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霉菌毒素吸附剂及其在动物平衡饲料的用途.pdf

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霉菌 毒素 吸附剂 及其 动物 平衡 饲料 用途
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201480063868.4

申请日:

20141121

公开号:

太阳城集团CN105792665A

公开日:

20160720

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A23K20/20,B01J20/18,C07C217/44 主分类号: A23K20/20,B01J20/18,C07C217/44
申请人: 纽泰克股份公司
发明人: J·A·拉腊·阿雷利亚诺,M·A·罗梅罗·马丁内斯·德尔·索夫拉尔,I·V·加西亚·罗萨斯,J·A·菲耶罗·韦斯卡
地址: 墨西哥普埃布拉州
优先权: MX/a/2013/013788
专利代理机构: 北京律盟知识产权代理有限责任公司 代理人: 沈锦华
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法律状态
申请(专利)号:

CN201480063868.4

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本项发明涉及一种用于A型和B型单端孢霉烯毒素且具有高度特异性的霉菌毒素吸附剂,特别是对于呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀菌烯醇)和T‑2毒素;以及一种制备该种霉菌毒素吸附剂的方法。吸附剂是通过向其提供一种高极性官能链有机化合物来修改硅铝酸盐的表面产生的。这类吸附剂用于生产动物平衡饲料,避免存在于食物中的单端孢霉烯毒素的毒性作用,所述吸附剂与硅铝酸盐或有机硅铝酸盐混合使用,用于制备动物平衡饲料,避免霉菌毒素的毒性作用。

权利要求书

1.霉菌毒素吸附剂的特征在于包含式(I)中乙氧基化烷基酚衍生物用改性有机硅铝酸盐:其中R表示具有1~22碳原子的烷基,X为卤素,n=1~12。2.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂,其中硅铝酸盐是指架状硅酸盐、层状硅酸盐或两者的混合物。3.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂,其中R为单链C9烷基。4.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂,其中R为单链C8烷基。5.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂,其中X为溴或氯。6.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂,其中n=9。7.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂,其中乙氧基化烷基酚衍生物具有式(Ia):8.根据权利要求1至7中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂,其中铝硅酸盐具有至少基于20毫当量/100克的阳离子交换能力。9.根据权利要求1至8中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂,其中铝硅酸盐具有至少基于55毫当量/100克的阳离子交换能力。10.根据权利要求1至9中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂,其中乙氧基化烷基酚衍生物达到已使用铝硅酸盐阳离子交换能力的25%至120%之间。11.动物平衡饲料用添加剂的特征在于包括根据权利要求1至10中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂。12.用于制备动物平衡饲料用添加剂的预混物根据权利要求11。13.动物平衡饲料制剂包括根据权利要求1至10中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂。14.根据权利要求1至10中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂在制备动物平衡饲料用添加剂的过程中使用,用于治疗或预防在消化道造成的、与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的一种或多种不良影响或症状。15.根据权利要求14所述的用途,其中动物平衡饲料用添加剂有益于治疗或预防在消化道造成的、与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的一种或多种不良影响或症状。16.根据权利要求14所述的用途,其中动物平衡饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的呕吐。17.根据权利要求14所述的用途,其中动物平衡饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的腹泻。18.根据权利要求14所述的用途,其中动物平衡饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道发炎。19.根据权利要求14所述的用途,其中动物平衡饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道出血。20.根据权利要求14所述的用途,其中动物平衡饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道坏死。21.根据权利要求14所述的用途,其中在消化道中产生的一种或多种不良影响或症状与选自下组的单端孢霉烯毒素中毒相关:双乙酸基草镰刀菌醇(DAS)、HT-2毒素(HT-2)、T-2毒素(T-2)、新茄病镰刀菌烯醇(NEO)、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)或呕吐毒素、3-乙酰基脱氧雪腐镰刀(3-AcDON)、雪腐镰刀菌烯醇(NIV)、镰刀菌烯酮-X(Fus-X)、Tricotecolona(TRI)和上述结合物。22.根据权利要求11所述的动物平衡饲料用添加剂在制备平衡饲料制剂的过程中使用,用于减少或消除与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关、在动物消化道产生的不良影响或症状。23.根据权利要求22所述的用途,其中平衡饲料制剂是用于减少或消除脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)或呕吐毒素的不良影响。24.根据权利要求22所述的用途,其中平衡饲料制剂是用于减少或消除T-2毒素的不良影响。25.根据权利要求1至10中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂作为动物饲料用添加剂使用,用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关、在消化道产生的不良影响或症状。26.根据权利要求25所述的霉菌毒素吸附剂,其中动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的呕吐。27.根据权利要求26所述的霉菌毒素吸附剂,其中动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的腹泻。28.根据权利要求26所述的霉菌毒素吸附剂,其中动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道发炎。29.根据权利要求26所述的霉菌毒素吸附剂,其中动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道出血。30.根据权利要求26所述的霉菌毒素吸附剂,其中动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道坏死。31.根据权利要求1至10中任何一项权利要求,制备一种霉菌毒素吸附剂的工艺方法具有以下几个方面的特点:a)将每100克物质中至少有20毫当量的阳离子交换能力的铝硅酸盐放入水性介质中搅拌,温度介于15℃至85℃之间,太阳城集团为0.25-3小时,产生式(I)中的乙氧基化烷基酚衍生物,达到所使用硅铝酸盐阳离子交换能力的25%-120%;b)通过过滤分离;c)干燥温度介于40℃至150℃之间;d)粒化或研磨成100-325目之间。32.根据权利要求31所述工艺方法,其特征在于铝硅酸盐具有55毫当量/100克的阳离子交换能力。

