太阳城集团

  • / 15
  • 下载费用:30 金币  

治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法.pdf

关 键 词:
治疗 脑血管 疾病 药物 组合 及其 制备 方法
  专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
摘要
申请专利号:

CN200510115014.9

申请日:

20051123

公开号:

CN1969899A

公开日:

20070530

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/232,A61K31/715,A61K31/352,A61K9/08,A61K9/10,A61K9/16,A61K9/20,A61K9/48,A61K9/70,A61P9/10,A61P9/00,A61P7/02 主分类号: A61K36/232,A61K31/715,A61K31/352,A61K9/08,A61K9/10,A61K9/16,A61K9/20,A61K9/48,A61K9/70,A61P9/10,A61P9/00,A61P7/02
申请人: 北京奇源益德药物研究所
发明人: 于文风
地址: 100070北京市丰台区丰台科技园航丰路8号317室(园区)
优先权: CN200510115014A
专利代理机构: 代理人:
PDF完整版下载: PDF下载
法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200510115014.9

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法,属于药品的技术领域。它是主要由曲克芦丁和当归多糖、当归有机酸、当归挥发油的一种或几种组方,分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型;本发明组合物制剂主要用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、中风、血栓性静脉炎、毛细血管出血等疾病,本发明制剂纯度高,成分明确,质量可控,疗效明显提高,同时安全范围大,疗效波动小。

权利要求书

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:按照重量百分比计算,它是主要由曲克芦丁1~99%与X 99~1%制作而成,X=当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:按照重量百分比计算,它是主要由曲克芦丁10~90%份与X 90~10%制作而成,X=当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:按照重量百分比计算,它是主要由曲克芦丁20~80%份与X 80~20%份制作而成,X=当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。4、按照权利要求1~3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。6、按照权利要求4~5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:所述的组合物制剂可以在将当归多糖、当归有机酸、当归挥发油、曲克芦丁中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。7、按照权利要求1~6任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:当归有效部位是市售的或采用如下方法制备的:取当归药材,加入水或乙醇溶液提取,合并提取液,过滤,滤液浓缩得当归粗提物,在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制,得当归多糖有效部位;取当归药材,加入水或乙醇溶液提取,合并提取液,过滤,滤液浓缩得当归粗提物,在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制,得当归有机酸有效部位;取当归药材,加入水或乙醇溶液提取,合并提取液,过滤,滤液浓缩得当归粗提物,在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制,得当归挥发油。8、按照权利要求4~6任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:以重量百分比计算,口服制剂中当归有效部位的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50%,注射制剂中当归有效部位的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70%;曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0%~110.0%。9、按照权利要求1~5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于:注射用无菌块状物这样制备:取曲克芦丁与当归多糖、当归有机酸、当归挥发油包合物的一种或几种加注射用水搅拌使溶解,滤过,滤液煮沸后加入0.6%(W/V)的活性炭,保持微沸30分钟,稍冷过滤,滤液调pH值至4.5~6.0,煮沸,冷藏(4℃)过夜,粗滤、精滤;将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液,与上述滤液混匀,滤过,加注射用水至规定量,分装,冷冻干燥,预冻温度-45℃,预冻太阳城集团10h;开始抽真空,并升温至-40℃,保持8h;并在12~72小时内逐步差速梯度升温至10℃,保持2h,升温至20℃,保持2h,升温至30℃,保持2h,即得。10、按照权利要求1~6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用,其特征在于:所述的组合物用于制备治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑中风、肺心病、血栓性静脉炎、毛细血管出血、动脉硬化等疾病药物。11、按照权利要求4~6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法,其特征在于:该方法包括以下全部或部分内容:(1)指纹图谱测试,包括以当归多糖类成分特征为主、当归有机酸类成分特征为主、当归挥发油类成分特征为主的指纹图谱中的一种或几种;(2)当归药材、果糖、蔗糖、藁本内酯、阿魏酸、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法;(3)果糖、蔗糖、藁本内酯、阿魏酸、总多糖、挥发油、有机酸、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。

