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包合态环糊精/香草醛药物组合物及其制备方法.pdf

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包合态 环糊精 香草 药物 组合 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200510122948.5

申请日:

20051209

公开号:

CN1977831A

公开日:

20070613

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/11,A61K47/40,A61P25/08 主分类号: A61K31/11,A61K47/40,A61P25/08
申请人: 南京师范大学,南京巨环医药科技开发有限公司
发明人: 任勇,高剑锋,王晓洁,韩彬彬
地址: 210097江苏省南京市宁海路122号
优先权: CN200510122948A
专利代理机构: 南京知识律师事务所 代理人: 栗仲平;张苏沛
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200510122948.5

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

包合态环糊精/香草醛药物组合物,特征是环糊精与香草醛的摩尔比为1∶0.2~1,其包合常数Ka为:1933M-1-7471M-1。优化方案的环糊精采用:β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物。制备方法中的最佳方案是:将β-环糊精与2~3倍量的纯水混合,使成混悬液,加入0.5摩尔比的香草醛,研磨,冷却静置10小时,压滤,干燥得固体包合物。本发明的包合物性质稳定、与药用辅料相容性好,显著增强香草醛稳定性,香草醛溶解度也得到明显提高。制备方法避免了有机溶剂的残留,保证用药安全。

权利要求书

1、一种包合态环糊精/香草醛药物组合物,其特征在于,环糊精与香草醛的摩尔比为1∶0.2~1,其包合常数Ka为:1933M-7471M。2、按照权利要求1所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物,其特征在于,所述的环糊精采用:β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物。3、按照权利要求1所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物,其特征在于,所述的包合态药物组合物是指:β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物,与纯水混合成混悬液或溶液,加入0.2~1.0摩尔比的香草醛,室温充分混合研磨2~10小时,或加热2~5小时,冷却静置10小时以上,所得到的白色固体包合物。4、按照权利要求2或3所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物,其特征在于,所述的环糊精采用β-环糊精;所述的环糊精与香草醛的摩尔比采用1∶0.5。5、一种权利要求1所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物的制备方法,步骤如下:将环糊精与2~4倍质量比纯水混合成混悬液或溶液,加入0.2~1.0摩尔比的香草醛,室温充分混合研磨2~10小时,或加热搅拌2~5小时,冷却静置10小时以上,压滤、后减压干燥即得白色固体包合物。6、按照权利要求5所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的环糊精采用:将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物。7、按照权利要求5或6所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物的制备方法,其特征在于,将β-环糊精与2~3倍量的纯水混合,使成混悬液,加入0.5摩尔比的香草醛,充分混合、研磨2~10小时,冷却静置10小时,压滤,干燥即得固体包合物。

说明书

包合态环糊精/香草醛药物组合物及其制备方法

技术领域

太阳城集团本发明涉及含有环糊精和药物香草醛的包合物:包合态环糊精/香草醛 药物组合物,以及这种组合物的制备方法。

背景技术

太阳城集团香草醛又名香兰素(Vanillin),化学名称为4-羟基-3-甲氧基苯甲醛,分子 式C8H8O3;分子量152.15。香草醛易溶于有机溶剂,水溶性差,本品存在 于香荚兰豆、丁香油、安息香膏、丁子油中。香草醛在轻工业、食品及化学 工业中有着广泛的应用,是医药化工的重要原料、中间体或用于香料,也是 一种人工合成的抗癫痫药。

香草醛芳香环电子密度较高,分子中的酚羟基和醛基化学性质活泼,易 发生多种化学反应,香草醛原料药稳定性差,见光、受热、暴露空气中及遇 酸碱易发生复杂变化,产生多种杂质。香草醛原料药的不稳定,亦使临床上 使用的口服片剂稳定性较差,制剂过程中的各种影响因素(如配伍酸碱性波 动的药用辅料、制粒加热操作等)导致药物含量下降、杂质增多,制剂产品 长期保存难以保证质量。对照分析表明,市售片剂保存数月后香草醛含量即 有明显下降,HPLC分析显示杂质峰明显增强。目前太阳城集团香草醛药品稳定性 研究和产品改进还未见报道。

