直径的β比。按以下公式由β比可计算出在特定粒子直径下的效率:

太阳城集团效率,百分比=100(1-1/β)

太阳城集团作为例子,如果β=1000,效率=99.9%。

除非另外说明,这里给出的实例中所引用的去除额定值是β=1000下的粒子直径,因此在所引用的去除额定值下的效率为99.9%。

在改进的F2试验中,使用AC精细试验粉末(一种由AC    Spark    Plug公司提供的天然硅粉末)的水性悬浮液作为试验杂质来确定从1至20-25微米范围的效率。使用之前,搅拌水中的粉末悬浮液直到分散是稳定的为止。试验流速是每平方英尺过滤器面积每分钟44至100升,在这个范围里,试验结果不受影响。

太阳城集团适用于实例1-168的数据被给出如下:

(a)表A中给出了与制备方式有关及与这些实例的吸附和过滤能力有关的数据。

(b)表1至16给出了在通过过滤器处理血液制品时观察到的特性。

太阳城集团表A的数据是如下给出的:

太阳城集团A栏列出了实例编号和给出血液数据的表号。

B栏列出了每个试验组件中所用的多个个别的过滤元件的顺序。除非另有说明,实例1-168中上游的凝胶预过滤器元件(第1号)包括了丙烯酸粘合的针穿孔的PET。其余的元件都由熔喷PBT做成。小颗粒去除元件包括有层2a,2b,2c,3和4,其中2a,2b,和2c被热压在一起形成一个分组件,而层3和4单独地被热压在一起。层5是吸附元件,由热压形成单独的一层。

C栏列出了纤维表面积,其单位为平方米/克。D栏列出了元件的表观密度(堆积密度),单位是克/cc。E栏列出了元件的厚度,单位是厘米。F栏列出了纤维表面积,单位是每一元件的平方米数(At=Af×ρ×t×62)。G栏列出了从表面积的BET测量值计算的纤维直径Dp(纤维直径=(0.345Af)-1微米),唯一例外是凝胶预过滤器,它的纤维直径是通过显微镜观察估算出来的。H栏列出了由改进的OSU F2试验确定的孔的尺寸,单位是微米,凝胶预过滤器的孔径也是例外,它是由显微镜估算的。I栏列出了每一层的CWST值。

实例1-18是按表A所指出的那样制造的,列出的CWST值是表面未改变的介质的CWST值。

太阳城集团表2中给出的实例19-34也是用5层构成的,在它们中,第一层与实例1-18是一样的,小颗粒过滤器也与实例1-18的一样,不同之处在于它被辐射接枝到CWST值为59达因/厘米。第5层预成型层与实例1-18的一样,不同点在于它被辐射接枝成CWST值为65达因/厘米。

表3中给出的实例35-38是以与实例19-34一样的方式制造的,所不同的是3号和4号层已被辐射接枝到CWST为75,而不是59,并且用具有CPDA-1添加剂的全血进行试验,与实例19-34得出的结果相比较,第二个单元的平均效率明显降低(因为全血是PRC的一种稀释形式,所以用全血和用PRC得到的效率可以有意义地作比较)。

使用封装的红细胞对表4中给出的实例39-42进行试验,实例39-42说明了增加实例19-34中各元件的CWST值所得到的效果。小颗粒去除元件的CWST值为81达因/厘米,而吸附元件的CWST值为75达因/厘米。与实例19-34相比,能力和效率都下降了。

表5中给出的实例43和44进一步说明增加实例19-34中装置的去除小颗粒元件和吸附元件CWST值的效果。实例43和44与实例19-34相同,差别仅在于它们的第二层的CWST值是81达因/厘米,第三层和第四层的CWST值都是77达因/厘米,以及吸附元件的CWST值为81达因/厘米。这些数据表明,PRC的第二个单元的效率大大地被降低。

表6中给出的实例45至48是用实例19-34的结构进行的,其差别仅在于将第二、第三、第四、和第五层的纤维表面改性成CWST超过94达因/厘米。这些数据表明,效率和能力两者都比表2中对实例19-34报导的结果有所减少。

