太阳城集团

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含玻璃酸钠的治疗眼底黄斑变性的眼用制剂及其制备方法.pdf

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玻璃 治疗 眼底 黄斑 变性 制剂 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN200510030723.7

申请日:

20051026

公开号:

CN1954855A

公开日:

20070502

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/80,A61K31/728,A61K9/08,A61K9/00,A61P27/02 主分类号: A61K36/80,A61K31/728,A61K9/08,A61K9/00,A61P27/02
申请人: 信谊药厂
发明人: 朱正鸣,乌旭琼,夏凌云
地址: 201206上海市浦东唐陆路787-791号
优先权: CN200510030723A
专利代理机构: 上海专利商标事务所有限公司 代理人: 朱黎明
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法律状态
申请(专利)号:

CN200510030723.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明提供了一种洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂,它包括0.04-0.06重量份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七叶亭苷、0.05-15重量份的玻璃酸钠和药学上可接受的载体。本发明洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂的作用更持久且疗效好,同时还使眼部保持湿润。

权利要求书

1.一种洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂,它包括0.04-0.06重量份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七叶亭苷、0.05-15重量份的玻璃酸钠和药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的眼用制剂,其特征在于所述洋地黄叶的用量为0.04-0.06重量份,较好为0.045-0.055重量份,最好为0.049-0.054重量份。3.如权利要求1所述的眼用制剂,其特征在于所述七叶亭苷的用量为0.05-0.2重量份,较好为0.08-0.15重量份,最好为0.1重量份。4.如权利要求1所述的眼用制剂,其特征在于所述玻璃酸钠的用量为0.05-15重量份,较好为0.08-12重量份,最好为0.1-10重量份。5.如权利要求1所述的眼用制剂,其特征在于所述药学上可接受的载体选自注射用水和生理盐水,所述药学上可接受的载体的用量为100-10000重量份,较好为500-5000重量份,更好为700-2000重量份,最好为1000重量份。6.如权利要求1所述的眼用制剂,其特征在于所述眼用制剂还包括等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂及其组合。7.如权利要求6所述的眼用制剂,其特征在于所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯及其组合,所述防腐剂的用量0.05-0.5重量份,较好为0.08-0.4重量份,最好为0.1-0.3重量份;所述等渗调节剂可选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇或其混合物,所述等渗调节剂的用量是5-30重量份,较好为6-25重量份,更好为8-20重量份;所述pH调节剂可选自氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺、磷酸盐类或其混合物,所述眼用制剂的pH为5-9,较好为5-7,最好为5.5-6.5。8.如权利要求1所述的眼用制剂,其特征在于所述眼用制剂的剂型是滴眼液或眼用凝胶。9.一种制备洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂的方法,它包括混合0.04-0.06重量份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七叶亭苷、0.05-15重量份的玻璃酸钠和药学上可接受的载体。10.包含0.04-0.06重量份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七叶亭苷、0.05-15重量份的玻璃酸钠的混合物在制备眼用制剂中的用途。

说明书



技术领域

本发明涉及一种含玻璃酸钠的眼用制剂及其制备方法,更具体涉及含玻璃 酸钠的洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂及其制备方法。

背景技术

洋地黄叶和七叶亭苷滴眼液(国外商品名:施图伦滴眼液(Stulln Mono), 德国视都灵药厂生产)临床用于治疗黄斑变性、所有类型的眼疲劳以及与视网 膜黄斑区有关的疾病。

1998年,Gunther Kahtle临床应用StullaMonon治疗老年黄斑变性(AMD)。 28天后检查患者远近视力,发现均有明显的改善(P<0.01)。因此,一般认 为该药所含的“洋地黄叶”和“七叶亭苷”这两种血管活性成份能改善视网膜的微 循环,使受损而未死亡的神经细胞的功能得到恢复。