环糊精包合药物是近年发展的新型药物制剂技术,通过环糊精包合作 用,可以增强药物稳定性、提高水溶性。采用环糊精包合香草醛可以达到增 强稳定性、提高水溶性,为患者提供质量稳定可靠的医药产品的目的,因而 具有重要意义。但采用环糊精包合香草醛的工作还未见报道。

发明内容

本发明的目的是:探索环糊精与香草醛分子包合机理,通过试验提供环 糊精与香草醛作用生成包合物的比例与方法,从而得到包合态环糊精/香草醛 药物组合物,增强香草醛稳定性、提高溶解度。

本发明的技术方案是:包合态环糊精/香草醛药物组合物,其特征在于, 环糊精与香草醛的摩尔比为1∶0.2~1,其包合常数Ka为:1933M-1-7471M-1。

太阳城集团以上方案中的环糊精,推荐采用:β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺 丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与 磺丁基-β-环糊精的混合物。

太阳城集团对该包合态组合物的进一步限定,包合态环糊精/香草醛药物组合物,其 特征在于,所述的包合态药物组合物是指:β-环糊精或羟丙基-β-环糊精, 或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊 精与磺丁基-β-环糊精的混合物,与纯水混合成混悬液或溶液,加入0.2~1.0 摩尔比的香草醛,室温充分混合研磨2~10小时,或加热2~5小时,冷却 静置10小时以上,所得到的白色固体包合物。

本申请推荐:所述的环糊精采用β-环糊精;所述的环糊精与香草醛的 摩尔比采用1∶0.5。

太阳城集团环糊精与香草醛在水溶液中,发生药物包合作用,生成稳定的包合物, 香草醛被环糊精包合后,稳定性和水溶性得到显著提高,改变香草醛光、热 不稳定的特点,为提高临床用药的稳定性提供可靠技术保证。

技术原理:环糊精与香草醛形成稳定包合物是本发明的技术基础。香草 醛水溶性差,分子具有强的亲脂性,在水溶液中与环糊精混合后,环糊精的 疏水空腔(内径7.84~9.07)有足够的空间容纳亲脂性的香草醛分子 (6.32~7.92),香草醛进入环糊精空腔后排除空腔内的包合水(10~14分 子水),酚羟基及醛羰基易与环糊精空腔边缘羟基形成氢键,从而形成稳定 的包合物,香草醛分子包合后达到稳定状态,减少了外在可能的干扰,从而 使香草醛分子稳定性增强;由于环糊精相比香草醛有较高的水溶性,包合状 态的香草醛溶解度也得到提高。包合过程中加入水溶性有机溶剂虽然可以增 加香草醛溶解度,加快包合状态的形成,但是,有机溶剂更多的可能是参与 香草醛与环糊精包合的竞争,因此,本发明制备香草醛包合物过程中不加入 有机溶剂。

香草醛包合物的制备方法如下:

将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与 羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物与2~ 4倍质量比纯水混合成混悬液或溶液,加入0.2~1.0摩尔比的香草醛,室温 充分混合研磨2~10小时,或加热搅拌2~5小时,冷却静置10小时以上, 压滤、后减压干燥即得白色固体包合物。

本发明推荐以下优化方案:

太阳城集团将β-环糊精与2~3倍量的纯水混合,使成混悬液,加入0.5摩尔比的 香草醛,充分混合、研磨2~10小时,冷却静置10小时,压滤,干燥即得 固体包合物。

为说明本发明的优势进行如下实验举例:

太阳城集团(1)包合比例的测定(连续递变试验)

用pH6.86磷酸盐缓冲液配制5×10-6mol/l的香草醛溶液S1和β-环糊精 溶液S2,以不同体积比例的S1∶S2配制香草醛和β-环糊精摩尔比分别为1∶3, 1∶2,2∶3,1∶1,3∶2,2∶1,3∶1的溶液,于229nm处测定吸光值,计算混合溶 液的吸光值与同浓度香草醛吸光值之差ΔA紫外扫描试验结果(表1)。