说明书

技术领域

本发明为一种霉菌毒素吸附剂,该霉菌毒素吸附剂用于平衡饲料,以避免由于A型和B型单端孢霉烯毒素产生的有害影响,尤其是呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀菌烯醇)和T-2毒素对动物的影响。同时,本发明涉及用于制备本发明霉菌毒素吸附剂的预混物,动物平衡饲料或非平衡饲料配方用添加剂,以及使用上述霉菌毒素吸附剂制备平衡饲料用添加剂,以避免对消化道造成的与单端孢霉烯毒素中毒(特别是A型和B型单端孢霉烯毒素,尤其是呕吐毒素或脱氧雪腐镰刀菌烯醇和T-2毒素)相关的一种或多种不利影响或症状。

背景技术

霉菌毒素为真菌产生的低分子量化合物,可对人类和动物产生病理效应。在农场或在储料仓库中的受污染粮食和食品所产生的不同真菌可形成数百种霉菌毒素。在农场对粮食和食物所产生影响中最为常见的是镰刀菌,并可形成玉米赤霉烯酮、伏马菌素和单端孢霉烯毒素(霉菌毒素、T-2毒素、DAS)等等。

尤其是主要由几个种类的镰刀菌产生的单端孢霉烯毒素(例如,F.Sporotrichioid.es、F.graminearum、F.poae和F.culmorum),同时其他属的成份可以生成:漆斑、头孢、木霉和端孢毒素。单端孢霉烯毒素的化学特点表现为镰刀菌烯醇四环基本系统。

从化学角度而言,单端孢霉烯毒素为2,13-环氧基-9-烯族核性的倍半萜烯环,在羟基3、4、7、8、15位置上存在数量可变的替代乙酰氧基或羟基。通常,某些乙酰基之间的区别仅仅是一个乙酰基不同。

太阳城集团总体上存在四组单端孢霉烯毒素,然而,镰刀菌属只产生A型和B型单端孢霉烯毒素。认为畜牧业更关注单端孢霉烯毒素镰刀菌,因为这两组是最为重要的。

A型单端孢霉烯毒素举例参见T-2毒素、HT2毒素、双乙酸基草镰刀菌醇(DAS)和新茄病镰刀菌烯醇,单端孢霉烯毒素中最为重要的是B型,即脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON),通常称为呕吐毒素和雪腐镰刀菌烯醇。

单端孢霉烯毒素基本结构用式(I)表示,构成该基本结构的A组和B组见表1所示。

太阳城集团式(I).单端孢霉烯毒素基本结构

太阳城集团表1.A型和B型单端孢霉烯毒素结构

a分子量(g/mol)R1-R5用式1表示。

太阳城集团通常单端孢霉烯毒素对动物产生以下不利影响:呕吐、腹泻和消化道受刺激、出血及坏死。

需要指出的是,这一组毒性更强的霉菌毒素为T-2毒素和双乙酸基草镰刀菌醇(DAS);最特别的是此类霉菌毒素对家禽造成的口腔病变(见图4)。反之,粮食和食物平衡中最为普遍的是单端孢霉烯毒素霉毒素,经常会发现浓度较高的脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)或呕吐毒素,其名称便是来源于对动物造成的呕吐以及拒绝进食。

观察到在膳食平衡中存在单端孢霉烯毒素可造成动物摄食量减少。并且猪对单端孢霉烯毒素的影响非常敏感。

尽管在T-2毒素和呕吐毒素(DON)之间涉及动物摄食方面的差异并不明显,但两种毒素在其余的毒性作用方面存在明显的区别。两者的毒素产生均是由于改变了啮齿类动物和猪的大脑的多巴胺、色氨酸、血清素和血清素代谢物水平(Prelusky等1992)。

太阳城集团观察到这些物质在大脑中的浓度以同种方式发生变化,并形成造成厌食症的物质,因而降低动物摄食量,至少改变了大脑中的神经递质水平。并且有可能未来会在毒性作用和外周神经系统之间发生关联。

太阳城集团根据以上情况,行业内认为解决动物饲料中霉菌素问题的最好办法是预防。因此,正在全力以赴寻找一种适当的粮食管理方案,用于降低粮食和食物受此类毒素污染的可能性。甚至,已经尽力实施用于阻止已受污染粮食到达储存设施的方案。