太阳城集团表1中的实例1-18,表2中的实例19-34,表3中的实例35-38,表4中的实例39-42,表5中的实例43-44,以及表6中的实例45-48,全都使用相同的基本结构做成,但是具有自52达因/厘米(未改性)至大于94达因/厘米的CWST值的范围。

太阳城集团获得的结果从在52达因/厘米处的小于最佳值起改变到59-65达因/厘米处的最佳值,再变化到CWST值从65-75至大于95达因/厘米范围中效率和能力都多少变差的值,实例19-34代表本发明的最佳结构。

尽管如此,应当记住的是,所有这些实例都比当前能得到的用于临床施用红细胞的装置优越。

太阳城集团以同样的方式制备表7中给出的作为实例19-34的儿科规格的实例49-52,不同点如下:在实例49中,省去了凝胶预过滤器;在实例50中还省去了第二层;在实例51中,除了省去上述两层外还省去了第三层;在实例52中,仅用吸附元件。从表7中可以看出,每省去一层,在堵塞前通过的体积减少一些,从平均值为308毫升分别减至116,46,35和34毫升。于是清楚地证实了本 发明分级孔预过滤系统的优越性。

太阳城集团表8中给出的实例53至56是确定凝胶预过滤器最佳厚度范围的部分研究,其作用是要除去凝胶和较大的颗粒以及悬浮在凝胶中的更小的颗粒。这些实例中使用了一种用23微米左右的纤维制的高蓬松的针穿孔的非纺织物,将它按比例地热预压到较小的厚度,然后在装配时更进一步压缩成指出的厚度。可将表8中的数据与实例19-34的进行比较,它们以相同的方式制备,只是预过滤器元件的厚度不同。数据表明在0.56毫米厚度及以下时,能力受损。

实例19-34的凝胶预过滤器元件的厚度为0.90毫米。对0.65和1.14毫米厚度进行的一系列试验表明结果非常接近相同。根据这些数据,最佳范围是超过约0.6毫米的范围。

没有去探索在1.14毫米处试验之外的厚度范围的上限。根据试验后的显微镜观察发现,用厚达2-3毫米的相当厚的第一层仍能获得良好的结果,但是不希望使用较大的厚度,因为它们导致了滞留量的增加。例如,在这些试验中使用的成人规格的外壳中(有效面积62cm2)厚度增加1毫米,滞流体积增加6.2cc。任何的增加都是非常不希望的。

太阳城集团用具有在相同密度下但是用11毫克/厘米2的原始材料制的凝胶预过滤器元件的实例19-34进行试验,然后通过试验后的显微镜检查与8.8毫克/厘米2的元件进行比较,可以看出,11毫克的元件,它更加厚了25%,提供了比必需的更加多的收集凝胶空间,基于这一点,用PET23微米纤维的最佳重量是8.8毫克/厘米2。可以使用更低的重量,但是会有不能提供通过二单位PRC而不堵塞的风险,而这正是本发明的目的。

凝胶预过滤器可以使用除23微米外的其它纤维直径,只要平均孔径保持在所希望的范围里,如果使用了平均直径不同于23微米的纤维,则可以通过下述公式以足够的精度对直径为d的纤维计算出提供近似相等孔径的每单位面积的重量W:

太阳城集团W=8.8×d2/529毫克/厘米2

以及20<d<26

太阳城集团在凝胶预过滤器能有效工作的范围内精确地测量孔径的方法是很不容易得到的,一个证实已被压到0.9毫米厚度的已知材料具有本发明凝胶预过滤器所希望范围内的孔直径的令人满意的方法采用了以下的步骤:

通过将待试验的制成8.8毫克/厘米2的材料浸入异丙醇溶液中,然后将材料放进一个容器中使之湿润,在该容器内,试验厚度是0.075厘米,并且在监测空气流下可以在容器中施加空气压力。为了在上面讨论的参数内起作用,在0.5厘米3/秒的空气流速下形成的压力应当落在约3.5至约8.5厘米水柱的范围内,最好在约4至约6.5厘米水柱之间。