说明书

治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法

技术领域

太阳城集团本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方 法,属于药品的技术领域。

技术背景

目前,心脑血管疾病已成为影响居民健康水准的最主要的疾病,成为危害 人类健康的头号杀手,呈世界性分布。在中国,每年大约有260万人,每天大 约有7000人死于心脑血管疾病。现代社会来自工作、社会、生活等方面的压力, 加上生活不规则、饮食不科学及缺乏锻炼等,促使心脑血管疾病在30岁至40 岁的中青年人中的发病率也不断上升,发病人群有不断年轻化的趋势,发病的 年龄跨度在不断扩大。且高血压、高胆固醇、糖尿病、肥胖和吸烟等这些影响 心脑血管疾病最重要的危险因素仍将长期存在并逐步加重,仍呈不断增长趋势。 为了达到防治目的,许多发明人及药品企业做了大量的研究,也提供了一些治 疗的产品,但随着疾病谱的不断变化及老龄化年龄的到来,目前药物不断显示 出它的局限性,为此,研究开发治疗心脑血管这一重大疾病的药物就始终成为 人们关注的焦点和热点。

现代研究表明,当归有较强的抗凝血和抗血栓作用,有抗氧化、抗衰老作用, 有对脑、肾缺血损伤的保护作用,抗动脉粥样硬化作用,能明显抑制血小板聚 集,有抗肿瘤,抗损伤,抗肺纤维化,保肝作用,对中枢神经系统有镇痛、抗 惊厥作用、延长戊巴比妥所致的睡眠作用、缓解记忆缺失等作用,抑制平滑肌 作用,抗炎和增强免疫等作用,但目前多以药材入药,致使生物利用度低,疗 效波动性大;曲克芦丁具有抑制红细胞、血小板聚集,防止血栓形成,增加血 氧饱和度,改善微循环,促进新血管生成,增加脑血流量,改善血流动力学的 指标等作用,但由于在心脑血管疾病方面没有绝对优势,且有一定的副作用, 所以在临床使用上受限;鉴于以上情况,本发明人采用当归有效部位当归多糖、 当归有机酸、当归挥发油的一种或几种直接入药,配伍曲克芦丁考查其成型工 艺及药效作用,同时深入研究当归有效部位与曲克芦丁配伍的最佳比例范围, 为患者提供一种更加安全有效,疗效波动范围小,毒副作用小的药物制剂。

发明内容

本发明人的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,由当归多 糖、当归有机酸、当归挥发油的一种或几种与曲克芦丁组方。该药物组合物成 分明确,质量可控,标本兼治,疗效明显提高;本发明的目的还在于提供该药 物组合物不同剂型的制备方法和质控方法;在实验筛选的基础上,优选出二者 的最佳的配伍比例范围及制备工艺,得到的产品,经药效学试验表明,协同增 效,较当归制剂,曲克芦丁制剂,疗效均有显著提高。

本发明所采用的技术方案是:

太阳城集团一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,按照重量百分比计算,它主要由曲 克芦丁1~99%与X 99~1%制作而成,X=当归多糖、当归有机酸、当归挥发 油中的一种或几种。准确地说,按照重量百分比计算,它主要由曲克芦丁10~ 90%份与X 90~10%制作而成,X=当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一 种或几种。优选的是,按照重量百分比计算,它主要由曲克芦丁20~80%份与 X 80~20%份制作而成,X=当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几 种。

所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输 液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得 的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、 丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等 药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、 直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻 干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、 口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

太阳城集团所述的组合物制剂可以在将当归多糖、当归有机酸、当归挥发油、曲克芦 丁中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

当归有效部位是市售的或采用如下方法制备的:取当归药材,加入水或乙 醇溶液提取,合并提取液,过滤,滤液浓缩得当归粗提物,在此基础上采用乙 醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中 的一种或几种联合使用进行适当精制,得当归多糖有效部位;取当归药材,加 入水或乙醇溶液提取,合并提取液,过滤,滤液浓缩得当归粗提物,在此基础 上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重 结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制,得当归有机酸有效部位;取当 归药材,加入水或乙醇溶液提取,合并提取液,过滤,滤液浓缩得当归粗提物, 在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐 析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制,得当归挥发油。

所述的治疗心脑血管疾病的制剂:以重量百分比计算,口服制剂中当归有 效部位的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体 量的50%,注射制剂中当归有效部位的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料 量和水分量后的总固体量的70%;曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0%~ 110.0%。

