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一种复方益肝灵组合物在肿瘤化疗辅助治疗方面的用途.pdf

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一种 复方 益肝灵 组合 肿瘤 化疗 辅助 治疗 方面 用途
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摘要
申请专利号:

CN201010202303.3

申请日:

20100606

公开号:

CN101856393B

公开日:

20120321

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/57,A61P35/00,A61P39/02,A61P7/00,A61P1/16,A61P13/12,A61K31/357 主分类号: A61K36/57,A61P35/00,A61P39/02,A61P7/00,A61P1/16,A61P13/12,A61K31/357
申请人: 林秀连
发明人: 林秀连,廖志钟,宋春光
地址: 516100 广东省惠州市博罗县罗阳镇观园区桥东三路36号
优先权: CN201010202303A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201010202303.3

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明公开了一种复方益肝灵组合物在肿瘤化疗辅助治疗方面的用途。所述作用是指对肿瘤的化疗具有增效减毒的作用、对化疗药物引起的骨髓抑制有缓解作用、对化疗药物引起的白细胞减少症有缓解作用、减轻肝、肾组织病理损伤,促进干细胞再生、对化疗药物引起的多要耐药具有增敏作用。

权利要求书

1.复方益肝灵组合物在制备具有肿瘤放化疗辅助治疗作用药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用,其中所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指对肿瘤的化疗具有增效减毒的作用。3.根据权利要求1所述的应用,其中所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的骨髓抑制有缓解作用。4.根据权利要求1所述的应用,其中所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的白细胞减少症有缓解作用。5.根据权利要求1所述的应用,其中所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的肝、肾组织损伤有缓解作用,减轻肝、肾组织病理损伤,促进干细胞再生。6.根据权利要求1所述的应用,其中所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的多药耐药具有增敏作用。

说明书

技术领域

太阳城集团本发明涉及一种药物的用途,具体涉及复方益肝灵组合物的新用途。

背景技术

太阳城集团恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的重大疾病。目前,恶性肿瘤的治疗以化学疗法为主的综合治疗为主要手段。并在手术前后,化疗亦被广泛应用。然而,随着化疗药物的应用,人们对化疗不良反应的认识和防护意识的不断深入。对化疗辅助药物的研制及应用有了强烈的社会需要,因其对改善化疗效果、减轻化疗不良反应从而提高恶性肿瘤患者生存率或生存质量。但是,往往由于其价格昂贵,限制了其在临床上的广泛运用。因此寻找价廉易得的中药中作为肿瘤化疗辅助药物具有现实意义。

复方益肝灵组合物是指水飞蓟素30g与五仁醇浸膏80g,可制成片剂、胶囊或软胶囊。该组合物现用于肝肾阴虚,湿度未清引起的胁痛、纳差、腹胀、腰酸乏力,尿黄;或慢性肝炎转氨酶增高者。水飞蓟素中水飞蓟宾能够稳定肝细胞膜,保护肝细胞的酶系统,清除肝细胞内的活性氧自由基,从而提高肝脏的解毒能力,避免肝细胞在长期接触毒物、服用肝毒性药物、吸烟,饮酒等情况下受到损伤。水飞蓟宾胶囊(水林佳)具有极佳的耐受性,具有直接修复、稳定肝细胞膜,调节肝脂肪代谢,减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应的作用,适合于慢性肝炎及脂肪肝的长期治疗。

发明内容

太阳城集团多药耐药肿瘤是肿瘤化疗的主要障碍,因此需要寻找低毒副作用且逆转效果确切的多药耐药逆转剂或化疗增敏剂,来提高肿瘤化疗的成功率。有学者以转染人MDR1的人乳腺癌耐药细胞株MCF27/MDR1为模型,研究了4种不同抗癌机制的化疗药物紫杉醇、长春新碱、阿霉素和高三尖杉酯碱单独应用或与五味子乙素联合应用时对耐药细胞的效果比较,结果发现,五味子乙素对4种药物均有增敏作用,说明其五味子乙素一种多药耐药逆转剂。并认为其机制可能是抑制了P-糖蛋白泵的生物学活性,或与相关蛋白(caspase)的激活有关。