因此,已采用不同方式对受污染粮食进行处理,以获取优质粮食,然而,所有这些预防措施均显示存在欠缺。这种情况下,粮食及农业组织(FAO)认为,世界上大部分粮食均受到霉菌毒素的污染,而这一污染正是由于迄今为止业内所采用方案的欠缺而造成的(Bhat和Vasanthi,1999年)。

用于解决在动物饲料中真菌毒素污染问题的方案之一是使用霉菌毒素吸附剂,这些是常用的食品添加剂,用于捕获或吸收摄取受污染食品的动物胃肠道含水环境中的毒素。这些霉菌毒素吸附剂主要是为了避免动物吸收真菌毒素,从而进入血液循环系统而造成有害的影响。

太阳城集团若干年前,人们已经认识到硅铝酸盐、粘土、沸石甚至硅铝酸盐作为霉菌毒素吸附剂的作用(Phillips等1988年,Kubena等,1990年)。

当今技术中包含了提及霉菌毒素吸附剂的各类文献。例如,公开用于人类和动物霉菌毒素结合的膨润土的文献DE3810004(1989年)。该文献公开膨润土可用于实现玉米赤霉烯酮、部分单端孢霉烯毒素(如脱氧雪腐镰刀菌烯醇和T-2毒素)、赭曲霉毒素和PR毒素的有效结合。

另一方面,文献W09113555(1991)描述了一种可作为添加剂的干燥、可生物降解并涂有金属离子封闭剂的固体组合物,用于吸纳污染食品的真菌毒素。上述组合物包括矿物层状硅酸盐,如钙蒙脱石。

太阳城集团S.L.Lemke,P.G.Grant和T.D.Phillips的文献《亲有机性蒙脱土对玉米赤霉烯酮的吸附性》JAgrie.FoodChem.(1998),pp.3789-3796,描述了一种可吸收玉米赤霉烯酮的有机改性(亲有机性)的蒙脱石粘土。

太阳城集团WO00/41806(2000)文献公开了包括有机改性层状硅酸盐的霉菌毒素吸附剂,而该有机改性层状硅酸盐是一种季鎓化合物,所述季鎓化合物至少包含一组C10-C22烷基和一个芳香族取代基,其中2-30%的层状硅酸盐交换性阳离子是可以与季鎓化合物互换的。

太阳城集团此外,在技术文献WO02052950(2002)中描述了一种含有长链季铵盐的改性物质,例如,十八烷基三甲胺、十八烷基三甲基胺、十八烷基二甲基胺以及类似物质。此改性物质可作为食品添加剂,用于吸收动物霉菌毒素。

文献US20040028678(2004)描述了一种用于吸附黄曲霉毒素、赭曲霉素、伏马毒素、玉米赤霉烯酮、脱氧、T-2毒素和麦角胺的酸活化层状硅酸盐。

太阳城集团文献US20080248155(2008)描述了包含硅镁用于吸收毒素的组合物,例如,T-2霉菌毒素。

文献US20100330235(2010)描述了一种霉菌毒素吸附剂,例如,基于无机非晶硅酸盐结构和十二烷基胺组合的黄曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、赭曲霉毒素A和伏马菌素B1(一种具有线性和非极性十二脂肪族碳的伯胺)。

目前,也提出了其他解决方案用于解决食物净化霉菌毒素的问题。例如,文献US20120070516(2012)公布了一种用于返回受霉菌毒素污染危害较小的食物,如呕吐毒素和T-2毒素,基本上使用植物木质纤维素生物质或其独立的生物质组分;同时我们还发现了描述霉菌毒素吸附剂的文献US20120219683(2012),即呕吐毒素和T-2毒素,是用于净化含不良霉菌毒素食物的粘土材料和活性炭。

然而,上文所考虑的任何一种霉菌毒素吸附剂,均可降低单端孢霉烯毒素的生物利用度。例如毒素T-2,其生物利用度下降适度,而呕吐毒素则为零。

太阳城集团在本项申请中,我们认为呕吐毒素(DON)和/或毒素T-2与所谓的真菌毒素吸附剂缺乏有效的吸收,所形成呕吐毒素(DON)和/或毒素T-2与水介质相互作用大于与真菌毒素吸附剂表面所形成的相互作用。

太阳城集团此方法也有助于解释迄今为止所使用吸收不同于黄曲霉毒素其他真菌毒素的所谓包含非极性烷基链的硅铝酸盐体混合,已被证实有效吸收的呕吐毒素很少。

因此,目前我们尚未发现任何太阳城集团完全解决有真菌毒素问题食品净化的技术文献,尤其是太阳城集团避免、减低或清除与单端孢霉烯毒素中毒相关的动物消化道中毒性作用或症状的技术文献,特别是A型和B型单端孢霉烯毒素,需要进一步指出的是与呕吐毒素和T-2污染相关的毒性作用。PCT案可缺少小标题下的内容,但应保留上面的小标题。

发明内容

太阳城集团本申请发明人意外发现了可高效吸附呕吐毒素以及T-2毒素的真菌毒素吸附剂,其对于呕吐毒素的吸附效果非常高,并且同时保持对其他真菌毒素,如黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A、伏马菌素B1和玉米赤霉烯酮的吸附性。