太阳城集团注射用无菌块状物这样制备:取曲克芦丁与当归多糖、当归有机酸、当归 挥发油包合物的一种或几种加注射用水搅拌使溶解,滤过,滤液煮沸后加入0.6 %(W/V)的活性炭,保持微沸30分钟,稍冷过滤,滤液调pH值至4.5~6.0, 煮沸,冷藏(4℃)过夜,粗滤、精滤;将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml 溶液,与上述滤液混匀,滤过,加注射用水至规定量,分装,冷冻干燥,预冻 温度-45℃,预冻太阳城集团10h;开始抽真空,并升温至-40℃,保持8h;并在12~ 72小时内逐步差速梯度升温至10℃,保持2h,升温至20℃,保持2h,升温至 30℃,保持2h,即得。

太阳城集团所述的组合物主要用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑中风、 肺心病、血栓性静脉炎、毛细血管出血、动脉硬化等疾病。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部 分内容:

太阳城集团(1)指纹图谱测试,包括以当归多糖类成分特征为主、当归有机酸类成分 特征为主、当归挥发油类成分特征为主的指纹图谱中的一种或几种;

(2)当归药材、果糖、蔗糖、藁本内酯、阿魏酸、曲克芦丁中全部或部分 的鉴别测试方法;

(3)果糖、蔗糖、藁本内酯、阿魏酸、总多糖、挥发油、有机酸、曲克芦 丁中全部或部分成分的含量测试方法。

太阳城集团现有技术中,当归和曲克芦丁均是治疗心脑血管疾病的有效药物,但以当 归药材入药的制剂,存在起效较慢,生物利用度低,疗效波动大等弊端,而曲 克芦丁静脉给药虽然起效较快,但有不良反应,不适于长期服用;所以,本申 请人将当归有效部位与曲克芦丁组合成新制剂进行开发研究,通过配伍发挥两 者在冠心病心绞痛、心律失常、脑血栓、中风等的协同互补效应,为心脑血管 疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时,可以系统深入研究当归有效部位与 曲克芦丁配伍的安全性和质量的可控性,为临床安全用药提供保证。通过心肌 缺血模型试验和血小板聚集试验,对这两种药物进行了系统的处方筛选试验, 结果发现当归有效部位∶曲克芦丁=20~80%∶80~20%的处方药理作用较强 且用量较低、制剂成型性和稳定性良好,两者配伍能达到增效减毒的效果。本 发明的药物制剂,纯度高、成分明确,质量可控,同时克服了纯中药制剂疗效 波动大,西药不良反应多的缺点,能确保临床疗效稳定和用药安全,相对于当 归、曲克芦丁的制剂不仅疗效更好,标本兼治,协同增效减毒,而且使用携带 均很方便,提供了多种不同的注射制剂和口服制剂的制备方法,适宜于不同人 群使用,避免了剂型单一给医患人员带来的不利。

太阳城集团为证明本发明提供的药物具有有效的效果,申请人进行了一系列实验。

实验例1:对不同配比药效学比较研究

1、药物法所致血栓形成模型试验

太阳城集团健康雄性小鼠180只,体重25~35g,分为9组,分组见下表,每组20只, 按下表所示给予相应药物,灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250μg/只) 与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂,注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或 15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数,计算药物对小鼠脑血栓的保护率,结果见表1。

表1对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响

    组别 鼠数 (只) 15min内恢复数(只) 恢复率(%)     生理盐水组     曲克芦丁注射液组     当归有效部位组     当归有效部位-曲克芦丁组99∶1     当归有效部位-曲克芦丁组90∶10     当归有效部位-曲克芦丁组80∶20     当归有效部位-曲克芦丁组20∶80     当归有效部位-曲克芦丁组10∶90     当归有效部位-曲克芦丁组1∶99 20 20 20 20 20 20 20 20 20 0 11 10 13 14 16 17 15 12 0 55 50 65 70 80 85 75 60

太阳城集团由表1可知,当归有效部位和曲克芦丁不同配比的药物均能对胶原蛋白- 肾上腺素诱导的小鼠体内血栓有保护作用,该作用的强弱程度与药物的配比有 关。其中以当归有效部位∶曲克芦丁=20~80%∶80~20%的处方药理作用较 强且用量较低。

