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治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药及其应用.pdf

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治疗 红斑狼疮 抑制 糖皮质激素 副作用 中药 及其 应用
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201010556331.5

申请日:

20101124

公开号:

太阳城集团CN102008642A

公开日:

20110413

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/8969,A61P29/00,A61P37/02,A61P43/00,A61K35/56 主分类号: A61K36/8969,A61P29/00,A61P37/02,A61P43/00,A61K35/56
申请人: 吴斌
发明人: 吴斌
地址: 400054 重庆市巴南区李家沱映江花园10栋8-4
优先权: CN201010556331A
专利代理机构: 北京海虹嘉诚知识产权代理有限公司 代理人: 胡敬红
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法律状态
申请(专利)号:

CN201010556331.5

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药及其应用,中药按重量百分比包括下列组分:制首乌6.81-17.62%、生地8.82-13.33%、黄精4.54-8.84%、山茱萸4.54-8.84%、牡丹皮5.88-7.81%、赤芍9.82-14.66%、青蒿5.88-9.09%、鳖甲3.54-5.88%、知母4.88-9.09%、黄柏5.88-9.09%、紫花地丁8.88-13.66%、泽泻4.44-6.54%;本发明应用于治疗红斑狼疮,并可配合糖皮质激素使用,既可以治疗系统性红斑狼疮,又可以干预大剂量糖皮质激素治疗红斑狼疮时诱发的副作用,具有滋补肝肾、滋阴降火、凉血化瘀的功效,为标本兼治、安全有效的纯中药制剂;并可用于制备治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的药剂。

权利要求书

1.一种治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,其特征在于:中药按质量百分比包括下列组分:制首乌6.81-17.62%、生地8.82-13.33%、黄精4.54-8.84%、山茱萸4.54-8.84%、牡丹皮5.88-7.81%、赤芍9.82-14.66%、青蒿5.88-9.09%、鳖甲3.54-5.88%、知母4.88-9.09%、黄柏5.88-9.09%、紫花地丁8.88-13.66%、泽泻4.44-6.54%。2.根据权利要求1所述的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,其特征在于:中药按质量百分比包括下列组分:制首乌6.81-13.53%、生地11-13.33%、黄精6.69-8.84%、山茱萸6.69-8.84%、牡丹皮6.66-7.81%、赤芍13.33-14.66%、青蒿6.66-9.09%、鳖甲4.45-5.88%、知母6.66-9.09%、黄柏8.88-9.09%、紫花地丁8.88-11.76%、泽泻4.44-5.88%。3.根据权利要求2所述的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,其特征在于:中药按质量百分比包括下列组分:制首乌13.33%、生地13.33%、黄精6.69%、山茱萸6.69%、牡丹皮6.66%、赤芍13.33%、青蒿6.66%、鳖甲4.45%、知母6.66%、黄柏8.88%、紫花地丁8.88%、泽泻4.44%。4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,其特征在于:该中药使用时可加入一种或多种用于改善或治疗兼证的中药。5.根据权利要求1至3任一权利要求所述的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,其特征在于:该中药可加入医学能够接受的药物载体制成的制剂。6.权利要求1至3任一权利要求所述的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,其特征在于:该中药在制备治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的药物中的应用。7.权利要求1至3任一权利要求所述的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,其特征在于:该中药与糖皮质激素共同制成制剂中的应用。

说明书



技术领域

本发明涉及一种用于治疗自身免疫疾病的复方中药,具体涉及一种治疗系统性红斑狼疮并抑制激素副作用的中药组合物。

背景技术

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是风湿科常见的自身免疫性疾病,临床表现多样、变化多端、常涉及多个系统和脏器,是一种以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。好发于育龄期妇女,目前在治疗上单纯应用中药往往难以控制病情进展,大剂量糖皮质激素是西医临床的基础用药,西药激素虽可控制病情,但长期应用,毒副作用较大,如出现明显的类柯兴综合征、代谢紊乱等不良反应,成为影响激素临床应用的重要因素。中医根据SLE的症状和体征,归属“阴阳毒”、“鬼脸疮”等范畴,认为SLE的基本病机是以肝肾阴虚为本,毒瘀为标;“滋补肝肾、解毒化瘀”是中医治疗SLE的常用方法(吴斌,等.浅谈系统性红斑狼疮的基本病机.现代中西医结合杂志.2004,13(12):1539-1540)。由于糖皮质激素为“纯阳”之品,阳胜易耗阴,故大剂量糖皮质激素可加重SLE的肝肾阴虚,导致明显的阴虚火旺之证,因此在SLE的大剂量激素治疗过程中,病机是以肝肾阴虚为主,毒瘀为辅的(吴斌.糖皮质激素副作用的中医药研究进展.时珍国医国药,2010;21(3):719-721)。故从大剂量激素治疗过程中的主要病机切入,从中医药中发掘一种既能治疗SLE,又能干预大剂量糖皮质激素副作用的中药复方具有积极的临床意义。