太阳城集团实例57涉及到进一步提高本发明装置抗堵塞能力的方法。通过连续地,而不是阶跃式地改变去除小颗粒元件的孔尺寸可以实现这一点。

太阳城集团如表A指出的那样制备实例58至65,而它们在处理PRC时的特性在表9中给出。它的头四层与实例19-34的头四层相同。吸附元件由5层4.5微米的PBT纤维组成,这些纤维被辐射接枝成CWST为59达因/厘米,然后被热预压,形成密度为0.252克/CC,0.251厘米厚的单独一个预成型层,对成人规格BET纤维表面积是1.77平方米,F2孔尺寸额定值或平均孔直径是6.9微米。这5层总的纤维表面积是4.07平方米,总的体积是33.3CC。

表9中还给出的实例66至73类似于实例58至65,差别仅在于第三个预成型层是用4.5微米的纤维压到0.069厘米的厚度和0.18克/CC的密度,F2孔径额定值被估计为15微米而制成的;第四层是用4.5微米的纤维预压到0.061厘米的厚度和0.21克/CC的密度,F2孔径额定值被估计是12微米。

吸附元件包括有5层4.5微米直径的织物层,它们已被辐射接枝成CWST为59达因/厘米,然后被热压成单独一层密度为0.229克/cc以及F2孔径额定值是7.4微米的厚0.277厘米的预成型层。得到的数据被表示在表9中。

将实例58至65和66至73的数据与在表10中的实例19至34和96至97的数据作比较,实例19-34的去除白细胞效率的特性显然比实例58-65优越,而实例58-65的这一特性又比实例66-73优越。这是令人惊奇的,因为58-65组和66-73组用于通过吸附去除白细胞的可利用的表面积是相等的,即两者都有4.07平方米的纤维表 面积。这两组实例之间的重要差别是,实例58至65的5号元件的孔径(6.9微米)要比实例66至73的(7.4微米)更小。因而认为较小的孔径改善了效率。在将实例组19-34与实例组58-65作比较时,肯定了这一结论。实例组19-34通过BET表面积测量法得到的表面积是3.29平方米,也就是说它小于实例组66-73的这一表面积(4.07平方米),但是实例组19-34具有更好的效率。还有,实例组19-34的下游元件的孔尺寸(6.1微米)小于实例组66-73的这一尺寸(6.9微米),于是可以得这样的结论:实例组19-34下游元件较小的孔尺寸是产生它的优越性能的原因。

表10和15中表示的实例96和97进一步提供了下游元件孔尺寸的这种效果的论据。如表A和10中指出的以及专门对表15的说明部分所指出的那样,实例96和97的结构与实例58-65只有以下的不同:

太阳城集团(a).吸附元件含有更少的纤维,该元件的组件具有3.13米2的总表面积。

(b).吸附元件的平均孔径是6.6微米。

太阳城集团尽管实例96和97具有明显更小的可供吸附利用的纤维表面积和更小的厚度(0.145至0.251厘米),实例96和97却具有比实例58-65更好的性能。这种改善的原因只能归结于实例96和97的更小的孔径。

按照与表2中的实例19到34一样的方式制备表13中表示的实例103-106,所不同的是将吸附元件压缩到较大的密度和较小的Dp(孔径)。用从实验前2至4天抽出的血中得到的PRC来进行这一实例组的每个密度的四次试验。这种比较新鲜的PRC引起堵塞的趋势比陈血小,陈血至少被用于部分这里其它地方报导的试验中。

太阳城集团表13中的数据表明,当使用小到约4微米的孔尺寸和新鲜血液时,就能达到在堵塞发生之前通过两个单位的PRC的目的。要附加说明的是,在这一组中的所有试验都表明100%地去除了白细胞。

于是,为了与使用前约4天或更短太阳城集团里抽取的血液中得到的PRC一起使用,孔径的下限最好是4毫米,下限为4.2微米更好。

太阳城集团因此,孔径能强烈地影响去除白细胞的效率。这是一个意外的发现,因为它违背了通过纤维介质去除白细胞仅与表面积有关的看法。如前面指出的那样,虽然颗粒白细胞比红细胞大,但是在正常全血中占所有白细胞20至40%的淋巴细胞在尺寸上与红细胞是可以比拟的。

通过吸取这一发现的优点,与实例58-65相比,已可以降低血液滞留体积约8%,与实例66至73相比降低16%。这些减少是相当可观的。根据目前医院的成本和血库的价格,输单独一单位的血降低了费用3至6美元。