太阳城集团2、对兔血小板聚集性的影响

取家兔45只,体重3~5kg,雄性,分为9组,分组见下表,每组5只,按 下表所示给予相应药物,给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性,于 耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水,1小时后复查血小板表面活性或聚集 性。结果见表2。

太阳城集团表2对血小板聚集性的影响

  组别 圆树型(%) 扩大型(%) 聚集数(个) 给药前 给药后 给药前 给药后 给药前 给药后   生理盐水组   曲克芦丁注射   液组   当归有效部位   组   当归有效部位   -曲克芦丁组   99∶1   当归有效部位   -曲克芦丁组   90∶10   当归有效部位   -曲克芦丁组   80∶20   当归有效部位   -曲克芦丁组   20∶80   当归有效部位   -曲克芦丁组   10∶90   当归有效部位   -曲克芦丁组   1∶99 76.2± 2.51 73.8± 3.26 74.5± 4.67 72.9± 3.55 70.1± 4.28 71.5± 5.36 72.9± 4.22 69.5± 3.61 73.8± 4.87 79.2± 3.11 81.2± 4.21 79.3± 3.58 81.6± 5.23 83.1± 4.75 88.1± 6.38 90.8± 4.27 83.7± 6.14 82.3± 3.33 23.8± 2.51 26.2± 3.26 25.5± 4.67 27.1± 3.55 29.9± 4.28 28.5± 5.36 27.1± 4.22 30.5± 3.61 26.2± 4.87  20.8± 3.11 18.8± 4.21 20.7± 3.58 18.4± 5.23 16.9± 4.75 11.9± 6.38 9.2± 4.27 16.3± 6.14 17.7± 3.33 64.2± 3.47 63.4± 4.21 62.8± 3.69 61.5± 4.28 60.8± 5.26 63.4± 6.11 62.6± 4.32 62.3± 3.45 61.8± 4.26 61.8± 4.11 53.8± 5.26 54.7± 2.68 48.9± 3.51 46.2± 6.29 43.6± 7.21 41.0± 7.13 48.2± 5.24 51.2± 5.27

太阳城集团由表2可知,当归有效部位和曲克芦丁不同配比的药物能显著降低血小板 表面活性或聚集性作用,该作用的强弱程度与药物的配比有关。

表1、表2表明:当归有效部位配伍曲克芦丁能够产生协同增效作用,药效 比单用同剂量曲克芦丁或当归有效部位均有明显提高,曲克芦丁和当归有效部 位不同配比的药物均能显著增加疗效,但作用的强弱程度与药物的配比有关; 从实验结果分析,当归有效部位和曲克芦丁的最佳配比为:曲克芦丁∶当归有 效部位=20~80%∶80~20%。

太阳城集团实验例2:注射剂成型工艺研究

2.1pH值对注射液的影响

本申请人在研制中发现,适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素,为适应人 体生理需要,同时还要考虑药液中各类成分的性质,在配液时需要对药液的pH 值进行适当调整。本申请人对不同pH值的注射液35℃放置3个月,分别考察其稳 定性。

太阳城集团     pH值 0月 3月 澄明度 阿魏酸(mg/ml) 澄明度 阿魏酸(mg/ml)     4.5     5.0     5.5     6.0     6.5     7.0 澄明 澄明 澄明 澄明 稍差 差 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 澄明 澄明 澄明 澄明 稍差 差 0.86 0.92 0.95 0.98 0.81 0.75

结果表明,本发明合理的pH值范围为4.5~6.0。

太阳城集团2.2活性炭用量对注射液影响

注射剂在生产过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质,使注射剂 的安全性降低,因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。本申请人采 用活性炭吸附法,一方面吸附热原性成分,同时助滤和脱色,还可改善制剂的 外观性状,因活性炭对其用量进行了考察。

活性炭用量考察表

    活性炭用量(%) 阿魏酸转移率(%)     外观     0.1     0.6     1.0 80.2 75.7 70.6     红棕     红     红

太阳城集团由表可知,三者均可以满足注射剂的相关要求,但从药液外观来看,选择 活性炭用量为0.6%和1.0%的比较合适;从转移率来判断,0.1%用量和0.6 %用量略好一点,综合考虑以上因素,以使用药液体积0.6%的活性炭脱色为 佳。