太阳城集团本申请的第一个方面,是本发明所涉及的动物平衡饲料中所使用的真菌毒素吸附剂,其用于防止霉菌毒素的有害影响,主要是A型和B型单端孢霉烯毒素,特别是呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀)和T-2毒素对动物的影响。

太阳城集团另一方面,发明还涉及用于制备本发明霉菌毒素吸附剂的预混物,一种动物平衡饲料用添加剂和一种动物平衡饲料,包括本项发明的霉菌毒素吸附剂。

发明还涉及使用霉菌毒素吸附剂制备动物平衡饲料用添加剂和动物平衡饲料,以治疗或预防对消化道产生的与单端孢霉烯毒素(特别是A型和B型单端孢霉烯毒素,尤其是呕吐毒素或脱氧雪腐镰刀菌烯醇和T-2毒素)中毒相关的一种或多种症状或不利影响。

本发明提出通过至少基于20毫当量/100克的阳离子交换能力和高极性链功能化有机化合物的硅铝酸盐反应,处理呕吐毒素吸附剂单端孢霉烯毒素的工艺。尤其是应用了已被季铵化的苯酚乙氧基化烷,使其附着在硅铝酸盐表面上。

太阳城集团此外,本发明还涉及发明中硅铝酸盐体的与硅铝酸盐的混合使用,其用途是添加在受真菌毒素污染的食品中。

发明中的硅铝酸盐体用于添加到颗粒状或粉末状的受污染食物中,可以单独添加或与已知的铝硅酸盐一起添加,以更好地吸收真菌毒素,并通过粪便被共同排出体外。

因此,通过本发明实践,可避免动物胃肠道吸收被污染食物中的真菌毒素。通过这种方式基本上可以改善动物的健康,反映在增加动物的体重,以及提高鸡蛋或牛奶等产品的生产率方面。

附图说明

图1通过图形显示使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂23天实验后猪的体重结果(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。

图2通过图形显示使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂23天实验后的体重差异(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。

太阳城集团图3通过图形显示在使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂体内28天实验后肉鸡的体重结果(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。

图4A和4B所示为肉鸡由于T-2毒素而发生的口腔病变。

图5通过图表显示在使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂体内23天实验后的体重结果(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。

图6所示为使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂体内23天实验后的体重增加(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。

具体实施方式

太阳城集团本发明基于通过指定处理使硅铝酸盐的表面改性,以增加其吸收霉菌毒素的能力。随后的处理取决于所取得的效果,然而,通常借此控制表面的两个主要特点,即亲水性和疏水性或亲有机性(Lara等,1998年)。

太阳城集团尤其是,本发明中对表面的改变通常通过有机化合物功能化链实现,因此表面具有强极性特点。用于表面改性的有机化合物可以占据硅铝酸盐表面部分或全部活性点位。

所使用硅铝酸盐可以是架状硅酸盐或层状硅酸盐或两者的混合物,所使用材料达到每100克物质至少有20毫当量具备阳离子交换能力,最好是每100克物质有55毫当量。

太阳城集团有机化合物的选择取决于真菌毒素吸附中所具有的特异性和效率,但通常所使用的有机化合物是乙氧基化烷基酚的衍生物。这种有机化合物的使用比例对应所使用硅铝酸盐阳离子交换能力的25%-120%。反应在介于15和85℃之间的水介质搅拌完成,太阳城集团为0.25-3小时。过滤产物在40-150℃之间被干燥,并发生颗粒或研磨成100-325目之间。

本发明中的目标添加剂是一种低杂质吸附剂,用于添加在被单端孢霉烯毒素污染的食物中,比例为食物重量的0.025%至0.2%之间。

特别是在第一种模式下,本发明所述霉菌毒素吸附剂包含式(I)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物:

其中R表示具有1~22个碳原子的烷基,X是卤素,n可以介于1-12之间。

在另一种模式下,本发明所述霉菌毒素吸附剂包含式(I)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物,硅铝酸盐可以是架状硅酸盐、层状硅酸盐或两者的混合物。

太阳城集团而在其他更多模式下,本发明所述霉菌毒素吸附剂包含式(I)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物,R代表单链烷基C8或者代表单链烷基C9。

另一种特殊模式下,本发明所述霉菌毒素吸附剂包含式(I)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物,X是溴和/或n=9。在另一种模式中X也可以是氯。

太阳城集团此外,本发明所述霉菌毒素吸附剂包含式(Ia)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物:

太阳城集团另一种模式下,本发明所述霉菌毒素吸附剂包含式(I)或式(la)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物,至少具备每100克物质有20毫当量阳离子交换能力。

本发明所述霉菌毒素吸附剂包含式(I)或式(la)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物,所采用比例占铝硅酸盐阳离子交换能力的25%-120%之间。

太阳城集团另一种模式中,本发明所述霉菌毒素吸附剂包含(I)或式(la)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物,至少具备每100克物质有20毫当量阳离子交换能力,最好是每100克物质有55毫当量。