太阳城集团表11中给出的实例74-78是在过滤器外罩内PRC的流速为4cc/分下进行的,有效液流面积为32厘米2,在这方面与儿科规格的装置相同,但是流速和纤维介质的总量与实例19-34成人规格的装置(一个最佳结构)的相同。它是用8层来实现的:第一层和第二层与实例组19-34的第一层一样;第三层类似于实例组19-34的第二层,但使用了15毫克/厘米2的纤维直径为15,10,和7微米的介质,将它们敷设好并热压成型成为0.15厘米厚的圆盘。第四、第五、第六和第七层类似于实例19-34的第3和第4层,只是将它们分别压成密度为0.18,0.20,0.22和0.23克/cc的预成型层。第八层或最后一层在纤维直径和密度上与19-34组相同,但是将两倍重量的纤维压成两倍厚度的预成型层,即0.304厘米的预成型层。表11中表示了用PRC从这些组件的试验中得到的数据。可以看出,在新鲜血液下其能力虽然勉强但已能胜任,但对起过几天的陈血其能力是十分不足的。通过将这些数据与实例19-34的比较可知,在一个装置中使用相同总量和相同类型的纤维,但装置具有更大横截面积,优点变得更明显。

表12中给出的实例79至85表示了使用“Adsol血液”时得到的数据。除了这组实例外,所有用在实例中的全血和封装的红血球都是用CPDA-1处理过的血液操作的。CPDA-1是抗凝血剂和用于在向患者输血时增加红细胞保持有效的太阳城集团的营养素的组合物。在CPDA-1全血或CPDA-1PRC中,红细胞悬浮在血浆中;由于PRC中红细胞浓度较高(红细胞压积一般在70%至80%的范围),因此它的粘性相当高,由于这一缘故,对PRC的能力就趋于比对全血的能力要低,因为全血的红细胞压积较低,所以粘度也低得多。

最近几年里,开发出了一类新的血液制品,在这种产品里,在离心到红细胞浓度接近100%后,将它们重新悬浮在包含防腐剂的盐水中,与CPDA-1系统相比,防腐剂将红细胞的有用寿命延长了约7天。这种血液制品被称为“在生理液介质中悬浮红细胞的制品”。Adsol系统是目前看来在美国有某些应用的这样一种系统。并且可以认为是在美国,欧洲和日本的其它系统的代表。

由于这类血液产品只包含极小比例的原始血浆,而且红细胞已重新悬浮在低粘度生理流体中,所以粘度甚至比全血的还低。实例79至85利用了实例66至73中使用的装置形式,全都是在儿科用的装置上进行操作的,尽管实例79-85和66-73不是本发明的最佳形式,但是数据表明对Adsol血液的性能是完美无瑕的。

太阳城集团具有实例19-34,58至65,66至73和其它实例的装置用具有CPDA-1抗凝血剂的全血进行操作的。在能力和效率方面,一般类似于对Adsol血液报导的数据。

实例86至95被表示在表14上,实例90实际上未进行;列入的数据是实例19至34的平均值。实例86至89和91至95进行了,并且除了吸附元件的密度和厚度被改变外其余都类似于实例90,但是其重量保持不变。如在表14上可看出的那样,孔径是效率的一个重要决定因素,对于第一个单元的PRC,在7微米的孔径下迁移87%至6.2微米孔径下迁移99.2%,并在6.1微米下迁移100%。对于第二单元的PRC,白细胞去除效率以同样的形式从6.7至7微米处的约70%到6.1微米处的99.6%以及到6.0微米处的100%。由这些数据可以看出,对于使用25毫克/厘米2、直径2.6的纤维制造的一个装置的吸附元件来说,孔径最佳上限是6.7微米左右,而最好的上限是6.3微米。

在约6.1微米的孔径以下,这一组的所有实例对两个单位的PRC都显示出基本上100%的白细胞去除效率,并且在低至5.5微米下虽然有某些堵塞的情形,但仍看到令人满意的数据。因此,较好的孔径范围是约5.5至6.7微米,而在约5.8至6.3微米的范围更好。