太阳城集团洋地黄叶和七叶亭苷滴眼液的主要成分为洋地黄叶苷和七叶亭苷,这两种 血管活性成份能够选择性地集中于视网膜脉络膜,从而改善视网膜的微循环。 研究还表明,洋地黄叶和七叶亭苷有激活色素上皮酶(如钠-钾激活腺三磷酶 Na-KA,fPase)的作用,这样就能增强色素上皮细胞功能,从而增强其消化吞 噬感光细胞外节物质的作用。同时,洋地黄叶和七叶亭苷也能提高色素上皮细 胞输送营养物质的能力,从而保证感光细胞的能量供应。另外,洋地黄叶和七 叶亭苷能及时清除代谢产物,减少或不形成色素上皮脑浆中消化不全的残余 体,从而玻璃膜基底沉积残渣、增厚玻璃膜枕,使视网膜不受损害。因此,它 们能避免或减轻黄斑变性,从而使部分AMD患者视力得到提高。

国外的临床实验数据证明:使用施图伦滴眼剂每日3次,每次1滴,4周 及1年后视力明显改善,平均远视力均从0.17提高到0.27,平均近视力从0.19 提高到0.4和0.42。在国内完成的临床验证表明:滴用施图伦滴眼剂可明显改 善眼血流,治疗后的黄斑区视网膜的血流量、血流速、红细胞移动速率较治疗 前有明显提高。患者滴用施图伦滴眼剂20~32天,每日3次,每次1滴后, 视力提高0.1~0.6,眼底出血、渗出、水肿均有明显改善。

太阳城集团现有的洋地黄叶和七叶亭苷滴眼液是无附着力的水溶液,在眼部给药时常 常外溢,并随泪液稀释。滴眼液滴入眼内后,数分钟内可被泪液稀释至原来浓 度的0.1%。由于洋地黄叶和七叶亭苷滴眼液易随泪液流失,因此其吸收较低, 不足以维持有效改善的作用。如果增加点眼频率,则为使用带来很多不便。这 就促使人们开展提高滴眼剂的生物利用度的研制工作。

太阳城集团传统的滴眼液在临床上存在着最大的缺点是药液滴眼中后大部分药液流失 (据报道80%药液流失),从而使疗效降低。加入一定量的增稠剂在滴眼液中能 使药液增加粘度,以达到延缓流动速率,增加药物对眼内作用的太阳城集团,以期提 高生物利用度,从而提高治疗效果。大多数增稠剂都是以这种物理增稠的机理 来提高生物利用度的,且必须达到一定的浓度才可起作用。物理增稠作用发挥 的增效作用是有限的,当粘度达到一定值时,即使再增大粘度,药效也不会增 加。常用的增稠剂有例如卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖、羟丙甲纤维素等。

但是,在这些基质中,有些有较多的配伍禁忌,还有一些还原性差,另外 一些是牛顿流体,眨眼时有疼痛感,对pH和/或温度敏感而不稳定等种种缺陷。 例如,盐类电解质可使卡波姆凝胶的粘性下降,碱土金属离子以及阳离子聚合 物等均可与之结合成不溶性盐。强酸也可使卡波姆失去粘性,因此,卡波姆有 较多的配伍禁忌。合成高分子聚合物(如羟丙甲纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯 醇以及聚乙烯吡咯烷酮等)作为滴眼液的辅料,其缺点主要是它属于牛顿流体, 粘度随浓度增大而提高但不受切变力(例如眨眼时的切变力)的影响,有时为了 产生明显的增效作用,必须使其添加至一定浓度,而当粘度达到一定的程度时, 会使眼睑不易眨动且对敏感的眼组织产生刺激,造成疼痛和不适,令使用者难 以耐受。

以泊洛沙姆凝胶为例的温度敏感性凝胶,虽然在25℃以上可顺利地由液相 转变为半固凝胶,但当回到低温时,半固凝胶却很难还原成液体状态。由此造 成大生产工艺难以控制。在此类凝胶的制备中,温度的控制是关键,必须在低 温下操作整个工艺流程。此外使用贮藏环境温度要求高。由于此类凝胶的还原 性差,还造成使用不便,因为必需在低温下使用与贮藏。