太阳城集团本发明所述霉菌毒素吸附剂也包含(I)或式(la)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物,式中上述乙氧基烷基酚衍生物所采用的硅铝酸盐阳离子交换能力介于25%-125%之间。

太阳城集团另一种发明模式所包含的动物平衡饲料用添加剂,是本发明所述霉菌毒素吸附剂,即用于制备本发明霉菌毒素吸附剂或动物平衡饲料添加剂的预混合物。

此外,发明还涉及发明中霉菌毒素吸附剂动物平衡饲料公式,以及动物平衡饲料添加剂准备中所发明霉菌毒素吸附剂的使用,用于治疗或预防与单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道的一种或多种不利影响或症状。

太阳城集团发明与霉菌毒素吸附剂的使用相关,因为在动物平衡饲料添加剂准备中包括式(I)或(Ia)中的改性有机硅铝酸盐和乙氧基烷基酚衍生物,用于治疗或预防在消化道中由于A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相造成的不利影响或症状,如呕吐、腹泻和消化道受刺激、出血及坏死。

太阳城集团本发明中与消化道的一种或多种有害影响或一种或多种症状相关的单端孢霉烯毒素中毒包括:双乙酸基草镰刀菌醇(DAS)、HT-2毒素(HT-2)、T-2毒素(T-2)、新茄病镰刀菌烯醇(NEO)、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)或呕吐毒素、3-乙酰基脱氧雪腐镰刀(3-AcDON)、雪腐镰刀菌烯醇(NIV)、镰刀菌烯酮-X(Fus-X)、Tricotecolona(TRI)和上述结合物。

同时,另一种发明模式是在动物平衡饲料制备中采用动物平衡饲料添加剂,用于减少或去除由于单端孢霉烯毒素中毒对动物消化道造成的有害影响或症状,尤其是A型和/或B型单端孢霉烯毒素,特别强调脱氧雪腐镰刀菌烯醇(呕吐毒素中)和T-2毒素。

发明还包括在作为动物饲料添加剂使用的霉菌毒素吸附剂,用于治疗或预防一种或多种症状相关的单端孢霉烯毒素中毒,其中的动物饲料添加剂用于治疗和预防呕吐、腹泻、过敏、出血、口腔坏死或病变。

本发明还涉及一项包含以下阶段的制备霉菌毒素吸附剂的工艺:

a)将每100克物质至少有20毫当量具备阳离子交换能力的硅铝酸盐材料放入水介质中搅拌,温度介于15-85℃之间,太阳城集团0.25-3小时,产生式(I)或(Ia)的乙氧基烷基酚的衍生物,达到所使用铝硅酸盐阳离子交换能力的25%-120%。

b)通过过滤分离;

c)干燥温度介于40和150℃之间;

太阳城集团d)颗粒化或研磨成100-325目。

太阳城集团以下范例所示为通过所发明霉菌毒素吸附剂获得的呕吐毒素、T-2毒素吸附性目标值,证明非常高。所述范例包括替代获得的烷基苯酚乙氧基化物中衍生的有机化合物,霉菌毒素吸附剂的制备及其“体内”评估仅用于说明而并非作为限制。

例1

衍生乙氧基化烷基酚的合成方法。

(三苯基膦方法)

获取49克所使用原材料。

三苯基膦60克

三乙胺21毫升

二氯甲烷300毫升

溴12毫升

10摩尔乙氧基化壬基酚和环氧乙烷50克

溶于50毫升二氯甲烷中。

己烷-乙酸乙酯1:1

乙醚

正己烷

乙酸乙酯

苄基二甲基10.7毫升

程序

太阳城集团1.在配备有磁力搅拌器的1000ml圆底烧瓶中加入300毫升二氯甲烷并深化60克三苯基膦和21毫升三乙胺。

2.通过冰浴将混合物冷却至0℃。

太阳城集团3.使用开放系统中的加料漏斗缓慢加入12毫升溴。

4.溴加完后将混合物在相同温度下恒定搅拌10分钟后待其发生反应。

5.将50克Surfacpol9010溶于50毫升二氯甲烷中,并加入反应烧瓶中。

6.在0℃下反应30分钟以上。

太阳城集团7.随后停止冷却达到室温,搅拌2小时待其发生反应。

8.随后,将反应混合物可过滤到底部密布二氧化硅孔玻璃的布氏漏斗中。

9.过滤完成后,减压蒸发溶剂,将残余物溶解在己烷-乙酸乙酯1:1的混合物中并产生沉淀物。

太阳城集团10.氧化三苯基膦沉淀的同时,再次使用己烷-乙酸乙酯混合物。

太阳城集团11.黄色油状物在乙醚中稀释,将乙醇加入结晶的二次废物中,形成二次废物结晶,最后,再使用底部密布二氧化硅孔玻璃的布氏漏斗过滤一次液体。

太阳城集团12.将滤液减压浓缩为47克浅黄色油状物,可以不经纯化立即直接用于下一反应步骤。

太阳城集团13.将47克溴Surfacpol9010和10.7毫升苄基二放入250毫升圆形烧瓶中搅拌。

太阳城集团14.将混合物加热到120℃保持24小时,太阳城集团结束便立即将混合物冷却至常温。

15.加入足量的二氯甲烷,将原液净化为Flash硅胶柱,并用20:1的二氯甲烷/甲醇进行初步洗脱,并使用无水甲醇逐步增加极性,直到形成洗脱剂的混合物CH2Cl2/MeOH2:1。