太阳城集团随着人们对菊科水飞蓟属植物水飞蓟及对木兰科植物五味子基础研究的深入,以及化疗辅助药物临床使用经验的积累,复方益肝灵组合物在制备具有肿瘤化疗辅助治疗作用药物中的应用成为可能。

太阳城集团本发明的目的在于公开复方益肝灵组合物制药的新用途。

所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指对肿瘤的化疗具有增效减毒的作用。

所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的骨髓抑制有缓解作用。

所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的白细胞减少症有缓解作用。

所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的白细胞减少症有缓解作用。

太阳城集团所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的肝肾组织损伤有缓解作用,减轻肝、肾组织病理损伤,促进干细胞再生。

所述具有肿瘤放化疗辅助治疗作用是指复方益肝灵组合物对化疗药物引起的多要耐药具有增敏作用。

本发明的突出技术特点:

在水飞蓟素应用治疗领域,人们对其治疗肝纤维化、酒精肝的疗效具有信心,五味子常规作为保肝、中枢系统兴奋、呼吸系统药物使用,如《神农本草经》记载其功能药证为:“主益气,咳逆上气,劳伤羸瘦,补不足,强阴,益男子精”,至今仍是指导中医药使用五味子及其制剂的主要参考依据。

太阳城集团而复方益肝灵组合物,用于肝肾阴虚,湿度未清引起的胁痛、纳差、腹胀、腰酸乏力,尿黄;或慢性肝炎转氨酶增高者的功能主治,原该组合物制剂复方益肝灵胶囊的法定功能主治限制了该组合物突出使用价值的认识,本发明克服了这种技术偏见。

本发明中,五仁醇浸膏一方面与水飞蓟素作用相协同,另一方面,发挥其逆转多要耐药的独特作用,因而使复方益肝灵组合物成为效果突出的肿瘤化疗辅助药物。

太阳城集团本发明的复方益肝灵药物组合物;可以被制成临床可接受的剂型,包括但不限于复方益肝灵胶囊、复方益肝灵片剂、复方益肝灵颗粒、复方益肝灵软胶囊、复方益肝灵口服液、复方益肝灵滴丸、复方益肝灵分散片等。

太阳城集团以下用实验说明但不限于本发明:

实验例1:

本实验采用顺铂建立小鼠肾脏损害的动物模型,用以探究复方益肝灵组合物对化疗小鼠肾损害的影响。

材料与方法

太阳城集团实验动物昆明种雄性小鼠,5周龄,体重(20.16±0.54)g,由广东省实验动物饲养中心提供,清洁III级。昆明种雄性s180荷瘤小鼠,5周龄,体重(20.28±0.43)g,由广州中医药大学新药研究开发中心提供。

实验药物

复方益肝灵组合物干浸膏(每g含水飞蓟素0.15g与五仁醇浸膏0.40g)(广东罗浮山国药股份有限公司提供)。注射用顺铂:10mg/瓶(国药准字H37020524)。

实验设计

所有实验小鼠实验前均采用随机数字表随机分组。s180荷瘤小鼠实验前均同时在身体相同部位(右腋下)接种等量s180肿瘤细胞(106/只),接种后24h开始给药观察,7-10d作为一个疗程。

太阳城集团观察复方益肝灵组合物干浸膏对小鼠肾损害的血清学及病理学指标的影响:

太阳城集团取100只小鼠随机分为5组。分别为生理盐水(空白对照)组、单用顺铂组、顺铂加复方益肝灵组合物60、120、240mg·kg-1组。

太阳城集团空白对照组每只每日给予0.3ml生理盐水灌胃,共7天;单用顺铂组第1天给予顺铂7mg·kg-1腹腔注射1次,第2~7天各给予0.3ml生理盐水灌胃,qd;顺铂加复方益肝灵组合物各组第1天给予顺铂7mg·kg-1腹腔注射1次,第1~7天按组分别给予60、120、240·mg·kg-1复方益肝灵组合物灌胃。