表15给出了实例96至101,并在表A中对它们作了描述。这些实例除了下游层是用三层而不是五层4.5微米的纤维热压到所指出的厚度和密度外,与实例58至73是以同样方式制备的。儿科规格中这五个元件的全部表面积是1.51米2,作为比较,成人规格中计是3.13米2(参照表10)。如在表15中可以看出的,在孔径低于约6.6微米的情况下,第一单位和第二单位两者都得到100%的去除效率;这可以在表10中与实例58-65的密度为0.255克/cc和孔径为6.9微米更低效率开始外进行比较,以及与实例66-73的密度为0.229克/cc和孔径为7.4微米的更低效率进行比较。从这些数据可以看出,孔径上限较好的数值是约7.5至8微米,更好的数值是6.6微米。低于6.6微米以下,效率保持在100%,但堵塞可能性看来增加了。因此,5左右至5.5微米是较好的下限,而6至6.5微米是更好的下限。

太阳城集团总括起来,实例19-34、58-65,66-73,86-95,以及96-101指出了一个5.0至8微米的最佳F2孔径范围以及6至6.7微米的更好的范围。下面要更详细地讨论这些最佳极限。

孔径的最佳极限

太阳城集团回顾实例1-107的数据时,为了确定孔径的最佳范围,得出一系列的结论。

太阳城集团(a).根据表13中的实例102-106(只用新鲜的PRC试验),4微米的下限较好,最好是4.2微米。

太阳城集团(b).根据表14中的实例86至95,看出6.7微米的上限较好,6.3微米更好。较好的下限是5.5微米,5.8微米更好。

(c).表10中列出的数据表明最佳范围不窄于6.1至6.6微米;而且,因为表9中的实例66-73的结果比本文中的任何产品要好得多,所以一个7.4微米的次最佳上限是合理的。

太阳城集团(d).最后,对实例19-34,58-65,66-73,86-95和96-100一起审查,结果表明一个较好的范围是5至8微米,6至6.7微米更好。

太阳城集团就下限而论,因为一些内科医生宁愿对像地中海贫血症这样的疾病患者只使用新鲜血液,所以最佳下限孔径应是4微米。

与上面列出的其它因素一起考虑,最佳的范围是4至8微米。这一范围的较低部分最好用新近抽得的PRC时使用,而其高端,最好用陈血时使用。

太阳城集团除了用来制造凝胶预过滤器的介质已被洗涤和 漂洗因而不含表面活性剂外,按照与实例19-34相同的方式制备实例107-168中使用的装置(见表16)。实例107-119在没有表面改性下制备的,并具有52达因/厘米的CWST值。实例120-168包含的元件除凝胶预过滤器外其它元件都被辐射接枝(用HEMA和MA的混合物以及少量帮助湿润的叔丁醇)使它们的CWST值改进到63至109达因/厘米的范围。除了凝胶预过滤器没有表面活性剂和它们不同的CWST值外,实例120至168与实例19至34在结构上是相同的。

太阳城集团所有的实例107-168对通过的第一单位PRC都显示出100%的白细胞去除效率,对于第二单位PRC,表16中列出的每一组的平均值都超过96%。

在表16中可看出,在过滤器介质的CWST值低于75达因/厘米时,通过两个单位PRC之前堵塞的可能性较大。这可能和PRC的表面张力有关,如前面指出的那样,对血浆来说已报导表面张力是73达因/厘米,对红细胞是64.5达因/厘米。

以表16的数据为基础,过滤器介质CWST的最佳值是超过63达因/厘米;超过70达因/厘米则更好,超过75达因/厘米还要好。但应当注意的是,所有这些实例的数据都比现在市场上有的任何产品更好。

在制备实例1-210的过程中,制造了CWST值为54达因/厘米的过滤器组件,并试验获得满意的结果;然而,与未被处理过的PBT纤维只相差2个单位的CWST值被认为是对于保持始终如一的性能是临界性的,因而54达因/厘米是CWST的一个次最佳值。

太阳城集团对实例169及其以后的实例中使用的针穿织物在使用之前进行清洗以除去纤维润滑剂,用水清漂,然后干燥。除非另外说明,要将所用的熔喷织物进行辐射接枝以获得64达因/厘米的CWST值。