16.所获得的49克本发明乙氧基烷基酚衍生物(也被称为“QUAT5”或“Q5”),类似一种棕色的油,两个步骤的出成率为75%。

例2

乙氧基化烷基酚衍生物的合成方法

(三溴化物方法)

太阳城集团获取38克所使用原材料。

太阳城集团10摩尔乙氧基化壬基酚,环氧乙烷50克

100毫升三氯甲烷,

太阳城集团4毫升三溴化磷PBr3。

10毫升二甲基苄胺

二氯甲烷和甲醇用洗脱溶剂。

步骤

太阳城集团1.在500毫升圆底烧杯中将50毫升的10乙氧基化壬基酚溶解在150毫升的三氯甲烷中,通过冰浴将溶液冷却至零度,晃动15分钟。

太阳城集团2.使用注射器加入4毫升的PBr3,在恒温下搅拌该混合物1小时。

3.在室温下持续搅拌48小时。

4.减压蒸发溶剂。

太阳城集团5.运用柱色谱法和CH2Cl2/MeOH15:1洗脱系统对原液净化。

太阳城集团6.将所获得产物转移到一个圆底烧瓶中,加入10毫升二甲基苄胺。

7.将混合物加热至120℃,持续24小时,太阳城集团结束时冷却至常温。

太阳城集团8.使用CH2Cl2/MeOH15:1洗脱系统通过柱纯化38克本发明乙氧基烷基酚衍生物产物(50%的出成率),被称为“QUAT5”或“Q5”。

例3

本发明霉菌毒素吸附剂的制备

所使用原料

太阳城集团-表面处理用有机化合物特点如表2所示:

-所使用硅铝酸盐是一种膨润土类型的硅铝酸盐,其阳离子交换能力为55meq/100g。

表2.乙氧基烷基酚衍生物“QUAT5”或“Q5”特点

四元 类型 结构 分子量 负载 “QUAT5”或“Q5” 乙氧基表面活性剂 乙氧基化烷基苯酚衍生物式(Ia) 857 +1

配制

太阳城集团初步实验设计基于基础硅铝酸盐的置换阳离子交换能力(CIC)百分比,所采用的CIC替代百分比为介于60%-120%之间。

试验准备。

材料和设备。

1.实验室玻璃器皿。

2.搅拌器。

3.烘箱。

4.实验室砂浆或粉碎机。

5.200目筛。

程序

太阳城集团·根据现有技术完成变换过程(S.L.Lemke,P.G.Grant和T.D.Phillips的文献《亲有机性蒙脱土对玉米赤霉烯酮的吸附性》JAgrie.FoodChem.(1998),pp.3789-3796)。反应最终阶段为2小时。

·过滤该混合物。

·在105℃温度恒温箱内干燥样品。

·研磨样品。

·使用200目筛。

·根据样品进行相应分析。

例4

太阳城集团对猪体内采用本发明用于吸收呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀菌烯醇)的霉菌毒素吸附剂的评估。

在范例中使用改性有机硅铝酸盐或乙氧基烷基酚衍生物式(Ia)作为霉菌毒素吸附剂,也被称为:“QUAT5”或“Q5”。

例4的结果分析

太阳城集团使用刚断奶的18头猪进行实验,分为3组,每组6只,对每头猪的实验重复一次。其进食计划如表4所示。

太阳城集团表4.本发明针对DON的霉菌毒素吸附剂体内评估实验计划

太阳城集团在图1中显示23天实验后体重结果,在图2中显示累计重。

太阳城集团在图1和图2中还可以明显观察到“QUAT5”或“Q5”产品保护动物避免呕吐毒素中毒。太阳城集团毒素的作用,可以在仅消耗呕吐毒素的组中观察到,与阴性组相比存在统计差异。可以根据阴性组相对权重估算“QUAT5”或“Q5”产品的效力。通过这种方式获得“QUAT5”或“Q5”保护动物的成果为47.7%。

例4结论

太阳城集团根据所获得的结果,观察到“QUAT5”或“Q5”霉菌毒素吸附剂有助于减少或去除对由于单端孢霉烯毒素中毒对动物消化道造成的有害影响或症状,尤其是A型和/或B型单端孢霉烯毒素,特别强调脱氧雪腐镰刀(呕吐毒素中)和T-2毒素。

