太阳城集团

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一种含卡巴他赛的注射用组合物及其制备方法.pdf

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一种 含卡巴 注射 组合 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201310036478.5

申请日:

20130131

公开号:

CN103961345B

公开日:

20160427

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/337,A61K47/34,A61K9/08,A61P35/00 主分类号: A61K31/337,A61K47/34,A61K9/08,A61P35/00
申请人: 江苏奥赛康药业股份有限公司
发明人: 赵俊,陈祥峰,金雪峰,杨奇珍,郦江平
地址: 211112 江苏省南京市江宁科学园科建路699号
优先权: CN201310036478A
专利代理机构: 南京知识律师事务所 代理人: 卢亚丽
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法律状态
申请(专利)号:

CN201310036478.5

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明提供了一种卡巴他赛组合物及其制备方法,该组合物中卡巴他赛、聚山梨酯、柠檬酸的质量比为1∶20~30∶0.05~0.25,叔丁醇残留量低于0.5%。制备过程采用叔丁醇为溶剂,卡巴他赛与叔丁醇质量比1∶20~45;制备方法为:将聚山梨酯-80、柠檬酸加入叔丁醇,搅拌使溶解,然后加入卡巴他赛溶解,除菌过滤,分装,真空去除叔丁醇即得。

权利要求书

太阳城集团1.一种含有卡巴他赛的组合物,由卡巴他赛、聚山梨酯-80、柠檬酸和残留量的叔丁醇组成,其特征在于,卡巴他赛、聚山梨酯-80、柠檬酸之间的质量比为1∶20~30∶0.05~0.25;所述组合物中含有质量浓度低于0.5%的叔丁醇;所述组合物通过下述方法制备得到:(1)将聚山梨酯-80、柠檬酸加入叔丁醇,搅拌溶解;(2)将卡巴他赛溶解于步骤(1)中制得的溶液;其中卡巴他赛、叔丁醇、聚山梨酯、柠檬酸之间的质量比1∶20~45∶20~30∶0.05~0.25;(3)步骤(2)中所得溶液经微孔滤膜过滤,滤液灌装于药用容器中,送入冻干机,真空去除叔丁醇得所述组合物;所述真空去除叔丁醇的方法为:(a)控制冻干机前箱温度为20℃~35℃,冷阱温度为-60℃~-80℃;(b)开启真空泵,控制前箱压力为50Pa~150Pa,维持3~4小时;(c)调节前箱压力为10Pa~50Pa,维持3~4小时;(d)不设定前箱压力值,抽真空,当压力低于5Pa时,关闭中隔阀,前箱压力无显著变化后,出箱。2.根据权利要求1中所述的组合物,其特征在于,步骤(3)中所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜。3.根据权利要求1中所述的组合物,其特征在于,步骤(3)中所述药用容器为西林瓶,每一药用容器中含有卡巴他赛60mg。4.一种卡巴他赛注射剂的制备方法,其特征在于:(1)将聚山梨酯-80、柠檬酸加入叔丁醇,搅拌溶解;(2)将卡巴他赛溶解于步骤(1)中制得的溶液;其中卡巴他赛、叔丁醇、聚山梨酯、柠檬酸之间的质量比1∶20~45∶20~30∶0.05~0.25;(3)步骤(2)中所得溶液经微孔滤膜过滤,滤液灌装于药用容器中,送入冻干机,真空去除叔丁醇;所述真空去除叔丁醇的方法如下:(a)控制冻干机前箱温度20℃~35℃,冷阱温度为-60℃~-80℃;(b)开启真空泵,控制前箱压力为50Pa~150Pa,维持3~4小时;(c)调节前箱压力为10Pa~50Pa,维持3~4小时;(d)不设定前箱压力值,抽真空,当压力低于5Pa时,关闭中隔阀,前箱压力无显著变化后出箱;制得的卡巴他赛注射液中叔丁醇质量浓度低于0.5%。5.根据权利要求4中所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜;所述药用容器为西林瓶,每一药用容器中含有卡巴他赛60mg。

说明书

技术领域

太阳城集团本发明涉及一种以卡巴他赛为活性成分的注射用组合物及其制备方法。

背景技术

卡巴他赛属于紫杉烷类抗肿瘤药,通过由红豆杉萃取的前体半合成制得。美国FDA及欧盟EMA先后分别于2010年6月、2011年3月批准本品上市,与泼尼松联用治疗既往用含多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌。卡巴他赛为白色至类白色粉末,分子式C45H57NO14,分子量835.93,其具亲脂性,不溶于水,可溶于乙醇,结构式如下:

已上市的卡巴他赛注射剂(JevtanaTM)为两支西林瓶的组合包装,其中一支含1.5ml药物浓溶液,另一支含4.5ml专用溶剂(质量浓度13%的乙醇溶液)。JevtanaTM的处方及制备工艺同于多西他赛(TaxotereTM),药物浓溶液除活性成分外还含有增溶剂聚山梨酯-80、pH值调节剂柠檬酸,制备过程采用乙醇为溶剂。使用乙醇的原因在于卡巴他赛在其中有适宜的溶解度,另外,可降低聚山梨酯-80的粘度,增加流动性,利于过滤和精确灌装。但在终产品中必须尽量去除乙醇。目前去除乙醇采用冻干机抽真空的方法(见CN101862319A),然而乙醇冰点很低,为-117.3℃~-114.1℃,普通冻干机的冷阱最低只能实现-60℃~-85℃的低温,因此乙醇无法被冷冻捕捉,若要实现终产品中较低的乙醇含量,生产周期较长。

专利CN102068407A公开了一种卡巴他赛注射液及其制备方法,采用该专利方法制备的卡巴他赛注射液为仅一支西林瓶包装的药物溶液,其制备过程采用乙醇为溶剂,并且终产品不去除乙醇。一般而言,该种形式的注射液乙醇用量高于组合包装的形式,如TaxotereTM,同样是20mg规格,单瓶包装的1mL注射液含无水乙醇0.5ml(395mg),而组合包装的1.5ml专用溶剂中95%乙醇的质量浓度仅0.13%;并且,随着规格的增加,乙醇用量成比例增加。但是,乙醇在注射给药时会产生较大的刺激性(《药剂学》第五版,崔福德主编,人民卫生出版社),注射剂应尽可能降低乙醇的用量。此外,紫杉烷类抗肿瘤药物注射剂的长期稳定性可能与乙醇有关系,如TaxotereTM,药液中含乙醇的单瓶包装制剂有效期为2年,而药液中不含乙醇的组合包装制剂有效期为3年。

发明内容

太阳城集团本发明的目的在于克服现有技术的不足之处,提供了一种卡巴他赛注射组合物及其制备方法。

本发明提供了一种含有卡巴他赛的组合物,由卡巴他赛、聚山梨酯-80、柠檬酸和残留量的叔丁醇组成,卡巴他赛、聚山梨酯-80、柠檬酸之间的质量比为1∶20~30∶0.05~0.25。优选地所述组合物中可以含有质量浓度低于0.5%的叔丁醇残留。

优选地,所述含有卡巴他赛的组合物按照以下制备方法制得:

(1)将聚山梨酯-80、柠檬酸加入叔丁醇,搅拌溶解;

太阳城集团(2)将卡巴他赛溶解于步骤(1)中制得的溶液;卡巴他赛、叔丁醇、聚山梨酯、柠檬酸之间的质量比1∶20~45∶20~30∶0.05~0.25;

太阳城集团(3)步骤(2)中所得溶液经微孔滤膜过滤,滤液灌装于药用容器中,送入冻干机,真空去除叔丁醇得所述组合物。

步骤(3)中,优选地所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜;优选地所述药用容器为西林瓶,每一药用容器中含有卡巴他赛60mg。

优选地,步骤(3)中所述真空去除叔丁醇的方法为:

太阳城集团(a)控制前箱温度为20℃~35℃,冷阱温度为-60℃~-80℃;

(b)开启真空泵,控制前箱压力为50Pa~150Pa,维持3~4小时;

太阳城集团(c)调节前箱压力为10Pa~50Pa,维持3~4小时;

(d)不设定前箱压力值,抽真空,当压力低于5Pa时,关闭中隔阀,前箱压力无显著变化后,出箱。

太阳城集团本发明采用叔丁醇作为卡巴他赛药液配制过程中的溶剂,而终产品中叔丁醇含量低于0.5%。

本发明还提供了卡巴他赛注射剂的一种新的制备方法,包括下列步骤:

太阳城集团(1)取聚山梨酯-80、柠檬酸加入叔丁醇,搅拌溶解;

太阳城集团(2)将卡巴他赛溶解于步骤(1)中制得的溶液;卡巴他赛、叔丁醇、聚山梨酯、柠檬酸之间的质量比1∶20~45∶20~30∶0.05~0.25;

(3)步骤(2)中所得溶液经微孔滤膜过滤,滤液灌装于药用容器中,送入冻干机,真空去除叔丁醇而得。

步骤(3)中,优选地所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜;优选地所述药用容器为西林瓶,每一药用容器中含有卡巴他赛60mg。