太阳城集团用一个7.7厘米的平台并在施加4.3克/厘米2压力下测量预成型件的厚度。

表17中给出的用于实例169-186的过滤器组件包括了三个预成型件。

太阳城集团对第一个预成型件,将23微米的上述针穿非纺织物热压到0.076厘米。对第二个预成型件,将一层23微米平均纤维直径、0.0077克/厘米2的针穿非纺织物铺放到一层20微米平均纤维直径、0.0081克/厘米2的未接枝的熔喷织物上,组装时将两者热压到0.102厘米的厚度。按指出的顺序将上述两个预成型件组合在一起。用异丙醇预湿润,以0.5厘米3/秒通过空气;十个这样的组件的压力降在5至7厘米水柱的范围。

太阳城集团对第三个预成型件,使用了七层熔喷织物。按照顺序它们是:一层3.5微米直径;0.0069克/厘米2的纤维层;一层0.0052克/厘米2的3.0微米直径的纤维层;一层0.0063克/厘米2的2.6微米直径的纤维层;以及四层0.0061克/厘米2、2.4微米直径的纤维层,组装时将所有七层压到0.296厘米的厚度,其平均密度是0.145克/cc。

太阳城集团在以上结构中,第一和第二个预成型件一起组成了一个第一元件,称为凝胶预过滤器元件。第三个预成型件的头三层构成了小颗粒去除元件,虽然这一元件也有助于通过吸附去除白细胞。第三个预成型件的最后四层组成了吸附元件。

太阳城集团为了能确定组成去除小颗粒元件这三层的孔径以及吸附元件的孔径,在热压前在这三层去除小颗粒层的每一层上面放置一层一个有开口的未接枝的分离圆盘。0.04厘米厚的分离圆盘具有比100微米左右还大的平均孔径,因此对该组件的性能无明显的影响,只是厚度增加了3×0.004=0.012厘米。在实例169-210中全部用了这样制备的过滤器组件。通过这样的方式,很容易将这些层分开以便通过OSU-F2试验来决定它们的孔径。第三个预成型件的第一、二和三层的孔径分别是19,16,13微米,其余四层的孔径在六个样品组中有所变化,从6.5微米到8.2微米。三个预成型件在组装时的总厚度te是0.474厘米,这三个预成型件被组装进凸脊到凸脊之间的间隙为0.444厘米的外壳中,由此可知,该元件组件被压缩到0.444厘米。

表17中给出的实例169-174是使用24天的陈血进行的。所有的6个试验都成功地满足了上面指出的标准(即在压差为115厘米水柱和流速<1cc/分下残余量小于30cc)。

实例175-180是用平均太阳城集团为34.5天的PRC进行的;六个试验中有五个满足了整套标准。

用两天陈的PRC进行试验的实例181-186满足了全部标准,而且更重要的是,它们对第一单元的PRC显示出100%的白细胞去除效率,对第二单元的PRC,平均效率为98.8%。

实例1-168描述了用于从PRC中去除白细胞的装置,但是这些实例主要是针对用较新鲜的(新近抽出的)PRC,并且更好地适用于使用新鲜PRC的应用场合。在列出的用在实例1-168中所有超过100个单位的PRC中,本发明主题型式的过滤器仅使用了6个超过20天陈的PRC。在这六个当中,有两个使用了29天和30天陈的PRC,它们在完成输送2单位的PRC之前就发生了堵塞。

在美国医院的实践中,用CPDA-1抗凝的PRC只允许最多存放35天还可使用。了解美国医院这种做法的人士对所用的超过15-20天的CPDA-1PRC的比例有疑问,他们估计的平均值是40%。一些权威人士估计,所有的输血中有大约80%使用了两个单元的PRC,其余的仅用一个单元。对大多数医院来说,要具有两种白血球去除装置,一个用于较新鲜的PRC,另一个用于较陈的PRC,这是不太实际的。因此,为了更加实用,在医院临床使用的一个装置应当至少很少发生在输送完两个完整的血单位之前就堵塞该装置的情况,即使这些单位的血接近或处于超过就不能再输血的过期极限。同一个装置必须对所有期限的PRC都有高的去除效率,对通过的第一单位最好超过99.5%至99.9%,对通过的第二单位最好超过95%至99%。

用于实例1-168的试验物品相似于用于实例169-210中的试验物品,它们都使用了相同的纤维直径和重量的针穿非纺织物来制造凝胶预过滤器,并且熔喷部件一般在孔尺寸范围和CWST值方面也相似,但在这些部件的使用方式上不同。