例5

太阳城集团对肉鸡生长阶段本发明霉菌毒素吸附剂抵抗肉鸡体内1.8ppmT-2毒素所产生不利影响的评估(从第1天至28天日龄)。

在该范例中,对霉菌毒素吸附剂进行了测试,该霉菌毒素吸附剂含有使用乙氧基烷基酚式(Ia)衍生的季铵盐制备的硅铝酸盐,即以上被称为“QUAT5”或“Q5”的霉菌毒素吸附剂。同时,我们对另一个霉菌毒素吸附剂进行了评估,该霉菌毒素吸附剂包含使用季铵盐和高极性链葡萄糖制备的硅铝酸盐,被称为“QUAT3”或“Q3”。

“QUAT3”或“Q3”

在本范例中T2毒素来自于FusariumSporotrichioides作物,所采用的食物为肉鸡商业用食物。

太阳城集团在本次实验中,采用报112只年龄为1天的肉鸡,分为4组,每组包含7个一组的4组。表5所示为其分配方式。

太阳城集团表5.T2毒素霉菌毒素吸附剂体内试验计划

待确定反应变量

太阳城集团a.生产或性能变量。

-每周体重。

太阳城集团-每周和总计食物消耗。

太阳城集团-每周和每一轮饲料转化率。

b.中毒-病症变化

-死亡率。

-口腔病变的观察。

在实验最后,杀死8只肉鸡,每组2只重复测量以下器官相对重量:肾脏、肝脏和法氏囊。

例5结果分析

太阳城集团28天实验后体重结果显示参见图3和表6,同时显示了体重增加和饲料转化率。

太阳城集团表6.初期、最终(28天)重量、增重、食物转化率

使用显著不同的字母表示p<0.05。

可以观察到在图3中和表6中,T2毒素在1.8ppm水平时对动物产生影响,因为在阴性对照和阳性对照组的最终体重和体重增加中呈现标准误差。同时还观察到“QUAT5”或“Q5”吸附剂对肉鸡的保护作用为74.6%,与阴性对照组之间没有差异,因此,样品中确定降低了T2毒素。

太阳城集团反之,非常重要的一点是观察到“QUAT3”或“Q3”霉菌毒素吸附剂未对1.8ppmT2毒素水平的肉鸡进行保护。

太阳城集团我们同时观察到动物发生口腔病变时食物的消耗并未受影响,因此食物消耗减少涉及T-2毒性特点。这一点见表7,还观察到在叶黄素中T-2毒素的颜色影响。

表7.血清疗法中的食物和叶黄素消耗

使用显著不同的字母表示p<0.05。

如上所述,T-2毒素中毒的典型特征是禽类口腔病变,我们可以通过实验观察确定这一点。在图4中插入了禽类此类中毒的口腔病变图。

太阳城集团为了对T-2毒素造成的病变等级进行数字估算,对这些病变进行了观察,并做以下数字分类:无病:0。低病变+:1。中度病变:++:2。严重病变:+++:3。基于这一分类,可以观察至在表8中尽管有病变的组采用“QUAT5”或“Q5”霉菌毒素吸附剂,这些病变仍然低于阴性对照。阴性对照组的病变源于食物面粉的类型。基于这一分类,得出“QUAT5”霉菌毒素吸附剂产生局部保护,但这些病变对体重增长的影响并不显著。

太阳城集团表8.T2毒素消耗禽类口腔病变的观察

在实验结束时,对杀死的肉鸡各项参数进行评估,包括生物参数和组织病理学参数,进行太阳城集团T2毒素影响的研究以及此项影响减少中在样本中产生的效果。在完整的表格中这些结果包括太阳城集团以下内脏的检测:肝、肾、血液、疫苗反应、器官组织病理学,如下所示。

表9.

在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。

表10.

在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。

表11.

在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。

表12.

在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。

表13.

太阳城集团在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。

表14.

组织病理学

阴性对照:

腺胃(12):可观察到淋巴聚集在腺区域(1/12)。无显著变化(11/12)。

肝脏(12):

无显著变化(11/12)。

在门静脉空间周围及血窦间可观察到淋巴细胞群(1/12)。

形态学诊断:轻度多灶性淋巴细胞性肝炎。

脾脏、肌胃、胸腺、舌头、肾脏(12):

无显著变化(12/12)。

法氏囊(12):

太阳城集团无显著变化(11/12)。

太阳城集团可在一个毛囊中观察到一个由巨细胞(肉芽肿)(1/12)包围的坏死中枢。

形态学诊断:轻度肉芽肿纬向滑囊炎。(细菌性肺炎)。

注解:未观察到由霉菌毒素引起的病变。

阳性对照:

舌头(12):无显著变化(4/12)。在衬里上皮内可观察到与角蛋白碎片和细菌菌落混合的细胞碎片组成的致密斑。在致密斑临近的黏膜下层中检查到与坏死细胞碎片混合的淋巴细胞群和巨噬细胞群(8/12)。