现有技术中,中国专利如CN1387886、CN1422643公开了中药及制备方法,以及防止糖皮质激素副作用的中药组合物(CN1733244、CN101850080),还有目前市场上治疗SLE的中成药有狼疮丸、复方金荞片等;上述专利或成药所公开的药物均以解毒化瘀为主要组方原则,即使兼顾滋肾阴,其作用甚微。

因此,需要一种本发明针对现有技术中存在的不足和缺陷,提供一种既可以治疗系统性红斑狼疮,又可以干预大剂量糖皮质激素治疗红斑狼疮时诱发的副作用的复方中药,使其具有滋补肝肾阴虚为主,化瘀解毒为辅的功效,为标本兼治、安全有效的纯中药制剂。

发明内容

太阳城集团有鉴于此,本发明的目的提供一种治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,应用于治疗红斑狼疮,并可配合糖皮质激素使用,既可以治疗系统性红斑狼疮,又可以干预大剂量糖皮质激素治疗红斑狼疮时诱发的副作用,具有滋补肝肾、滋阴降火、凉血化瘀的功效,为标本兼治、安全有效的纯中药制剂。

本发明的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,中药按质量百分比包括下列组分:制首乌6.81-17.62%、生地8.82-13.33%、黄精4.54-8.84%、山茱萸4.54-8.84%、牡丹皮5.88-7.81%、赤芍9.82-14.66%、青蒿5.88-9.09%、鳖甲3.54-5.88%、知母4.88-9.09%、黄柏5.88-9.09%、紫花地丁8.88-13.66%、泽泻4.44-6.54%。

太阳城集团进一步,中药按质量百分比包括下列组分:制首乌6.81-13.33%、生地11-13.33%、黄精6.69-8.84%、山茱萸6.69-8.84%、牡丹皮6.66-7.81%、赤芍13.33-14.66%、青蒿6.66-9.09%、鳖甲4.45-5.88%、知母6.66-9.09%、黄柏8.88-9.09%、紫花地丁8.88-11.76%、泽泻4.44-5.88%;

进一步,中药按质量百分比包括下列组分:制首乌13.33%、生地13.33%、黄精6.69%、山茱萸6.69%、牡丹皮6.66%、赤芍13.33%、青蒿6.66%、鳖甲4.45%、知母6.66%、黄柏8.88%、紫花地丁8.88%、泽泻4.44%;

太阳城集团进一步,中药组合物使用时可加入一种或多种用于改善或治疗兼证的中药;

进一步,该中药可加入医学能够接受的药物载体制成制剂;

太阳城集团本发明还公开了一种治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药在制备治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的药物中的应用。

本发明还公开了一种治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药在与糖皮质激素共同制备药物制剂中的应用。

本发明的有益效果:本发明的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药,应用于治疗红斑狼疮,并可配合糖皮质激素使用,既可以治疗系统性红斑狼疮,又可以干预大剂量糖皮质激素治疗红斑狼疮时诱发的副作用,具有滋补肝肾、滋阴降火、凉血化瘀的功效,为标本兼治、安全有效的纯中药制剂;本发明针对SLE大剂量激素治疗过程中的基本病机,提出以滋补肝肾为主,化瘀解毒为辅的组方原则,充分考虑中药配伍原则,各种具有针对性的成份互相配伍后取长补短,互相协同,相许相加,在治法、药物组成、功效、适应症(主要针对SLE大剂量激素治疗期)等方面与现有技术存在明显的有益效果;临床中,随着激素的撤减,病机将从阴虚向阳虚转化,因而本发明不适合小剂量激素维持期的SLE治疗。

