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从受试者的呼出气中收集样本的系统和方法及其用途.pdf

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受试者 呼出 收集 样本 系统 方法 及其 用途
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摘要
申请专利号:

CN201510091753.2

申请日:

20100909

公开号:

太阳城集团CN104939831B

公开日:

20181109

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:
IPC分类号: A61B5/08 主分类号: A61B5/08
申请人: 森撒部伊斯公司
发明人: 戈兰·派尔斯考,奥洛夫·贝克
地址: 瑞典呼丁格
优先权: CN201510091753A,CN201080040304A
专利代理机构: 青岛联智专利商标事务所有限公司 代理人: 迟承柏;邵新华
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201510091753.2

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团公开了一种用于从受试者的呼出气中收集样本的便携式系统(10)。检测或确定呼出气中的药物物质。收集样本以使用质谱法进一步分析。所述系统包括采样单元(14)和被布置成容纳所述采样单元(14)的外壳(12),所述采样单元(14)适合于从所述受试者的所述呼出气中收集所述至少一种药物物质的不挥发性和挥发性化合物。所述外壳(12)具有供所述受试者呼气到所述外壳(12)中并到达所述采样单元(14)的至少一个入口(15)和供所述呼出气离开的至少一个出口(16)。

权利要求书

1.一种便携式采样系统(10,50),其被配置成从受试者(51)的呼出气中收集样本,其中所述系统(10,50)的特征在于:采样单元(14,55)和被布置成容纳所述采样单元(14,55)的外壳(12,54);所述采样单元(14,55)具有至少一个过滤膜(13),其中所述过滤膜(13)包含两层,其中第一层为可透气的膜,第二层为纤维状层,该第二层适合于从所述受试者(51)的所述呼出气中收集至少一种药物物质的不挥发性化合物,同时在高呼吸速率下保持低压降;并且其中所述外壳(12,54)包括供所述受试者(51)呼气到所述外壳(12,54)中并到达所述采样单元(14,55)的至少一个入口(15,53)和供所述呼出气离开的至少一个出口(16,56);可连接到所述入口的可拆卸口承元件;和配置成确定何时足够量的呼出气通过所述过滤膜的流量传感器,所述流量传感器放置在所述口承元件处或放置在所述入口的下游处,用于测量呼出气的呼出量或流量。2.根据权利要求1的系统,其中所述纤维状层具有至少一个包含由合成物质或天然物质或半合成物质制成的纤维的层。3.根据权利要求1的系统,其包括泵(17),其中所述泵(17)布置在所述采样单元(14,55)的下游。4.根据权利要求1-3任一项所述的系统,其中通过所述系统(10)的压降不高于2cm水柱,并且/或者其中所述过滤膜(13)具有网目尺寸以收集来自所述呼出气的具有0.2-0.7μm的尺寸的微粒。5.根据权利要求4所述的系统,其中所述过滤膜(13)被选择成使得在0-9升/分钟的呼气流速下,在所述入口(15,53)和出口(16,56)之间产生小于2cm水柱的压降。6.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统,其中所述至少一个过滤膜(13)是至少两个过滤膜以在至少两种不同的药物物质之间区分。7.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统,其中用于收集唾液和/或冷凝物的隔室布置在所述至少一个入口(15,53)和所述采样单元(14,55)之间和/或所述采样单元(14,55)和所述至少一个出口(16,56)之后。8.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统,其中所述呼出气中的至少一种药物物质的所述不挥发性化合物是能够经由肺膜来自受试者(51)血液的化合物。9.根据权利要求8所述的系统,其中所述呼出气中的所述药物物质中的所述至少一种的所述不挥发性化合物包括在以下各项中:苯丙胺、迷幻药、THC、大麻素、鸦片剂、海洛因、吗啡、6-AM、可卡因、苯并二氮、右丙氧芬、美沙酮、丁丙诺啡、曲马多、LSD、策划药、互联网药物、Kathinon、GHB、甲丙氨酯、Z药物、色胺、合成类固醇。10.一种方法(60),用于从受试者的呼出气便携式地收集样本,并且用于检测所述呼出气中的至少一种药物物质的存在或确定至少一种药物物质的定量,所述方法包括以下步骤:步骤一(61):从所述受试者呼出到具有至少一个过滤膜的适合于收集所述样本的便携式系统;步骤二(62):收集所述样本,其中所述过滤膜包含无纺聚合纤维网,所述便携式系统进一步包括可连接到一入口的可拆卸口承元件;和配置成确定何时足够量的呼出气通过所述过滤膜的传感器,所述传感器放置在所述口承元件处或放置在所述入口的下游处;以及步骤三(63):使用质谱法分析所述收集到的样本,所述收集到的样本为所述至少一种药物物质的不挥发性化合物。11.根据权利要求10所述的方法,其中所述收集包括在容纳在所述系统的外壳中的具有过滤膜的采样单元中收集来自所述受试者的所述呼出气的所述至少一种药物物质的不挥发性化合物;以及其中所述收集包括所述受试者呼气到所述外壳的至少一个入口中并到达所述采样单元并且进一步到达至少一个出口以从所述外壳离开。12.根据权利要求10所述的方法,其中所述收集包括在容纳在所述系统的外壳中的具有过滤膜的采样单元中收集来自所述受试者的所述呼出气的所述至少一种药物物质的不挥发性化合物;或者其中所述收集包括所述受试者呼气到外壳的至少一个入口中并到达采样单元并且进一步到达至少一个出口以从所述外壳离开。13.根据权利要求10所述的方法,包括利用过滤膜收集所述受试者的呼出气中的所述至少一种药物物质的不挥发性化合物,所述过滤膜具有至少一个包含由合成物质或天然物质或半合成物质制成的纤维的层。14.根据权利要求11或12所述的方法,其包括借助于布置在所述过滤膜的下游的泵产生抽吸。15.根据权利要求14所述的方法,利用设置在所述过滤膜的下游的泵产生抽吸并通过所述抽吸帮助所述受试者将所述呼出气穿过所述采样单元。16.根据权利要求12或13所述的方法,其中所述呼出气的流动在采样单元上产生不高于2cm水柱的压降;并且/或者包括利用具有0.2-0.7μm的网目尺寸的过滤膜收集所述不挥发性化合物。17.根据权利要求16所述的方法,包括在0-9升/分钟的呼气流速下利用过滤膜收集所述不挥发性化合物,所述过滤膜在所述入口和出口之间产生小于2cm水柱的压降。18.根据权利要求10-13中的任一项所述的方法,其包括从所述呼出气中收集唾液和/或冷凝物;以及/或者包括借助于至少两个过滤膜在至少两种不同的药物物质之间进行区分。19.根据权利要求11-13中的任一项所述的方法,其中所述呼出气的所述至少一种药物物质的所述不挥发性化合物是能够经由肺膜来自受试者血液的化合物。20.根据权利要求19所述的方法,其中所述呼出气中的所述至少一种药物物质的所述不挥发性化合物包括在以下各项中:苯丙胺、迷幻药、THC、大麻素、鸦片剂、海洛因、吗啡、6-AM、可卡因、苯并二氮、右丙氧芬、美沙酮、丁丙诺啡、曲马多、LSD、策划药、互联网药物、Kathinon、GHB、甲丙氨酯、Z药物、色胺、合成类固醇。21.根据权利要求1-10中的任一项所述的系统或根据权利要求11-20中的任一项所述的方法的用途,用于针对药物物质非侵入性呼吸测试受试者。22.根据权利要求21所述的用途,用于针对药物物质非侵入性呼吸测试受试者并作为替代用于通过采样血液或尿液针对所述药物物质测试所述受试者。