太阳城集团所有小鼠于第4天刺眼球取血0.5ml,测血尿素氨(BUN)、血清肌酐(Cr)、N-乙酰-β-氨基葡糖苷酶(NAG)。于第8天将全部小鼠脱颈椎处死,立即解剖取肾,20%甲醛溶液固定,共得肾脏标本100份作病理检查。

太阳城集团所有实验数据经标准化处理后,用SASS13进行统计学分析,计算相应的t值,并比较P值。

结果:

按照注射生理盐水到注射顺铂剂量渐增的顺序,小鼠肾脏形态结构也出现相应的改变。注射顺铂7mg·kg-1的实验组肾间质充血明显,肾小管(尤其近曲小管)水变性明显,严重者出现肾小管点片状坏死。顺铂剂量大于7mg·kg-1实验组呈现典型肾小管片状坏死、肾小管内管型、管周炎性细胞浸润。

太阳城集团空白对照组为正常肾脏结构。顺铂加复方益肝灵3个剂量组,无论复方益肝灵剂量大小,肾小管仅轻度水变性,在复方益肝灵10、30mg·kg-1组分别有一例存在点状坏死。而单用顺铂组小鼠肾脏病变相对严重,全部出现较明显的肾小管水变性,14例出现灶状、片状肾小管出血坏死。

各组生化指标改变见表:

太阳城集团   组别   N   BUN(mmol)   Cr(μmol)   NAG(U/L)   空白组   20   7.32±1.94   72.5±14.28   62.44±14.28   复方益肝灵(低)   20   9.06±1.86   78.2±16.08   64.54±16.20   复方益肝灵(中)   20   8.12±2.02   76.6±15.74   61.42±15.04   复方益肝灵(高)   20   8.46±1.98   78.3±18.24   62.12±16.08   顺铂对照组   20   3532±2.06   372.2±24.18   128.48±21.42

实验例2:

太阳城集团复方益肝灵对化疗小鼠骨髓CD34+造血干/祖细胞凋亡的影响。

方法:小鼠采用腹腔注射环磷酰胺(CTX)造模,分组处理,9天后处死。流式细胞仪检测骨髓CD34+细胞凋亡;RT-PCR法检测其Cyt-C、bcl-2mRNA的表达。

结果:CTX组FITC+/PI-细胞比例较盐水组明显升高(P<0.05);而高、中、低3个剂量组及单纯中药组FITC^+/PI^-细胞比例明显降低,与单纯CTX组比较,差异有显著性(P<0.01)。

太阳城集团单纯CTX组Cyt-CmlLNA表达较盐水组升高(P<0.05),而中、低2个剂量组及单纯中药组表达较单纯CTX组降低(P<0.05);单纯CTX组bCl-2mRNA表达较盐水组减少;而高、中、低3个剂量组及单纯中药组bel-2mRNA表达较单纯CTX组明显升高,差异有显著性(P<0.01)。

复方益肝灵对骨髓CD34+细胞凋亡的影响

太阳城集团   组别   N   剂量   FITC+/PI-   FITC-/PI-   生理盐水   18   --   3.20±2.18   16.34±5.74   单纯中药组   18   240mg·kg-1   2.41±1.94   27.56±12.38   CTX组   18   10mg   7.15±2.52   11.10±6.22   CTX组+复方益肝灵(低)   18   10mg+60mg   3.12±3.20   15.38±6.46   CTX组+复方益肝灵(中)   18   10mg+120mg   2.73±1.68   19.94±7.74   CTX组+复方益肝灵(高)   18   10mg+240mg   2.96±1.84   21.42±6.18

太阳城集团复方益肝灵对骨髓CD34+细胞Cyt-CmRNA、bcl-2mRNA的影响

  组别   N   剂量   Cyt-CmRNA   bcl-2mRNA   生理盐水   18   -   0.924±0.051   4.552±1.146   单纯中药组   18   240mg·kg-1   1.020±0.122   8.942±1.784   CTX组   18   10mg   2.114±0.184   3.424±1.148   CTX组+复方益肝灵(低)   18   10mg+60mg   1.125±0.142   6.462±2.144   CTX组+复方益肝灵(中)   18   10mg+120mg   0.916±0.086   7.642±2.062   CTX组+复方益肝灵(高)   18   10mg+240mg   0.908±0.176   7.448±1.964