太阳城集团综上所述,本领域迫切需要开发防止药液外溢流失、使药物长太阳城集团滞留病 灶区的眼用制剂。同时,本领域也需要开发一种能稳定储存并且疗效更好的眼 用制剂。

发明内容

太阳城集团针对上述问题,申请人作了大量的研究,最终发现在洋地黄叶和七叶亭苷 眼用制剂中使用玻璃酸钠可解决上述问题。

太阳城集团本发明的目的、在于提供一种洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂,它能防止药 液外溢流失、使药物长太阳城集团滞留病灶区。同时,所述洋地黄叶和七叶亭苷眼用 制剂也能稳定储存并且具有更好的疗效。

本发明提供了一种洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂,它包括0.04-0.06重量 份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七叶亭苷、0.05-15重量份的玻璃酸钠和药学 上可接受的载体。

太阳城集团本发明还提供了一种制备洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂的方法,它包括混 合0.04-0.06重量份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七叶亭苷、0.05-15重量份 的玻璃酸钠和药学上可接受的载体。

本发明另外提供了包含0.04-0.06重量份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的 七叶亭苷、0.05-15重量份的玻璃酸钠的混合物在制备眼用制剂中的用途。

太阳城集团本发明洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂的优点在于加入玻璃酸钠后,使洋地 黄叶和七叶亭苷滴眼液的作用更持久且疗效好,同时还使眼部保持湿润。

具体实施方式

太阳城集团本发明提供了一种洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂,它包括0.04-0.06重量 份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七叶亭苷、0.05-15重量份的玻璃酸钠和药学 上可接受的载体。

太阳城集团在本发明中,所述洋地黄叶是常规的,它可以是市售的,也可以由根据现 有技术中的常规制造方法制得。在本发明的一个实例中,所述洋地黄叶是由中 药洋地黄叶提取得到的洋地黄叶苷。

太阳城集团在本发明的洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂中,所述洋地黄叶的用量为 0.04-0.06重量份,较好为0.045-0.055重量份,最好为0.049-0.054重量份。

在本发明中,所述七叶亭苷是常规的,它可以是市售的,也可以由根据现 有技术中的常规制造方法制得。在本发明的一个优选实例中,所述七叶亭苷是 由中药秦皮提取得到的七叶亭苷。

在本发明的洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂中,所述七叶亭苷的用量为 0.05-0.2重量份,较好为0.08-0.15重量份,最好为0.1重量份。

本发明所述的玻璃酸钠的化学名称是(1→4)-O-β-D葡萄糖醛酸-(1→3)-2- 乙酰氨基-2-脱氧-β-D葡萄糖,它在软结缔组织中含量最高,其次是在玻璃体、 在血浆中含量最低。所述玻璃酸钠可从雄鸡冠、人脐带或动物玻璃体中提取。 所述玻璃酸钠是一种大分子物质,其平均分子量可以是例如60-280万。它的生 物相容性极好,不但可以增粘,而且可以保湿,从而能在改善视力的同时保持 眼部较长太阳城集团的湿润,对改善视力起到了辅助作用。本发明所述的玻璃酸钠可 以使用市售产品,如上海华源生命科学研究开发有限公司生产的产品。

太阳城集团在本发明的洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂中,所述玻璃酸钠的用量为 0.05-15重量份,较好为0.08-12重量份,最好为0.1-10重量份。

在本发明中,对于滴眼液而言,所述玻璃酸钠的用量为0.01-0.5重量%, 较好为0.05-0.4重量%,最好为0.1-0.3重量%,以滴眼液的总重量计。对于眼 用凝胶而言,所述玻璃酸钠的用量为0.5-1重量%,较好为0.6-0.9重量%,最 好为0.7-0.8重量%,以眼用凝胶的总重量计。

太阳城集团本发明所述的药学上可接受的载体是在眼用制剂中常用的载体,只要它对 本发明中所用的洋地黄叶、七叶亭苷、玻璃酸钠和其他添加剂不产生不利影响 即可。在本发明中,所述药学上可接受的载体是液体(例如水性溶剂)。在本 发明的一个优选实例中,所述药学上可接受的载体选自注射用水和生理盐水。

太阳城集团在本发明的洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂中,所述药学上可接受的载体的 用量在本领域中是常规,本领域的普通技术人员根据具体的用途和实际情况作 出其判断。在本发明的一个实例中,所述药学上可接受的载体的用量为100- 10000重量份,较好为500-5000重量份,更好为700-2000重量份,最好为 1000重量份。