说明书

太阳城集团本申请是申请号为201080040304.0、申请日为2010年9月9日、发明名称为“用于呼出气中的药物检测的系统和方法”的PCT国际发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明大体上涉及用于从受试者的呼出气中收集样本和用于检测所述呼出气中的至少一种药物物质的存在或确定所述至少一种药物物质的定量的系统和方法的领域。更特别地本发明涉及这样的便携式系统。

背景技术

众所周知,呼出气通常在酒精测试中使用并且如今的技术使得能够使用红外光谱法执行具有法律依据的现场呼吸测试。

测试其它非法违禁药物传统上需要血液或尿液样本。备选地可以使用包括头发、汗或口腔液的试样。血液采样是有创的并且需要受过医学训练的人员,这是受试者必须被运送到医院进行采样的原因。这是耗时且费力的。由于前期太阳城集团长,因此测试结果将太晚。尿液采样被认为是对个人隐私的侵入。甚至出现了与从待测试的受试者获取的样本和试样相关的其它问题。例如对于血液样本,并且尤其对于尿液样本,存在受试者调换样本或使用来自另一个受试者的干净样本以避免被发现非法药物的痕量的风险。

因此,需要提供一种用于检测受试者中的至少一种药物物质的存在或确定所述至少一种药物物质的定量的无创、不基于样本的装置、系统和/或方法。

因此,一种用于针对药物物质现场采样受试者的改进装置、系统和/或方法是合乎需要的。用于针对非法违禁药物和/或医用药物采样受试者的这样的装置、系统和/或方法将是合乎需要的。所述装置、系统和/或方法应当是高效的、小型的并且对于操作者和受试者都是用户友好的。它还应当是非侵入性的和无创的。

发明内容

因此,本发明的实施例优选地设法通过提供一种根据附带的专利权利要求的系统和方法而单独地或以任何组合减轻、缓解或消除例如上述的本领域中的一个或多个不足、缺点或问题。

根据本发明的一个方面,提供了一种便携式系统,所述系统被配置成从受试者的呼出气中收集样本,并且用于检测所述呼出气中的至少一种药物物质的存在或确定所述至少一种药物物质的定量。

太阳城集团本发明的系统适合于收集所述样本以使用质谱法进行进一步分析。所述系统包括采样单元和被布置成容纳所述采样单元的外壳。所述采样单元适合于从受试者的呼出气中收集所述至少一种药物物质的不挥发性或挥发性有机化合物。所述外壳包括供受试者呼气到所述外壳中并到达所述采样单元的至少一个入口和供呼出气离开的至少一个出口。

不按照用于分析整个呼吸量的化学含量的量储存呼出气量。相反地,药物物质的痕量附连到收集元件并且然后从该元件进行进一步分析。不在线进行呼吸量的分析,而是进行收集元件中的痕量的分析。收集元件可以从外壳可移除并且进一步送予分析。痕量的收集是快速的,单呼气可能就足够了。10次以下的后续呼气足以获得可靠的结果并且改善系统的鲁棒性。这比任何以前的呼吸样本收集方法要方便和快速得多。

在呼出空气中呼出的化合物可以通过在肺泡中产生气相的机理源自血液。备选地,化合物可以源自气道的其它部分。不挥发性和挥发性化合物从肺转移,可能由气溶胶携带。在这里,不挥发性和挥发性化合物是药物物质并且可以是医用药物或合法或非法麻醉物质。使用包括采样单元的便携式系统现场收集药物物质。收集到的样本可以送到实验室进行进一步分析。备选地,可以执行简单的现场分析。使用诸如光谱法或优选质谱法的合适分析方法执行分析。采样单元可以是用于收集不挥发性化合物的合适元件或者是包括适合于收集不挥发性和挥发性化合物的元件的采样单元。

太阳城集团由于该系统小并且被设计成容易操作,因此它可以由任何人员现场使用。因此该系统适合于代替更具有侵入性的测试使用,例如基于很普通的尿液或血液样本的测试。

太阳城集团所述外壳可以由诸如塑料、金属或玻璃的任何材料制造,只要它能够清洁或者使所述外壳无菌。所述外壳可以备选地或附加地由一次性材料制造。照这样所述外壳可以在用于采样之后并且对于一些实施例也可以作为分析步骤的一部分被丢弃。

太阳城集团本发明的一些实施例包括可拆卸口承元件,所述可拆卸口承元件可连接到所述入口并且与所述外壳元件连通。

太阳城集团所述可拆卸口承件可以是类似于酒精测试所使用的口承件或面罩或适合于呼气通过的任何其它类型的口承件。所述口承件可以适配有阀或流量传感器。所述阀可以用于分离吸入和呼出空气并且也用作唾液捕集器。所述口承件可以用于使吸气进入便携式系统中更容易或者当系统不是一次性系统时用于卫生并且因此不需要在使用之间进行清洁。