结论:复方益肝灵能有效抑制化疗小鼠骨髓CD34+造血干/祖细胞凋亡,上调bcl-2mRNA表达可能是其机理之一。

实验例3:

复方益肝灵组合物对环磷酰胺(Cy)抑制S 180生长的增效作用

太阳城集团方法:将18-21g昆明小鼠70只随机分为7组,第1组作为正常组,另6组将S180瘤细胞悬液接种于小鼠右前肢腋皮下制备荷瘤小鼠动物模型,分为复方益肝灵低、中、高剂量组(60mg·kg-1、120mg·kg-1、240mg·kg-1)和环磷酰胺(Cy)组、肿瘤对照组及复方益肝灵联合Cy治疗组,灌胃第7d接种S180瘤,第19d后测定小鼠肝匀浆中丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活力,评价复方益肝灵对小鼠抗氧化能力的作用,观察治疗前后体重、瘤重、抑瘤率。

太阳城集团采用逆转录一聚合酶链反应(RT-PCR)检测IL-2、TNF-α、TGF-β1mRNA的表达,评价复方益肝灵对小鼠免疫功能的影响。

太阳城集团结果:复方益肝灵各剂量组均能提高肝脏中GSH-Px活性和SOD活力,但复方益肝灵高剂量组显著降低MDA水平(P<0.01)。复方益肝灵各剂量组荷瘤小鼠肿瘤组织内TNF-α、IL-2mRNA相对表达量明显高于Cy组和肿瘤对照组(P<0.01),同时下调TGF-β1水平。

太阳城集团复方益肝灵高剂量对小鼠S180瘤有明显抑制作用,且与Cy合用后有协同作用,并提高了小鼠的TNF-α、IL-2mRNA的表达。

太阳城集团复方益肝灵对S180荷瘤小鼠的肿瘤重量和抑制率的影响(X±s,n=10)

太阳城集团   组别   N   剂量   肿瘤重量(g)   抑瘤率(%)   正常对照组   10   -   -   -   肿瘤对照组   10   -   1.48±0.32   -   Cy干预组   10   20mg.kg-1.d-1   0.54±0.18   63.5   复方益肝灵(低)   10   60mg·kg-1、   1.21±0.22   18.2   复方益肝灵(中)   10   120mg·kg-1   1.15±0.26   22.3   复方益肝灵(高)   10   240mg·kg-1   1.02±0.32   31.1   Cy组+复方益肝  灵(中)   10   20mg.kg-1.d-1  +120mg·kg-1   0.41±0.16   72.3

结论:复方益肝灵的抑瘤机制可能主要是抗氧化作用和免疫调节作用,且作用与剂量有关。

结果分析:研究表明,复方益肝灵对肿瘤细胞无直接抑制作用,大多是通过提高宿主的免疫功能而发挥作用。TNF-1和IL-2是宿主BRM(biological responsemodifiers,BRM)系统中具有抗肿瘤作用的细胞因子,具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。TNF-1在肿瘤机体免疫功能中是非常重要的细胞因子,由单核一巨噬细胞产生,其可以直接杀伤肿瘤细胞,如通过作用于胞膜磷脂酶、蛋白酶和核酸酶途径杀伤肿瘤细胞;还可以通过间接途径杀伤肿瘤细胞,如阻断肿瘤细胞血液供应,增加肿瘤血管内皮细胞的凝血活性,使血管内皮细胞受损,以及抑制血管内皮细胞迁移等。IL-2是T细胞分泌的,是T细胞增殖的信号,可以促进T细胞大量增殖,此外还可促使自然杀伤(NK)细胞的活化增殖,也可促使B细胞的增殖、分化和合成抗体。因此,TNF-1、IL-2是目前公认的两种重要的抗肿瘤作用细胞因子。本试验结果也表明酵母多糖不仅有明显抗肿瘤作用,且在体内抗肿瘤有效剂量下,明显增强荷瘤小鼠肿瘤组织中TNF-1、IL-2mRNA的表达,这可能是复方益肝灵抗肿瘤作用的机制之一。