太阳城集团本发明中,按照中医理论组方,方中制首乌补益肝肾之阴、养血敛精;生地滋阴补肾、清热凉血,重用二药共奏补肝肾、凉血之功为君药。黄精、山茱萸滋肾阴以助君药,赤芍合牡丹皮祛瘀活血、更清血中之热,故对消除红斑有一定效果共为臣药。方中青蒿、鳖甲以养阴除虚热;知母、黄柏滋阴降火,对相火旺盛,虚火上炎诸症均有良好效果;紫花地丁清热解毒,凡皮肤赤肿,关节疼痛用之效佳;泽泻清湿热、利小便,泄热于下,共为佐使药。全方重点突出、主次分明,诸药合用共奏滋补肝肾、滋阴降火、凉血化瘀之效。临床上与大剂量激素联合治疗系统性红斑狼疮可增加疗效,减少糖皮质激素的副作用。动物实验亦证明其对狼疮小鼠有明确的疗效,并改善糖皮质大鼠激素的副作用。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。

太阳城集团图1为治疗组与对照组SLE小鼠生存率比较图;

图2为治疗组与对照组肾脏HE、PAS染色、C3免疫荧光比较图;

图3为治疗组与对照组肾脏HE、PAS染色、C3免疫荧光及肾脏病理积分结果图;

太阳城集团图4为治疗2组、模型2组与正常组大鼠尿17-OHCS浓度比较图;

图5为治疗1、治疗2组、模型1组、模型2组与正常组大鼠肾上腺HE染色结果。

具体实施方式

太阳城集团本发明治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药的实施例:

实施例一

本实施例的中药按质量百分比包括下列组分:制首乌6.81%、生地10.63%、黄精4.54%、山茱萸4.54%、牡丹皮7.81%、赤芍14.66%、青蒿9.09%、鳖甲3.54%、知母9.09%、黄柏9.09%、紫花地丁13.66%、泽泻6.54%。

实施例二

本实施例的中药按质量百分比包括下列组分:制首乌17.64%、生地8.82%、黄精8.84%、山茱萸8.84%、牡丹皮5.88%、赤芍9.82%、青蒿5.88%、鳖甲5.88%、知母4.88%、黄柏5.88%、紫花地丁11.76%、泽泻5.88%。

实施例三

太阳城集团本实施例的中药按质量百分比包括下列组分:制首乌13.33%、生地13.33%、黄精6.69%、山茱萸6.69%、牡丹皮6.66%、赤芍13.33%、青蒿6.66%、鳖甲4.45%、知母6.66%、黄柏8.88%、紫花地丁8.88%、泽泻4.44%。

实施例四

本实施例的中药按质量百分比包括下列组分:制首乌6.81%、生地11%、黄精6.69%、山茱萸6.69%、牡丹皮6.66%、赤芍13.33%、青蒿7.12%、鳖甲5.88%、知母9.09%、黄柏9.09%、紫花地丁11.76%、泽泻5.88%。

实施例五

本实施例的中药按质量百分比包括下列组分:制首乌7.33%、生地11.33%、黄精7.84%、山茱萸8.16%、牡丹皮7.81%、赤芍14.66%、青蒿9.09%、鳖甲4.45%、知母6.89%、黄柏9%、紫花地丁9%、泽泻4.44%。

以上实施例的中药组合物,在应用时,按中药组合物混合后用水煎服;煎服时,在不影响本中药组合物效果的情况下,可加入一种或多种用于改善或治疗兼证的中药,例如:红斑显著者加紫草、水牛角;失眠较重加合欢皮、夜交藤;黄疸者加茵陈、郁金;关节痛加秦艽、忍冬藤;水肿者加桂枝、茯苓;心动悸脉结代者加桂枝、甘草等。

该中药可加入医学能够接受的药物载体制成制剂;比如通过药物载体制成颗粒剂、口服液、片剂、胶囊、丸剂等形式,采用现有的工业化生产过程均能实现。

本发明还公开了以上实施例的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药在制备治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的药物中的应用;也就是说,本中药组合物可采取任何现有技术的方法,并添加任何其它成分,用于制备治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的药物。

太阳城集团本发明还公开了以上实施例的治疗红斑狼疮并抑制糖皮质激素副作用的中药在用于与糖皮质激素共同制成制剂中的应用,可共同制成中西药组合药剂,且采用现有技术的任何剂型,均能达到发明目的。

以下是本发明中药组合物临床研究情况,表明本发明在SLE中西医结合治疗中的作用:

72例SLE患者随机分为2组,治疗组36例,男1例,女35例;年龄20~53岁,平均(36.7±12.4)岁;病程2个月~5.6年,平均12.4个月。对照组36例,男2例,女34例;年龄22~56岁,平均(34.8±11.9)岁;病程3个月~6.4年,平均13.5个月。2组在性别、年龄、病程及狼疮活动程度方面均无显著性差异(P>0.05),具有可比性。