在所述便携式系统的一个实施例中,所述外壳是固相萃取(SPE)筒或SPE柱。在一些实施例中,所述外壳也可以是经修改的类型的吸附管以使它适合于呼气通过。

SPE筒或SPE柱可以用作包括采样元件的外壳或用作由外壳覆盖的采样单元的一部分。SPE筒在用于采样呼出气之后可以直接放置在歧管上以用于从SPE筒萃取药物物质。因此这使工作流更容易和更平稳,原因是分析期间的步骤的数量将减少。所以操作期间污染样本的风险将减小。吸附管可以以类似方式用作SPE筒/柱。

太阳城集团为了使通过SPE筒呼气容易,所述筒可以被修改成例如具有更大的入口和出口。在本发明的一个实施例中受试者直接呼气到SPE筒/柱或吸附管中并且整个筒或吸附管(是便携式系统)可以被送到实验室进行分析。

在本发明的另一个实施例中,所述便携式系统可以包括布置在所述采样单元的下游的泵。

太阳城集团所述泵可以放置在所述外壳元件之后和至少一个出口之前或之后。所述泵被布置成用于帮助受试者将呼出气穿过所述便携式系统。

该呼吸辅助会是有益的并且帮助具有低或减小的肺活量的受试者。

在本发明的又一个实施例中,所述便携式系统具有不高于2cm水柱的通过系统的压降。为了能够从多数受试者收集呼出气样本,通过系统的压降必须尽可能的低。2cm水柱是诊断患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的人可以呼吸通过的压降。

太阳城集团在本发明的一些实施例中,所述采样单元包括至少一个过滤膜。所述过滤膜优选地具有网目尺寸以收集来自呼出气的具有0.2-0.7μm的尺寸的微粒。并且更加优选的是这样的过滤膜,所述过滤膜被选择成使得在0-9升每秒的呼气流速下,在所述入口和出口之间产生小于2cm水柱的压降。

受试者的呼气的流速取决于一些参数,例如受试者的年龄、心智状态(MR、阿尔茨海默病)、医学状态(脓毒症、帕金森氏症)或其它药剂,例如苯二氮、鸦片剂、安定药、局部麻醉剂或致醉物等。

太阳城集团在受试者呼气通过所述系统之后,所述过滤膜可以容易地被移除并且送到实验室进行分析。所述便携式系统然后可以被清洁并且新的过滤器可以放置就位。所述过滤膜也可以直接放置前述SPE筒的内部,该SPE筒用作外壳或用作外壳内部的采样单元的一部分。

太阳城集团在本发明的实施例中从所述过滤器收集的微粒可通过质谱法分析。

质谱法对于在采样单元中包括过滤器的实施例以外的实施例也是优选的方法,原因是该方法具有生物分析的很高选择性和灵敏性,尤其太阳城集团生物样本中的痕量分析。优选的界面是液相色谱法。

在本发明的另一个实施例中,所述过滤膜是静电过滤膜。

静电过滤器在这里被定义为具有静电荷的过滤器,所述静电荷具有的极性与将从呼出气中收集的微粒相反。

所述过滤器可以被制造成对某些药物物质具有高选择性。

在本发明的进一步实施例中收集到的微粒从所述过滤器清空并且通过将从呼出气中收集的微粒溶解在溶剂中并且将溶液放置在将使用拉曼光谱测定法分析的表面加强拉曼光谱测定(SERS)底物上而进行分析。也可以使用SERS传感器(例如SERS探针)执行分析。

在本发明的一个实施例中所述至少一个过滤膜是至少两个过滤膜以区分至少两种不同的药物物质。这通过使过滤膜具有不同的过滤选择性而被提供。

这可以通过彼此相邻地堆叠或布置至少两个过滤器而被提供。每个过滤器可以具有不同的网目类型或静电荷。采样单元因此可以在至少两种不同的药物物质之间进行区分。这可以改善分析。

太阳城集团在实施例中,采样单元包括将使用气相色谱-质谱法GC-MS进一步分析的至少一个固相微量萃取(SPME)筒。

太阳城集团SPME筒是中空纤维,所述中空纤维被布置成使得它将捕集呼出药物物质。然后可以直接使用GC-MS分析SPME筒。

在本发明的一些实施例中所述便携式系统包括用于收集唾液和/或冷凝物的隔室。所述隔室可以布置在所述至少一个入口和所述采样单元之间和/或所述采样单元和所述至少一个出口之后。例如当具有可能由来自呼出气的冷凝湿气或唾液饱和的疏水性过滤器时,这可以防止采样单元的堵塞。

太阳城集团通过将所述采样单元布置在所述外壳的内部使得所述外壳被分隔,可以形成两个空间:在所述至少一个入口和所述采样单元之间的一个空间和在所述采样单元和所述至少一个出口之间的一个空间。通过将隔室布置成连通到所述至少一个入口和所述采样单元之间的空间,唾液和/或从所述外壳的壁上和所述采样单元上的呼出气中的湿气形成的冷凝物可以被收集。能够收集冷凝物的类似隔室可以布置成与所述采样单元和所述至少一个出口之后的空间连通。

这可以帮助避免所述采样单元由于通过唾液、湿气和/或冷凝物变湿而饱和。

呼出微粒的组分被认为反映气道液态流体,所述气道液态流体可能反映药物的血液含量。本发明人认为药物物质很可能来自气道系统的中心部分。不挥发性药物物质作为液滴(气溶胶)被携带,所述液滴在正常呼吸期间由导致气道表层流体雾化的紊流气流形成。气溶胶能够作为呼出气冷凝物收集。该理论来自麻醉研究,所述研究表明麻醉强度与脂溶性相关。这适用于所有人种并且意味着当特定疏水性区域被占据时麻醉剂在血液中溶解越多药物进入身体越快。药物物质也可以作为呼出气的一部分是挥发性的。

在本发明的实施例中,可检测药物物质包括在包含以下各项的非全面列表中:苯丙胺(Amphetamines)、迷幻药、大麻(Cannabis)(THC和大麻素)、鸦片剂(Opiates)(海洛因/吗啡、6-AM)、可卡因(Cocaine)、苯并二氮(Benzodiazepine)、右丙氧芬(Propoxyphene)、美沙酮(Methadone)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、曲马多(Tramadol)、LSD、策划药/互联网药物、Kathinon、GHB、甲丙氨酯(Meprobamat)、Z药物、色胺(Tryptamines)、合成类固醇、酒精/标记剂,但是不限于这些,原因是不包括在该列表中的其它非法药物由于与上述非法药物物质一样与人体进行类似交换,因此也是可检测的。