实验例4:复方益肝灵组合物对环磷酰胺(Cy)抑制U14生长的增效作用

取小鼠70只,雌性,19-24g,第1组作为正常组,其余分为复方益肝灵低、中、高剂量组(60mg·kg-1、120mg·kg-1、240mg·kg-1)和环磷酰胺(Cy)组、肿瘤对照组及复方益肝灵联合Cy治疗组,同实验3接种U14瘤块,治疗第12d后处死小鼠,剥离瘤块,清除周围组织,观察治疗前后体重、瘤重、抑瘤率。

复方益肝灵对U14荷瘤小鼠的肿瘤重量和抑制率的影响(X±s,n=10)

  组别   N   剂量   肿瘤重量(g)   抑瘤率(%)   正常对照组   10   -   -   -   肿瘤对照组   10   -   1.84±0.42   -   Cy干预组   10   20mg.kg-1.d-1   0.92±0.28   50.0   复方益肝灵(中)   10   120mg·kg-1   1.24±0.44   32.6   复方益肝灵(高)   10   240mg·kg-1   1.15±0.38   37.5   Cy组+复方益肝灵(中)   10   20mg.kg-1.d-1  +120mg·kg-1   0.78±0.26   57.6   Cy组+复方益肝灵(高)   10   20mg.kg-1.d-1  +120mg·kg-1   0.72±0.22   60.9

实验例5:复方益肝灵对放化疗引起白细胞减少症的影响

55例患者中胃癌9例、食管癌5例、乳腺癌18例,宫颈癌4例、卵巢癌3例、结肠癌7例、肺癌3例、肝癌2例,胰腺癌2例、膀胱癌2例。年龄最小45岁,最大71岁。术后放化疗者50例,非术后放化疗者5例。全部病例随机分为治疗组30例和对照组25例。

治疗方法:治疗组:复方益肝灵胶囊(广东罗浮山国药股份有限公司)每日3次,每次4-6粒。对照组:阿胶补血颗粒,每次10g,每日2次;维生素c片每次200mg,每日3次;维生素B6片每次20mg,每日3次。均口服。每周1次复查血常规。治疗2周为1疗程。

治疗结果:治疗组16例白细胞总数大/于4*109/L,8例大于3.5*109/L;总有效率:80%;

对照组13例白细胞总数大/于4*109/L,4例大于3.5*109/L;总有效率:68%。

实验例6复方益肝灵逆转肝癌细胞耐药的初步研究

方法应用MTT法测定应用复方益肝灵前后5-氟尿嘧啶(5-Fu)对Bel/Fu耐药细胞株的IC50,计算其逆转倍数;浓度依赖试验确定复方益肝灵逆转浓度;耐药性的集落形成实验初步确定复方益肝灵逆转Bel/Fu的作用。结果复方益肝灵对Bel/Fu细胞IC50,是2040μg/mL,其浓度为490μg/mL时对细胞无明显的杀伤作用,与抗癌药物5-Fu有协同作用,CDI为0.89。集落形成实验从形态上证实复方益肝灵逆转MDR作用,随复方益肝灵浓度的加大集落逐渐变小。结论复方益肝灵对肝癌耐药细胞株Bel/Fu细胞多药耐药有逆转作用。

实验步骤:

1、肝癌细胞株Bel/Fu复苏、培养、传代和冻存

太阳城集团从液氮中取出冻存细胞,立即置于42℃水溶液中,使细胞快速解冻,室温1000r/min离心5min,弃上清,加入新鲜的含10%胎牛血清的RPMI1640培养液,移至培养瓶中,37℃、5%CO2孵箱中培养,以后每2~3d换1次培养液,待细胞长满后传代。当细胞长满后,倾去培养液,加入0.25%胰酶消化适当太阳城集团后,弃去消化液,加入RPMI1640培养液,用吸管反复吹打,使其成单个细胞悬液,即可继续传代培养或将细胞加入冻存管中置于液氮中冻存备用。