太阳城集团形态学诊断:糜烂型和坏死型口腔炎、舌炎,病灶内有细菌存在。

太阳城集团喉咙(12):无显著变化(4/12)。在粘膜下层和腺体周围可观察到主要由淋巴细胞组成的中度或重度炎性浸润(8/12)。

形态学诊断:中度至重度的弥漫性淋巴细胞性喉炎。

太阳城集团腺胃(12):无显著变化(11/12)。

太阳城集团可观察到与淋巴细胞相关的中度增生(1/12)。

肝脏(8):在门静脉空间周围及薄壁组织中检查到淋巴细胞(8/12)和髓外造血灶(1/12)多灶性聚集。

太阳城集团形态学诊断:中度多灶性淋巴细胞性胆管肝炎。

太阳城集团在肝细胞细胞质中检查到与脂肪对应的空泡很少(3/12)。

形态学诊断:轻度至中度弥漫性脂肪变性。

肌胃(12):检查到与大量细菌菌落混合的连续性溃疡大出血和中度核异质细胞侵入(7/12)。

太阳城集团形态学诊断:中度多灶性溃疡性结肠炎。

太阳城集团在衬里区(5/12)可观察到少许糜烂。

形态学诊断:多灶性、离散性糜烂。

脾脏、胸腺(12):

无显著变化(12/12)。

太阳城集团肾脏(12):在肾小管内可观察到上皮细胞(4/12)变性及坏死。在某些肾小球细胞中可观察到由于内皮细胞(4/12)增殖引起的肾小球基膜增厚以及系膜细胞增殖。在间质空间内可观察到淋巴细胞群(4/12)。

太阳城集团形态学诊断:中度弥漫性膜性增生性肾小球肾炎,附有中度多灶性淋巴细胞性间质性肾炎。

“QUAT5”或“Q5”比较:

太阳城集团舌头(12):无显著变化(6/12)。在衬里上皮内可观察到与角蛋白碎片和细菌菌落混合的细胞碎片组成的致密斑。在致密斑临近的黏膜下层中检查到与坏死细胞碎片混合的淋巴细胞群和巨噬细胞群(6/12)。

太阳城集团形态学诊断:糜烂型和坏死型口腔炎、舌炎,病灶内有细菌存在。

喉咙(12):无显著变化(6/12)。在粘膜下层和腺体周围可观察到主要由淋巴细胞组成的中度或重度炎性浸润(6/12)。

形态学诊断:中度至重度的弥漫性淋巴细胞性喉炎。

腺胃(12):无显著变化(11/12)。

在腺区检查出相关淋巴累积(1/12)。

肝脏(12):无显著变化(5/12)。在门静脉空间周围及薄壁组织中检查到淋巴细胞多灶性聚集(2/12)。

形态学诊断:中度多灶性淋巴细胞性胆管肝炎。

太阳城集团在细胞质中检查到与脂肪对应的空泡很少,在间质中观察到空间体液稀(水肿)(5/12)。

形态学诊断:轻度弥漫性脂肪变性。

肌胃(12):检查到与大量细菌菌落混合的连续性溃疡大出血和中度核异质细胞侵入(4/12)。

形态学诊断:中度多灶性溃疡性脑室管膜炎。

太阳城集团在衬里区(8/12)可观察到少许糜烂。

形态学诊断:多灶性、离散性糜烂。

例5结论

太阳城集团表明食物中存在的1.8ppmT2毒素影响肉鸡的生长能力,因为它使肉鸡的体重明显增加。

根据所呈现出的结果得出结论,在鸡体内带“QUAT5”的霉菌毒素吸附剂有效抵抗1.8ppmT2毒素的毒性作用。反之,带“QUAT3”的吸附剂并未显示出保护效果。

因此可以推断出,带“QUAT5”的霉菌毒素吸附剂的配方总的来说对于呕吐毒素、T2毒素及单端孢霉烯毒素来说是足够的。

太阳城集团综上所述,尽管出于说明目的在此阐明了本项发明的具体实施方案,但在不改变该项发明本质及范围的情况下可对此作出各种修改。因此,本项发明不受限制,所附权利要求进行限制时除外。

例6

在猪“体内”采用本发明所设计的抵抗呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀菌烯醇)的霉菌毒素吸附剂评估。

进行了一项针对多头猪的实验,以评估霉菌毒素吸附剂的效率,一种具有式(Ia)中乙氧基化烷基酚衍生物用改性有机硅铝酸盐,我们称之为“QUAT5”。本次试验的目的在于验证例4中的良好表现。

例6结果分析

在本实验中使用了24头刚断奶的猪,分成4组,每组6头,对每头猪的实验重复一次。如表15所示为已经确定的饮食。本实验仅使用了呕吐毒素中2500ppb污染物,目的在于具有接近欧盟所建议最大值(900ppb)的数值。

表15.为在体内评估抵抗DON的霉菌毒素吸附剂的实验设计

对于实验后23天的体重结果,如图5所示为最终体重,图6为累计体重增加。

太阳城集团在图5和图6中可明显观察到“QUAT5”霉菌毒素吸附剂对抵抗74.1%2500ppb呕吐毒素的保护作用。

结论

所得到的结果显示,“QUAT5”霉菌毒素吸附剂导致2500ppbDON被污染,使动物重量和消耗得到显著恢复。得到了基于重量74.1%的保护。

太阳城集团本文
本文标题:霉菌毒素吸附剂及其在动物平衡饲料的用途.pdf
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