根据本发明的另一个方面,提供了一种用于从受试者的呼出气中收集样本并且用于检测所述呼出气中的至少一种药物物质的存在或确定所述至少一种药物物质的定量的方法。所述方法包括使用根据本发明的前述方面的系统从受试者收集样本;以及使用质谱法分析收集到的所述至少一种药物物质的不挥发性和挥发性化合物。

太阳城集团在所述方法的另一个实施例中所述收集包括在容纳在所述系统的外壳中的采样单元中收集来自受试者的所述呼出气的所述至少一种药物物质的不挥发性和挥发性化合物。

太阳城集团在所述方法的另一个实施例中,所述收集包括受试者呼气到所述外壳的至少一个入口中至所述采样单元并且进一步至至少一个出口以从所述外壳离开。

在另一个实施例中,所述方法包括借助于至少两个采样元件在至少两种不同的药物物质之间进行区分。

所述采样元件被定义为适合收集药物物质的元件。这可以是所述采样单元自身或布置在所述采样单元中收集元件,例如过滤器或纤维探针尖端。

在实施例中,所述方法包括使用布置在所述采样单元中的至少一个过滤膜收集所述至少一种药物物质。

太阳城集团在实施例中,所述方法包括使用布置在所述采样单元中的至少一个SPME筒收集所述至少一种药物物质。

在从属权利要求中限定了本发明的进一步实施例,其中本发明的第二和后续方面的特征是太阳城集团第一方面加以必要的变更。

应当强调的是当在该说明书中使用时,术语“包括”指示所述特征、整数、步骤或部件的存在,但是不排除一个或多个其它特征、整数、步骤部件或它们的组合的存在或添加。

附图说明

参考附图,本发明的实施例的这些和其它方面、特征和优点将从本发明的实施例的以下描述显而易见并且得到阐释,其中:

太阳城集团图1是示意图,显示了被配置成从受试者的呼出气中收集样本的便携式系统的实施例;

太阳城集团图2a-c是实施例,显示了具有采样单元的外壳,所述采样单元包括作为过滤膜的收集元件;

图2d是实施例,显示了具有采样单元的外壳,所述采样单元是作为过滤膜的收集元件;

太阳城集团图2e是实施例,显示了具有作为采样单元的一部分的SPE筒的外壳;

图3a是示意图,显示了被配置成从受试者的呼出气中收集样本的便携式系统的实施例,其中采样单元和收集元件是SPME筒;

图3b是实施例,显示了被配置成从受试者的呼出气中收集样本的便携式系统,其中采样单元和收集元件包括SPME筒;

图4是图表,使用过滤器的直径作为参数显示了压降与气流的关系;

图5是示意图,示出了被配置成从受试者的呼出气中收集样本的便携式系统的实施例;

图6是流程图,示出了被配置成从受试者的呼出气中收集样本的便携式系统的使用方法;

太阳城集团图7显示了色谱图,指示呼出气中的苯丙胺和甲基苯丙胺的存在。

具体实施方式

现在将参考附图描述本发明的具体实施例。然而,本发明可以以许多不同的形式实施并且不应当被理解为限制到本文中所述的实施例;相反地,提供这些实施例使得该公开将是全面的和完整的,并且将完全将本发明的范围转达给本领域的技术人员。在附图中所示的实施例的具体描述中使用的术语不旨在限制本发明。在图中,相似的数字表示相似的元件。

在根据图1的本发明的实施例中显示了便携式采样系统10。该系统包括用于容纳采样单元14的外壳12。外壳12可以是单一元件或者可以由两个或两个以上的部分构成。外壳可以由任何材料或它们的组合制造,例如金属、塑料、玻璃或陶瓷。

太阳城集团外壳12包括被设计成允许受试者呼入气的至少一个入口15。在一个实施例中,入口尺寸被确定成适配可选的口承件11,所述口承件优选地具有与用于酒精测试的常规口承件相同的尺寸或类型。口承件11防止在受试者之间污染样本。

太阳城集团呼出气然后将进入外壳的第一室,所述第一室被设计成将呼出气散布或集中到采样单元14上方或之上。呼出气因此在外壳12中输送到采样单元14并且与采样单元14接触。

太阳城集团采样单元包括容纳元件13的布置,元件13用于从在外壳12中的流中输送的呼出气量收集作为不挥发性或挥发性化合物的至少一种药物物质。应当注意采样单元14不应当与电子采样单元混淆。收集元件13是药物物质收集在其上的物理实体。在不同实施例中收集可以单独地或组合地基于各种原理,包括在收集元件13上沉积、捕捉、紧固、冷凝不挥发性和/或挥发性成分。

太阳城集团在一些实施例中,用于收集至少一种药物物质的元件13是过滤膜。备选地或附加地,收集元件13包括改进的固相微量萃取(SPME)筒。备选地或附加地,收集元件13包括硅胶、聚合物、拓印聚合物或分子拓印聚合物。

太阳城集团收集元件13的选择性可以由不同类型的收集元件13的使用控制。当使用硅胶(例如C4、C8(亲水性)或C18(疏水性)等)作为膜、珠或凝胶时,选择性取决于药物物质的疏水性如何。对于聚合物,收集元件优选地是高交联多孔珠。这些可以用于分离分子,这取决于正通过珠过滤的微粒的尺寸或它们与聚合物的表面的结合方式。诸如分子拓印聚合物的拓印聚合物对大小和形状与分子拓印腔相同或相似的特定分子或分子组具有高选择性。使用模板制造腔,并且腔用作选择性结合位点。

太阳城集团所述至少一种药物物质可以包括一种或多种药物化合物。

为了允许通过系统10的低压降,在本发明的一个实施例中,出口16是外壳12的整个后部,所述整个后部是出口16的开口。过滤器在该实施例中例如用诸如夹子的保持元件附连到外壳12。过滤器也可以借助于第二外壳元件附连到外壳12,所述第二外壳元件可以是拧接或滑动到保持过滤器的第一外壳元件上的环形元件。过滤器自身然后将形成外壳12的后部出口开口16,同时它通过保持装置可移除地保持在外壳12中。

太阳城集团在实施例中,拧接或滑动到第一外壳元件上的第二外壳元件包括一个中心出口16。备选地或附加地,多个出口16以如下方式布置在第二出口16的表面上:使得当通过系统10呼出气时压降尽可能的低。