发明人发现在真空除去叔丁醇时,如果不控制压力,压力过低,有可能会出现叔丁醇挥发过快,药液沸腾,喷出药用容器的情形。发明人发现采用逐步降低压力的方式来去除叔丁醇可以避免这一情形。优选地,步骤(3)中所述真空去除叔丁醇的方法为:

(a)控制冻干机前箱温度20℃~35℃,冷阱温度为-60℃~-80℃;

(b)开启真空泵,控制前箱压力为50Pa~150Pa,维持3~4小时;

太阳城集团(c)调节前箱压力为10Pa~50Pa,维持3~4小时;

(d)不设定前箱压力值,抽真空,当压力低于5Pa时,关闭中隔阀,前箱压力无显著变化后出箱。

本发明中所述药用容器优选为带有弹性塞和卷边铝制盖的琥珀色或无色的玻璃药瓶或任何适用于即时使用系统的琥珀色或无色容器。包括但不限于安瓿或西林瓶;优选为西林瓶。

太阳城集团本发明产品每60mg卡巴他赛需要4.5mL单独包装的专用溶剂(质量百分数约13%的乙醇溶液),在临床使用时再混合。

本发明的技术优势在于:

太阳城集团采用叔丁醇为溶剂,卡巴他赛在其中具有适宜的溶解度,同时降低了聚山梨酯-80的粘度,利于除菌过滤及精确灌装同时采用叔丁醇作为溶剂可以在较短的太阳城集团内极大的降低终产品中溶剂残留量。

采用逐步降低压力的方式来去除叔丁醇,避免出现叔丁醇挥发过快,药液沸腾,喷出药用容器的情形。

本发明的技术优势还在于本发明的生产工艺简单,易于工业化操作;并且终产品中溶剂残留量和有关物质含量明显降低。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明,但是,并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

太阳城集团将处方量的聚山梨酯-80、柠檬酸分别依次加入叔丁醇搅拌溶解,再加入处方量的卡巴他赛,搅拌至溶液澄清,取中间体检测pH及含量合格后,通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤,滤液平均分装于10个10ml西林瓶中,半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度20℃~25℃,冷阱温度-80℃;开启真空泵,控制前箱压力130Pa~150Pa,维持4小时;调节前箱压力10Pa~20Pa,维持4小时;不设定前箱压力值,抽真空,当压力低于5Pa时,关闭中隔阀前箱压力无显著变化后,全压塞,出箱,扎盖,得成品。

实施例2

太阳城集团将处方量的聚山梨酯-80、柠檬酸分别依次加入叔丁醇搅拌溶解,再加入处方量的卡巴他赛,搅拌至溶液澄清,取中间体检测pH及含量合格后,通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤,滤液平均分装于10个10ml西林瓶中,半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度25℃~30℃,冷阱温度-80℃;开启真空泵,控制前箱压力50Pa~80Pa,维持4小时;调节前箱压力30Pa~50Pa,维持3小时;不设定前箱压力值,抽真空,当压力低于5Pa时,关闭中隔阀前箱压力无显著变化后,全压塞,出箱,扎盖,得成品。

实施例3

将处方量的聚山梨酯-80、柠檬酸分别依次加入叔丁醇搅拌溶解,再加入处方量的卡巴他赛,搅拌至溶液澄清,取中间体检测pH及含量合格后,通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤,滤液平均分装于10个10ml西林瓶中,半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度30℃~35℃,冷阱温度-80℃;开启真空泵,控制前箱压力100Pa~120Pa,维持3小时;调节前箱压力10Pa~20Pa,维持3小时;不设定前箱压力值,抽真空,当压力低于5Pa时,关闭中隔阀前箱压力无显著变化后,全压塞,出箱,扎盖,得成品。

实施例4

按照实施例1~3各分别制备卡巴他赛注射剂,分别检测溶液外观、pH、含量、有关物质和叔丁醇残留量,并与原研市售制剂JevtanaTM对比。含量测定及有关物质检测均采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD),用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,乙腈、甲醇、水的混合液为流动相,检测波长为230nm;有机溶剂残留采用气相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤE),选用PEG-20毛细管柱,N2为载气。各检测项结果见表1。

表1卡巴他赛注射剂成品质量检测结果

太阳城集团从以上结果可知,采用叔丁醇为溶剂制备卡巴他赛注射剂,终产品具有良好的质量,且有机溶剂残留量较低。

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