诊断标准:参照1997美国风湿病学学会(ACR)推荐的SLE分类标准。1)面颊部皮疹;2)盘状红斑:3)光过敏;4)口腔溃疡;5)非侵蚀性关节炎;6)浆膜炎;7)肾脏损害;8)神经受累;9)血液系统受累;10)免疫学异常(抗ds-DNA抗体增高,或抗Sm抗体阳性,或抗磷脂抗体阳性);11)抗核抗体阳性。至少符合以上4项者可诊断为SLE。

①纳入标准:

1)符合上述诊断标准;

太阳城集团2)年龄15~65岁之间。

②排除标准:

1)年龄15岁以下或65岁以上;

2)妊娠或哺乳期妇女;

太阳城集团3)合并有心、脑、肾、造血系统等其他严重并发病及精神病患者;

太阳城集团4)合并严重感染等并发症。

治疗方法:对照组强的松按标准疗程法,每日1mg/kg口服,8周后每周减量5mg,至0.5mg/kg剂量(隔日1mg/kg)持续6个月,然后逐渐减至维持量(隔日0.4mg/kg)。治疗组:激素治疗同对照组,加服本发明中药汤剂,采用上述五种实施例中的配方,其中实施例一为8例,其余实施例为7例。

根据临床症状(兼证)进行适当的加味治疗,如红斑显著者加紫草、水牛角;失眠较重加合欢皮、夜交藤;黄疸者加茵陈、郁金;关节痛加秦艽、忍冬藤;水肿者加桂枝、茯苓;心动悸脉结代者加桂枝、甘草等。

疗效判定标准:

①参照《中药新药临床研究指导原则》的标准拟定。显效:主要症状和体征消失或显著改善,实验室检查基本恢复正常,能参加工作。有效:临床症状和体征明显进步,实验室指标亦有明显恢复。无效:临床及实验室检查无变化或加重、或需加环磷酰胺等免疫抑制剂治疗者。

太阳城集团②以美国SLE活动指数(SLEDAI)对患者治疗前及治疗6周、12周进行活动度评价。

③糖皮质激素治疗8周进行副作用评价。

二组临床疗效比较:

太阳城集团治疗组显效15例、有效19例、无效2例、总有效率94.44%;对照组显效9例、有效19例、无效8例,总有效率77.78%,经χ2检验有统计学差异(P<0.05)。

太阳城集团狼疮活动积分统计结果见下表,提示二组治疗前无差异,治疗6周、12周均有明显差异(P<0.01),治疗组优于对照组。

两组治疗前后SLEDAI评分比较

太阳城集团  组别  n  治疗前  治疗6周  治疗12周  治疗组  36  18.98±3.65  7.45+2.58▲  2.38±0.97▲  对照组  36  18.15±3.28  10.85±2.93  6.98±1.78

注:▲与对照组比较P<0.01。

两组治疗8周时激素的不良反应发生率比较,对照组激素副作用明显高于治疗组(P<0.05或0.01),具体见下表。

太阳城集团两组激素副作用发生率比较

太阳城集团注:与对照组比较△P<0.05,▲P<0.01。

太阳城集团治疗组总有效率为94.44%,组内各治疗方案的有效率分别为22.22%、16.67%、19.44%、19.44%、16.67%,各治疗方案之间无明显差异;实施例一至五激素副作用发生率分别为41.66%、38.88%、16.66%、22.22%、27.77%,实施例三、四、五明显优于实施例一、二,且实施例三与实施例一、二差异明显(P<0.05),由此可见,本发明药物重量百分比优化为实施例三;同时在上述药效学研究中,未发现本发明药物有毒副作用。

太阳城集团结果表明:本发明中药复方联合大剂量激素治疗SLE具有减毒增效作用。病案举例:

太阳城集团例1.徐某,女,29岁,干部。因反复发热,四肢关节疼痛2周就诊。患者感心烦躁热,口干咽燥,小便量少,大便干结,舌红,脉弦细数。查体温38.6℃,颧部红斑,双下肢轻度水肿,压之凹陷。实验室检查:ANA 1∶640,ds-DNA(+),尿蛋白(+++),24小时尿蛋白定量2.7g,C3↓、C4↓,ESR↑。诊断:系统性红斑狼疮,狼疮性肾炎。中医辨证为肝肾阴虚,夹热毒。给予强的松50mg/天,中药给予方案1处方治疗6周:制首乌6.81%、生地10.63%、黄精4.54%、山茱萸4.54%、牡丹皮7.81%、赤芍14.66%、青蒿9.09%、鳖甲3.54%、知母9.09%、黄柏9.09%、紫花地丁13.66%、泽泻6.54%,期间根据兼证的变化适当加减。治疗6周患者感诸症减轻,体重增重2公斤,轻度失眠,无明显满月脸和痤疮。复查实验室指标,ANA 1∶160,ds-DNA(+),尿蛋白(+),24小时尿蛋白定量0.6g,C3、C4、ESR恢复正常,疗效满意。治疗方案自8周始每周撤减激素5mg,12周再次复查ANA、尿蛋白均为阴性。后随着激素的递减,中药改用其它治法以巩固疗效。

例2.陈某,女,20岁,学生,因狼疮病史4周,为寻求中西医结合治疗而就诊。4周前患者因感冒,口腔多处出现溃疡,关节疼痛,按感冒治疗而未见好转。经相关检查诊断为系统性红斑狼疮。给予强的松1mg/kg/天治疗,服后患者感心烦失眠,食欲亢进,逐渐出现满月脸,痤疮及胡须,体重增加近5kg,为减轻激素副作用寻求中医治疗,根据患者一派阴虚火旺的临床表现,结合舌红,苔微黄腻,脉弦数。中医辨证为阴虚火旺,给予方案2治疗:制首乌17.64%、生地8.82%、黄精8.84%、山茱萸8.84%、牡丹皮5.88%、赤芍9.82%、青蒿5.88%、鳖甲5.88%、知母4.88%、黄柏5.88%、紫花地丁11.76%、泽泻5.88%。经4周中西医结合治疗后,患者食欲亢进、失眠、痤疮得到明显改善,满月脸、体重未再加重。实验室检查提示狼疮明显缓解,后逐渐撤减激素而愈。

太阳城集团例3.李某,女,38岁,小学教师。因感全身乏力、头昏10天就诊,患者3年前曾确诊系统性红斑狼疮,有激素治愈的病史。本次发病感畏光、口苦、乏力、头昏,舌暗红,苔薄黄,脉数。查体:轻度满月脸、头发稀少,余无特殊。化验检查提示:ANA 1∶320,ds-DNA(+),WBC 3.9×109/L,PLT 60×109/L,ESR 76mm/h,补体明显低于正常。诊断为红斑狼疮复发,中医辨证为阴虚兼瘀毒。给予方案3治疗:制首乌13.33%、生地13.33%、黄精6.69%、山茱萸6.69%、牡丹皮6.66%、赤芍13.33%、青蒿6.66%、鳖甲4.45%、知母6.66%、黄柏8.88%、紫花地丁8.88%、泽泻4.44%。经本发明联合强的松40mg/天6周治疗,患者ANA、ESR、血常规均恢复正常,除轻度失眠外,未见其它明显副作用。患者临床完全缓解,8周后在中西医结合治疗下,按激素用法撤减而愈。

太阳城集团例4.张某,女,51岁,干部。诊断SLE 10年余,发热伴关节疼痛1周就诊。患者发热,体温37.5~38.5波动,感乏力嗜睡,口渴喜饮,双手多个掌指关节疼痛,舌红苔黄腻,脉细数。查体:满月脸,腹部及双下肢可见紫色皮纹,口腔可见白斑。自身抗体:ANA 1∶320,dS-DNA定性(+),C3↓、C4↓,ESR↑。诊断:系统性红斑狼疮复发。中医辨证为肝肾阴虚,夹瘀毒。给予强的松1mg/kg/天,中药给予方案4处方治疗8周:制首乌6.81%、生地11%、黄精6.69%、山茱萸6.69%、牡丹皮6.66%、赤芍13.33%、青蒿7.12%、鳖甲5.88%、知母9.09%、黄柏9.09%、紫花地丁11.76%、泽泻5.88%。复查各项指标均已恢复正常,按照激素撤减法逐渐减量,激素减至小剂量时中医改用其它治法巩固疗效。患者既往多次使用激素,满月脸等激素副作用明显,本次治疗采用中西医结合治疗方法,联合中药复方,激素副作用未见明显增加。

