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一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液及其制备方法.pdf

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一种 复方 头孢 噻呋混悬 乳剂 注射液 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201010275227.9

申请日:

20100907

公开号:

CN101953889A

公开日:

20110126

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/575,A61K9/107,A61K47/44,A61P11/00,A61P11/02,A61P31/04,A61K31/546 主分类号: A61K36/575,A61K9/107,A61K47/44,A61P11/00,A61P11/02,A61P31/04,A61K31/546
申请人: 西北农林科技大学
发明人: 欧阳五庆,赵蓓,李雅
地址: 712100 陕西省咸阳市杨凌区邰城路3号
优先权: CN201010275227A
专利代理机构: 西安西达专利代理有限责任公司 代理人: 李文义
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法律状态
申请(专利)号:

CN201010275227.9

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液,其组成成分及质量百分比为盐酸头孢噻呋1.5%~15%、辛夷油1.5%~15%、表面活性剂1%~10%、注射用油3%~30%、抗氧化剂0.1%~1%、增稠剂0.01%~0.1%、余量为注射用水,上述成分的质量百分比之和为100%。本发明制备工艺操作简单,抗菌性强,药效持久,避免了常规剂型多次给药给动物造成的应激,而且制备成本较油混悬剂低得多,具有极高的推广应用价值。

权利要求书

1.一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液,其特征在于由下列组分的原料组成:盐酸头孢噻呋      1.5%~15%辛夷油            1.5%~15%表面活性剂        1%~10%注射用油          3%~30%抗氧化剂          0.1%~1%增稠剂            0.01%~0.1%余量为注射用水,上述成份的质量百分比之和为100%;所述表面活性剂是RH-40、吐温-80、司盘-80、EL-40、TX-10等的一种或两种的复配;所述注射用油指注射用大豆油、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、IPM、液体石蜡、乙酸乙酯、蓖麻油等的一种或两种的混合物;所述抗氧化剂是Ve油;所述的增稠剂是羧甲基纤维素钠或单硬脂酸铝中的任一种。2.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液,其特征在于由下列组分的原料组成:盐酸头孢噻呋      2.5%~10%辛夷油            2.5%~10%表面活性剂        2%~8%注射用油      5%~25%抗氧化剂      0.2%~0.8%增稠剂        0.03%~0.08%余量为注射用水,上述成份的质量百分比之和为100%。3.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液,其特征在于由下列组分的原料组成:盐酸头孢噻呋  7.5%辛夷油        7.5%表面活性剂    5%注射用油      7%抗氧化剂      0.5%增稠剂        0.06%余量为注射用水,上述成份的质量百分比之和为100%。4.一种制备权利要求1所述复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备方法,其特征在于,具体包括下列步骤:1)将盐酸头孢噻呋和辛夷油,缓慢加入到注射用油中,边加边搅拌,使药和油充分混匀;2)将表面活性剂加入到步骤1)所得的注射用油中,充分搅拌;3)加入所需量的抗氧化剂和增稠剂,充分搅拌;4)将注射用水在常温下缓慢添加到搅拌均匀的添加有各种原料的注射用油中,边加边搅拌,即得复方头孢噻呋混悬乳剂注射液。5.权利要求1所述的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液治疗家畜家禽的副嗜血杆菌病、传染性胸膜肺炎、萎缩性鼻炎中的应用。

说明书



技术领域

本发明属于医药领域,涉及到一种兽药新剂型,具体涉及的是一种动物专用抗生素盐酸头孢噻呋的混悬乳液制剂及其制备方法和在医药方面的应用。

技术背景

头孢噻呋是第一个专门用于动物的第三代头孢菌素类抗生素,市场上的大多数头孢噻呋注射液药效太阳城集团短,需要每天注射一次,连用三天,造成人力财力的浪费,也给动物产生应激。目前盐酸头孢噻呋注射液的长效剂型已研制成功并申请专利,专利申请号分别为200810226889.X、200710189747.6、200710189807.4、200910114976.0、200910054708.4,这些注射液的共同特点是均为盐酸头孢噻呋的油混悬剂,即完全用注射用油作为各种原料的溶媒,它的缺点是要增加油的粘度,且应用时无法用注射用水等稀释,有时会造成使用时的不方便;完全用油作为溶媒成本较高;在制备时需要使用胶体磨等仪器将各有效成分研磨成微细粉,设备造价较高。另外长效头孢噻呋注射液现以单方为主,但导致畜禽呼吸道疾病的病原已由单一变为混合感染,主要由病毒、细菌、支原体等两种或两种以上引起,而且随之带来的抗生素耐药性问题也日益严重。所以目前通过改进工艺及配方,研制出一种更加安全长效,抗菌性强,且生产成本低的头孢噻呋混悬乳剂注射液,对畜禽各种呼吸道疾病的治疗更具实际意义。