2、复方益肝灵IC50测定

太阳城集团用0.25%胰酶消化处于对数生长期细胞,用含10%胎牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液,3×10细胞/mL,接种于96孔培养板中,每孔体积200,待细胞贴壁后,每孔加入5uLBCDC,药物终浓度分别为50、100、200、300、400、800μg/mL,每个浓度3个孔,同时设不加药对照孔、培养液空白孔、对照孔各3孔,37℃、5%℃培养4d后,每孔加入50μ1MTT(5mg/mL),继续培养4h后,移去上清并用吸水纸吸于培养液,每孔再加入150μLDMSO,振荡至结晶完全溶解后,用酶标仪测定490nm的A值。

太阳城集团3、复方益肝灵逆转Bel/Fu耐药性的浓度依赖实验

太阳城集团用0.25%胰酶消化处于对数生长期细胞,用含10%胎牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液,3×10细胞/mE,接种于96孔培养板中,每孔体积200,待细胞贴壁后,每孔加药。实验分组如下:复方益肝灵组加5μL复方益肝灵,使其终浓度为400、420、440、450、460、480、490、500g/mL,共8个组;复方益肝灵+5-Fu组加5μl复方益肝灵,使其终浓度为320、340、360、380、400、460、490、540μg/mL,共8个组,每组每孔均加入5μl5-Fu(终浓度为0.02pg/mL);细胞对照组不加药物。5-Fu组每孔仅75μl-Fu(终浓度为0.02pg/mL)。同时设培养液空白对照。所有实验各设3个平行孔,37℃、5%cOz培养4d后,每孔加入50MTT(1mg/mL),继续培养4h后,移去上清并用吸水纸吸干培养液,每孔再加入150gLDMSO,振荡至结晶完全溶解后,用酶标仪测定490nm的A值。

太阳城集团结果:细胞对照组与5-Fu组比无显著差异,证明为5-Fu耐药细胞株;400~490μg/mL复方益肝灵与细胞对照组比无差异,没显示抑瘤作用,但500μg/mL与细胞对照组比有差异,表现出抑瘤作用;5-Fu+复方益肝灵490、500μg/mL与5-Fu组比有显著差异。

具体实施方式:

太阳城集团实施例1:复方益肝灵胶囊,每粒装0.2g每粒含水飞蓟素以水飞蓟宾计为标示含量21mg的90%-110%,含五仁醇浸膏以五味子乙素计不少于0.6mg。用于:肿瘤化疗药物的辅助治疗,每次4粒。一日3次,饭后服用。

实施例2:复方益肝灵胶囊,每粒装0.2g每粒含水飞蓟素以水飞蓟宾计为标示含量21mg的90%-110%,含五仁醇浸膏以五味子乙素计不少于0.6mg。用于:肿瘤化疗引起的白细胞减少症,每次4粒。一日3次,饭后服用。

太阳城集团实施例3:复方益肝灵胶囊,每粒装0.2g每粒含水飞蓟素以水飞蓟宾计为标示含量21mg的90%-110%,含五仁醇浸膏以五味子乙素计不少于0.6mg。用于:肿瘤化疗引起的肝肾组织损伤,每次4粒。一日3次,饭后服用。

太阳城集团实施例4:复方益肝灵胶囊,每粒装0.2g每粒含水飞蓟素以水飞蓟宾计为标示含量21mg的90%-110%,含五仁醇浸膏以五味子乙素计不少于0.6mg。用于:肿瘤化疗引起的骨髓抑制,每次4粒。一日3次,饭后服用。

实施例5:复方益肝灵胶囊,每粒装0.2g每粒含水飞蓟素以水飞蓟宾计为标示含量21mg的90%-110%,含五仁醇浸膏以五味子乙素计不少于0.6mg。用于:肝癌、乳腺癌化疗耐药的逆转,药物增敏,每次4-6粒。一日3次,饭后服用。

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