太阳城集团在本发明的洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂中,根据具体的剂型和实际情 况,还可以包含眼用制剂中的其它常规添加剂,只要所述添加剂不影响本发明 眼用制剂的效果即可。在本发明的一个优选实例中,所述添加剂选自等渗调节 剂、pH调节剂、防腐剂及其组合。

在本发明中,所述防腐剂是本领域制剂中的常用组分,其选择和含量皆可 遵循业内的常规考虑。在本发明的一个优选实例中,所述防腐剂选自苯扎氯铵、 苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯及其组合。

在本发明的眼用制剂中,所述防腐剂的用量0.05-0.5重量份,较好为 0.08-0.4重量份,最好为0.1-0.3重量份。

在本发明的眼用制剂中,以组合物的总体积计,所述防腐剂的用量较好可 以是0.01-0.5%(w/v),更好为0.01-0.05%(w/v)。

太阳城集团在本发明中,所述等渗调节剂也是本领域中的常用组分,其选择和含量皆 可遵循业内的常规考虑。在本发明的一个实例中,所述等渗调节剂可选自氯化 钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇或其混合物。

太阳城集团在本发明的眼用制剂中,所述等渗调节剂的用量是5-30重量份,较好为 6-25重量份,更好为8-20重量份。

在本发明的眼用制剂中,以组合物的总体积计,所述等渗调节剂的用量较 好可以是0.1-1.5%(w/v),更好可以是0.1-0.9%(w/v)。

在本发明中,所述pH调节和/或缓冲剂也是本领域中的常用组分,其选择 和含量皆可遵循业内的常规考虑。在本发明的一个实例中,所述pH调节剂可 选自氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺、 磷酸盐类或其混合物。

太阳城集团在本发明的眼用制剂中,所述pH调节剂的含量取决于组合物的所需pH。 通常,眼用制剂的pH为5-9,较好为5-7,最好为5.5-6.5。

本发明眼用制剂的剂型包括滴眼液和眼用凝胶。在本领域中,滴眼液通常 指由药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液,供滴 入的眼用液体制剂,也可将液体以粉末、颗粒、块状或片状形式包装,另备溶 剂,在临用前配成成名溶液或混悬液。眼用凝胶通常指由药物与适宜辅料制成 无菌凝胶状的眼用半固体制剂,其黏度大,易与泪液混合。

太阳城集团在本领域中,眼用凝胶和滴眼液基本上都包含相同的载体,都包含等渗调 节剂,pH调节剂和防腐剂等,以及其他一些适宜的辅料。但是,相比滴眼液, 眼用凝胶还包含凝胶基质,用以形成半固体状态。常用的眼用凝胶基质主要有 玻璃酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖或羟丙甲纤维素等。

太阳城集团本发明的眼用制剂采用水性基质,有着良好的生物相容性,刺激性小,不 仅具有眼膏剂的一些优点,如可以增加药物与患处的接触太阳城集团,延长药物的作 用太阳城集团,而且能减轻药物对眼球的摩擦和克服视力模糊的问题。

太阳城集团本发明的洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂的制备方法十分简单,可以采用常 规的眼用制剂生产工艺生产,例如简单物理混合即可。

对于本发明的洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂,可如下使用:

滴入眼睑内,一次1滴,一日2-4次。

本发明还提供了一种制备洋地黄叶和七叶亭苷眼用制剂的方法,它包括混 合0.04-0.06重量份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七叶亭苷、0.05-15重量份 的玻璃酸钠和药学上可接受的载体。

太阳城集团本发明还提供了包含0.04-0.06重量份的洋地黄叶、0.05-0.2重量份的七 叶亭苷、0.05-15重量份的玻璃酸钠的混合物在制备眼用制剂中的用途。

太阳城集团下面结合实施例细说明本发明,这些实施例只是用于举例说明的目的,并 没有限制本发明的范围。

实施例

制备例1:制备洋地黄叶干提物

以中药洋地黄叶(玄参科植物紫花洋地黄叶Digitalis purpurea L.或毛花洋 地黄叶Digitalis lanata Ehrh.的干燥叶)为原料制备洋地黄叶干提物,具体包括 如下步骤:

(1)将洋地黄叶(产地:上海)粉碎,然后置于常压回流装置中,并加 入5倍量(体积)的70%乙醇。接着,在60℃回流提取90分钟;

(2)重复进行步骤(1)3次;

(3)将所得提取液合并,并减压浓缩至含醇量为20%,得到浓缩液。将 所得浓缩液置于4℃冷藏过夜。次日过滤,取上清液,用1/10量(以上清液的 体积计)的乙酸乙酯各萃取3次,合并得到乙酸乙酯萃取液。

(4)用10%的NaOH溶液萃取上述乙酸乙酯溶液至碱液层无色,碱液的 每次用量为乙酸乙酯层体积的1/10。然后用水洗至乙酸乙酯层呈中性,将乙酸 乙酯层浓缩至干,得到洋地黄叶苷干提物。

制备例2:制备七叶亭苷

太阳城集团在秦皮粗粉(中药秦皮,来源于苦枥白蜡树Fraxinus rhynchophyllaHanee、 白蜡树Fraxinus chinensis Roxb.、尖叶白蜡树Fraxinusszaboana Lingelsh.或宿 柱白蜡树Fraxinus stylosaLing,产自甘肃)(20目)1公斤中加水10升,并 加热回流提取1小时。然后将残渣再加水提取两遍,每次加水8升,回流太阳城集团 为1小时。合并提取液,并将所得提取液直接加入AB-8树脂(天津南开大学 化工厂)中,以每小时3个柱体积上样。上样完毕后,用30升水洗脱,待洗 脱液澄清后,开始收集洗脱液,直到收集20升洗脱液后停止收集。将所收集 的20升洗脱液浓缩至1升,然后置于冰箱中过夜。次日,过滤冷藏的浓缩液, 并用少量水洗涤滤饼。然后,用1升水加热溶解后滤饼后将所得溶液置于冰箱 中重结晶。次日过滤得到沉淀物,即为秦皮甲素(即七叶亭苷)(7g,纯度96%, 根据药典2005版一部中药秦皮的含量测定方法鉴定秦皮甲素以及测定秦皮甲 素的纯度,对照品购自中国药品生物制品检验所)。

实施例1

洋地黄叶和七叶亭苷滴眼液

注射用水1000ml包含:

太阳城集团洋地黄叶干提物            0.05g

太阳城集团七叶亭苷                  0.1g

玻璃酸钠                  2.0g

氯化钠                    8.4g

太阳城集团苯扎氯铵                  0.1g

制备工艺:

太阳城集团1.在250ml的注射用水中加入玻璃酸钠,常温下溶胀得到溶胀完全的玻 璃酸钠溶液。

2.将氯化钠、苯扎氯铵溶解500ml的注射用水中,然后加入溶胀完全 的玻璃酸钠溶液中,搅拌均匀得到混合液,静置待用。

3.洋地黄叶干提物和七叶亭苷加入到第2步中得到的混合液中,并搅拌 均匀得到溶液。

4.用盐酸将第3步中得到的溶液pH调至6.0。

太阳城集团5.在第4步所得溶液中加入250ml注射用水,搅拌均匀并过滤灌装。

实施例2

太阳城集团洋地黄叶和七叶亭苷滴眼液

太阳城集团注射用水1000ml包含:

洋地黄叶干提物          0.052g

七叶亭苷                0.1g

玻璃酸钠                3.0g

氯化钠                  7.5g

苯扎氯铵                0.1g

制备工艺:

太阳城集团1.在250ml的注射用水中加入玻璃酸钠,常温下溶胀得到溶胀完全的玻 璃酸钠溶液。

2.将氯化钠、苯扎氯铵溶解于500ml的注射用水中,然后加入溶胀完全 的玻璃酸钠溶液中,搅拌均匀得到混合液,静置待用。

太阳城集团3.洋地黄叶干提物和七叶亭苷加入到第2步中得到的混合液中,并搅拌 均匀得到溶液。

4、用盐酸将第3步中得到的溶液pH调至5.8。

5、在第4步所得溶液中加入250ml注射用水,搅拌均匀并过滤灌装。

实施例3

洋地黄叶和七叶亭苷滴眼液

注射用水1000ml包含:

太阳城集团洋地黄叶干提物                  0.054g

太阳城集团七叶亭苷         0.1g

太阳城集团玻璃酸钠         0.1g

硼酸             18.0g

硼砂             2.0g

太阳城集团羟苯乙酯         0.3g

制备工艺:

太阳城集团1.在250ml的注射用水中加入玻璃酸钠,常温下溶胀得到溶胀完全的玻 璃酸钠溶液。

2、将硼酸、硼砂和羟苯乙酯溶解于500ml的注射用水中,然后加入溶胀 完全的玻璃酸钠溶液中,搅拌均匀得到混合液,静置待用。

太阳城集团3、洋地黄叶干提物和七叶亭苷加入到第2步中得到的混合液中,并搅拌 均匀得到溶液。

4、在第3步所得溶液中加入250ml注射用水,搅拌均匀并过滤灌装。所 得产品的pH为5.6。

实施例4

洋地黄叶和七叶亭苷滴眼液

太阳城集团注射用水1000ml包含:

洋地黄叶干提物             0.049g

七叶亭苷                   0.1g

太阳城集团玻璃酸钠                   5.1g

磷酸二氢钠(无水)           1.7g

太阳城集团磷酸氢二钠(无水)           8.3g

太阳城集团羟苯乙酯                   0.3g

制备工艺:

1.在250ml的注射用水中加入玻璃酸钠,常温下溶胀得到溶胀完全的玻 璃酸钠溶液。

2、将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和羟苯乙酯溶解于500ml的注射用水中, 然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中,搅拌均匀得到混合液,静置待用。

3、洋地黄叶干提物和七叶亭苷加入到第2步中得到的混合液中,并搅拌 均匀得到溶液。

4、在第3步所得溶液中加入250ml注射用水,搅拌均匀并过滤灌装。所 得产品的pH为5.7。

实施例5

洋地黄叶和七叶亭苷眼用凝胶

注射用水加至1000ml包含:

洋地黄叶干提物               0.05g

七叶亭苷                     0.1g

氯化钠                       8.4g

玻璃酸钠                     10.0g

太阳城集团苯扎氯铵                     0.1g

制备工艺:

1、将750ml的注射用水加热至80℃,同时搅拌。在搅拌过程中分3次(每 次加入的重量相同)加入称取的玻璃酸钠,待前次加入玻璃酸钠分散均匀后才 继续加入,间隔约5分钟,得到胶液。加完玻璃酸钠后,将所得溶液冷却至20℃。 然后,在冷却的溶液中加入苯扎氯铵搅拌和氯化钠,搅拌溶解,并过滤。将所 得滤液保温(20℃)静置,使其完全溶胀(完全溶胀的标志是所得凝胶中没有 不溶颗粒与结块,均匀澄明)。

2、将洋地黄叶干提物和七叶亭苷溶于167ml的注射用水中,然后将所得 溶液加入到第1步中所得的玻璃酸钠混合液中,并搅拌均匀。

太阳城集团3.在第2步的溶液中加入83ml注射用水,搅拌均匀并过滤灌装。所得产 品的pH为5.8。

实施例6

洋地黄叶和七叶甙眼用凝胶

注射用水1000ml中包含:

洋地黄叶干提物               0.051g

七叶亭苷             0.1g

太阳城集团氯化钠               8.4g

玻璃酸钠             6.0g

太阳城集团苯扎氯铵             0.1g

制备工艺:

1、将750ml的注射用水加热至80℃,同时搅拌。在搅拌过程中分3次(每 次加入的重量相同)加入称取的玻璃酸钠,待前次加入玻璃酸钠分散均匀后才 继续加入,间隔约5分钟,得到胶液。加完玻璃酸钠后,将所得溶液冷却至20℃。 然后,在冷却的溶液中加入苯扎氯铵搅拌和氯化钠,搅拌溶解,并过滤。将所 得滤液保温(20℃)静置,使其完全溶胀。