在又一个实施例中包括适合于收集药物物质的元件13的采样单元14由附连到外壳12的壁的间隔件保持就位或由该间隔件构成,并且采样单元14引导到适合于收集药物物质13的元件上。因此产生通道,所述通道将允许受试者通过便携式采样系统10容易地呼出气。

太阳城集团在一个实施例中,采样单元14被布置成使得在其周围存在空气通道,从而即使当包括的过滤器(收集元件13)变得饱和导致非期望的高压降时空气仍然可以流动通过采样单元14。该类型的采样单元14的布置因此进一步改善了外壳12内部的呼出气散布,由此更佳地使用采样单元12的表面。

在一些实施例中,系统10包括泵17,所述泵布置在采样单元14的下游,位于外壳12之后并位于外壳12的至少一个出口16之前或之后。泵17适合于帮助受试者将呼出气穿过所述系统10。泵17在采样单元14上生成负压。例如,如果受试者由于药物滥用或疾病而减小肺容量,则这是有利的。通过泵17所生成的通过采样单元14的流动帮助采样。

在一些实施例中,流量传感器布置在入口15的下游。传感器可以被布置成用于测量呼出气的呼出量或流量。传感器可以是用于测量采样单元14上的差压的差压传感器。来自差压传感器的输出是与通过采样单元14的流动成线性的非紊流,这可以用于计算已穿过采样单元14的呼出气量。这然后可以用于计算呼出气中的药物物质的浓度。备选地或附加地,量数据可以用于确定为了可靠地确定呼出气中的药物物质的存在或定量是否足够的量已到达采样单元14。

太阳城集团系统10的一些实施例包括用于收集唾液和/或冷凝物的至少一个隔室。隔室可以布置在所述至少一个入口15和所述采样单元14之间和/或所述采样单元14和所述至少一个出口16之后。这可以允许收集包括在呼出气中的唾液或在采样单元14上从呼出气中的湿气形成的冷凝物,并且不以任何不利的方式影响采样单元14和包括的收集元件13。不利方式在这里可以是弄湿或堵塞收集药物物质的采样元件13,即,过滤膜或SPME筒。

图2a是实施例,显示了具有出口16的外壳12和与入口流体连通的口承件11。出口16覆盖外壳12的后部的主要部分。在图2b中可以通过出口16看到采样单元14,所述采样单元14包括作为过滤膜的收集元件13。图2c显示了便携式系统10的该实施例的主要部分;第一外壳部分12a;第二外壳部分12b;包括过滤膜的采样单元14。外壳12由两个部分制成,第一部分12a包括可以与口承件11流体连通的入口15并且第二部分12b具有一个大出口16。

图2d是备选或附加实施例,显示了包括作为过滤膜的采样单元的外壳12。该实施例包括两个部分,当附连时所述两个部分形成容纳过滤膜的外壳12。外壳包括适合于口承件11的入口15和出口16。该实施例体积小、重量轻并且容易携带。

太阳城集团图2e是另一实施例,显示了包括两个部分12a、12b的外壳,所述外壳具有作为采样单元14的一部分的SPE筒21。但是包括用于收集药物物质的硅胶珠、聚合物或拓印聚合物的SPE筒21可以备选地适配有过滤膜。SPE筒21被示为通过外壳的第二部分12b的出口伸出并且SPE筒的底部22用作呼出气的系统出口。在类似便携式系统的进一步实施例中外壳是经修改的SPE筒。这意味着系统可以被制造得比图2e中所示的系统更小。在使用后,在以上两种情况下,整个SPE筒21可以被密封并且然后送到实验室,在那里它可以直接放置在歧管上,所述歧管将帮助减少样本的操作并且同时减小样本被污染的可能性。

太阳城集团图3a是示意图,显示了被配置成通过与外壳32流体连通的入口31从受试者的呼出气中收集样本的便携式系统30的实施例。其中采样单元是SPME筒保持器34并且收集元件是SPME筒33。图3b显示了被配置成借助于SPME筒33从受试者的呼出气中收集样本的便携式系统30的另一实施例。

太阳城集团系统包括由两个部分32a和32b制成的外壳。第一外壳部分32a包括与可拆卸口承件11流动连接的入口31。外壳包括出口,可以通过所述出口观察到SPME筒保持器34。在图3b中,SPME筒和外壳被显示为独立部件。

太阳城集团类似于所述的SPE筒实施例运作的另一个实施例是这样的实施例,其中采样单元包括作为收集元件的吸附管或者其中吸附管是采样单元。备选地,太阳城集团SPE筒的情况,吸附单元可以是外壳。

太阳城集团在收集元件13呈过滤器的形式的系统10的实施例中,过滤器包括供呼出气扩散通过的过滤膜。过滤膜由合适的吸附性、但是可透气的材料制造。过滤膜的结构捕捉并且收集作为呼出微粒、不挥发性或挥发性化合物的药物物质,同时让气体通过。优选地过滤膜可操作地从具有高体积容量的空气采样或去除化合物(药物物质),同时保持过滤底物上的低压降。

太阳城集团在一些实施例中,过滤膜也可以是静电过滤器。

过滤膜可以是转变为驻极体的无纺聚合纤维网。驻极体是具有准永久性电荷的介电材料。驻极体过滤器在长期使用时通常失去它们的电荷。然而,在本申请中,过滤器将不长太阳城集团使用。单次呼气可能足以为可靠的分析收集足够的痕量。所以,在驻极体过滤器实施例的实现中将不关心电荷的损失。

本发明人认为可以有不同的机理能够使用过滤膜收集可以是挥发性有机化合物或不挥发性有机化合物的药物物质。

太阳城集团过滤膜优选地是层状过滤膜,但是也可以是单层过滤膜。

过滤膜也可以起皱以增加指定外壳容积内的过滤面积。

分析物的收集如何进行未完全弄清。然而,申请人认为第一层通过吸附收集液滴或来自呼出气的微粒。附加地或备选地,它也可以来自呼出气吸收或冷凝物并且然后少量的水蒸发,因此将来自呼出气的数千分析物留在第一表面上。附加地或备选地,分析物可以是由呼出气输送的气溶胶的一部分,气溶胶微粒附着到第一层。蒸发也可以代替气溶胶,然后将分析物的痕量留在第一层上供分析。