表1.不同S1∶S2比例下的紫外吸收ΔA值

太阳城集团     S1∶S2摩尔比     1∶3     1∶2     2∶3     1∶1     3∶2     2∶1     3∶1     ΔA(×10-3)     9     15     22     33     21     7     24

ΔA最大处的摩尔比即包合比,1∶1摩尔比溶液的紫外吸收值相差最大, 表明包合比为1∶1。

太阳城集团(2)测定香草醛与环糊精包合常数

太阳城集团用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制香草醛稀溶液,此稀溶液配制环糊精 溶液。取一定体积的香草醛溶液229nm扫描得紫外吸收A0,改变环糊精浓 度为1.53×10-4-8.31×10-4mol/L,得不同环糊精浓度的吸收A1-An,由公式: 1/ΔA=1/(ΔεKa[G]0[CD]0)+1/Δε[G]0,以1/ΔA对1/[CD]0作图,由直线公式 的截距/斜率包合常数Ka:1933M-1-7471M-1。见表2。实验验证β-环糊精、 羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和β-环糊精与羟丙基-β-环糊精混合 物具有足够大的包合常数。证明香草醛与环糊精作用稳定,且磺丁基-β-环 糊精/香草醛包合常数最高,说明磺丁基-β-环糊精的包合能力较强,紫外扫 描如图1所示。

表2.不同环糊精的不同波长下的包合常数279nm

太阳城集团     环糊精类型   Ka(M-1) β-环糊精 羟丙基-β-环糊精 β-环糊精和羟丙基β-环糊精混合 磺丁基-β-环糊精     1933     3340     2115     7471

太阳城集团(3)包合物差示热分析验证试验

太阳城集团称取香草醛、环糊精、香草醛与环糊精物理混合物、包合物共四种样品 各约5.0mg,进行差示扫描热分析:Al2O3参比,量程±50μV,升温范围 30℃~400℃,升温速率10℃/min,得DTA图谱。结果表明:香草醛在100 ℃和220℃左右各有一脱水吸热峰和熔点吸热峰;环糊精在70-90℃和 300-330℃处各有一脱水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了环糊精和 香草醛的脱水及熔点吸热峰,基本上是各化合物的叠加;而包合物图谱各峰的 位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化:脱水及熔点吸热峰皆消失, 说明包合物已形成。差热分析图如图2所示。

(4)核磁共振谱分析

样品:香草醛、香草醛/环糊精包合物、环糊精,溶剂D2O,测定温度 25℃。从核磁共振图谱上可以看出:环糊精存在时香草醛各质子化学位移值 (δ)皆出现低场位移;在香草醛作用下环糊精C3-Hδ移向高场,由此判断 香草醛进入环糊精空腔形成了包合物。香草醛分子的所有H都有较大的低 场位移,显示环糊精的去屏蔽作用较强,由于香草醛分子较小,可以判断, 包合物方式为香草醛的芳香环进入环糊精分子空腔。核磁共振分析图如图3 所示。

太阳城集团(5)包合作用能量计算

采用CAChe 6.1.8 Worksystem Pro.计算机分子模拟软件系统对香草醛/ β-环糊精包合前后体系(香草醛/β-环糊精游离态及包合物)的能量进行模 拟计算,结果见表3,

太阳城集团表3香草醛/β-环糊精包合前后能量参数

太阳城集团     参数                   能量(kcal/mol     游离态   包合态   能量差 键伸缩能 键角能 伸缩弯折能 二面角能 非正常二面角 二面角伸缩能 弯折作用能 范德华力 电子总能量 氢键 总能量     11.278     32.723     1.889     -7.892     0.000     -1.245     -0.324     79.447     289.866     -11.310     394.4320     11.341     32.726     1.895     -7.791     0.000     -1.266     -0.307     71.146     288.879     -15.628     380.9951     0.063     0.003     0.006     0.101     -0.021     0.017     -8.301     -0.987     -4.318     -13.4369