发明内容

太阳城集团本发明将克服现有盐酸头孢噻呋注射液技术中的不足,提出一种新的头孢噻呋混悬乳剂注射液。该混悬乳剂注射液大大减少了制剂中注射用油的使用量,在使用时可以用无菌水稀释以减少注射液的粘稠度,减轻对注射部位的刺激,在保证长效和安全的同时节约了原料生产成本;该注射液是通过筛选乳化剂与注射用油的最佳配比,增加乳化剂的乳化作用从而将药物粒径减少到0.2μm左右,不需要其他设备对各原料进行研磨,减少了设备成本。除此之外,本发明还将盐酸头孢噻呋与辛夷油复配。辛夷是一种具有抗菌兼抗病毒作用的中药,对多种致病性真菌有抑制作用,同时辛夷还具有祛风、通窍的功效,对呼吸系统感染所致的鼻塞、流涕等症状有一定缓解作用。另外中药具有抑制病毒复制、调节免疫功能、改善肺循环、镇痛抗炎等综合功效,能促进感染的恢复的功效,所以中西药合理联合,往往会起到标本兼治,提高疗效的效果。

太阳城集团实现上述发明目的的技术方案是一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液,包括以下组分:

盐酸头孢噻呋        5%~7.5%

辛夷油              5%~7.5%

表面活性剂          3%~5%

注射用油            6%~8%

抗氧化剂            0.3%~0.5%

太阳城集团增稠剂              0.06%~0.08%

余量为注射用水,上述成份的质量百分比之和为100%。

太阳城集团所述表面活性剂指RH-40、吐温-80、司盘-80、EL-40、TX-10等的一种或几种的复配。

所述注射用油指注射用大豆油、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、IPM、液体石蜡、乙酸乙酯、蓖麻油等的一种或两种的混合物。

太阳城集团所述抗氧化剂指Ve油,增稠剂为羧甲基纤维素钠或单硬脂酸铝。

本发明复方头孢噻呋混悬乳剂注射液,优选配比是:

盐酸头孢噻呋    2.5%~10%

辛夷油          2.5%~10%

表面活性剂      2%~8%

注射用油        5%~25%

太阳城集团抗氧化剂        0.2%~0.8%

太阳城集团增稠剂          0.03%~0.08%

太阳城集团余量为注射用水,上述成份的质量百分比之和为100%。

本发明复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的最佳配比是:

盐酸头孢噻呋    7.5%

太阳城集团辛夷油          7.5%

太阳城集团表面活性剂      5%

注射用油        7%

太阳城集团抗氧化剂        0.5%

太阳城集团增稠剂          0.06%

余量为注射用水,上述成份的质量百分比之和为100%。

本发明另一目的是提供一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备方法,具体包括下列步骤:

1)将盐酸头孢噻呋和辛夷油,缓慢加入到注射用油中,边加边搅拌,使药和油充分混匀;

太阳城集团2)将表面活性剂加入到步骤1)所得的注射用油中,充分搅拌;

3)加入所需量的抗氧化剂和增稠剂,充分搅拌;

太阳城集团4)将注射用水在常温下缓慢添加到搅拌均匀的添加有各种原料的注射用油中,边加边搅拌,即得复方头孢噻呋混悬乳剂注射液。

太阳城集团本发明的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液与现有技术相比,具有以下优点:

(1)研制了盐酸头孢噻呋的混悬乳剂注射剂型,与油混悬剂相比大大减少了注射油脂的使用量,降低了生产成本。

太阳城集团(2)制备工艺简单,不需要任何复杂的仪器设备,可操作性强,适用于大批量生产。

(3)混悬乳剂可以用注射用水等稀释,也减少因注射液粘稠造成的注射疼痛感,使用方便。

太阳城集团(4)注射液稳定性高,不分层,不结块,没有明显的粘壁现象。

(5)注射液的粒径较小,主要分布在0.15μm~0.25μm之间。

(6)与辛夷油进行复配,提高了治疗效果。

附图说明

图1盐酸头孢噻呋混悬乳剂粒径分布图。

太阳城集团图2复方盐酸头孢噻呋混悬乳剂的透射电镜照片。

具体实施方式

以下实施例主要是用于进一步说明本发明,而不是限制本发明的范围。

实施例1~2的制备温度是70℃,实施例3~4的制备温度是60℃,实施例5~6的制备温度是50℃,实施例7~8的制备温度是在常温下。

太阳城集团实施例1复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下:

太阳城集团盐酸头孢噻呋        1.5g

太阳城集团辛夷油              1.5g

太阳城集团EL-40               10.0g

太阳城集团乙酸乙酯            5.0g

太阳城集团Ve油                0.1g

太阳城集团羧甲基纤维素钠      0.1g

太阳城集团注射用水            81.8g

具体操作步骤是:

太阳城集团1)将注射用大豆油过滤,高压灭菌后冷却到70℃左右,称取5.0g备用;

太阳城集团2)称取1.5g盐酸头孢噻呋和1.5g辛夷油,缓慢加入到灭菌好的注射用油中,边加边搅拌,使药和油充分混匀;

3)称取EL-4010.0g,搅拌均匀后加入到到步骤2)所得的注射用油中。

太阳城集团4)向步骤3)所得注射用油中加入0.1gVe油和0.1g羧甲基纤维素钠,充分搅拌。

太阳城集团5)量取81.8g注射用水,加热到70℃,缓慢添加到搅拌均匀的添加有各种原料的注射用大豆油中,边加边搅拌,即得复方头孢噻呋混悬乳剂注射液。

太阳城集团实施例2复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下:

盐酸头孢噻呋        2.5g

辛夷油            2.5g

吐温-80           4.2g

太阳城集团司盘-80           2.8g

注射用大豆油      7.0g

Ve油              0.1g

太阳城集团羧甲基纤维素钠    0.07g

太阳城集团注射用水          80.83g

具体操作步骤同实施例1。

实施例3复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下:

太阳城集团盐酸头孢噻呋      5.0g

辛夷油            5.0g

吐温-80           3.0g

司盘-80           2.0g

注射用大豆油      10.0g

太阳城集团Ve油              0.3g

太阳城集团羧甲基纤维素钠    0.05g

注射用水          74.65g

太阳城集团具体操作步骤同实施例1。

实施例4复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下:

太阳城集团盐酸头孢噻呋      7.5g

辛夷油            7.5g

TX-10             5.0g

液体石蜡          15.0g

Ve油              0.5g

太阳城集团羧甲基纤维素钠    0.05g

注射用水          64.45g

具体操作步骤同实施例1。

太阳城集团实施例5复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下:

盐酸头孢噻呋      10.0g

太阳城集团辛夷油            10.0g

吐温-80           1.8g

太阳城集团司盘-80           1.2g

蓖麻油            17.0g

太阳城集团Ve油              0.5g

太阳城集团硬脂酸铝          0.03g

太阳城集团注射用水          59.47g

具体操作步骤同实施例1。

实施例6复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下:

盐酸头孢噻呋      12.0g

太阳城集团辛夷油            12.0g

太阳城集团RH-40             3.0g

太阳城集团三乙酸甘油酯      20.0g

Ve油              0.7g

硬脂酸铝          0.01g

注射用水        52.29g

太阳城集团具体操作步骤同实施例1。

太阳城集团实施例7复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下:

盐酸头孢噻呋    15.0g

太阳城集团辛夷油          15.0g

太阳城集团RH-40           1.0g

太阳城集团注射用大豆油    15.0g

三乙酸甘油酯    10.0g

Ve油            0.9g

硬脂酸铝        0.01g

太阳城集团注射用水        43.09g

具体操作步骤同实施例1。

实施例8复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下:

盐酸头孢噻呋    15.0g

太阳城集团辛夷油          15.0g

太阳城集团RH-40           1.0g

注射用大豆油    15.0g

二乙酸甘油酯    15.0g

太阳城集团Ve油            1.0g

太阳城集团硬脂酸铝        0.01g

注射用水        37.99g

实施例9

太阳城集团盐酸头孢噻呋    7.5%

太阳城集团辛夷油          7.5%

太阳城集团表面活性剂      5%

注射用油        7%

太阳城集团抗氧化剂        0.5%

增稠剂          0.06%

太阳城集团将本发明的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液进行通针性试验,沉降体积比和重分散性检查及含量检测,以评价其质量。

1.通针性试验

取复方头孢噻呋混悬乳剂注射液摇匀后,用6~12号针头取样品,记录一分钟的抽取量。试验结果为除6号针头抽取较慢之外,其余均易抽取,表明注射液通针性良好。

2.沉降体积比

太阳城集团取本品50ml置于具塞试管中,用力振摇1分钟,记录混悬剂在沉降前原始高度为H0,静置一定太阳城集团后观察沉降面不再改变时沉降物高度为H。其沉降体积比为F=H/H0,F值愈大,表示沉降的高度愈接近混悬剂的原始高度,混悬剂愈稳定。实验结果为复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的沉降体积比均在0.95~1之间,表明其稳定性良好。