实例1-168的凝胶预过滤器使用了单独一层针穿孔的非纺织物,但实例169-210的预过滤器元件除了是熔喷织物的第三层外,最好用二层针穿孔的非纺织物。而且,实例169-210的凝胶预过滤器的密度比实例1-168的密度大得多,孔径也相应地较小。

在表18显示的实例187-199中,是将实例1-168的凝胶预过滤器和实例168-186的去除小颗粒预过滤器以及吸附元件组合在一起进行试验的,通过将这种组合件组装到一个具有tn=0.372厘米的试验外壳中,如实例1-168那样,凝胶预过滤器元件被压缩到0.09厘米。

于是实例187-199和实例169-187在去除小颗粒预过滤器元件和吸附元件的结构方面是相同的,只是凝胶预过滤器有所不同。用于试验的PRC的平均太阳城集团对两者来说基本相同,分别为29.2和29.3天。实例169-186的凝胶预过滤器,在92%的成功率下,仅有1/12被堵塞的可能性。实例1-168的凝胶预过滤器,在58%的成功率下,仅有5/12被堵塞的可能性,因此,清楚地证实了实例169-186在用较陈的PRC情况下的优越性。

太阳城集团与实例1-168相比,实例169-198的吸附元件的孔径较大,最佳的孔径范围超过6.5微米;实例1-168表明的孔径最佳范围分别是超过4.5和5.5微米。

表19中显示的实例199-210表明了用较小孔径的吸附元件对成功地通过两单位较陈的PRC的能力的影响。实例199-210以与实例169-186相同的方式制备,所不同的是将组成去除小颗粒元件和吸附元件的预成型件热压到0.192克/cc平均密度,并且在三次试验中吸附元件的孔径为5.1,5.2和5.2微米,这是在实例1-168用新鲜PRC下得出的最佳范围内。

调整实例199-210所用的外壳的th设定值,使得凝胶预过滤器在组装时被压缩到和实例169-186相同的厚度。

太阳城集团用在实例199-210中的PRC的平均太阳城集团是29.2天,数据表明,在25%的成功率下,9/12被堵塞。将其与对实例169-180的92%成功率进行比较,表明希望的是实例169-186的较大的孔径。因此,本发明的最佳孔径范围是大于5.2微米。

就该范围的上限而论,相信吸附元件的孔径应当能够增加到10微米以上而能保持基本相同的效率;但是未去探索8.2微米以上的范围,原因是不希望增加滞留体积来换取在用很陈的血时更加少的堵塞情况的好处。尽管如此,应当理解,一个具有孔开口大于8.2微米,或大于10微米的装置都仍落在本发明的范围内。

人血,包括体内和体外血两者,在某些场合下会形成“红细胞钱串”,一个适用于下述情况的术语:即7.5微米直径2至3微米厚的红细胞相互粘连,形成一个像一卷硬币的几何构形。由于病毒感染,例如流感或普通感冒使得红细胞钱串在人体内有形成的趋势,并且存在一些看法,认为红细胞钱串不能穿过循环系统较小的毛细管,伴随感染引起肌肉的不舒服感。在人体内,直径小于7.5微米的毛细管在正常条件下能让红细胞自由地通过,因为单个的细胞容易变形。如果较陈的血趋于形成红细胞钱串,那么这一现象就可以算是要求较大孔径的原因,从而能防止本发明吸附元件被较陈的血液堵塞。

在本申请的前面,曾提到过“…去除白细胞是通过吸附而不是通过过滤来实现的,这一点已被广泛接受。”

太阳城集团但是本发明公开的内容肯定了白细胞是通过吸附去除的,但也导致了如下的发现:特别是对最近抽取的PRC来说,白细胞也可以以相同的或更高的效率并且减少了由于滞留引起的血损失下通过吸附和过滤的联合作用被去除,其条件是装置的最后一个元件的孔尺寸是在最佳范围内,而且要已经提供足够的预过滤以防止从血库收到的PRC中的凝胶,小颗粒和其它组分抵达该最后一个元件。