太阳城集团2.3冻干支架剂筛选

支架剂种类筛选

    支架剂种类   支架剂∶药液   (V∶V)     复溶性   成品外观     右旋糖酐     葡萄糖     甘露醇     甘氨酸     空白药液     2∶1     2∶1     2∶1     2∶1     3ml     一般     一般     好     一般   成型,部分萎缩   成型,部分塌陷   成型   成型   萎缩

由表可知,在所筛选的辅料中,在其他条件相同的情况下,大部分辅料均可 制成冻干粉针,但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察,单独 使用甘露醇的效果好于其它几种辅料,即可满足注射剂各项要求,同时尽量减 少添加过多辅料。

太阳城集团2.4喷雾干燥条件筛选

太阳城集团喷雾干燥技术可以使样品在雾化的情况下迅速干燥,保护有效成分,同时 可以使样品的含水量降低,有利于制剂的稳定性。但是喷雾干燥的效果受进出 口的温度和气流速度影响较大,因此我们以有效成分的损失率为评价指标对这 三个因素进行考察。

喷雾干燥条件考察表

    进口温度(℃)   出口温度(℃) 气流速度(m·s-1)   损失率(%)     145     155     165   65   75   80 14 16 18   4.23   2.06   3.29

从上述试验结果可以看出,三种条件均可以得到较好的物料,但是相比之下 以进口温度为155℃,出口温度为75℃,气流速度为16m·s-1的条件为最佳。

实验例3:分散片崩解剂筛选

分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性,是衡量分散 片质量的主要指标,因此我们选用崩解太阳城集团为考核指标对不同的崩解剂进行考 察,结果见下表。

崩解剂考核表

太阳城集团 崩解剂 与药粉比例 磷酸氢钙∶ 药粉 崩解太阳城集团(秒) 交联聚乙烯吡咯烷酮 低取代羟丙基纤维素 交联聚维酮 羧甲基纤维素钠 交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤 维素 低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠 交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素 1∶2 1∶2 1∶2 1∶2 1∶2 1∶2 1∶2 1∶1 1∶1 1∶1 1∶1 1∶1 1∶1 1∶1 130 145 140 163 80 110 95

太阳城集团从上述试验的结果可以看出,大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解太阳城集团, 均可以达到分散片的要求。但是相比之下,采用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代 羟丙基纤维素组合后,崩解效果最佳。

实验例4:滴丸基质筛选

本发明人通过大量的试验,对曲克芦丁与当归有效部位混合药粉制备成滴 丸所需的基质进行考察,以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为 考察指标,优化筛选了影响滴丸质量的基质,试验结果如表。

太阳城集团方法:将基质置小烧杯内,加热至70~80℃,待全部熔融后,加入曲克芦 丁和当归有效部位的混合物料,考察基质与物料的融合情况,选择融合情况较 好的处方进行滴制(滴制条件:料温75℃,冷却剂为液体石蜡,滴距3~7cm, 滴速30~40滴/分)。

基质筛选试验

  序号 1 2 3 4 5 6   物料重(g)   PEG4000   PEG6000   聚氧乙烯单硬脂酸酯   泊洛沙姆   基质与物料融合情况   滴丸外观   丸重差异 10 20 - - - 稍差 光滑,圆 整度稍差 7.1% 10 15 - 5 - 好 光滑,圆 整度好 6.3% 10 15 - - 5 较差 圆整度 差 7.6% 10 - 20 - - 稍差 光滑,圆 整度好 8.1% 10 - 15 5 - 较好 光滑,圆 整度好 8.5% 10 - 15 - 5 较差 圆整度 差 9.0%

太阳城集团由表可以看出,大部分基质都可以满足制剂成型的需要,但是综合考虑, 以PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯以3∶1组合条件最优,主药与基质1∶2的比 例为较佳条件。