太阳城集团2、将洋地黄叶干提物和七叶亭苷溶于167ml的注射用水中,然后将所得 溶液加入到第1步中所得的玻璃酸钠混合液中,并搅拌均匀。

太阳城集团3.在第2步的溶液中加入83ml注射用水,搅拌均匀并过滤灌装。所得产 品的pH为5.8。

实施例7:兔眼刺激实验

太阳城集团对不同基质进行了兔眼刺激实验。由上海药品质量标准研究进行家兔眼刺 激试验。以0.9%生理盐水为溶剂配制不同浓度的玻璃酸钠(上海华源生命科学 研究开发有限公司),卡波姆(巴斯夫公司)和羟丙甲纤维素(HPMC)(购自上海卡 乐康包衣技术有限公司),滴于兔眼中,观察兔眼的反应,通过不同表现计算积 分值。0.9%生理盐水的分值为0。   载体   玻璃酸钠耐受浓度(w/v%)   刺激程度积分   玻璃酸钠   1   5   卡波姆   0.4   6   HPMC   0.8   6

眼刺激性评价标准表   刺激程度   积分   无刺激性   0~3   轻度刺激性   4~8   中度刺激性   9~12   强度刺激性   13~16

实施例8

取实施例1制得的制剂于高温60℃条件下放置10天,分别于5,10天取 样,检查各项指标,并与0天结果比较。试验结果见下表。   太阳城集团(天)   0   5   10   外观性状   无色澄明溶液   无色澄明溶液   无色澄明溶液   pH值   5.51   5.54   5.53   澄清度   澄清   澄清   澄清   洋地黄叶和七叶亭苷含   量/初值(%)1   100.63   100.67   100.28   洋地黄叶和七叶亭苷有   关物质(%)   0.51   0.50   0.51   渗透压(mOsM)   298   295   297

1:允许2%的仪器误差;

对比例1

如实施例1类似的方法制备滴眼液,不同的是其组分如下表所述:

太阳城集团   组分   对比例1   洋地黄叶干提物   0.049g   七叶亭苷   0.1g   硼酸   0   硼砂   0   苯扎氯铵   0.01g   适量盐酸或氢氧化钠   调节pH为6.0   注射用水   加至100ml

实施例9

太阳城集团将实施例1和对比例1放置0、6、12和24个月后,分别测量其pH值和渗 透压,结果如下:   0   6个月   12个月   24个月   pH   渗透压   (mOsM)   pH   渗透压   (mOsM)   pH   渗透压   (mOsM)   pH   渗透压   (mOsM)   实施   例1   6.0   316   5.8   317   5.9   316   5.8   316   对比   例1   6.0   0   5.2   150   4.2   0   4.0   0

结果表明:不加等渗调节剂,pH在储藏期内会不稳定,渗透压虽然不变, 但是远远低于人眼所能耐受的范围(280-340mOsM),造成滴眼刺激并可能导 致角膜细胞破裂。加了等渗调节剂,pH和渗透压都会很稳定,且人眼耐受性好。

实施例10:病理试验方法和效果数据

太阳城集团比较含玻璃酸钠的洋地黄叶和七叶甙滴眼液与已上市的洋地黄叶和七叶 苷滴眼液(施图伦滴眼液)的疗效。随机入选AMD患者,所有患者被随机分 为两组,每组100例,试验组滴含玻璃酸钠的洋地黄叶和七叶甙滴眼液,对照 组滴施图伦滴眼液(施图伦滴眼液(Stulln Mono),德国视都灵药厂生产)。 滴双眼,一次1滴,一日3次。试验结果如下。   显效日期   第一周   第二周   第三周   第四周   试验组   10   18   32   40   对照组   6   14   24   56   显效日期指滴眼后患者症状明显改善的日期

结果表明:含玻璃酸钠的洋地黄叶和七叶甙滴眼液对治疗治疗黄斑变性 (AMD)效果显著。本发明与市售产品相比,显效太阳城集团更早,效果更优。

太阳城集团本文
本文标题:含玻璃酸钠的治疗眼底黄斑变性的眼用制剂及其制备方法.pdf
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