表A

A    B    C    D    E    F    G    H    I    J

Aft1At平均纤维 DP达因

太阳城集团实例号 元件顺序 米2/克 克/cc 厘米 米2直径、微米 (微米) 注

1 0.13 0.10 .090 .08 23 50(1)50(2)

2a    0.19    .09    15

1-18 2b 0.29 0.30 .076 .14 10 15 52(2)

(表1)    2c    0.41    0.19    7    对成人规格装置的5

太阳城集团3 0.64 0.20 .064 0.51 4.5 13 52(2)个元件的总表面积为

4 0.64 0.23 .056 0.51 4.5 9 52(2)3.29平方米(3)

5 0.99 0.167 0.152 1.77 2.6 6.1 52(2)

19-57

太阳城集团表2-8    见正文

1 0.13 0.10 .090 .08 23 50(1)50(2)

2a    0.19    .09    15

2b    0.29    .30    .076    .14    10    15    59    对成人规格装置的5

太阳城集团58-65    2c    0.41    0.19    7    个元件的总表面积为

太阳城集团(表9)    3    0.64    0.20    .064    0.51    4.5    13    59    个元件的总面积为

4    0.64    0.23    .056    0.51    4.5    9    59    4.07平方米

5    1.77    0.252    .251    2.55    4.5    6.9    59

1 0.13 0.10 .090 .08 23 50(1)50(2)

太阳城集团2a    0.19    .09    15

66-73    2b    0.29    0.30    .076    .14    10    15    59    对成人规格装置的5

(表9)    2c    0.41    0.19    7

3    0.64    0.18    .069    0.51    4.5    15    59    个元件的总表面积为

4    0.64    0.21    .061    0.51    4.5    12    59    4.07平方米

5    1.77    0.229    0.277    2.55    4.5    7.4    59

74-95

太阳城集团(表11、12和14)    见正文

1 0.13 0.10 .090 .08 23 50(1)50(2)· t Do

96    0.270    0.145    6.6

太阳城集团2a    0.19    .09    15    97    0.270    0.145    6.6  97    0.270  0.145  6.6

太阳城集团96-101    2b    0.29    0.30    .076    .14    10    15    59    98    0.280  0.137  6.1

太阳城集团(表15)    2c    0.41    0.19    7    100    0.296    0.130    5.6

太阳城集团3    0.64    0.18    .069    0.51    4.5    15    59    101  0.299    0.130  5.6

4    0.64    0.21    .061    0.51    4.5    12    59    5个元件总表面积

5 0.83 · · 1.53 4.5 · 59 为3.1M2(3)

102-106

(表13)    见正文

(1)显微镜估算值

(2)未经改性的表面

太阳城集团(3)对于成人规格的装置

表10

实例号    19-34    96-97    58-65    66-73

纤维直径,    2.6    4.5    4.5    4.5

微米,

下游方向

太阳城集团元件数据    厚度,厘米    0.152    0.145    0.251    0.277

太阳城集团密度,克/cc    0.167    0.270    0.252    0.229

孔径,    6.1    6.6    6.9    7.4

微米

表面积,    3.29    3.13    4.07    4.07

平方米

未能通过两个单位的试验号    0    0    0    1

对第一单元的平均效率,%    100    100    100    100

对第二单元的平均效率,%    99.9    100    99.2    95.1

儿科尺寸装置的平均阻塞体    20.8    20.4    22.3    24.2

积,毫升

成人尺寸装置的平均阻塞体积,cc 36.1 35.7*39.2 43.3*

纤维元件体积,cc    27.1    26.6    33.3    35.5

*估算的数据

表13

密度, 厚度, 被堵塞的试验的 F2孔径,

实例号

克/cc    厘米    百分数%    微米

太阳城集团102*0.17 0.152 0 6.1

太阳城集团103    0.19    0.137    0    4.7

104    0.21    0.124    0    4.2

105    0.23    0.112    25    3.8

太阳城集团106    0.25    0.102    50    3.6

太阳城集团*实例19-34数据的平均值

表16

1    2    3    4    5

CWST

实例号    达因/厘米    在堵塞前通过的单位数

0    1    2(no

clogging)

107-119    52    1    3    9

太阳城集团119-125    63    0    3    12

太阳城集团126-140    75    1    0    14

141-156    87    0    0    16

157-168    109    0    1    11

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