例5.陈某,女,40岁,职员。发热头昏1.5周就诊。患者发热,口腔多处出现溃疡,关节疼痛,经相关检查诊断为系统性红斑狼疮。给予强的松1mg/kg/天治疗,服后患者心烦易怒、失眠,舌暗红,苔薄黄,脉弦数。根据患者临床表现,中医辨证为阴虚火旺夹瘀毒,给予中药方案5处方治疗4周:制首乌7.33%、生地11.33%、黄精7.84%、山茱萸8.16%、牡丹皮7.81%、赤芍14.66%、青蒿9.09%、鳖甲4.45%、知母6.89%、黄柏9%、紫花地丁9%、泽泻4.44%。复查各项指标明显好转,患者心烦、失眠等激素副作用明显减轻,上方续服4周,激素用量逐渐撤减,12周各项指标基本恢复正常,整个治疗过程中激素副作用控制理想。

中药复方治疗SLE小鼠的药效研究:主要通过SLE模型小鼠评价本发明是否对红斑狼疮具有治疗作用。将实施例三的配比药物按比例加水煎煮3次,合并煎液,浓缩为4g生药/ml用于SLE小鼠实验。

实验1.中药复方对SLE小鼠疗效的宏观评价

太阳城集团实验方法:雌性MRL/lpr小鼠(SLE模型鼠),11周龄,32只,随机分为治疗组、对照组各16只。根据鼠与人等效计算,从12周开始,治疗组按56g/Kg剂量给予灌胃,对照组给予等体积的生理盐水,共干预16周,每周观察小鼠生存率(存活小鼠数量除于小鼠总数量,再剩以100%)。结果:第28周,治疗组、对照组生存率分别为87%、75%,差异明显,见图1。

实验结果证实:本复方可延长狼疮小鼠的生存太阳城集团,提高生存率,对SLE有明显的治疗作用。

实验2.中药复方调节SLE自身免疫的作用研究

实验方法:雌性MRL/lpr小鼠(SLE模型鼠),11周龄,32只,随机分为治疗组、对照组各16只。根据鼠与人等效计算,从12周开始治疗组按56g/Kg剂量给予灌胃,对照组给予等体积的生理盐水,共干预16周,每4周眼眶静脉采血一次,以ELISA方法检测血清抗双链DNA抗体(ds-DNA)浓度;至28周处死动物,每组取右侧肾脏,冰冻切片,厚约5μm,室温干燥1小时,纯丙酮固定20分钟,用0.01mM,Ph7.2的PBS洗涤3次,略干燥,滴加1∶200稀释的羊抗大鼠补体C3 IgG-FITC于切片上,37℃孵育1小时,冲洗、风干、于荧光显微镜下观察C3沉淀。参考文献(Atkinson C,Qiao F,Song H,et al.Journal of Immunology,2008;180(2):1231-1238),根据荧光强度,对免疫复合物用半定量方法进行评分。结果发现自24周开始,治疗组ds-DNA OD值明显下降(P<0.05),28周差异更明显(P<0.01),见下表;免疫荧光提示本复方可明显减少肾脏C3免疫复合物肾脏的沉积(P<0.01),见图2。

中药复方对血清ds-DNA的影响

太阳城集团  分组  12周  16周  20周  24周  28周  对照组  1.43±0.37  2.00±0.35  2.49±0.27  2.40±0.06  2.33±0.39  治疗组  1.48±0.22  2.07±0.24  2.49±0.26  2.00±0.45△  1.86±0.13△

太阳城集团注:与对照组比较△P<0.05。

太阳城集团结果表明:本复方可减少自身抗体的产生和免疫复合物的形成。

太阳城集团实验3.中药复方保护SLE肾功能研究

实验方法:雌性MRL/lpr小鼠(SLE模型鼠),11周龄,32只,随机分为治疗组、对照组各16只。根据鼠与人等效计算,从12周开始治疗组按56g/Kg剂量给予灌胃,对照组给予等体积的生理盐水,共干预16周,每4周眼眶静脉采血一次,以酶法检测血清肌酐浓度;收集24尿液一次,以考马斯亮蓝染色法测定小鼠24h的尿蛋白量。至28周处死动物,每组随机取5只小鼠左侧肾脏,10%的福尔马林溶液固定,按常规脱水、透明、浸蜡、包埋、切片,作HE、PAS染色、固封、镜检。采用半定量方法(Ichii O,Konno A,Sasaki N,et al.Histology and Histopathology,2008;23(4):411-422),从肾小球、间质、血管和PAS阳性沉积观察肾小球和肾小管损伤程度。结果:自16周开始,治疗组尿蛋白浓度明显下降(P<0.001),见下表。

中药复方对尿蛋白的影响(单位mg/24h)