太阳城集团第一层是可透气的,因此未收集在第一层上的分析物将穿过第一层进入第二层,所述第二层是由合成、天然或半合成材料制造的纤维状过滤器。第二层具有产生表面体积的纤维密度。狭道(gat)将穿过第二层,第二层将通过如上所述的类似机理收集分析物,但是也可以是由于纤维的电荷而使分析物附着到纤维的表面。

过滤器也可以具有其它材料的层,例如硅胶、聚合物和/或拓印聚合物,但是也可以是能够从呼出气中收集分析物的其它类型的材料。

在一些实施例中,过滤材料包括玻璃纤维。玻璃纤维可以承载永久性静电荷以改善本申请中的过滤器的效率。玻璃纤维可以是无规取向的。玻璃纤维可以由不同材料的合适外层保持就位。玻璃纤维也可以部分地熔合在一起以提供固体过滤筒。因此可以提供用于从呼出气中收集化合物的痕量的高效过滤器,同时根据需要在高呼气速率下保持低压降。

太阳城集团由于使用太阳城集团短,因此没有堵塞过滤器或由于过滤器堵塞而到达增加压降的风险。

图4是图表40,显示了以mm水柱计的压降Y与以单位升每分钟计的气流X之间的关系,并且其中过滤器的直径是参数。测试的过滤器的直径为10mm(曲线41)、13mm(曲线42)、16mm(曲线43)、19mm(曲线44)和22mm(曲线45)。

太阳城集团当分析过滤器时,从小过滤体积萃取是优选的。对于该特殊过滤膜,这可以通过使直径更小而实现。但是同时通过过滤膜呼出的量不应当产生高压降。优选地,过滤膜应当从尽可能大的一次深呼出气量收集药物物质并且同时不产生高压降。健康的人应当能够处理大约20mm的水柱的压降。根据图4,对于该特殊过滤膜,大约16mm的过滤器尺寸应当能够使用并且仍然具有可接受的压降。通过改进过滤膜的物理或化学性质或去除层,更小的直径是可能的。

太阳城集团使用的LC/MS方法的灵敏性和该特殊过滤膜使得能够从一次呼出气检测到药物物质。

太阳城集团下表(表3)显示了在三种不同的情况下预研究五个受试者的结果。在这里使用三个不同的收集太阳城集团从五个受试者测量以皮克(pictogram)每呼气分钟计的呼出气中的美沙酮(Mtd),每种情况一个收集太阳城集团。在受试者将他们的美沙酮的个人剂量输送到他们之后执行所有测量。

表3

在第一情况下受试者呼气持续一分钟,在第二情况下持续三分钟并且在第三情况下持续10分钟。除了非顺应的二号受试者以及分别在所述情况中的一种下的三号和一号受试者的超高值以外,结果指示短收集太阳城集团是可能的并且更加短的收集太阳城集团将可使用该特殊过滤膜执行,原因是LC-MS方法的灵敏性允许检测比测得值更低的量。药物物质的测得量也可以通过小过滤体积萃取获得。这根据先前所述的内容。

图5是示意图,示出了被配置成从受试者51的呼出气中收集样本的便携式系统50的实施例。受试者将通过可选的口承件52呼气,所述口承件52经由至少一个入口53与外壳54流体连通。外壳包括采样单元55,所述采样单元55可以是收集元件或包括用于从呼出气中收集药物物质的收集元件。呼出气通过至少一个出口56离开外壳。采样单元55和/或收集元件被送到实验室57进行分析。在便携式系统50的一些实施例中,外壳54可以是采样单元55。

采样单元55可以包括一个以上收集元件,并且/或者外壳54可以以任何组合包括一个以上的适合于收集药物物质的采样单元。这将使得能够在不同药物物质之间进行区分,因此使分析更容易执行。例如采样单元55可以包括至少一个过滤膜和至少一个SPME筒。另一个组合可以包括具有不同物理和/或化学性质的过滤膜的堆叠。但是也可以通过使用包括适配有不同过滤膜的区域的采样单元55而使用多个过滤器。

采样系统和用于收集药物物质的元件应当保持清洁并且优选是经过灭菌处理的,但是不需要是无菌的。

图6是流程图,示出了使用被配置成收集呼出气的样本(步骤62)的便携式系统并且检测收集到的样本中的至少一种药物物质的存在或确定所述至少一种药物物质的定量(步骤63)的方法60。该方法包括以下步骤:受试者呼气到本发明的便携式系统中(步骤61);采样单元将收集包括药物物质的样本(步骤62);收集到的样本将使用质谱法进行分析(步骤63)。

在图7中从来自摄取“苯丙胺”之后的一个受试者的呼出气中的苯丙胺(A)和甲基苯丙胺(B)的识别显示了色谱图70。Y在这里表示响应(CPS)并且X表示太阳城集团(分钟)。为了比较而获取的相同受试者的常规分析的尿液和血浆数据表明可能摄取甲基苯丙胺和苯丙胺。使用采样单元和LC-MS-MS分析的识别基于具有正确保持太阳城集团和具有两个产物离子的正确相对丰度的化合物的存在。被检测分析物的识别基于正确相对(于苯丙胺-d5)保持太阳城集团。来自质子化分子的两个产物离子针对苯丙胺进行监测(m/z 136->11975;136->91 73),两个针对甲基苯丙胺(m/z 150->11976;150->91 74)。无药物摄取的对照受试者中没有人在从应用的采样单元进行分析时显示这些峰值中的任何一个。因此,可靠地证明了呼出气样本中的苯丙胺(A)和甲基苯丙胺(B)的检测。在下面给出了进一步的例子。

参考图6,流程图用于示出本发明的方法。受试者将向便携式系统中彻底呼气(步骤61)持续一定太阳城集团或固定的次数,例如1至10次。当呼吸固定的次数时呼气可以设定为持续固定太阳城集团。也可以执行呼气直到获得一定的呼出气量。深呼吸是优选的,从而得到来自深层肺部分(例如中心或周边肺区域)的呼出气。

太阳城集团呼出气然后将由采样单元收集(步骤62),所述采样单元包括适合于在药物物质离开系统之前收集药物物质的至少一个元件。然后将移除采样单元使得可以使用适当的质谱方法分析(步骤63)适合于收集药物物质的所述至少一个元件。备选地,对于先前所述的实施例中的一些,整个外壳可以被送予分析。

太阳城集团在下面揭示了本发明的实现方式的进一步例子和可能的执行分析的方式。这些原始观测证明了基于呼出空气的采样的药物测试。

例子1.