实验例5:微丸基质筛选

太阳城集团微丸中辅料的种类和数量对微丸的成型性影响比较大,因此我们对试验中 常用的辅料药用淀粉、糊精进行了筛选,以微丸的圆整度为考察指标。

表辅料的筛选

太阳城集团     辅料种类及用量     药用淀粉(30%)     糊精(30%)     微丸外观     圆整均匀     丸形部分不圆

由表可知,淀粉和糊精均可满足微丸要求,但淀粉的制丸效果比糊精好, 因此选用药用淀粉为制作微丸的辅料。

具体的实施方式

太阳城集团本发明的实施例1:曲克芦丁20g当归有机酸80g

太阳城集团取曲克芦丁、当归有机酸加注射用水搅拌使溶解,滤过,滤液煮沸后加入 0.6%(W/V)的活性炭,保持微沸30分钟,稍冷过滤,滤液调pH值至4.5~6.0, 煮沸,冷藏(4℃)过夜,粗滤、精滤;将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml 溶液,与上述滤液混匀,滤过,加注射用水至规定量,分装,冷冻干燥,预冻 温度-45℃,预冻太阳城集团10h;开始抽真空,并升温至-40℃,保持8h;并在12~ 72小时内逐步差速梯度升温至10℃,保持2h,升温至20℃,保持2h,升温至 30℃,保持2h,即得注射用无菌块状物。

太阳城集团本发明的实施例2:曲克芦丁80g当归多糖20g

取曲克芦丁,当归多糖加注射用水搅拌使溶解,滤过,滤液调节pH值为4.5~ 6.0,加入0.5%经活化的针用活性炭,煮沸吸附,除炭,精滤,滤液加注射用 水至规定量,在4℃冷藏过夜,粗滤、精滤,分装到安瓿瓶中,灭菌,分装,即 得小容量注射液或注射用浓溶液。

太阳城集团本发明的实施例3:曲克芦丁50g当归挥发油50g

太阳城集团取曲克芦丁、当归挥发油,按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶7g∶70ml的 比例,将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中,在搅拌情况下加入挥发油的无 水乙醇溶液,在45℃搅拌4小时,冷藏过夜,抽滤,干燥,加入适量注射用水 溶解,药液备用;将上述两药液合并,加入规定量的葡萄糖或氯化钠,混合溶 解后按体积加入1.0%的针用活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液 加注射用水至适量,调pH值至4.5~6.0,煮沸,4℃冷藏过夜,粗滤、精滤, 加注射用水至全量,分装,灭菌,即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。

本发明的实施例4:曲克芦丁10g当归总多糖90g

取曲克芦丁、当归有效部位,加适量注射用水,搅拌使溶解,过滤,滤液 调pH值至4.5~6.0,加注射用水至规定量,混匀,加入0.6%的针用活性炭, 煮沸30分钟,粗滤,再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过,分装到搪瓷盘中, 冷冻干燥,第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡太阳城集团为1.5小时,即搁板温 度与产品温度基本一致的太阳城集团;第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃ 时,搁板温度与产品温度平衡太阳城集团为2小时;第三阶段继续降温至-40℃,约需 2小时,保持此温度2小时,直至产品完全冻牢,即开始抽真空,进入干燥程序, 在-40℃恒温下-抽真空,缓慢升温,2~4℃/h,至最低共熔点温度,太阳城集团约为 12小时,升华干燥完成后,继续在低压条件下,升温干燥以除去残余水分,时 间约为14~16小时,保持35℃以上干燥1.5小时,在无菌条件下分装到西林瓶 中,即得冻干注射用无菌粉末。

本发明的实施例5:曲克芦丁90g当归挥发油10g

取曲克芦丁、当归挥发油,按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶10g∶70ml的 比例,将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中,在搅拌情况下加入挥发油的无 水乙醇溶液,在45℃搅拌4小时,冷藏过夜,抽滤,干燥,加入适量注射用水 溶解,药液备用;将上述两药液合并,按体积加入0.5%的活性炭,煮沸,保持 微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至适量,调pH值至4.5~6.0,煮沸, 4℃冷藏过夜,加注射用水至全量,粗滤、精滤,在进口温度为150℃,进口温 度为155℃,出口温度为75℃,气流速度为16m·s-1下喷雾干燥,分装,得 喷雾干燥无菌粉末。

本发明的实施例6:曲克芦丁1g当归有机酸、总多糖99g

将曲克芦丁与当归有效部位混合均匀,加入7%的聚乙烯吡咯烷酮、2%交 联聚维酮、适量甜菊素,微粉硅胶,压制成片,即得含有1份曲克芦丁和0.8 份当归有机酸、总多糖的口崩片。