  分组  12周  16周  20周  24周  28周  对照组  0.51±0.27  1.46±0.56  0.81±0.46  1.71±0.41  1.45±0.79  治疗组  0.62±0.32  0.54±0.36

  0.30±0.32▲  1.21±0.33

  0.86±0.27△

注:与对照组比较△P<0.05,▲P<0.01,

P<0.001。

自20周开始,血清肌酐明显下降,二组间有明显差异(P<0.05),24、28周二组间差异更明显(P<0.001),见下表。

太阳城集团中药复方对血清肌酐的影响(单位μg/L)

  分组  12周  16周  20周  24周  28周  对照组  367.79±117.16  309.86±182.68  452.74±245.12  498.75±131.20  420.53±116.14  治疗组  402.92±85.48  368.28±110.62  291.13±136.87△  132.87±79.08

  162.74±79.89

注:与对照组比较△P<0.05,

P<0.001。

肾脏HE、PAS染色(图2、图3)结果提示对照组呈现典型自发狼疮样肾脏病理改变,可见中到重度系膜细胞增多,系膜基质显著增宽,肾小球呈节段性硬化,毛细血管内皮细胞增生,管腔狭窄明显;治疗组可见轻度到中度系膜细胞增生,系膜基质轻度增宽,少数毛细血管内皮细胞轻度增生,部分毛细血管腔稍显狭窄。如图2、图3所示,治疗组与对照组比较,肾小球、血管病变明显减轻(**P<0.01),PAS阳性物显著减少(*P<0.05)。

结果表明:本复方可减少尿蛋白和血肌酐浓度,改善SLE肾脏的病理变化,从而提高肾功能。

实验4.中药复方抑制SLE免疫炎症的作用研究

太阳城集团实验方法:雌性MRL/lpr小鼠(SLE模型鼠),11周龄,32只,随机分为治疗组、对照组各16只。根据鼠与人等效计算,从12周开始治疗组按56g/Kg剂量给予灌胃,对照组给予等体积的生理盐水,共干预16周,每4周测量体表淋巴结(测定体表所有肿大淋巴结直径,并计算总和积分)和眼眶静脉采血一次,以ELISA法检测血清C反应蛋白(CRP)浓度。结果从16周开始治疗组淋巴结肿大明显小于对照组(P<0.05);28周时,治疗组CRP浓度明显下降(P<0.01),见下表。

中药复方对体表淋巴结的影响(单位mm)

  分组  12周  16周  20周  24周  28周  对照组  0.52±0.35  9.43±2.18  11.15±3.40  9.75±2.50  9.50±2.75  治疗组  0.43±0.38  3.90±2.31

  6.64±2.69▲  5.41±3.89▲  6.53±2.93△

注:与对照组比较△P<0.05,▲P<0.01,

P<0.001。

中药复方对C反应蛋白的影响(单位μg/L)

太阳城集团  分组  12周  16周  20周  24周  28周  对照组  167.6±17.84  162.85±20.36  163.1±24.64  153.40±25.55  167.15±18.45  治疗组  179.25±45.56  172.45±25.54  174.05±37.73  174.10±60.07  145.31±12.59▲

太阳城集团注:与对照组比较▲P<0.01。

太阳城集团结果表明:本复方可明显抑制SLE发病诱发的体表淋巴结肿大(炎症),降低炎症指标CRP的浓度,呈现一定的抑制免疫炎症的作用。

太阳城集团本发明中药组合物改善糖皮质大鼠激素的副作用研究:采用大剂量皮质激素大鼠模型,从糖脂代谢、肾上腺皮质功能及形态评价本发明对激素副作用的干预作用。主要通过本发明将实施例三的配比药物按比例加水煎煮3次,合并煎液,浓缩为2g生药/ml用于大鼠实验。

实验1.中药复方改善大剂量激素糖脂代谢的副作用研究

太阳城集团实验方法:雄性SD大鼠,70只,体重200-230g,随机分为正常组(10只)、模型1组(15只)、模型2组(15只)、治疗1组(15只)、治疗2组(15只),除正常组外均采用地塞米松0.75mg/kg造模10天。治疗组根据鼠与人等效剂量计算,按30.75g/Kg剂量给予灌胃,模型组给予生理盐水,给药与造模同时进行。模型1组、治疗1组于第12天处死,模型2组、治疗2组于15天处死。取血清,采用酶法检测血糖、甘油三酯、胆固醇浓度。结果发现大剂量糖皮质激素导致大鼠糖脂代谢异常,以血糖和甘油三酯异常升高(P<0.01),治疗1组血糖和甘油三酯浓度明显低于模型1组(P<0.01),表明中药复方可抑制大剂量糖皮质激素诱导的血糖和甘油三酯异常升高;治疗2组血糖和甘油三酯浓度也明显低于模型2组,表明大剂量糖皮质激素停药后,中药复方组糖脂代谢的恢复速度高于模型自然恢复组,具体见下表。