太阳城集团从斯德哥尔摩(Beroendecentrum Stockholm)的两个成瘾治疗诊所征募了报告最近使用苯丙胺的十二个患者(7个男性,5个女性,年龄22-51)。通过会诊并且通过使用两个结构化调查表AUDIT(针对酒精)和DUDIT(针对非法药物)评估药物使用史。患者评分的中值在AUDIT调查表中为2.5(范围0-34)并且在DUDIT调查表中为34.5(范围12-43)。通过血浆和尿液样本的分析进一步调查最近药物摄取。尿液和EDTA血浆样本在呼出空气采样之后收集并且在-80℃下储存。

征募八个无药物健康志愿者作为对照组(3个男性,5个女性,年龄29-67)。通过经由SPE筒(30mg SPEC DAS,Varian,Lake Forest,CA)抽吸收集呼出空气中的化合物。要求患者在面罩(no 1516,Intersurgical Ltd,Berkshire,UK)中呼吸并且使用三通接头抽取呼吸空气。估计呼出空气的大约一半经由3m长的塑料管收集到SPE筒中。在采样之后SPE筒在-80℃下储存并且随后在分析时在甲醇和乙酸乙酯(20/80)的混合物中用2%的氨水(25%)洗脱。在添加蚁酸(10μL的10%蚁酸,在MeOH中)之后在氮气下蒸干洗脱液并且将残余物再溶解到包含内标准(5.94ng苯丙胺d5)的30μL的0.1%蚁酸中。

太阳城集团3μL的等分部分通过SRM UPLC-MS/MS(Waters Quattro Premiere XE)进行分析。色谱系统是AQUITY UPLC BEH C18柱,100mm x 1.0mm,粒度1.7μm,梯度系统具有A=0.1%蚁酸和B=乙腈。线性梯度开始于100%并且在1.7分钟之后终止于70%。其后100%在返回到100%A之前被泵送持续0.49分钟。

太阳城集团来自质子化分子的两个产物离子针对苯丙胺进行监测(m/z 136→119 75;136→91 73),两个针对甲基苯丙胺(m/z 150→119 76;150→91 74)并且一个针对苯丙胺d5(m/z 141→124 71,72),在正电喷射模式下由选定反应监测(SRM)完成,每个信道25ms停留太阳城集团。源块和脱溶温度分别被设定为150和350℃。通过使用来自空SPE筒的基质准备量化标准。用于血浆和尿液分析的方法是实验室中的常规使用并且基于LC-MS方法。

太阳城集团在所有12个被研究患者中在呼出空气样本中检测到苯丙胺和/或甲基苯丙胺,这符合自报的药物摄取量。在所有病例中,自报摄取量得到血浆和尿液分析的支持。苯丙胺和甲基苯丙胺的存在和相对水平指示两种化合物的混合药物使用,这符合在瑞典在临床尿液药物测试中观察到的最近趋势。在8个健康对照者中未检测到苯丙胺或甲基苯丙胺。

检测到的分析物的药物识别基于正确(相对于苯丙胺d5)保持太阳城集团(±0.5%)和两个产物离子之间的正确(<±20%)相对离子强度比(图7)。这些识别准则符合科学标准并且成功地应用于尿液药物测试中。由于水平通常低,因此在一些样本中背景信号导致未能满足识别准则,尽管事实上信号是实际存在的。从呼出空气中收集的物质的量对于苯丙胺在0.2至103pg/min的范围内并且对于甲基苯丙胺在<0.3至139pg/min的范围内,参见表1。血浆和呼出空气水平之间的相关性不能从该结果变得明显。然而,可能无法针对萃取效率验证所使用的采样方法。SPE筒材料通常用于从水溶液萃取分析物。所以从呼出空气捕集苯丙胺的程度和萃取效率的再现性是未知的,这可能导致呼出空气样本中的检测量的易变性。所以在该例子中太阳城集团呼出空气与血液水平的相关性的确定结论是不可能的。使用如上所述的流量计来确定被分析量将提供效率量度。

太阳城集团尿液和血浆数据指示在多数病例中接近摄取执行采样(<24h),而在其他病例中尿液中的低水平(<~5μg/mL)指示离摄取更长的太阳城集团(表1)。然而仍然在呼出空气中检测到分析物。呼出空气中的苯丙胺和甲基苯丙胺的相对比例与血浆结果很好地相关,这进一步验证这些发现。

例子2.

在斯德哥尔摩(Rosenlund,Stockholm)从美沙酮计划(methadone program征募了接受美沙酮维持治疗的十三个患者(12个男性,1个女性,年龄31-58)患者处于稳定状态并且接受70至155mg之间的美沙酮的监督日剂量。患者通过尿液药物测试受到治疗顺应性的恒定控制。征募十个无药物健康志愿者作为对照组(4个男性,6个女性,年龄29-66)。

表1.

太阳城集团*A=苯丙胺,M=甲基苯丙胺

呼出气的采样

太阳城集团通过使用薄膜泵来帮助流动(大约300mL/min)而抽吸穿过47mm Empore C18圆盘(来自3M公司)来收集存在于呼出气中的化合物(持续10分钟)。要求受试者比正常更深地呼吸到口承件(no.4091148,Palmenco AB,Stockholm,Sweden)中,所述口承件安装在保持Empore圆盘的采样装置中(图1)。估计所有呼出气在采样阶段期间通过过滤器被收集。在采样之后,使用镊子卸除Empore圆盘并将其储存在-80℃的条件下。在使用之间仔细地清洁采样装置,这耗时大约15分钟。

样本制备:在储存之后使用手术刀将Empore圆盘切割成5mm×5mm片段并且转移到10mL玻璃试管。加入100μL体积的100ng/mL美沙酮d3并且使用涡流混合器进行混合,加入300L的2-丙醇(湿润表面)、混合并且最后加入5mL的20%甲醇-乙酸乙酯溶液。在37℃下的恒温浴中摇晃该混合物持续一个小时。其后,在10℃下在3000×g离心试管持续15分钟,将上清液转移到新的10mL玻璃试管,并且使用1mL的20%甲醇-乙酸乙酯溶液重复萃取程序。最后,组合两种上清液,加入10L的10%水性蚁酸并且在10℃的温度下在氮气流下蒸干。将干燥残余物溶解在100L的50%甲醇-乙酸乙酯溶液中。