3.重分散性

太阳城集团将混悬剂加入100ml具塞量筒中,密塞,放置沉降一段太阳城集团后,量筒倒置后翻转过来(均匀摇动,一反一正算一次),观察量筒底部有无沉淀。实验结果为复方头孢噻呋混悬乳剂注射液均匀翻转4~6次即能分散均匀,重分散性良好。

4.含量检测

采用紫外分光光度计法来测定复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的药物含量,结果表明盐酸头孢噻呋的含量为标示量的97.35%~100.24%

太阳城集团实验1~实验3以本发明实施例3所得的注射液为实验品,以申请号为200910114976.0的专利中实施例2所得的长效头孢噻呋混悬注射液为对比1、申请号为200810226889.X的专利中实施例2所得的头孢噻呋长效混悬注射液为对比2、申请号为200710189807.4的专利中实施例4所得的长效头孢噻呋注射液为对比3、申请号为200710189747.6的专利中实施例3所得的复方头孢噻呋油混悬注射液为对比4,分别进行药动学实验、注射剂的原料成本计算和疗效实验。

实验例1:药动学实验

一实验方法

太阳城集团取体重相近的健康家兔25只,雌雄各半,体重为2.5±0.3kg,笼养,自由采食饮水,使用全价料饲喂7天后,随机分成5组。A组后肢股四头肌内注射实验品,B组后肢股四头肌内注射对比1,C组后肢股四头肌内注射对比2,D组后肢股四头肌内注射对比3,D组后肢股四头肌内注射对比4,注射剂量都是10mg/kg(按头孢噻呋量计算)。给药后,定时进行耳缘静脉采血,太阳城集团间隔:0(给要前)、15min、0.5h、1h、2h、3h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h、144h、168h,取兔耳缘静脉血2mL。用HPLC测定血浆中的血药浓度,用3P97药代动力学程序模拟药时曲线,计算药代动力学参数。

二实验结果

表1药动学实验结果

T1/2β指药物消除半衰期,Tmax指达峰太阳城集团,F指生物利用度。

由实验结果可知,本发明的复方盐酸头孢噻呋混悬乳剂注射液与其他头孢噻呋的长效制剂相比半衰期短,达峰太阳城集团长,生物利用度高,有明显的长效作用。

太阳城集团实验例2:注射剂的原料成本计算

太阳城集团原料成本按1kg注射液(均含盐酸头孢噻呋50g)计算,各原料价格参照公网上显示的市场价格,此实验只用作各盐酸头孢噻呋注射液原料的成本对比,不包含仪器设备及其它消耗品,非最终实际生产成本。

表2注射剂成本统计

太阳城集团由上表可以很明显的看出本发明的原料成本相比其它各油混悬注射液要低的多。

实验例3:疗效实验

一试验方法

取300只健康1日龄罗曼仔鸡,随机分为A、B、C、D、E五组,全价饲料喂养8周后均人工感染副嗜血杆菌。发病后A组肌肉注射实验品,B组肌肉注射对比1,C组肌肉注射对比2,D组肌肉注射对比3,E组肌肉注射对比4。注射剂量均为10mg/kg(按头孢噻呋量计算),每隔两天注射一次,治疗7天,观察治疗效果,统计痊愈率和有效率。

二实验结果

太阳城集团人工诱发副嗜血杆菌后给病鸡均不同程度的出现以下症状:食欲不振、羽毛松乱、鼻腔有浆液性或粘液分泌物、伴有结膜炎和鼻炎、眼结膜发炎等。给药后对病鸡进行观察,得实验结果如下表所示。

表3注射液治疗效果

由结果可知,本发明的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液相比其他注射液疗效显著提高。

太阳城集团实验例4:复方盐酸头孢噻呋混悬乳剂注射液肌肉刺激性实验

一试验方法

取体重相近的健康家兔5只,一侧后肢股四头肌内分别注射各种浓度的自制复方头孢噻呋混悬乳剂注射液,另一侧后肢对应部位注射与另一侧相同剂量的生理盐水作为对照。注射液的注射剂量都是10mg/kg(按头孢噻呋量计算)。48h后将家兔处死,解剖观察注射部位肌肉组织的变化。

二实验结果

太阳城集团剖检部位试验组与对照组无明显区别,局部无充血、水肿、变性或坏死等现象。表明复方头孢噻呋混悬乳剂注射液无肌肉刺激性。

实验例5:复方盐酸头孢噻呋混悬乳剂注射液的粒径检测

太阳城集团用透射电镜对所研制的复方盐酸头孢噻呋混悬乳剂注射液进行粒径检测,所得出的结果如下图1和图2所示。

由图可知绝大部分粒径分布在0.15μm到0.25μm之间,且不大于0.35μm,根据专利说明书中的描述可知对比1的药物粒径为4μm~10μm,对比2的药物粒径为1μm~15μm,对比3的药物粒径为5μm。

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