中药复方对糖脂代谢的影响(单位mmol/L)

太阳城集团  分组  n  甘油三酯  总胆固醇  血糖  正常组  10  0.36±0.18  1.41±0.10  5.00±1.48  模型1组  14  1.53±0.65##  1.27±0.12##  8.41±1.47##  治疗1组  12  1.18±0.47  1.22±0.12*  6.26±1.70**  模型2组  7  0.87±0.73  1.28±0.11  3.66±1.10  治疗2组  9  0.58±0.42  1.10±0.14▲  2.91±0.70

太阳城集团注:##与正常组比较P<0.01;*与模型1组比较P<0.05,**P<0.01;▲与模型2组比较P<0.05。

太阳城集团结果表明:本复方可抑制大剂量糖皮质激素诱导的糖脂代谢紊乱的副作用,这种作用还可持续到激素停药后的自然恢复过程中。

太阳城集团实验2.中药复方拮抗大剂量糖皮质激素对肾上腺功能抑制的作用研究

实验方法:雄性SD大鼠,70只,体重200~230g,随机分为正常组(10只)、模型1组(15只)、模型2组(15只)、治疗1组(15只)、治疗2组(15只),除正常组外均采用地塞米松0.75mg/kg造模10天,治疗组根据鼠与人等效剂量计算,按30.75g/Kg剂量给予灌胃,模型组给予生理盐水,给药与造模同时进行。模型1组、治疗1组于第11天收集24h尿液,12日处死,称取左侧肾上腺及体重重量,计算体重指数;模型2组、治疗2组于14天收集24h尿液,15日处死,称取左侧肾上腺及体重重量,计算体重指数;另随机取5只大鼠右侧肾上腺,HE染色,观察病理变化。结果发现大剂量糖皮质激素导致肾上腺萎缩,较之正常组肾上腺指数明显降低(P<0.01),治疗1组与模型1组无明显差异,模型2组肾上腺指数高于治疗2组,表明撤除激素后,模型组的反馈增生超过中药复方组,见下表。

中药复方对肾上腺体重指数的影响

太阳城集团  分组  n  体重指数

  正常组  10  0.0674±0.0098  模型1组  14  0.0298±0.0059##  治疗1组  12  0.0330±0.0050  模型2组  10  0.0936±0.0353**  治疗2组  7  0.0847±0.0327▲▲

注:##与正常组比较P<0.01;**与模型1组比较P<0.01;▲▲与模型2组比较P<0.01。

从图4、图5可见,17-OHCS浓度治疗2组明显高于模型2组,结果提示尽管模型2组的肾上腺指数大于治疗2组,但17-OHCS分泌量却明显低于治疗2组,即治疗2组肾上腺功能优于模型2组,表明中药复方具有降低大剂量皮质激素对肾上腺的抑制作用。另HE染色病理发现正常对照组肾上腺皮质束状带细胞多边形,条索状排列,大小一致;模型1组与治疗1组肾上腺皮质组织结构模糊,束状带细胞密度变小,血窦扩张,细胞体积变小,二组间差异不大;自然恢复的模型2组细胞增大明显,条索间血窦进一步增大,组织结构仍模糊不清,自然恢复的治疗2组肾上腺皮质结构清晰,条索间血窦缩小,细胞密度增大,具体见图4、图5,结果表明中药复方对肾上腺病理的自然恢复有促进作用。

结果表明:本复方可减轻大剂量糖皮质激素对肾上腺的抑制作用,提高肾上腺的内分泌功能作用。

太阳城集团由此可见,本发明具有下列特点:1.紧扣大剂量激素治疗红斑狼疮时的基本病机,倡导以滋肝肾之阴为主,化瘀解毒为辅的组方原则。2.治疗适应症上不仅可以治疗系统性红斑狼疮,还可以干预糖皮质激素治疗红斑狼疮时诱发的激素副作用。3.干预激素副作用,主要针对大剂量激素治疗期,不适合小剂量激素维持期,强调了应用范围。4.本发明为由纯中药成分组成,毒副作用低。

最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

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