本发明的实施例7:曲克芦丁99g当归有机酸、挥发油1g

太阳城集团取当归挥发油,按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶10g∶50ml的比例,将挥 发油加入到β-环糊精饱和水溶液中,在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶 液,在45℃搅拌4小时,冷藏过夜,抽滤,干燥的挥发油包合物;将曲克芦丁、 当归有机酸、挥发油包合物混合,加入与药料比为2∶1的PEG4000和聚氧乙烯 单硬脂酸酯(2∶1)混合均匀,置不锈钢容器内,混匀,加热至全部熔融后, 保温30min,机械高速搅拌15min至均匀,转移至滴丸机,以二甲基硅油或液体 石蜡为冷却剂,滴制,收集滴丸,除去表面的二甲基硅油或液体石蜡,包装, 即得滴丸剂。

本发明的实施例8:曲克芦丁10g当归有机酸、总多糖、挥发油10g

太阳城集团将曲克芦丁与当归有机酸、总多糖混合均匀,按主药∶辅料=1∶1的比 例加入磷酸氢钙,按主药∶辅料=2∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低 取代羟丙基纤维素复合辅料混合均匀,70%乙醇制软材,制粒,干燥,整粒, 喷入挥发油,加入适量滑石粉、微粉硅胶,混和均匀,压片,得分散片。

本发明的实施例9:曲克芦丁30g当归总多糖、有机酸70g

太阳城集团将曲克芦丁与当归总多糖、有机酸混合均匀,加入适量淀粉、糊精,制粒, 干燥,加硬脂酸镁,包衣,即得片剂。

太阳城集团本发明的实施例10:曲克芦丁40g当归总多糖60g

太阳城集团将曲克芦丁与当归总多糖混合均匀,加入等量淀粉和等量糊精,混合均匀, 制粒,干燥,整粒,装胶囊,即得胶囊剂。

本发明的实施例11:曲克芦丁10g当归有机酸90g

太阳城集团将曲克芦丁与当归有机酸混合均匀,按药物量∶基质量=1∶1.2加入大豆油, 混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100g∶50g∶100g∶1g,配料化胶 条件为:称量配料,投入化胶罐中,保温在60~70℃,搅拌5小时并同时 抽真空脱气,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中,保温在 65℃左右,将上述物料装入胶囊机的药料桶中;调试压丸机,压丸;干燥, 即得软胶囊剂。

太阳城集团本发明的实施例12:曲克芦丁60g当归挥发油、有机酸40g

太阳城集团将曲克芦丁、当归有机酸混匀,加等量淀粉、等量糊精混匀,喷入挥发油, 制粒,包装,即得颗粒剂。

太阳城集团本发明的实施例13:曲克芦丁20g当归多糖、有机酸80g

太阳城集团将当归多糖、有机酸,曲克芦丁混合均匀,溶于磷酸盐缓冲液(0.1M) 中备用,将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中,加入上述药物 的磷酸盐缓冲液溶液中,水浴式超声仪处理10min,得脂质体混悬液,磷酸 盐缓冲液定容,过滤除菌,无菌分装,即得脂质体注射液。

本发明的实施例14:曲克芦丁80g当归多糖、有机酸、挥发油20g

太阳城集团将当归多糖、有机酸、挥发油,曲克芦丁混合均匀,溶于磷酸盐缓冲 液(0.1M)中备用,将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中,加入 上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中,水浴式超声仪处理8min,得脂质体混悬 液,低温冷冻干燥后,过180目筛,无菌分装,即得前体脂质体粉针剂。

太阳城集团以上实施例中的曲克芦丁是可直接购买的市售商品,当归挥发油、有机酸、 多糖可以用市售的或是本发明提供的当归醇提取物、水提取物、水提醇沉提取 物、半仿生提取物、超临界萃取物等等,但是:供口服的当归有效部位的含量 不低于50%,供注射用的当归有效部位的含量不低于70%。

太阳城集团本文
本文标题:治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法.pdf
链接地址:http://zh228.com/p-6679943.html
太阳城集团我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - - 联系我们

copyright@ 2017-2018 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
 


收起
展开
葡京赌场|welcome document.write ('');