太阳城集团包合前后体系总能量下降了13.4369kcal/mol,说明香草醛与β-环糊精包合 具有明显的能量优势,能够形成稳定的包合物。在作用方式上,体系的能量 降低主要来自于范德华力(-8.301kcal/mol)和氢键(-4.318kcal/mol),表明, 香草醛与β-环糊精“空间合适”从而能够进入环糊精空腔产生较强的分子 间范德华作用;香草醛的酚羟基及醛羰基与环糊精空腔边缘羟基形成了牢固 的氢键,其强度远大于一般包合作用中2.00kcal/mol的作用能,氢键对包合 作用贡献显著,也是包合物中香草醛能够稳定的重要原因。

太阳城集团(6)包合物溶解度测定

用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制20.6μg/mL的香草醛储备液,以缓冲 液稀释成0.206μg/mL~10.3μg/mL的系列溶液,于229nm下测定紫外吸收 A,得A对浓度C的标准曲线:A=76.205C-0.0037(r=0.9999)。

用pH6.86混合磷酸盐缓冲液加入过量的香草醛或包合物,25℃±1℃振 荡72h达饱和,过滤,移取适量滤液,缓冲液稀释,229nm处测定紫外吸收, 由标准曲线得溶解度。各样品溶解度见下表4:

表4  不同环糊精对香草醛的增溶

    样品 溶解度(mg/ml)  增溶倍数 香草醛 香草醛/β-环糊精 香草醛/羟丙基β-环糊精 香草醛/磺丁基-β-环糊精 香草醛/β-环糊精与羟丙基-β-环糊 精     6.28     14.63     22.23     96.89     24.13     -     2.33     3.54     15.43     3.84

太阳城集团从表中可以看出:环糊精包合以后香草醛得溶解度得到了很大的提高,最高 达到15.43倍。

太阳城集团(7)包合物稳定性试验(高效液相色谱法)

高效液相色谱条件:250mm C18色谱柱;流动相:40%甲醇;流速: 1.0mL/min;柱温:25℃;灵敏度1.0000AUFS;测定波长279nm;测样时 间:30.00分钟。

太阳城集团样品及试验条件:取香草醛/β-环糊精摩尔比1∶1包合物30g、市售片剂 60片和香草醛原料30g,均分三份为试验样品,分别进行光照试验、高温试 验和高湿度试验具体方法:

太阳城集团1)光照试验样品置于透明密封容器中,放在装有日光灯的光照箱 内,在4500±500LX光照度的条件下放置10天,取样检查分析,结果与0 天样品比较。

2)高温试验样品分别置于密封洁净容器中,在60℃的温度下放置10 天,取样检查分析,结果与0天样品比较。

3)高湿度试验取样品置恒湿密闭器皿中于室温25℃下,在相对湿度 90±5%(饱和KNO3溶液)条件下放置10天取样检查分析,结果与0天样品 比较。

太阳城集团样品测定:以流动相配制相同浓度的各样品溶液(含香草醛约5mg/ml), 20ul进样,归一法测定含量,结果见下表5,

表5、不同条件下的样品含量及杂质

    样品 光照10天后杂质                     含量(%)   0天   光照10     大 加热10天 高湿 10天 香草醛对照品 香草醛原料 市售片剂 环糊精包合物   无杂质峰(0天)   明显杂质峰   杂质峰明显   无明显杂质峰   100.00   99.51   96.26   99.59*  93.46   91.19   99.58   95.37   91.84   99.39   95.48   93.19   98.25

*包合物制备过程中过滤母液滤除部分杂质使含量上升

试验结果表明:包合物光照和高温条件下放置10天,外观颜色没有改 变,含量基本不变,杂质也基本无变化,包合物光照样品测定见附图4。包 合物高湿度下放置,有受潮现象,含量有所降低。

市售片剂和香草醛原料光照后分解产物增多,出现明显杂质峰,含量也 下降;香草醛原料光照样品测定见附图5。

(8)包合物及香草醛包合片剂加速试验

太阳城集团按普通压制片制备方法制备香草醛包含片剂,处方:香草醛/β-环糊精 摩尔比1∶1包合物60%、维晶纤维素25%、淀粉14.5%,水湿法制粒,干燥, 另加0.5%硬脂酸镁于干颗粒中混匀、压片制成(香草醛50mg/片)。