质谱分析:3μL的等分部分通过UPLC-MS/MS(Waters Quattro Premiere XE)进行分析。色谱系统是AQUITY UPLC BEH C18柱,100mm x 1.0mm,粒度1.7μm,梯度系统包括A=0.1%蚁酸和B=乙腈。移动相为95%A,持续1.2分钟,之后是从5%B至65%B的线性梯度,至3.0分钟。注射之间的平衡太阳城集团为4.0分钟(95%A)。流速为0.20mL/min。来自质子化分子的两个产物离子针对苯丙胺进行监测(m/z 310→265;310→105)并且一个针对美沙酮d3(m/z 313→268)。这在正电喷射模式下由SRM完成,每个信道75ms停留太阳城集团。注射到柱上的最小可检测量(信噪比3)为大约~0.2pg。

量化:从强化空Empore圆盘准备量化的标准。这些圆盘通过加入10、25、50、100和200μL(对应于表面上的3.0、7.5、15、30和60ng)的包含300ng/mL美沙酮的溶液准备。在干燥之后准备好如上所述分析圆盘。使用具有加权系数1/x的线性回归分析构造校准曲线。

方法验证:在不同的情况下分析校准曲线的五个复制。通过将10pg的美沙酮施加到空Empore圆盘上并且对它进行分析来评估检测限度(LOD)和量化下限(LLOQ)。通过分析在三个水平(3.0、15、45ng/圆盘)下施加到空Empore圆盘上的美沙酮的六个复制来估计误差和精度。通过与直接在最终萃取溶剂中准备的参考样本比较来估计从Empore圆盘萃取美沙酮的回收率。通过从健康志愿者萃取空过滤器和过滤器并且在最终萃取物中用美沙酮强化而估计基质效应。这与没有基质的参考样本比较。另外,执行输注试验,其中注射对照呼吸萃取物,同时输注美沙酮后柱并且与移动相A的注射比较。输注速度为10μL/min并且输注的美沙酮溶液为0.5μg/mL,含0.1%蚁酸和50%甲醇。

美沙酮与美沙酮d3的峰面积比是线性的,在3至60ng每样本之间,对应于0.3至6.0ng呼出美沙酮每分钟。校准曲线的相关系数(r2)在0.991至0.999之间(平均0.996,n=5)。

a未记录

b从180ng/圆盘标准外推的值为78

表2(以上):从13个美沙酮维持患者的呼出气中采样的针对美沙酮获得的数据总表。

太阳城集团估计LOD(信噪比3)为4pg/样本(呼吸中~0.4pg/min)并且估计LLOQ(信噪比3)为15pg/样本,而经校准的测量范围为3.0-60ng/样本。在3.0、15和45ng/样本(n=6)下估计误差(变差系数,CV)在1.6%、1.9%和2.0%的数列内。精度分别为104%、109%和104%。使用15ng/样本水平下的样本一式两份地测量从Empore圆盘萃取美沙酮的回收率并且该回收率为96.6%(n=4)。通过将美沙酮(15ng/样本)加入从空Empore圆盘和从用于从健康志愿者收集呼出气的Empore圆盘准备的萃取物来估计基质效应。将美沙酮峰面积与不包含基质的参考样本进行比较。空Empore圆盘的基质效应为109%(SD 9,n=8)并且对于呼吸样本圆盘为108%(SD 40,n=8)

方法的应用:从所有13个被研究患者的被采样呼出气中检测到美沙酮,这符合美沙酮的每日观察剂量摄取(表2)。在所有病例中这也得到治疗顺应性的支持,其由尿液的例行分析和由监督剂量摄取控制。10个对照受试者中没有人具有呼出气样本中的美沙酮的可检测水平(<0.005ng/min)。检测水平由美沙酮d3对两个美沙酮通道的贡献设定。

检测到的美沙酮的识别基于正确相对(于苯丙胺d3)保持太阳城集团(±0.5%)和两个产物离子之间的正确(<±20%)相对离子强度比。从呼吸收集的美沙酮的量足够高以产生强分析反应。这使识别可靠并且根据这些准则在来自所有美沙酮患者的样本中识别美沙酮。美沙酮的量在>15倍0.39至>6.0(78)ng/min的范围内。获得的最高值在测量范围之外并且似乎是异常值。表2汇总了13个患者样本的结果和收集数据。可以观察到在采样前有或没有漱口的受试者样本之间没有结果的差异(表2)。未观察到分泌速度与美沙酮剂量的明显相关性。

每个受试者以自身选择的节奏呼吸。所以在10分钟采样太阳城集团期间呼吸的次数被记录(表2)。表2也报告了剂量摄取之后的实际采样太阳城集团。由于实践的原因该太阳城集团对于所有受试者可能是不同的,但是在8到60分钟之间变化。

太阳城集团Empore圆盘是商业上可获得的,例如从3M公司。这些产品由键合硅胶制造。它们常规地用于通常被高度稀释的液体分析物的固相萃取。迄今为止还不知道使用这样的收集元件作为用于收集气体(例如呼出气)中的不挥发性或挥发性化合物的过滤圆盘。本申请人认识到该意外的可能并且以上例子说明了该创造性使用的可行性。当通过Empore圆盘的压降高时,一些实施例带有帮助呼吸通过圆盘的前述泵。备选地或附加地,圆盘可以被改进以减小其上的压降。这可以通过收缩通过圆盘的表面的一部分的孔而实现。备选地或附加地,Empore圆盘由间隔件保持就位,如上所述。

太阳城集团诸如十八烷基(C18)和辛烷基的各种官能团可以结合到硅胶表面以提供非极性相互作用。

太阳城集团这些吸附剂的每一种具有独特的保持性和选择性。这基于的事实是药物化合物是亲脂的,原因是它们可以穿过血液屏障。诸如C18的吸附剂使硅胶表面亲脂。所以,这些收集元件提供针对特定分析物(例如针对特定药物物质)的选择性。

用于特定方法的最佳吸附剂的选择将受到分析物从样本基质的回收率百分比和最后产生的色谱图的清洁度影响。

太阳城集团已在上面参考具体实施例描述了本发明。然而,除了上述实施例以外的其它实施例在本发明的范围内同样是可能的。不同于上述的通过硬件或软件执行方法的方法步骤可以在本发明的范围内。本发明的不同特征和步骤可以以除了所述组合以外的其它组合被组合。本发明的范围仅仅由附带的专利权利要求限制。

太阳城集团本文
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