太阳城集团加速试验取市售香草醛片剂和自制香草醛包合片各100片,在模拟上 市包装条件下,于40℃相对湿度75%条件下放置6个月,于0、1、2、3、6 个月取样采用上述高效液相色谱法测定,按制剂标示量计算含量,结果与零 月样品比较结果见表6。

太阳城集团表6加速实验中的样品含量和性状

太阳城集团     样品     太阳城集团(月)     性状     含量(%)   市售片剂   包合片     0     1     2     3     6     0     1     2     3     白色片     白色片     白色片     淡黄色片     黄色片     白色片     白色片     白色片     白色片     96.26     95.31     95.12     94.54     92.92     99.16     99.17     99.02     99.14

太阳城集团     6     白色片     99.09

结果表明:在此条件下放置6个月,香草醛包含片外观性状、含量与 0月相比,均无明显变化,说明该片剂是稳定的。包合物改进香草醛片剂质 量效果明显。

太阳城集团3、本发明的优点

太阳城集团本发明的香草醛/环糊精包合物,显著增强香草醛稳定性,香草醛溶解 度也得到明显提高。

本发明的方法是在纯水条件下制备包合物,从根本上避免了有机溶剂 的残留,保证用药安全。

包合物制备方法简便,操作简单成本低廉,容易控制,无污染。包合 物性质稳定、与药用辅料相容性好,易于制剂加工。

附图说明:

图1为β-环糊精/香草醛包合常数测定中香草醛在不同β-环糊精浓度下 的紫外吸收图。

图2为β-环糊精的差热分析图。

图3为香草醛、β-环糊精及香草醛/β-环糊精包合物1HNMR对照图。

太阳城集团图4为香草醛/β-环糊精摩尔比1∶1包合物光照10天样品的HPLC图, 如图所示,香草醛色谱峰保留太阳城集团是6.985min,含量99.58%。

太阳城集团图5为光照10天的香草醛原料HPLC图,如图所示,香草醛样品保留 太阳城集团是6.978min,含量93.46%。

具体实施方式

太阳城集团实施例1:将0.05mol的β-环糊精与115ml纯水混合成混悬液,加入 0.025mol香草醛,充分混合研磨10小时,冷却静置10小时,压滤,干燥即 得固体包合物。

实施例2:将0.05mol的β-环糊精与225ml纯水混合成混悬液,加入 0.025mol香草醛,充分混合加热至体系溶解时停止加热,保温2小时后冷却, 静置10小时,压滤,干燥即得固体包合物。

太阳城集团实施例3:与实施例1基本相同,但是用0.05mol的香草醛,充分混合 研磨2小时。

太阳城集团实施例4:与实施例1基本相同,但是用0.01mol的香草醛,加热,保 温5小时后冷却。

实施例5:与实施例1基本相同,但是使用羟丙基-β-环糊精。

太阳城集团实施例6:与实施例1基本相同,但是使用磺丁基-β-环糊精。

太阳城集团实施例7:与实施例1基本相同,但是用0.025mol的β-环糊精和0.025mol 的羟丙基-β-环糊精混合环糊精。

实施例8:与实施例1基本相同,但是用0.025mol的β-环糊精和0.025mol 的磺丁基-β-环糊精混合环糊精。

实施例9:与实施例7基本相同,但是用0.025mol的β-环糊精和0.01mol 的羟丙基-β-环糊精混合环糊精。

实施例10:与实施例8基本相同,但是用0.025mol的β-环糊精和0.01mol 的磺丁基-β-环糊精混合环糊精。

实施例11:与实施例2基本相同,但是使用羟丙基-β-环糊精。

太阳城集团实施例12:与实施例2基本相同,但是使用磺丁基-β-环糊精。

实施例13:与实施例2基本相同,但是使用羟丙基-β-环糊精。

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